KR940011242B1

KR940011242B1 - 서방성 약제학적 제제의 제조방법

Info

Publication number: KR940011242B1
Application number: KR1019870000334A
Authority: KR
Inventors: 고빈드 판카니아 마헨드라; 다비드 멜리아 콜린; 프란시스 램파드 죤
Original assignee: 더 부츠 캄파니 피엘씨; 데레크 노만 에드먼드슨
Priority date: 1986-01-18
Filing date: 1987-01-17
Publication date: 1994-12-03
Also published as: IL81281A; GR3005796T3; DK175215B1; IL81281A0; FI93608C; GB8601204D0; US5415871A; EP0234670A3; CA1313133C; MY100721A; EP0234670A2; AU608208B2; AU6762587A; AU628754B2; ATE77548T1; NO870181D0; DE3779933D1; NO870181L; JPS62181227A; AU7946291A

Abstract

내용 없음.

Description

서방성 약제학적 제제의 제조방법

본 발명은 치료제의 조절 방출형 제제, 특히 서방성 제제의 제조방법에 관한 것이다.

약물학적 활성성분을 함유하는 서방성 제제는, 환자가 짧은 간격으로 약제를 반복해서 복용해야할 필요없이, 환자에게 장기간에 걸쳐 약제를 투여하는 것이 요구되는 경우에 사용된다.

수성 매질 중에서 수화되어 겔을 형성하는 물질을 약물학적 활성성분과의 혼합물로 사용하여 고체 투여형의 서방성 제제를 제공하는 방법이 알려져 있다. 이러한 고체 투여형에 있어서는, 활성성분의 입자를 수화성 물질과 혼합한다. 고체 투여형이, 예를 들어 위장관내에 존재하는 것과 같은, 수성매질과 접촉하게 되면, 수화성 물질은 팽윤하여 겔을 형성한다. 통상적으로 약제는, 형성된 겔의 성질에 따라 침식 및 확산 메카니즘의 공동작용에 의해 체내에 방출된다.

친수성 고무는 조절 방출형 제제를 제공하는 수화성 물질로 공지되어 있다[참조 : 영국 특허 제131 869호 및 미합중국 특허 제3 065 143호]. 그러나 상기 문헌에는, 1일 1회 또는 2회 투여가 가능하도록 하기에 충분한 서방성을 제공하기 위해서는, 고무, 예를 들어 갈락토만난, 나트륨 알기네이트, 카라야 고무, 팩틴, 나트륨 폴리펙테이트 및 한천이, 일반적으로, 고체 투여형의 대부분을 구성해야만 한다는 것이 기술되어 있다. 친수성 특성을 갖는 모든 고무가 그 자체로 서방성 제제를 제공하는데 적합한 것은 아닐 것이라는 사실을 주지해야 한다.

크산탄 고무는 음식물 약제학적 제제에서 겔화제 또는 농조화제로 사용하기 위해 제시된 여러가지 부형제중의 하나이다(참조 : Kirt-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3rd Edition, Vol. 15, p.450]. 미합중국 특허 제4 163 777호는 구강내에서 최고 1시간 동안에 걸쳐 용해되는 제산제 투여형에 관한 것이다. 이 제형은 산 중화 생성물이 당 또는 당알콜을 포함하는 매질중에 존재하는 것을 필요로 하며 ; 또한 구강내에 존재하는 조건에 대해 반응하여 제산제 생성물을 느리게 방출하도록 하기에 적합한 로젠지(lozenge)를 제조하는데 사용되는 수불용성 지지물질 및 겔-형성 팽윤제를 소량의 비율로 함유한다. 사용되는 겔형성 팽윤제는 물과 접촉하면 팽윤하여 겔을 형성하는, 여러가지 고무, 다당류, 셀룰로오즈 유도체등을 포함한 약제학적으로 허용되는 고분자량 물질이다. 크산탄 고무는 적합한 팽윤제의 예중의 하나이다. 크산탄 고무는 또한, 로커스트 콩 고무(locust bean gum)와 혼합하면 상승적 팽윤작용을 나타내는 것으로 알려져 있다[참조 : Kirt-Othmer, 3rd Edition, Vol. 15, p.450]. 이 혼합물은 구강내에서 최고 2시간의 기간에 걸쳐서 용해되기에 적합한 정제에 관한 영국 특허 제2 165 451호에 기술되어있다. 이들 정제는, 구강정의 특별한 요건을 만족시키기에 효과적인 작용을 나타내도록 하기 위해, 매우 큰 비율의 단당류 또는 이당류(즉, 70% 이상 정도) 및 매우 소량만의 크산탄/로커스트 콩 고무 혼합물이 존재하는 것을 필요로 한다.

미합중국 특허 제4 248 858호는 경구투여용 3성분 서방성 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 압축된 핵정, 핵정을 둘러싸는 밀봉 피복물 및 밀봉-피복된 핵정을 둘러싸는, 추가량의 활성성분을 함유하는 당 피복물로 구성된다. 핵정 제제는, 서방성이 요구되는 약제 이외에, 수용성 중합체와 수불용성 중합체 혼합물의 핵정 약 30 내지 약 72중량%를 함유한다. 여기에서는 약제학적으로 허용되는 합성 중합체 및 수용성 중합체로 사용될 수 있는 천연고무 중의 하나가 크산탄 고무이고, 수불용성 중합체는 에틸 셀룰로오즈 또는 에틸 셀룰로오즈와 다른 합성 중합체의 혼합물일 수 있음을 제안하고 있다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, 크산탄 고무 그 자체가 유리한 서방출 특성을 갖고 있음이 밝혀지게 되었으며, 특히 서방성 담체가 크산탄 고무를 다수 비율로 함유하는 경우에, 상기 제안된 것보다 더 저농도의 서방성 담체를 서방성 조성물에 도입하여 우수한 서방출 특성을 갖는 제제를 제조할 수 있다는 사실이 밝혀졌다. 이러한 제제에서, 활성성분은 오랜 시간에 걸쳐 체내로 천천히 방출되며, 특히 환자에게 약제를 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 가능하다.

따라서, 본 발명은 약물학적 활성성분과, 크산탄 고무를 다수 비율로 포함하는 서방성 담체 제제 7.5 내지 28중량%와의 압축 혼합물을 포함하는 고체 서방성 약제학적 제제를 제공한다.

크산탄 고무는 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas Campestris) 미생물에 의해 순수 배양 발효 공정에서 생성되는 고분자량의 천연 탄수화물이다. 발효 공정에서, 크산토모나스 캄페스트리스는 글루코오즈, 적합한 질소 공급원, 디칼륨 하이드로겐 포스페이트 및 미량원소를 함유하는 잘 통기된 배지중에서 배양한다. 최종 발효용 종자를 제공하기 위해서는, 미생물을 최종 발효 배지내에 도입시키기 전에 관련된 확인시험을 행하면서 여러단계에 걸쳐 성장시킨다. 발효공정이 종결되면, 크산탄 고무를 이소프로필 알콜 중에서 침전시켜 회수한 후, 이를 건조시켜 분쇄한다.

크산탄 고무는 천연산 고무와는 달리, 예를 들어 알기네이트 및 로커스트 콩 고무에서 일어날 수 있다는 것과 같은 자연적인 변화를 일으키는 경향이 적다. 이는 불변성 화학구조를 가지고 있으며, 균일한 화학적 특성 및 물리적 특성을 갖는다.

다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 및 약물학적 활성성분을 포함하는 제제가 위장관액에 존재하는 것과 같은 수성매질과 접촉하게 되면, 수성매질에 노출된 제제의 부분중의 크산탄 고무는 수화되고 팽윤되어 겔을 형성한다. 크산탄 고무는 수성매질과 접촉시 우수한 팽윤작용을 나타내어 충분히 빠르게 수화하지 않거나 너무 빠르게 수화되는 고무에 의해 야기되는 문제점들을 해소시킨다. 용이하게 수화되지 않는 고무는 일반적으로, 수성매질에 노출시, 겔이 충분히 수화되기 전에 정제가 파괴되는 경향이 있기 때문에, 정제를 계속 유지시키는 것이 불가능하다. 너무 빠르게 수화되는 고무는, 일반적으로, 형성된 겔이 일반적으로 매우 약하기 때문에, 또한 신속하게 파괴되어 정제를 계속 유지시킬 수 없다. 조성물의 중심핵정을 둘러싸는 겔의 두께는, 예를 들어 하이드록시 프로필메틸셀룰로오즈 겔에 의해 형성된 것과 같은 경질겔이 형성되는 경우의 얇은 층의 두께와 연질겔이 형성되는 경우의 두꺼운 층의 두께의 중간두께이다. 또한, 형성된 겔의 성질은, 경질겔과는 달리 쉽게 변형될 수 있고, 연질겔과는 달리 이러한 변형에 의해 붕해되지 않고, 생체내에서 어떠한 장해물도 통과할 것이며 위장관 내에서 방해받지 않을 것으로 예상할 수 있다.

본 발명의 투여형의 중심부에는 시간이 경과함에 따라 완전히 수화되게 될, 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 비수화된 서방성 담체, 약물학적 활성성분 및 기타 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합물이 존재하므로, 본 발명에 따른 제제중의 크산탄 고무의 수화상태에는 단계적인 감소가 있다. 정제가 소비됨에 따라 방출속도가 감소하는 대부분의 조절방출형 고체 투여형과는 달리, 본 발명에 따른 제제에서 형성된 겔의 두께 및 성질로 인해, 약물이 체내에서 조절되고 일정하게 방출되는 것이 가능하다. 침식은 고체 조성물로부터 활성성분을 방출시키는데 일부의 영향을 미치는 것으로 여겨지나, 형성된 겔은 충분한 두께와 내마모성을 가지고 있어 확산되어 소(principle)형태가 될 수 있으며, 이렇게 하여 활성성분은 원래의 완전한 투여형으로부터 또는 완전한 투여형으로부터 침식된, 약물 함유겔의 소분획으로부터 체내로 방출된다. 이러한 방출 메카니즘은, 활성성분을 더 잘 조절된 방출 속도로 체내에 방출시키기 때문에 보다 통상적으로 공지되어 있는 일반적인 침식 메카니즘에 비해 유리하다. 또한, 충분히 일정한 비율의 층(이 층을 통하여 확산이 일어날 수 있다)을 유지시킴으로써, 약제의 일정방출이 장시간에 걸쳐 이루어진다. 이러한 제형은, 환자에게 단지 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있는 투여량을 가능하게 하기에 충분한 서방출 특성을 제공한다. 또한, 크산탄 고무의 겔화는 온도에 무관하고 pH에 무관하므로, 약제가 소화기관을 통해 통과함에 따라 pH와는 무관하게, 활성성분이 제제로부터 일정한 속도로 확산되도록 한다. 따라서, 이러한 제형은 위의 산성 매질중에서, 및 또한 장내에서 모두 서방성을 제공하는데 적합하다. 방출의 실제 속도는 약물적 활성성분의 pH 용해도에 따라 변화하는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명에 따른 제제는 유용한 저장특성을 지닌다. 이 제제는 또한 유리한 가공 특성을 지니므로, 특히 고체 투여형으로 제형화하는데 적합하다.

서방성 담체중에 크산탄 고무를 사용하면 천연산 친수성 고무를 사용하는 경우와 비교하여, 일반적으로 활성성분이 체내로 더 느리게 방출되도록 하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 결과로, 제제중의 서방성 담체의 비율을, 대부분의 다른 서방성 제제와 비교하여 감소시킬 수 있으며, 따라서, 경우에 따라, 서방성 제제를 비교적 작은 고체 투여형으로 제공할 수 있다는 잇점이 있다. 제제중의 서방성 담체의 비율이 증가함에 따라, 제제로부터 활성성분의 방출은 느려진다. 본 발명에 따른 제제중에 사용되는 서방성 담체의 양은 제제의 7.5 내지 28중량%이다. 바람직하게는, 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체는, 제제의 10 내지 25중량%, 특히 15 내지 20중량%를 구성한다.

서방성 담체는 통상적인 즉시 방출성 제제로부터 기대되는 것보다 긴 시간에 걸쳐 제제로부터 약물학적 활성성분이 방출될 수 있도록 한다. 경우에 따라, 서방성 담체중의 크산탄 고무의 일부는 서방출 특성을 갖는 1개 이상의 추가의 중합체로 대체시킬 수 있다. 이러한 다른 서방성 중합체는 서방성 담체의 50중량%이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 서방성 담체는 크산탄 고무의 다수 비율로 이루어진다. 서방출 특성을 갖는 중합체의 예로는 수-팽윤성 중합체(예를 들어, 셀룰로오즈 에테르, 로커스트 콩 고무, 구아고무, 카복시비닐 중합체, 한천, 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트 또는 알긴산), 또는 필름-형성 중합체(예를들어, 에틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트 또는 아크릴 수지)가 있다. 본 발명에 따른 바람직한 제제는 크산탄 고무 75중량% 이상을 포함하는 서방성 담체를 포함한다. 특히 바람직한 제제는 서방성 담체가 크산탄 고무 90중량% 이상을 포함하는 제제이다.

약물학적 활성성분은 서방성 제제에서 사용하기에 적합한 어떠한 활성성분, 특히 아스피린 및 비-스테로이드성 소염제, 특히 아릴 알칸산 및 이의 염, 에스테르, 무수물 및 기타 유도체일 수 있다. 이들 화합물은 또한 해열제 및 진통제이다. 그밖에 본 발명에 따른 서방성 제제중에 혼입될 수 있는 경구용 활성약제의 대표적인 예로는 고혈압 치료제 및 다른 심장 혈관계용 약제, 천식 치료제, 진정제, 흥분제, 항생제, 진경제, 영양제, 조혈제, 구충제, 거담제, 아드레노코르티코 스테로이드, 안드로겐성 스테로이드, 에스트로겐성 스테로이드, 황체 스테로이드 및 동화성 스테로이드를 포함한 여러가지 형태의 호르몬제, 전술한 물질의 비스테로이드성 상응물질, 정신성 활성화제 및 항바이러스제를 들 수 있으며, 이 모든 형태에 대한 수많은 특정 태양은 잘 알려져 있고, 당해분야의 전문가에게 매우 명백하며 용이하게 이용할 수 있을 것이다. 경우에 따라, 1개 이상의 약물학적 활성성분을 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 제제에 있어서, 약물학적 활성성분은 비-스테로이드성 소염제, 특히 아릴알카노산을 포함한다. 본 발명에 따른 제제에 대해 특히 적합한 활성성분은 이부프로펜 및 플루르비프로펜 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특히 바람직한 서방출 특성은, 이부프로펜을 본 발명에 따른 제제중에서 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체와 혼합시키는 경우 습득된다.

특히, 제제가 이부프로펜 및 본 발명에 따른 서방성 담체를 포함하는 경우에, 이 제제는 치료학적으로 유효하며, 유용한 생물학적 이용가능성을 나타낸다. 또한, 약물학적 활성성분이 이부프로펜일 때에는, 24시간 또는 그 이상동안 서방출 효과가 관찰될 수 있다. 이러한 제제는 “1일 1회용”제제를 제공하며, 따라서 환자는 치료학적으로 유효한 활성성분의 농도에 도달하기 위해, 하루에 1개 이상의 단위 투여형으로 구성된 1회 용량만을 복용하면 된다.

본 발명에 따른 제제에 있어서는, 약물학적 활성성분을 서방성 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 압축시켜 고체 제제를 제조한다. 바람직하게는, 성분들을 혼합하여 균질한 분산물을 형성시키는데, 예를 들어, 약물학적 활성성분의 입자들을 서방성 담체의 입자들과 함께 잘 혼합시킬 수 있다. 편리하게는, 서방성 담체와 약물학적 활성성분을 실질적으로 전체 제제중에 분산시킨다.

약제학적으로 허용되는 부형제를 또한 서방성 제제중에 혼입시킬 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 부형제를 가하여 약제 용해 속도를 조절시키고/시키거나 제제의 적합한 투여형의 제조를 용이하게 할 수 있다.

예를 들어, 용해속도를 조절시키는 그들의 특성에 대해 적합한 양으로 첨가될 수 있는 방출-조절용의 약제학적으로 허용되는 부형제의 예에는 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 수소화 면실유, 폴리에틸렌 글리콜 등급 4000 및 6000, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트와 같은 계면활성제 ; 락토오즈, 슈크로오즈, 염화나트륨 및 정제용 붕해제(예를 들어, 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오즈 나트륨 및 알긴산)가 포함된다. 사용된 방출-조절용 부형제의 양은 요구되는 방출 특성 및 부형제의 성질에 따른다. 본 발명에 따른 서방성 제제의 경우, 사용되는 부형제의 농도는 적합하게는 총 조성물의 25중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하 및 특히 바람직하게는 5중량% 이하이다. 부형제의 농도는, 바람직하게는 0.5 내지 8중량%, 특히 바람직하게는 1 내지 5중량%이다.

당해분야의 전문가에게 인지되어 있는 약제학적으로 허용되는 부형제, 즉, 적합한 투여형의 제형화를 위해 필수적일 수 있는, 제형화 부형제에는 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 예비겔화된 전분, 미세결정성 셀룰로오즈 ; 희석제, 예를 들어 락토오즈, 염화나트륨, 덱스트린, 인산칼슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 프렉시롤(Precirol : 상품명) 및 유동 보조제, 예를 들어 활석 또는 콜로이드성 이산화 규소가 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 경우에 따라, 이러한 제형화 부형제는, 특히 조성물이 소량의 약물학적 활성성분을 함유하는 경우에는 대량으로 사용할 수 있다. 상기 언급된 부형제는, 바람직하게는 조성물의 50중량% 이하, 적합하게는 30중량% 이하, 특히 바람직하게는 15중량% 이하의 양으로 사용된다.

다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비는, 바람직하게는 1 : 20 내지 100 : 1의 범위이다.

약물학적 활성성분, 예를 들어 이부프로펜을 비교적 고용량으로, 특히 100㎎ 이상 함유하는 투여형의 경우, 본 발명의 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비는 중량부 기준으로 1 : 20 내지 1 : 1, 바람직하게는 1 : 15 내지 1 : 1의 범위일 수 있다. 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비는 중량부 기준으로, 더욱 바람직하게는 1 : 10 내지 1 : 1, 특히 1 : 5 내지 1 : 2이다.

비교적 저용량의 약물학적 활성성분, 즉 100㎎ 미만, 특히 50㎎ 미만을 함유하는 투여형의 경우, 환자에게 투여하기에 적합한 크기의 고체 투여형을 제공하기 위해서는 상기한 비가 역전될 수 있는데, 즉 다수 비율의 크산탄 고무를 함유하는 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비는 중량부 기준으로, 바람직하게는 20 : 1 내지 1 : 1, 적합하게는 15 : 1 내지 1 : 1, 특히 10 : 1 내지 1 : 1, 유리하게는 5 : 1 내지 2 : 1의 범위내일 수 있다. 매우 낮은 용량의 약물학적 활성성분, 즉, 특히 10㎎ 미만의 성분을 사용하는 경우, 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비는, 중량부 기준으로 100 : 1 내지 1 : 1중량부, 바람직하게는 50 : 1 내지 1 : 1의 범위일 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 제제는 조성물이 이부프로펜 75 내지 90중량% 및 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 10 내지 25중량%를 포함할때 수득된다. 특히 바람직한 제제는 이부프로펜 85 내지 90중량% 및 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 15 내지 20중량%를 포함한다.

본 발명에 따른 제제는, 바람직하게는 플루르비프로펜 20 내지 50중량%, 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 10 내지 25중량% 및 약제학적으로 허용되는 부형제 25 내지 70중량%를 포함하며, 특히 바람직하게는 플루르비프로펜 30 내지 40중량% 및 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 20 내지 20중량%와 함께 약제학적으로 허용되는 부형제 40 내지 60중량%를 포함한다.

서방성 약제는 편리하게는 단위 투여형의 고체 형태로 제공된다. 이들은 목적하는 어떠한 고체 투여형, 예를 들어 젤라틴 캡슐제, 정제, 로젠지, 좌제, 페사리 또는 이식제로 제형화될 수 있다. 바람직하게는 경구 투여용 고체 단위 투여형, 특히 정제형태의 서방성 약제를 제공한다. 바람직하게는, 이는 제제가 체내로 섭취된 후에 위장관을 통해 이동함에 따라 약물학적 활성성분이 서서히 방출되도록 하는 것을 목적으로 한다. 이 경우에 있어서, 위장관은 소화관중의 복강내 부분, 즉 식도의 하부 말단, 위 및 장인 것으로 간주된다.

고체 투여형의 서방성 약제는 임의로 통상적인 피복물질, 예를 들어 필름 피복물질을 사용하여 피복시킬 수 있다.

본 발명에 따른 서방성 제제는 통상적인 공정에 따라 고체 투여형태로 제조될 수 있다. 약물학적 활성성분 및 다수 비율의 크산탄 고무를 함유하는 서방성 담체를 다른 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 혼합한 후 압축시켜 고체 제제를 제조한다. 이러한 공정중의 하나에서는, 약물학적 활성성분을 소량의 본 발명에 따른 서방성 담체와 혼합하여 분말의 건조 혼합물을 형성시킨다. 이어서, 이 혼합물을 알콜성 용매(예를 들어, 이소프로필 알콜)또는 혼화성 유기 용매와 수성용매의 혼합물과 같은 용매중에서 결합물질을 사용하여 과립화시킨다. 이어서, 이 습윤 과립 매스(mass)를 건조시킨다. 본 발명의 서방성 담체의 나머지 양을 포함한 기타 성분들을 이 과립과 함께 건식 혼합시켜 정제로 압축시킨다. 또한 활성성분의 성질이 허용된다면, 모든 성분들을 건식 혼합시킬 수도 있다. 예를 들어, 메토클로프라미드 서방성 정제는 약물학적 활성성분, 본 발명의 서방성 담체 및 적합한 약제학적으로 허용되는 정제화 부형제를 건식 혼합시켜, 균질 혼합물을 형성시킨 후, 이를 압축시켜 정확한 중량을 갖는 정제를 생성시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 고체 제제는 핵정 내로 수성 매질이 조기 유입되는 것을 방지하기에 충분한 경도를 갖도록 압축시켜야 한다. 본 발명에 따른 제제를 정제형태로 제조하는 바람직한 제조공정에 있어서, 정제의 경도는 슬로이니거(Schleuniger)경도 시험기로 측정하여 8 내지 20kp 정도인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 제제는 활성성분의 성질에 따라, 인체용 또는 수의과용으로 적합하다.

본 발명에 따른 제제의 투여량은 당해분야의 전문가에게 공지된 특정 활성성분의 통상적인 투여량에 상응한다. 환자에게 투여되는 약제의 정확한 양은 다른 요인들 중에서, 환자의 연령, 상태의 중증도 및 과거의 병력을 포함한 여러 요인에 따라 달라지며, 항상 투여하는 전문의의 확실한 판단에 따른다. 적합한 투여량에 대한 지침은 문헌[참조 : MIMS 및 the Physicians Desk Reference]을 참고할 수 있다.

상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 제제에 있어서, 약물학적 활성성분은 이부프로펜이다. 개개의 투여형은 1개 이상의 투여형중에 적절하게는 이부프로펜 50 내지 1200㎎, 바람직하게는 200 내지 800㎎을 함유한다. 성인의 치료를 위해 사용되는 1일 투여량은 일반적으로 100 내지 3200㎎ 범위이다. 플루르비프로펜은 크산탄 고무를 다수 비율로 함유하는 서방성 담체와 함께 이롭게 사용될 수 있는 또하나의 약물학적 활성성분이다. 플루르비프로펜의 투여량은 1일 10 내지 500㎎이 적합하다. 본 발명에 따른 단위용량 조성물은 적절하게는 활성성분 10 내지 250㎎, 특히 바람직하게는 25 내지 100㎎을 함유한다. 약제의 1일 투여량은 일반적으로 1일당 10 내지 500㎎, 보다 일반적으로는 1일당 30 내지 300㎎이다.

본 발명에 따른 서방성 제제의 특별한 이점은 고농도의 이부프로펜 및 기타 적합한 약제를 사용할 수 있다는 점이다. 따라서, 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 이부프로펜 50중량% 이상, 바람직하게는 적어도 60 내지 95중량%, 특히 바람직하게는 75 내지 90중량%를 함유한다.

특히, 서방출 특성을 갖는 고용량 조성물은 1일 1회 또는 2회, 특히 1일 1회 투여용으로 적합한 이부프로펜의 단위투여 제형을 제조할 수 있게 한다.

본 발명은 하기 실시예에서 상세하게 설명되나 이것에 의해 제한되지는 않는다.

실시예에서, 크산탄 고무는 머크앤드 캄파니 인코포레이티드, 겔코 디비젼(Merck & Co. Inc., Kelco Divisison)에 의해 상품명 켈트롤(Keltrol)에 의해 제공된 것이며 ; 콜로이드성 이산화규소는 상품명 에어로실(Aerosil) 200에 의해 제공되고 ; 폴리비닐 피롤리돈은 상품명 플라스돈(Plasdon) K29-32에 의해 제공되고 ; 카라게난 고무는 상품명 게누비스코(Genuvisco)에 의해 제공되고 ; 나트륨 알기네이트는 상품명 마누겔(manugel)에 의해 제공되며 ; 미세결정성 셀룰로오즈는 상품명 아비셀(Avicel) pH 101에 의해 제공된다.

실시예 1 내지 18 각각에서 T50은 활성성분의 50%가 정제로부터 방출되는데 소요된 시간이고, T90은 활성성분의 90%가 정제로부터 방출되는데 소요된 시간이다. 이들 수치는 그래프에 의해 측정한다. 그래프는 약물학적 활성성분의 평균방출률(%) 대 시간으로 도시한다. 이들 점을 연결하여 가장 정확한 선을 작도한다. T50 및 T90 값은 이 선으로부터 읽는다.

[실시예 1]

이부프로펜 800㎎을 포함하는 서방성 제제는 하기의 성분들로부터 제조한다 :

성 분 ㎎/정제

이부프로펜 800.0

크산탄 고무(켈트롤) 196.9

콜로이드성 이산화 규소(에어로실 200) 3.1

폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K29-32) 25.9

스테아르산 10.4

이부프로펜 및 크산탄 고무 3%를 6메쉬 스크린을 통해 분쇄시켜 블렌더(blender)에 넣고, 건조 분말을 고속에서 3분 동안 혼합한다. 이소프로필 알콜 중에서 제조된 폴리비닐피롤리돈의 용액을 혼합분말에 30초에 걸쳐 가한다. 이를 더 혼합하고 이소프로필 알콜을 가하여 적합한 과립을 제조한다.

습윱과립상 매스(mass)를 4메쉬 스크린을 통하여 유동층 건조기의 건조볼(drying bowl)내로 배출시킨다. 과립을 수분함량 1%w/w 이하에 도달할 때까지 건조시킨다. 건조 과립을 16메쉬 스크린에 통과시키고, 평량하고, 크산탄 고무의 잔량, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산과 함께 30분 동안 혼합시킨다. 이 혼합물을 필로우-형 장치(pillow shaped tooling)를 사용하여 정제 제조기 상에서 압축시켜 이부프로펜 800㎎을 함유하는 정제를 제조한다.

정제의 경도는 슬로이니거 경도 시험기 상에서 측정한다.

방출속도는 문헌[참조 : US Pharmacopoeia, 1985 Vol XXI]의 장치 2를 사용하여 측정한다. 하나의 정제를 37℃±0.5℃로 미리 가열되고, 목적하는 pH의 완충액 900ml를 함유하는 용해 플라스크내에 넣는다. 완충액을 100rpm으로 유지시킨 패들(paddle) 교반기를 사용하여 회전시킨다.

1시간 간격으로, 약 2ml의 상등액의 소량의 샘플을 1.2μ 막 여과를 통해 회수한다. 플라스크로부터 회수한 용액을 사용하여 정제로부터 방출된 약제의 농도를 분석한다. 이 과정을 정제중의 약제 90% 이상이 방출될 때까지 계속한다.

정제가 생체내에서 위장관을 통해 이동함에 따라 접촉하게 되는 조건에 상응하도록 하기 위해 하기와 같은 계획으로 완충액을 사용한다. pH는 2M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 조정한다.

시 간 pH

0 2.5

1 4.5

2 4.5

3 6.8

4-24 6.8

본 실시예의 이부프로펜 800㎎-함유 서방성 정제의 방출특성은 하기 표 1에 나타내었다.

[표 1]

생물학적 이용가능성 연구는 2개의 표준 브루펜(Brufen) 400㎎ 정제를 대조물질로 하여 본 실시예에 따른 800㎎ 서방성 제제에 대해 18명의 시험자에 대하여 행한다. 브루펜(등록상표)은 이부프로펜 및 더 부츠캄파니 피엘씨에 의해 제조된 이의 제제의 상품명이다. 생물학적 이용가능성은 혈장농도 대 시간 곡선의 아래부분의 면적으로 측정하며, 만족스러운 결과가 확인되었다. 비-선형 단백질의 결합의 효과에 대해 보정한 후[참조 : Lockwood et al(1983) Clin, Pharm. ther. 34(1) 92], 수득한 서방성 제제의 곡선 아래부분의 면적은 즉시 방출형 대조용 제제에 의해 얻어진 면적의 85%이다.

투여 3시간 후에 서방성 제제로 수득되는 혈장 농도는 15㎍,ml^－1이다. 이 농도는 6시간 후에 대략 10㎍,ml^－1까지 서서히 감소하고, 그후 이부프로펜 농도는 다시 증가하여 두번째 최대치인 약 15㎍,ml^－1가 얻어진다. 투여 12시간 및 24시간 후의 본 실시예에 따른 제제의 혈장농도는, 브루펜(등록상표) 정제의 표준 즉시 방출형 제제를 투여한지 12 및 24시간 후의 농도가 각각 1㎍,ml^－1및 0인 것과 비교하며, 각각 15 및 3㎍,ml^－1이다.

서방성 제제의 경우에 용량 덤핑(dose dumping)의 증거는 나타나지 않았다.

[실시예 2]

이부프로펜 800㎎을 함유하는 서방성 제제를 하기의 성분들로부터 제조한다 :

성 분 ㎎/정제

이부프로펜 800

크산탄 고무(켈트롤) 222.2

나트륨 알기네이트(마누겔) 55.6

폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K29-32 22.2

스테아르산 11.1

이부프로펜, 나트륨 알기네이트 및 폴리비닐피롤리돈을 실시예 1에 기술된 분쇄, 건식혼합, 과립화 및 건조공정에 의해 과립으로 제형화시킨다.

건조과립을 크산탄 고무 및 스테아르산과 30분 동안 혼합시키고, 정제 압축기 상에서 필로우-형 장치를 사용하여 압축시켜 이부프로펜 800㎎을 함유하는 정제를 제조한다.

본 실시예의 이부프로펜 800㎎ 함유 정제의 경도 및 방출속도를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 측정하여 수득한 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[표 2]

[실시예 3]

플루르비프로펜 200㎎을 함유하는 서방성 정제를 하기의 성분들로부터 제조한다 :

성 분 ㎎/정제

플루르비프로펜 200.0

락토오즈 USP 242.4

크산탄 고무(켈트롤) 112.0

마그네슘 스테아레이트 5.6

플루르비프로펜, 락토오즈 및 크산탄 고무를 과립화 용매로서 정제수를 사용하는 것을 제외하고는, 실절적으로 실시예 1에서 기술한 바와 같은 분쇄, 건식혼합, 과립화 및 건조공정에 으해 과립으로 제형화시킨다.

건조과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고, 정제 압축기 상에서 압축시켜 플루프비프로펜 200㎎을 함유하는 정제를 제조한다.

본 실시예의 플루르비프로펜 20㎎ 함유 정제에 대한 경도 및 방출속도를 실시예 1에서 기술한 바와 같이 측정하여 수득한 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

[표 3]

[실시예 4]

성 분 ㎎/정제

플루르비프로펜 200.0

락토오즈 USP 298.4

크산탄 고무(켈트롤) 56.0

마그네슘 스테아레이트 5.6

플루르비프로펜, 락토오즈 및 크산탄 고무를, 과립한 용매로서 정제수를 사용하는 것을 제외하고는, 실질적으로 실시예 1에 기술된 것과 같은 분쇄, 건식혼합, 과립화 및 건조공정에 의해 과립으로 제형화시킨다.

건조과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합시키고, 정제 압축기 상에서 압축시켜 플루르비프로펜 200㎎을 함유하는 정제를 제조한다.

본 실시예의 플루르비프로펜 200㎎ 함유 정제에 대한 경도 및 방출속도를 실시예 1에 기술한 바와 같이 측정하여 수득한 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4]

실시예 5 내지 16은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조된 서방성 제제에 관한 것이다. 제제중의 성분 및 그들의 비율은 표 5에 기재하였다. 각 성분의 양은 정제의 중량에 대한 중량 퍼센트로 나타내었으며, 서방성 담체의 퍼센트는 총 정제에 대한 중량 퍼센트로 나타내었다. 또한 각 제제에 대한 경도, T50 및 T90값도 표 5에 나타내었다.

[표 5]

[실시예 14]

실시예 1과 유사한 방법으로 하기의 성분들로부터 메토클로프라미드 40㎎을 함유하는 서방성 정제를 제조한다 :

성 분 %w/w

메토클로프라미드 하이드로클로라이드 12.3

크산탄 고무(켈트롤) 28.0

미세결정성 셀룰로오즈(아비셀 PH101) 43.9

폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K29-32) 2.5

락토오즈 BP 12.3

스테아르산 1.0

메토클로프라미드 10㎎을 함유하는 즉시 방출형 정제 전매품[맥솔론(Maxolon : 등록 상표, 제조원 : Beecham Group PLC, Brentford, Middlesex, UK]의 방출속도를 상기 기술된 서방성 제제로 수득한 방출 속도와 비교한다. 방출 속도는 미합중국 약적(1985) XXI판의 장치 2를 사용하여 측정한다. 하나의 정제를 37℃±0.5℃로 예비가열된, pH 7.2의 완충액 900ml를 함유하는 용해 플라스크 내에 넣는다. 완충액은 100rpm으로 유지시킨 패들 교반기를 사용하여 회전시킨다. 1시간 간격으로, 상등액의 소량의 샘플을 1.2μ 막 여과기를 통하여 회수한다. 플라스크로부터 회수한 용액을 정제로부터 방출되는 약제의 농도에 대하여 분석한다. 이 공정을, 정제중의 약제의 90% 이상이 방출될 때까지 계속하고, 수득한 결과를 하기 표 6에 나타내었다.

[표 6]

[실시예 15]

실시예 1과 유사한 방법으로 하기의 성분들로부터 인도메타신 150㎎을 함유하는 서방성 정제를 제조한다 :

성 분 %w/w

인도메타신 46.1

크산탄 고무(켈트롤) 23.0

미세결정성 셀룰로오즈(아비셀 PH101) 15.0

폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K29-32) 2.5

락토오즈 12.3

스테아르산 12.3

이소프로필 알콜 나머지량

인도메타신 150㎎을 함유하는 상기 기술된 서방성 제제의 방출속도를, a) 인도메타신 50㎎을 함유하는 즉시 방출형 정제 전매품[인도시드(Indocid : 등록상표) ; Thomas Marson Pharmaceutical (Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., UK)] ; 및 b) 인도메타신 75㎎을 함유하는 서방성 정제 전매품[인도시드 R(등록상표) ; Thomas Marson Pharmaceutical(Merck Sharpe & Dohme Ltd., Herts., UK)]과 비교한다.

실시예 14와 유사한 방법으로 방출속도를 측정한다.

결과는 하기 표 7에 나타내었다.

[표 7]

[실시예 16]

성 분 %w/w

테오필린 BP(무수) 46.1

크산탄 고무(켈트롤) 28.0

미세결정성 셀룰로오즈(아비셀 PH101) 10.0

락토오즈 BP 12.3

폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K29-32) 2.5

스테아르산 1.0

이소프로필 알콜 나머지량

테오필린 300㎎을 함유하는 상기 기술된 서방성 정제의 방출속도를, a) 테오필린 120㎎을 함유하는 즉시 방출형 정제 전매품[테드랄(Tedral : 등록상표) ; Parke-Davis, Hants., UK)] ; 및 b) 테오필린 300㎎을 함유하는 서방성 정제 전매품[테오-두르(Theo-Dur : 등록상표) ; Fisons Pharmaceuticals Ltd., Leics., UK)]과 비교한다.

실시예 14에 기술된 방법과 유사한 방법으로 방출속도를 측정한다.

결과는 하기 표 8에 나타내었다.

[표 8]

Claims

다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체와 약물학적 활성성분을 혼합하고, 이 혼합물을 압축시켜 고체 제제를 생성시키는 단계들을 포함하여, 약물학적 활성성분과, 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체와의 압축된 혼합물을 포함하는 고체 서방성 약제학적 제제를 제조하는 방법에 있어서, 서방성 담체는 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하고, 제제중에서 7.5 내지 28중량%로 존재하며 ; 제제는(여기에서, 서방성 담체가 디메틸폴리실록산 15 내지 50중량부, 실릭산 30 내지 100중량부, 만난 또는 갈락탄 또는 만난과 갈락탄과의 혼합물 30 내지 100중량부, 크산탄 50 내지 150중량부 및 미분된 해초 5 내지 75중량부로 이루어진 혼합물을 포함하는 제제는 제외된다) 위 및 장에서 서방성을 제공하기에 적합함을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 약물학적 활성성분이 비-스테로이드성 소염제를 포함하는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 크산탄 고무가 제제의 10중량% 이상을 구성하는 방법.
제 1 항에 있어서, 크산탄 고무가 서방성 담체인 방법.
제1 또는 4항에 있어서, 제제가 서방성 담체 15 내지 28중량%를 포함하는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 서방성 담체가 크산탄 고무 75중량% 이상을 포함하는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 서방성 담체가 크산탄 고무 90중량% 이상을 포함하는 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 제제가 서방성 담체 10 내지 25중량%을 포함하는 방법.
제1 또는 4항에 있어서, 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비가, 중량부 기준으로 20 : 1 내지 1 : 20인 방법.
제1 또는 2항에 있어서, 서방성 담체 대 약물학적 활성성분의 비가 1 : 10 내지 1 : 1인 방법.
제1 4항에 있어서, 약물학적 활성성분이 아릴알칸산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 방법.
제1 또는 4항에 있어서, 약물학적 활성성분이 이부프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제제가 이부프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 75 내지 95중량%를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제제가, 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 10 내지 25중량% 및 이부프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 75 내지 90중량%를 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 제제가 크산탄 고무 10 내지 25중량% 및 이부프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 75 내지 90중량%를 포함하는 방법.
제1 또는 4항에 있어서, 약물학적 활성성분이 플루르비프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 제제가, 다수 비율의 크산탄 고무를 포함하는 서방성 담체 10 내지 25중량% 및 플루르비프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 20 내지 50중량%를 포함하는 방법.
제1 또는 4항에 있어서, 제제가 정제형태로 존재하는 방법.