JPS62181227A

JPS62181227A - 固体持続放出医薬製剤

Info

Publication number: JPS62181227A
Application number: JP62006312A
Authority: JP
Inventors: マヘンドラ　ゴビンド　パンカニア; コリン　デビッド　メリア; ジョン　フランシス　ラムパード
Original assignee: Boots Co PLC
Current assignee: Boots Co PLC
Priority date: 1986-01-18
Filing date: 1987-01-16
Publication date: 1987-08-08
Anticipated expiration: 2009-09-07
Also published as: GB8601204D0; IE863420L; FI93608B; AU6762587A; MY100721A; NO870181D0; EP0234670A2; KR870006896A; IL81281A; NO870181L; EP0234670A3; MX4949A; NO173317B; GR3005796T3; IL81281A0; CA1313133C; NZ218907A; PH26408A; AU628754B2; IE59333B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、治療剤の制σ１１された放出製剤、そして特
に持続放出製剤に関する。

医薬活性成分を含有する持続放出製剤は、医薬を患者に
対し、長期間にわたり、患者が短い間隔で医薬の繰返し
用量を摂取することを必要としないで投与することが望
まれる場合に、使用される。

水性媒質中で水和してゲルを形成する物質は、固体投薬
形における持続放出製剤を提供するために、医薬活性成
分との組合せにおいて使用されることが知られている。

そのような固体投薬形において、活性成分の粒子は、水
和しうる物質と混合される。固体投薬形が、たとえば胃
腸管中において見出されるように、水性媒質と接触する
ようになるとき、水和しうる物質は膨潤してゲルを形成
する。普通に、医薬は、形成したゲルの性質に依存し、
侵食および拡散機構の組合せにより身体中に放出される
。

親水性ガム類が、制御された放出製剤を提供する公知の
水和しうる物質である（たとえば、英国特許第１３１．
８６９号および米国特許第３，０６５．１４３号、参照
）。しかしながら、１回または２回の１日投与を可能と
するのに充分な持続放出を提供するために、上記引例は
、ガム類、たとえばガラクトマンナン類、アルギン類ナ
トリウム、カラヤガム、ペクチン、ナトリウムポリベク
テートおよび寒天が、一般的に、大きな比率の固体投薬
形を包含しなければならないことを開示している。親水
性質を有するガム類のすべてが持続放出製剤を提供する
ためにそれ自体適当というのではないことは認識される
べきである。

キサンタンガムは（ｘａｎｔｈａｎ　ｑｕｍ　）は、食
品および医薬製剤において、ゲル化剤または濃化剤とし
ての使用が示唆されている多くの賦形剤の１つである［
キルクーオスマー　（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ　）　、
エンサイクロペディア・オブ・ケミカル・テクノロジー
（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　）、３版、１５巻、４５０頁
、参照］。米国特許第４゜１６３．７７７号は、口中で
１時間までの時間かかつて、溶解する制酸剤配送形に関
するものである。製剤は、酸中和生成物が糖または納ア
ルコールを包含するマトリックス中に存在することを必
要とし；それはまた、制酸生成物をゆっくり放出するた
めに、日中に見出される条件に応答するのに適合したト
０−ヂ剤（１ＯＺｅｎＯＱ　）を製造するために使用さ
れる小ざな比率の水不溶性脂質物質おＪ、びゲル形成膨
潤剤を包含Ｊる。使用されるゲル形成膨潤剤は、水との
接触に際し、膨潤しそしてゲルを形成する医薬的に受容
される高分子量物質であると述べられており、各種のガ
ム類、ポリサツカライド類、セル［１−ス誘尋体等を包
含する。

適当な膨潤剤の例の中には、キサンタンガムが包含され
る。キサンタンガムはまた、ローカーストピーンガムと
の組合せにおいて相乗的膨潤作用を有することが知られ
ている（キルクーオスマー、３版、１５′８．４５０頁
、尖照）。この組合せは、２１１；’ｉ間までの時間か
かつて口中で溶解するのに適合した錠剤に関するもので
ある英国特許第２，１６５．４５１号中に１；ｉ示され
ている。それら錠剤は、口腔錠剤の特定の要求を；品定
ざＵるのに有効に機能するために、非常に大きな比率の
しツリーツカライドまたはシリツカライド（即ら、７０
％もしくはそれ以上の程度）の存在を必要とげるが１．
１１常に少８のキサンタン／ローカーストピーンガム組
合せしか必要としない。

米国特許第４，２４８．８５ｆｌ弓は、経口投与のため
の３成分持続放出組成物に関するものである。それは、
圧縮された核、核を取りまくシール被覆、およびシール
被覆された核を取りまく追加１ｉｉの活性成分を含イｊ
する糖被覆からなっている。

核製剤は、持続放出が望まれる医薬に加えて、約３０か
ら約７２重量％までの水溶性ポリマーＪ３よび水不溶性
ポリマーのｄ４合物の核を包含づる。キサンタンガムが
水溶性ポリマーとして使用しうる医薬的に受容しうる合
成ポリマーお、」：び天然ガム類の１つであること、な
らびに水不溶性ポリマーがエチルセルロース、または他
の合成ポリマーとのエチルセルロースの混合物でありう
ることが提案されている。

予想外に、我々は、４−サンタンガムそれ自体が右利な
持続放出性ｖ１を有することを今や見出し、そして特に
、桟々は、持続放出担体が過半比率（ａ　１ｎａＪＯｒ
　ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）の４リンタンガムを包含する
揚台、従来示唆されてさたよりし低い水準の持続放出１
０体が、ｌＪｉ　ｌ＋ｌＩあるｆｉ続放出性質を有する
製剤を提供するために、持続放出組成物中に合体しうろ
ことを見出した。そのような組成１力においては、活性
成分は、身体中に良１ｊ、γ間かかつてゆっくり放出さ
れ、そして特に、患省に対し１日１回または２回の投与
を許容する。

従って、本発明は、薬理活性成分、および過゛１コ比率
のキサンタンガムを包含する持続放出担体の製剤７．５
から２８重品％までの圧縮混合物からなる固体の持続放
出医薬製剤を提供する。

キサンタンガムは、土量ナンドモナス・カムペストリス
（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ　ｃａｍｐｃｓｔｒｉｓ）微
生物純粋醗酵過程において産生される高分子■炭水化物
である。醗酵過程において、キサントモナス・カムペス
トリスは、グルコース、適当な窒素源、リン酸水素ジカ
リウムおよび＠柵要索を含有するよく通気した媒質中で
培養される。最終醗酵のための種菌を提供するために、
微生物は、最終ＩＩＩ酵媒質中への導入に先立ち、同定
試験と組合Ｉて、数段階で生育される。醗酵過程の終末
において、キサンタンガムはイソプロピルアルコール中
の沈澱により回収され、ついて乾燥されそして粉砕され
る。

キサンタンガムは、天然生成ガム類に似ず、たとえばア
ルギネート類およびローカーストピーンガムで生じるよ
うな天然変化の傾向が少ない。それはばらつきのない化
学構造のものであり、そして均一な化学的および物理的
性質を右している。

過半比率の一ヤサンタンガムを包含する持続放出担体、
およσ薬理活性成分からなる製剤が胃腸液中において見
出される如く、水性媒質と接触に到るとき、水性媒質に
ざらされた製剤中のキサンタンガムは、水和しそして膨
潤してゲルを形成する。

キサンタンガムは、水性ｔｓ質との接触に際し、１い膨
潤作用を有し、そして充分に急速に水和しないかまたは
工：ミ速に水和し１゛ざるかのいずれかのガム類によっ
て遭遇する間シ”ｎを克服する。急速に水和しないガム
類は、水性媒質にさらした際に、一般に錠剤を一緒に保
持しえないので、錠剤はゲルが完全に水和する前に破砕
ザる傾向がある。あまりに速く水和しすぎるガム類は、
形成したゲルが通常非常に弱くそして錠剤を一緒に保持
しえないので、一般にまた、急速に破砕する。組成物の
中心核を取りまくゲルの濃度は、たとえばヒドロキシブ
ロビルメチルレル１］−スゲルにより形成される如き、
ハードゲルが形成されたときの’；ｉｌ！Ｆｉのそれと
、ソフトゲルが形成されたときのノゾ層のそれとの中間
である。加えて、形成したゲルのに［質は、ハードゲル
と異なり、急速に変形しえ、ソフトゲルと異なり、その
ような変形により１泊壊しないようなものであり、そし
てインビボで障害物を通過することが期待でき、そして
胃腸管中で妨害されない。

本発明に従う製剤においては、時間と共に完全に水和す
るようになる、過半比率のキサンタンガムを包含する未
不和持続敢出担体、薬理感性成分Ｊ３よび曲の随への医
薬的に受容しうる賦形桑の８Ｖ合物が投薬形の中心部に
存在するように、キサンタンガムの水和の状態において
、等級づけられた減少（ｇｒａｄｅｄ　ｒｏｄｔｌｃｔ
ｉｏｎ）がある。錠剤が減るにつれて放出速度が減少す
る多くの制６１１放出固体投薬形と異なり、本発明に従
う製剤において形成されるゲルの１（１質および濃さは
、身体中への医薬の制御されたそして一定の放出が生じ
ることを可能とする。侵食は固体組成物からの活性成分
の放出において役割を果たし、しかしながら、形成した
ゲルは、活性成分が完全な投薬形から、またはそれから
侵食される医薬含有ゲルのより小さな部分からのいずれ
かで身体中に放出される主要な形である拡散を許容する
のに充分な濃さおよび摩擦抵抗性のものであると信じら
れる。この放出のａ　８４は、身体中への活性成分のよ
り１−制御された放出速度を導くので、より普通に知ら
れている優勢な侵食機構より有利である。加えて、それ
を通して拡散が生じつる充分に一定の比率を維持するこ
とにより、医薬の一定の放出が長時間にわたって達成さ
れる。そのような製剤は、患者に対し１日はんの１また
は２回投与される投薬を可能とするのに充分な持続放出
特徴を提供する。加えて、キサンタンガムのゲル化は潤
度非依存性であり：それはまたｐＨ非依存性であり、そ
して活性成分がｐＨにかかわらずに、消化系を医薬が通
過するにつれて一定速度で製剤から拡散するのを許容す
る。かくして、本製剤は、胃の酸性媒質中、イしてまた
腸内の両方において持続放出を提供するのに適合してい
る。実際の放出速度は、薬理活性成分のｐＨ溶解性に依
存することが実現しうる。加えて、本発明に従う製剤は
、価値ある貯蔵性質を有づる。それらはまた有利な加工
性質を有し、そして特に固体投薬形のための製剤に適し
ている。

持続放出１０体中のキサンタンガムの使用は、天然に生
成する親水性ガム類の使用と比較して、身体中への活性
成分のゆっくりした放出を一般的に二許容することが見
出された。その結果、これは、製剤中の持続放出担体の
比率が多くの他の持続放出製剤と比較して減少しえ、か
くして持続放出製剤が、もしも所望ならば、比較的生機
の固体投薬形で提供することを可能にするという利点を
提供する。製剤中の持続放出り０体の比率が増加するに
つれて、製剤からの活性成分の放出はゆっくりになる。

本発明に従う製剤中に使用される持続放出担体の吊は、
製剤の７．５から２８重ω％までである。有利には、過
半比率のキサンタンガムを包含する持続放出担体は、製
剤の１０〜２５重量％、特に１５〜２０Ｉｆｆｉ％から
なる。

持続放出担体は、通常の即時放出錠剤から期待されるの
に比しより長い時間にわたり、製剤からの薬理活性成分
の放出を許容するように存在する。

もしも所望ならば、キサンタンガムの比率は、持続放出
性質を有する１種もしくはそれ以上の追加ポリマーによ
り、持続放出担体中においてｎ換しうる。我々は、５０
　ｍ　ｒ＆％を超えないそのような他の持続放出ポリマ
ーの持続放出担体の使用を推奨し；かくして持続放出担
体は、通産比率のキサンタンガムを包含する。持続放出
性質を有するポリマーの例は、水膨潤性ポリマー、たと
えばセル０−ス１−デル類、ローカーストピーンガム、
グアールガム、カルボキシビニールポリマー、寒天、ア
ラビアゴム、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸、
あるいは膜−形成ポリマー、たとえばエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまた
はアクリル樹脂である。本発明に従う有利な製剤は、少
くとも７５重量％のキサンタンガムからなる持続放出担
体を包含する。

特に好ましい製剤は、持続放出担体が少くとも９０重農
％のキサンタンガムからなるものである。

薬理活性成分は、持続放出製剤における使用に適当な任
意の活性成分、特にアスピリンおよび非ステロイド性抗
炎症剤、特にアリールアルカン酸でありえ、それらの塩
、エステル、無水物、おにび他の誘導体を包含する。そ
れら化合物はまた、解熱剤および鎮痛剤である。本発明
に従う持続放出製剤中に合体しうる他の代表的型の経口
活性医薬は、抗高血圧剤および他の心臓血管剤、抗喘息
剤、鎮静剤、刺激剤、抗生物質、抗痙牽剤、栄養剤、造
血剤、駆虫剤、去痰剤、アドレノコルチコステロイド、
アンドロゲン性ステロイド、エストロゲン性ステロイド
、プロゲステロン性ステロイドおよびアナポリックステ
ロイドを包含する各種型のホルモン、上記の非ステロイ
ド性対照物、精神間活剤および抗ビールス剤を包含し、
それらの型のすべてにおいて多数の特定態様はよく知ら
れており、そしてこの技術分野において熟練している者
には容易に明らかであり、また容易に入手しうる。もし
も所望ならば、１つより多い薬理活性成分を使用しうる
。

本発明に従う好ましい製剤において、薬理活性成分は、
非ステロイド性抗炎症剤、特にアリールアルカン酸を包
含する。本発明に従う製剤のための特に適当な活性成分
は、イブプロフェンおよびフルビプロフエン、ならびに
それらの医薬的に受容しうる塩である。特に有利な持続
放出性質は、イブプロフェンを本発明に従う製剤中の過
半比率のキサンタンガムを包含する持続放出担体と組合
せるときに得られる。

特に、製剤がイブプロフェンおよび本発明に従う持続放
出担体を包含するとき、製剤は治療的に有効であり、そ
して価値あるバイオアベイラビリティ特徴を示す。史に
、イブプロフェンか簡理活性物質であるとき、観察され
る持続放出性質は、２４時間、あるいはそれ以−に＝　
１　＜牛じうる。そのような薬剤は、”　１１１１回″
製剤を提供し、かくして患茜が、１０に活性成分の治療
有効水準を達成するために、１個もしくはそれ以上の単
位投薬形を包含づる１投桑のみを取ることを許容する。

本発明に従う製剤においては、薬理活性成分は、持続放
出１Ｆ１体と混合され、イして混合物は圧縮されて、固
体製剤が製造される。好ましくは、成分は均一な分散物
を形成するために混合され、そして、たとえば薬理活性
成分の粒子は持続放出Ｊｆｊ体の粒子との緊密な混合に
おけるものでありうる。

便宜には、持続放出担体および薬理活性成分は、実質的
に全製剤を通して分散される。

医薬的に受容しうる賦形部がまた、持続放出製剤中に合
体されつる。そのような医薬的に受容しうる賦形部は、
医薬の溶解速度を改変し、および（または）製剤の適当
イに投薬形の製造を容易にするために加えうる。

たとえば、溶解速度を変化させるそれらの特定能力につ
き適当な吊に、１３いて加えうる放出を改変する医薬的
に受容しうる賦形部は、たとえばニステアリン酸、金屑
ステアレート、ステアリルアルコール、水素化綿実油、
ポリエチレングリコール等級４０００６３よび６０００
、界面活性剤たとえばラウリル硫酸プトリウム、ポリソ
ルベート類：乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、および錠
剤崩壊剤、たとえばコーンスターチ、ナトリウムデンプ
ングリコレート、クロスカルメ［１−スナトリウムおよ
びアルギン酸を包含する。使用されるそのような放出を
改変り゛る賦形部の串は、必要とされる放出特徴および
賦形部のｔｔ　’ｉｒｉに依存する。本発明に従う持続
放出製剤について、１史用される賦形部の水準は、総組
酸物の適当には２５重０１％まで、好ましくは１０％ま
で、そして右利には２５％までである。好ましくは、賦
形部の水準は、０．５〜８！Ｊｉ呈％、特に１〜５Φ１
４％である。

この技術分野にＪ３いて熟練している者により認識され
る医薬的に受容しうる賦形部、即ち適当な投薬形の形成
に必要でありうる製剤賦形部は、結合剤たとえばポリビ
ニールピロリドン、ゼラチン、予ゲル化デンプン類、微
結晶セルロース；希釈剤たとえば乳糖、塩化ナトリウム
、デキストリン類、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム
；滑沢剤たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、ブレシロール（Ｐｒｅ
ｃｉｒｏｌ）　　（商標）、および流動助剤たとえばタ
ルクまたはコロイド状二酸化ケイ索を包含するが、それ
らに限定されない。もしも必要ならば、そのような製剤
１賦形部は、特に組成物が小ｌｄの薬理活性成分を包含
する場合、大分において使用しうる。組成物の好ましく
は５０重量％まで、適当には３０％まで、そして特に１
５％までの」−記試形薬が使用しうる。

薬理活性成分に対する過半比率のキサンタンガムを包含
する持続放出担当の割合は、好ましくは１：２０から１
００：１までの範囲内である。

薬理活性成分、たとえばイブプロフェンの比較的高用量
、特に１１００Ｉｎ以上を含何する投話形については、
薬理活性成分に対する本発明の持続放出担体の割合は、
１：２０から１：１’ｆｉｌＳｔ部まで、適当には１：
１５から１＝１までの範囲内でありうる。薬理活性成分
に対する持続放出担体のより好ましい割合は、１：１０
から１：１中量部まで、そして右利には１：５〕から１
：２までに入る。

比較的低用量、即ち１００Ｒ９以下そして特に５０　ｍ
ｙ以下の医薬活性成分を含有する投薬形については、薬
理活性成分に対する過半比率のキサンタンガムを包含す
る持続放出担体の上記割合は、患者に対する投与に適当
な大きさの固体投薬形を提供するために逆転しえ、即ち
、好ましくは２０：１から１：１重量１部まで、適当に
は１５：１から１：１まで、特に１０　：　１から１：
１まで、そし−Ｃ有利には５：１から２＝１までの範囲
内でありうる。非常に低用量の薬理活性成分、即ち特に
１０■以下については、薬理活性成分に対する持続放出
担体の割合（，１，１００：１からに１重量部まで、好
ましくは５０　：　１から１：１までの範囲内でありう
る。

本発明に従う好ましい製剤は、組成物がイブプロフェン
７５〜９５（口り季％、および過半比率のキサンタンガ
ムを包含する持続放出担体１０〜２５重１ｊ％からイ５
るときに得られる。特にイ１刊なｌｌｑ剤は、イブプロ
フェン８５〜９０　ｆｆｉ　ｆｉｉ％、および過半比率
のキサンタンガムを包含する持続放出担体１５〜２０重
ｔｄ％からなる。

右利には、本発明に従う製剤は、フルルビプロフェン（
ｒｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）　２０〜２５重量％、過半
比率のキサンタンガムを包含する持続放出担体１０〜２
５手部％、および医薬的に受容しうる賦形薬２５〜７０
重母％からなり、特にフルルビプロフェン３０〜４０重
量％、および医薬的に受容しうる賦形桑４０〜６０重準
％と一緒ぐ過半比率のキサンタンガムを包含する持続放
出担体１０〜２０重ω％からなる。

持続放出医薬は、固体形、便宜には単位投薬形で提供さ
れる。それは、任意の望ましい固体投薬形、たとえばゼ
ラチンカ′ブセル剤、錠剤、トローチ剤、平削、ペッサ
リーまたはインブラントに形成しうる。持続放出医薬は
、経口投与のための固体単位投薬形、特に錠剤形におい
て提供するのが好ましい。好ましくは、医薬活性成分は
、身体内に摂取された少、製剤が胃腸管に沿って進むに
つれて薬理活性物質を徐々に放出することが意図される
。このことに関して、胃腸管は、消化管の腹の部分、即
ち食道の下端、冑および腸であると考えられる。

持続放出医薬の固体投薬形は、随意に、任意の通常のｗ
１覆物質、たとえば膜′ｍ覆物質の被覆を右して提供し
うる。

本発明に従う持続放出製剤は、通常の方法に従い、固体
投薬形に形成しうる。薬理活性成分、および他の随意の
医薬的に受容しうる賦形薬と一緒での過半比率のキサン
タンガムを包含する持続放出担体を混合し、ついで圧縮
して、固体製剤を製造する。１つのそのような方法にお
いては、医・フト活↑１１成分を少ない比率の本発明の
持続放出担体と混合して、乾燥混合物の粉末を形成する
。混合物を、ついで、溶媒、たとえばイソプロピルアル
コールのようなアルコール性溶媒、あるいは混和性有機
溶媒と水性溶媒との混合物中の結合剤物質を使用して顆
粒化する。湿潤類粒塊をついで乾燥する。残りの本発明
の持続放出担体を包含する他の成分を顆粒と乾燥混合し
、そして錠剤に圧縮する。

別途に、もしも活性成分の性質が許容するならば、すべ
ての成分を乾燥混合しうる。たとえば、メトクロプラミ
ド持続放出錠剤は、薬理活性成分、本発明の持続放出担
体および適当な医薬的に受容しうる錠剤形成斌形薬を一
緒に乾燥混合して均一な混合物を形成し、それをついで
圧縮して正確な重量の錠剤を与えることにより製造しう
る。

本発明に従う固体製剤は、核への水性媒質の早まった浸
入を防止するのに充分な硬さに圧縮しなければならない
。本発明に従う製剤が錠剤形に加工される好ましい方法
においては、有利には、錠剤の硬度は、シュロイニガー
硬度試験器（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　ｈａｒｄｎｅｓ
ｓ　ｔｅｓｔｅｒ　）により決定して８〜２０ｋＦｌの
程度である。

活性成分の性質に従って、本発明に従う製剤は、人間ま
たは動物用途に適当である。

本発明に従う製剤の投薬量は、この技術分野にＪ３いて
熟練している者に知られている特定活性成分の正常の投
薬量に対応する。患者に投与される医薬の正確な爪は、
患者の年齢、状態の重篤さおよび過去の医療歴を包含す
る多数の要素に依存し、そして常に投与する医師の叶全
な裁量中に入る。

適当な投薬量のための手引きのために、ＭＩＭＳおよび
フイジシアンズ・デスク・レファレンス（Ｐｈｙｓｉｃ
ｉａｎｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）を参照す
ることができる。

上述の如く、本発明に従う好ましい医薬製剤において、
薬理活性成分は、イブプロフェンである。

核投薬形は、適当には、１個もしくはそれ以上の投桑形
に４３いて、イブプロフェン５０から１２０ｏｑまで、
好ましくは２００から８０Ｃ）Ｉｒｇまでを含有する。

成人治療のために使用される１日量は、一般に１００か
ら３２００■までの範囲内である。

フルルビプロフェンは、過半比率のキサンタンガムを包
含する持続放出１１１体で右利に使用しうる曲の薬理活
性成分である。適当には、フルルビプ１−］フェンの投
薬量は、１日当り１０−５００■である。適当には、本
発明の単位投薬！ｌ成物は、活性成分１０〜２５０ｍ！
？、特に２５〜１００ｍｇを含有する。医薬の１日投桑
ｊ）は、一般に１０へ・５００ｍｃｔ／日、より通常に
は３０〜３００■／口の範囲内である。

本発明の持続放出製剤の特定の利点は、高水準のイブプ
ロフェンｄ３よび他の適当な医薬を使用しうることであ
る。従って、このりｆましい組成物（ユ、適当にはイブ
プロフェンのΦｊｄの少くとも５０％、好ましくは少く
とも６０〜９５％、特に７５〕〜９０％を包含する。

特に、持続放出性τ１を有する高用■組成物の提供は、
１日１回または２同役り、好ましくは１日１回投与に適
当なイブプロフェンの単位投ＩＭ剤が製造されることを
可能とする。

本発明を以下の実施例により説明する。

実施例において、キサンタンガムは、メルク・アンド・
カンパニー・インコーボレーシ２ツド、ケルＤ−デビジ
ョン（Ｈｅｒｃｋ　＆　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、、にｅｌｃ。

Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）により商品名ケル］ヘロール・エフ
（Ｋｅｌｔｒｏｌ　Ｆ　）の下に供給され二二１０イド
状二酸化ケイ素は、商品名エアロジル（八ｅｒｏｓｉｌ
　）　２０００の下に供給され；ポリビニ−ルビ［Ｊリ
ドンは、商品名プラストン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）　Ｋ　
２９−３２の下に供給され；カラグナンガムは、商品名
ジエヌビスコ（Ｇｃｎｕｖｔｓｃｏ　）の下に供給され
ニアルギン酸ナトリウムは、商品名マヌゲル（Ｈａｎｕ
ｇａｌ　）の下に供給され；微結晶廿ルロースは、商品
名アビセル（八ｖｉｃｃｌ）　Ｐ　ｌ−１１０１の下に
供給される。

実施例１から１８までの各々にＪ３いて、Ｔ２Ｏは、活
性成分の５０％が錠剤から放出されるのに要する時間で
あり；Ｔ２Ｏは、活性成分の９０％が錠剤から放出され
るのに要する時間である。それらの値【ま、図表的に決
定した。図表は、時間に対する薬理活性成分の平均放出
パーヒントを作図した。最良の適合線は、それらの点を
通しＣｔｉＭいた。Ｔ２Ｏおよび丁９０値は、この線か
ら読み取つた。

例　　１イブプ「］フェン８００　Ｕ６を含有する持続放出錠剤
を、次の成分から製造した：成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ
／錠剤イブプロフェン　　　　　　　　　８ｏｏ、　。

ス１アリンＦｉ１０．４イブプ１１フェンＪ３よび３％のキリンクンガムを、６
メツシユの篩に通して１［１合１′３中に脱集合させ、
そして乾燥粉末を高速で３分間混合した。イソプロピル
アルコール中で製造したポリビニ−ルビ１１リドンの溶
液を、混合した粉末に３０秒間かがって加えた。史に混
合Ｊ’（よびイソゾ「ｌビルアル」−ルの添加を行って
、適当な顆粒を製造した。

湿潤顆粒塊を、４メツシユの篩に通して、流幀床屹燥機
の乾燥ボール中に１１１出した。顆粒を、湿気水準が１
％Ｗ／Ｗに達するまで乾燥した。乾燥顆粒を１６メツシ
ユの篩に通し、秤吊し、そしてコロイド状二酸化ケイ素
およびステアリン酸と一緒での残りのキサンタンガムと
３０分間混合した。

混合物を、打錠機上、枕望ツーリング（ｐｉｌｌｏｗｓ
ｈａｐｅｄ　ｔｏｏｌｉｎｇ　）を使用して圧縮し、イ
ブプロフェン８００　ｍｙを含有する錠剤を製造し７３
０錠剤の硬度は、シュロイニガー硬度試験扇で決定した
。

放出速度は、米国薬局方、１９８５、ＸＸ１巻、装置２
を使用して決定した。１錠剤を、３７℃±０．５℃に予
熱した所望ｐｔｌのＷ衝化溶液９００ｍりを含有する溶
解フラスコに入れた。バッファー溶液を、１００　ｐｐ
ｍに維持した水かき撹拌機（ｐａｄ旧ｅ　５ｔｉｒｒｃ
ｒ）を使用して回転した。

１時間間隔で、上澄液約２ａｉＪの小検体を、１．２μ
膜濾過器に通して取り出した。フラス：１から取り出し
た溶液を、錠剤から放出された医桑のＩＩにつき分析し
た。操作を、錠剤医桑の少くとも９０％が放出されるま
で継続した。

錠剤が胃液管を通過するにつれて生体内で遭遇する巣作
に対応りるために、次表のバッファー溶液を使用した。

ｐｌ＋は、２Ｍ水酸化す１−リウム水溶液で調１いした
。

Ｉｌ、１　　　間　　　　　　　　　ｐＨＯ２，５１４，５２４，５３６，８４−２’４　　　　　６．８この実施例の８００１ｎｇイブプロフェン持続放出錠剤
の放出特徴を表１に示す。

表　　１１０．２２１．１３２．５４　　　　　１１．４５　　　　　１７．７６　　　　　２３．３７　　　　　２９．２８　　　　　３６．５９　　　　　４４．６１０　　　　　５３．１１１　　　　　６２．０１２　　　　　６９．３１３　　　　　７２．５１４　　　　　７５．５１５　　　　　８２．０１６　　　　　８５．２１７８７．６１８　　　　　９１．５硬度１２〜１５ｋｐＴ２Ｏ９，５時間Ｔ２Ｏ１８時間本実施例の８００ｍｇ持続放出製剤のバイオアベイラビ
リティ試験を、志願者１８名で、標準プル７エン（Ｂｒ
ｕｒｅｎ）　４００　Ｎ錠剤の２名と比較して行った。

プルフェン（登録商標）は、イブプロフェンおよびザ・
ブーツ・カンパニー（Ｔｈｅ　ＢｏｏｔｓＣｏｕａｎｙ
　）　Ｐ　Ｌ　Ｃににり製造されたその製剤の専有名称
である。バイオアベイラビリティは、時間に対する血漿
濃度曲線下の領域により測定し、そして満足であると認
められる。非線状蛋白質結合の効梁［ロックウッド（Ｌ
ｏｃｋｗｏｏｄ　）等、（１９８３）、クリニカル・フ
ァーマコロジー・アンド・セラビューティックス（ＣＩ
ｉｎ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｔｈｅｒ、）、３４（１）９２
］を補償した後、持続放出製剤の曲線下の領域は、即ｕ
、１放出参考製剤で得られたそれの８５％であった。

持続放出製剤で達成された投薬３時間後の血漿水準は、
１５μ！？、ｄ−１であった。水準は、ついで６時間目
に約１０μｆｆ−ｄ−１までゆっくり減少し、その後イ
ブプロフェン濃度は再び増加して約１５μ３・−′″１
の第２の最高値を与えた。投薬１２および２４時間後に
Ｊ−３けるこの実施例に従う製剤の血漿水準は、プルフ
ェン（ｒｉ録商標）錠剤の標準即時放出製剤での１２お
よび２４時間（りにＪ５ける１μｑ−ｍＡ−１およびＯ
の水準と比較して、それぞれ１５および３μ７−ｄ”で
あった。

持続放出製剤における用量ダンピング（ｄｕｍｐｉｎｆＪ　）の証拠（よなかった。

例　　２イブプロフェン６００■を含有する持続放出錠剤を、次
の成分から製造した：成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ１
１ｇ／錠剤イブプロフェン　　　　　　　　　　６００
．０ヒドロキシプロピルセルロース　　　１６．０力ラ
ゲナンガム（ジエヌビスコ）　　　２０．５乳糖　米国
薬局方　　　　　　　　　１９．０ポリビニ−ルビａリ
ドン　　　　　　１５．０（プラストンに２９−３２＞ステアリン酸　　　　　　　　　　　　８．２イブプロ
フエン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ−ル
ビｒ」リドンＪ３よび′アＬ糖米国局方を、実施例１に
記載した如く、脱集合、乾燥混合、顆粒化、Ｊ５よび乾
燥操作に、より顆粒に形成した。

乾燥顆粒を４リンタンガム、カラゲナンガムＪメよびス
テアリン酸と３０分間混合し、そして錠剤プレス上、枕
型ツーリンクを使用してイブプロフェン６００■を含有
する錠剤を製造した。この実１／ｆ１例の６００ηイブ
プロフ工ン錠剤の硬度、Ｊ３よび放出速度を、例１に記
載した如くに決定し！、：、、表２は、６００■持続放
出錠剤の放出特徴を示す。

表　　２１０．５２２．７３５．２４　　　　２６．６５　　　　４２．０６　　　　４７．９７　　　　５３．２８　　　　５８．１９　　　　６３．１１０　　　　６８．１１１　　　　７２．８１２　　　　７Ｇ、８１３　　　　７９．８１４　　　　　ｇｌ、３１５　　　　８３．８１６８６．５１７９０．０硬度　１４〜１８ｋｒｌＴ２Ｏ６，５時間Ｔ２Ｏ１７，０時間例　　３イブプロフェン８００■を含有する持続放出錠剤を、次
の成分から製造した：成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　■／錠
剤イブブロフＪン　　　　　　　　　　８００．０ステ
アリン酸　　　　　　　　　　　１１．１イブプロフエ
ン、アルギン酸ナトリウムＪ３よびポリごニールピロリ
ドンを、例１に記載した１１り（集合、乾燥混合、顆粒
化、および乾燥操作により顆粒に形成した。

乾燥顆粒を、キリンクンガムＪ３よびステアリン酸を３
０分間混合し、ぞして錠剤プレス上、枕型ツーリングを
使用して圧縮して、イブプロフェン８００　ｔｎｑを含
有する錠剤を製造した。

この実施例の８００　ｍｇイブブ［１フ工ン錠剤の硬１
頁Ｊ７よび放出速度を、例１に記載した如くに決定し、
表３に示づ結果を１！７ｋ。

表　　３１０．１３２．０４　　　　１３．０５　　　　２５．６Ｑ　　　　　３８．５７　　　　５１．７８６０．４＋０　　　　７１．７１１　　　　７７．３１２　　　　８１、！１１３８３．９１４　　　　８５．８１５　　　　９２、ＩＴ２Ｏ７時間Ｔ０ｎ　　　　　１４．７時間例　　４フルルビプロフェン２００　ｍ３を含イ１づる持続放出
錠剤を、次の成分から装造した：成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｎｇ／
錠剤フルルビプロフェン　　　　　　２００．０乳糖　
米国薬局方　　　　　　２４２．４ステアリン酎マグネ
シウム　　　５．６フルルビブ１コフエン、乳糖および
キリ“ンタンガノ＼を、実質的に例１に記載した如くで
あるが、顆粒化溶媒として精製水を使用し、脱集合、乾
燥混合、顆粒化および乾燥操作により顆粒に形成した。

乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
錠剤プレス上で圧縮して、フルルビプロフェン２００　
ｔｙ、ｔを含有する錠剤を製造した。

この実施例の２００■フルルビプロフ■ン錠剤の硬度お
よび放出速度を、例１に記載した如くに決定して、表４
に示寸結果を１！？た。

表　　４１０．３２０．３３　　　　　１．２２４６．３５　　　　１２．８７６　　　　１５．０６７　　　　２０．４４２４　　　　９８．３硬度　９〜１１ｋＦ）Ｔ２Ｏ１４時間Ｔ０ｎ　　　　　２３時間例　　５フルルビプロフェン２００１Ｒ９を含有する１、°１続
放出錠剤を、次の成分から製造した：成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　η／錠剤フ
ルルビプロフェン　　　　　　２００．０乳糖　米ｔ；
局方　　　　　　　２９８．０ステアリン酸マグネジＣ
クム　　　　５．６フルルビブロフエン、乳糖およびキ
サンタンガムを、実質的に例１に記載した如くであるが
、顆粒化溶媒として精製水を使用して、脱集合、乾燥混
合、顆粒化および乾燥操作により顆粒に形成した。

乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合し、そして
錠剤プレス上で圧縮して、フルルビプロフェン２００η
を含有する錠剤を％ｌ　Ｍした。

この実施例の２００ｍｇフルルビフルルビプロフェン度
Ｊ３よび放出速度を、例１に記載した如くに決定して、
表５に示す結果をｉすた。

表　　５１０．３２２．０３２．１４　　　　１９．８５　　　　３７．０７　　　　　Ｇ８．５８　　　　７１．５９　　　　７４．０１０　　　　７５．０１２　　　　８１．５１４　　　　８９．５１６　　　　９５．０硬度　９〜１ｌｋｐＴ２Ｏ５〜６時間Ｔ２Ｏ１４時間例６＝１８は、例１に記載したと同様の方法で製造され
た持続放出製剤を包含する。表６は、製剤中の成分（１
３よびぞれらの比率を示す。各成分の帛は、錠剤のΦ吊
のパーセンＩ〜として示し：持続放出１０体のパーセン
トはまた、錠剤総１１１ｒ　ｆ＆のバーむントとじて示
す。表６はまた、各製剤の硬度、ならびにＴ２Ｏおよび
Ｔ２Ｏ値を示す。

例　　１６メ１−クロブラミド４０ｍ９を含有づる持続放出錠剤を
、次の成分から、例１に記載したと同様の方法で製造し
た；成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　％Ｗ／Ｗ
メトクロプラミド塩［塩１２．３乳糖　英国薬局方　　　　　　　１２．３ステアリン酸
　　　　　　　　　　１，０メトクロプラミド１１０ｌ
ｌ１を含有する専有即時放出錠剤［マキソロン（Ｈａｘ
ｏｌｏｎ　）　　（、ｆｆｌ録商標）、ピーヂャム・グ
ループ（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｌ）　）　Ｐ　Ｌ　
Ｏ。

ブレンドフォード（Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ　）　、ミドル
レックス（ＨｉｄｄｌｅＳｅｘ　）　、英国により供給
される］の放出速度を、上記持続放出製剤で得られた放
出速度と比較した。放出速度は、米国薬局方、１９８５
、ＸＸ１巻、装首２を使用して決定した。１錠剤を、３
７℃±０．５°Ｃに予熱したｐｌ＋７．２の緩衝化溶液
９００ｄを含有する溶解フラスコに入れた。バッファー
溶液を、１００　ｒｐｍに維持した水かき撹拌機を使用
して回転した。１時間間隔で、上澄液の少Ｍ検体を、１
．２μ膜濾過器を通して取り出した。フラスコから取り
出した溶液を、錠剤から放出された医薬の濃度につき分
析した。操作は、錠剤の医薬の少くとも９０％が放出さ
れるまで継続した。結果を下記表７に示す。

表　　７５　　１０Ｇ　　　　− ２Ｇ　　　　　　　− Ｔ５Ｏ２分　　２．９時間Ｔ２Ｏ４分　　８．７時間例　　１フインドメタシン１５０！ＩＩｇを含有覆る持続放出錠剤
を、次の成分から、例１に記載したと同様の方法で製造
した：炙−Ａ　　　　　　　　　　％Ｗ／Ｗインドメタシン　　　　　　　　４６．１微結晶ヒルロ
ース　　　　　　　１５．０（アビセルＰ　Ｈｌ　０１
　）乳糖　　　　　　　　　　　　　１２．３ステアリン酸
　　　　　　　　　　１．０イソプロピルアルコール　
適量インドメタシン１５０■を含有する上記持続放出錠剤の
放出速度を、下１−のものと比較した：ａ）インドメタ
シン５０■を含有する専’４４　［！ＩＩ時放出錠剤［
インドシト（Ｉｎｃｌｏｃｉｄ　）　　（σ録商標）ニ
ド−マス・マーソン・ファーマシコーヂカル（Ｔｈｏｍ
ａｓ　Ｈａｒｓｏｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）
　、メルク・シ１７−ブ・アンド・ドーム・リミテッド
（Ｈ（！ｒＣｋ５ｈａｒｐｃ　Ｆｔ　Ｄｏｈｍｃ　Ｌｔ
ｄ、　）　、パーク（Ｉｌｃｒｔｓ　）　、英国１：お
よびｂ）インドメタシン７５ｒ／ｒｇを含有する専有持続放
出錠剤［インドシト・アール（Ｉｎｄｏｃｉｄ　Ｉｔ　
）　　（ｆｉ録商標）；トーマス・マーツン・ファーマ
シューブーカル（丁ｈＯｍａｓ　Ｍａｒｏｏｎ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｃｕｔｉｃａｌ　）　、メルり・シャープ・ア
ンド・ドーム・リミテッド（Ｈｅｒｃｋ　５ｈａｒｐｃ
　＆　Ｄｏｈｍｃ　１−ｔｄ、　）　、　Ａ−ツ（ｌｌ
ｏｒｔｓ　）英国］。

放出速度は、例１６に記載したと同様の方法で決定した
。

結果を下記表８に示す。

表　　８２０　１００　　−　　　＝３０　　　　６６．６　　− ６０　　　　９０．３　　４．０１２０　　　　９６．９　　６．０１８０　　　　　　　　９．０２４０　　　　　　　１５．０３００　　　　　　　２４．０３６０　　　　　　　３９．０４２０　　　　　　　　’　５９．０４８０　　　　　　　８６、Ｏｊン４０　　　　　　　９３．０６００　　　　　　　９Ｇ、０７２０　　　　　　　９９．０９００　　　　　　　１００．０７５０　　２．５分　１８分　　　６．６時間Ｔ９０　
　８．５分　６０分　　　８．６時間例　　１８テオフィリン３００■を含有する持続放出錠剤を、次の
成分から、例１に記載したと同様の方法で製造した：乳糖　英国薬局方　　　　　　　　１２．３ステアリン
酸　　　　　　　　　　　１０イソプロピルアル二１−
ル　適量テオフィリン３００■を含有する上記ｔ、’＋続放出錠
剤の放出速度を、以下のものと比較した：５１）テオフ
ィリン１２０＃＋９を含有するＥ、＃１右即時放出錠剤
［テドラール（Ｔｃｄｒａｌ　）　　（登録商標）；パ
ーク−ディビス（Ｐａｒｋ−Ｄａｖｉｓ）　、ハンプ（
ｌｌａｒｒｔｓ　）　、英国コ、およびｂ）　テオフィリン３００５９を含有する専有持続放出
錠剤［テオードウル（ＴｈｅＯ−ロｕｒ）　　（登録商
標）、ファイソンズ・ファーマシューチカルズ・リミテ
ッド（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｐｈａｒｍａｃｃｕｔｔｃａｌｓ
　Ｌｔｄ）　、レイクス（Ｌｃｉｃｓ　）　、英国］。

放出速度は、例１６に記載したと同様の方法で決定した
。

結果を下記表９に示す。

表　　９５　　８５．５６０　　　　１８．７　　６．２１２０　　　　２９．４　　１２．３１８０　　　　４０．８　　１７．５２４０　　　　５５．３　　２２．８３００　　　　７７．０　　２７．９３６０　　　　９Ｇ、８　　３２．４４２０　　　　９５．２　　３６．２４８０　　　　９７．６　　４０．９５４０　　　　　　　４５．０６０Ｇ　　　　　　　　４９．８７２０　　　　　　　５７・２９００　　　　　　　６９．２１２０α　　　　　　　９１．０Ｔ２Ｏ２分　　　３．５時間　１０時間Ｔ９０　５分　
　　６．０時間　２０時間手続補正書１発）昭和６２年　２月２７日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）医薬活性成分、および過半比率のキサンタンガム
を包含する持続放出担体の製剤７．５から２８重量％ま
での圧縮混合物からなる、固体持続放出医薬製剤。
（２）持続放出担体が、少くとも７５重量％キサンタン
ガムを包含するものである、特許請求の範囲第１項に従
う製剤。
（３）持続放出担体が、少くとも９０重量％キサンタン
ガムを包含するものである、特許請求の範囲第１項およ
び第２項のいずれか１つに従う製剤。
（４）持続放出担体の製剤１０から２５重量％までを包
含する、特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれ
か１つに従う製剤。
（５）医薬活性成分に対する持続放出担体の比率が２０
：１から１：２０重量部までの範囲内にある、特許請求
の範囲上記各項のいずれか１つに従う製剤。
（６）医薬活性成分に対する持続放出担体の比率が１：
１０から１：１までの範囲内にある、特許請求の範囲上
記各項のいずれか１つに従う製剤。
（７）医薬活性成分が非ステロイド性抗炎症剤を包含す
る、特許請求の範囲上記各項のいずれか１つに従う製剤
。
（８）医薬活性成分がアリールアルカン酸またはそれら
の医薬的に受容しうる塩を包含する、特許請求の範囲上
記各項のいずれか１つに従う製剤。
（９）医薬活性成分がイブプロフエンまたはその医薬的
に受容しうる塩を包含する、特許請求の範囲上記各項の
いずれか１つに従う製剤。
（１０）７５〜９０重量％のイブプロフエンまたはその
医薬的に受容しうる塩を包含する、特許請求の範囲第９
項に従う製剤。
（１１）過半比率のキサンタンガムを包含する持続放出
担体１０〜２５重量％、およびイブプロフエンまたはそ
の医薬的に受容しうる塩７５〜９０重量％からなる、特
許請求の範囲第９項および第１０項のいずれか１つに従
う製剤。
（１２）キサンタンガム１０〜２５重量％、およびイブ
プロフエンまたはその医薬的に受容しうる塩７５〜９０
重量％からなる、特許請求の範囲第９項から第１１項ま
でのいずれか１つに従う製剤。
（１３）医薬活性成分がフルルビプロフエンまたはその
医薬的に受容しうる塩を包含する、特許請求の範囲第１
項から第８項までのいずれか１つに従う製剤。
（１４）過半比率のキサンタンガムを包含する持続放出
担体１０〜２５重量％、およびフルルビプロフエンまた
はその医薬的に受容しうる塩２０〜５０重量％からなる
、特許請求の範囲第１３項に従う製剤。
（１５）錠剤の形で提供される、特許請求の範囲上記各
項のいずれか１つに従う製剤。
（１６）過半比率のキサンタンガムを包含する持続放出
担体を医薬活性成分と混合し、そして混合物を圧縮して
固体製剤を製造することからなる、特許請求の範囲第１
項に従う製剤の製造法。