ES2322405T3 - Matriz de liberacion controlada para farmacos insolubles en dosis elevadas. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTAN FORMAS DE LIBERACION SOSTENIDA DE FARMACOS INSOLUBLES A DOSIS ALTAS, COMO EL IBUPROFENO, ASI COMO SUS METODOS DE FABRICACION.
Description
Matriz de liberación controlada para fármacos
insolubles en dosis elevadas.
Las ventajas de los productos de liberación
controlada son bien conocidas en el campo farmacéutico e incluyen
la capacidad para mantener la concentración deseada de un
medicamento en la sangre durante un periodo de tiempo
comparativamente mas largo a la vez que se aumenta el cumplimiento
del paciente reduciendo el número de administraciones necesarias
para conseguir lo mismo. Estas ventajas se han alcanzado por una
amplia variedad de mé-
todos.
todos.
Los sistemas de suministro de liberación
controlada de administración oral deben ser adaptables de tal forma
que las velocidades y los perfiles de liberación se puedan
corresponder con los requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos.
Aunque ya se conocen muchas formulaciones orales de liberación
controlada y sostenida, algunos fármacos que son relativamente
insolubles en agua y que además tienen requerimientos dosis
relativamente altas (en base al peso), presentan dificultades de
formulación, lo que los hace inapropiados para su inclusión en
formulaciones de liberación sostenida. Las dificultades en la
preparación de formulaciones de liberación prolongada apropiadas de
fármacos insolubles se incrementan cuando la dosis del fármaco
insoluble que se reparte para producir un efecto terapéutico
durante un periodo de tiempo deseado es relativamente alta, por
ejemplo 500 mg ó mayor.
Un ejemplo de un fármaco insoluble de alta dosis
es el ibuprofeno, el cual es un agente antinflamatorio no
esteroídico (AINE). Varias formas de liberación inmediata de
ibuprofeno están comercialmente disponibles, por ejemplo, Motrin®
(disponible de Upjohn) y Brufen® (disponible de The Boots Company
PLC), y una formulación de liberación sostenida de ibuprofeno,
Brufen Retard^{TM}, está comercialmente disponible de The Boots
Company PLC. La indometacina, otro AINE insoluble a altas dosis,
está comercialmente disponible en forma de liberación sostenida
como Indocin^{TM} de Merck & Co., Inc.
El documento de patente europea EP234670 divulga
una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende
una goma de xantano, un componente farmacéuticamente activo, por
ejemplo, ibuprofeno o flurbiprofeno, y otros excipientes
opcionales.
El documento de patente europea EP642785
divulga una formulación farmacéutica de liberación sostenida que
incluye un excipiente de liberación sostenida que incluye un agente
de gelificación, un diluyente farmacéutico inerte, un agente de
reticulación catiónico opcional y un medicamento que tiene de
moderada a baja solubilidad, en ciertas realizaciones, el
excipiente de liberación sostenida se granula con una solución o
suspensión de un polímero hidrófobo en una cantidad eficaz para
hacer mas lenta/ralentizar la hidratación del agente de
gelificación cuando la formulación se expone a un fluido ambiental.
En otra realización, el comprimido se recubre con un polímero
hidrófobo.
El documento de patente de Estados Unidos US
5472711 divulga una formulación de liberación sostenida que incluye
un medicamento terapéuticamente activo, una matriz de goma
heterodispersa, un diluyente farmacéuticamente aceptable, y una
cantidad eficaz de un agente tensioactivo farmacéuticamente
aceptable y/o una agente humectante para proporcionar una
liberación controlada multifásica de un medicamento terapéuticamente
activo, y un método para preparar el mismo.
Hay todavía una necesidad en la técnica anterior
de formas de dosificación de liberación sostenida de AINEs
insolubles que sean biodisponibles y proporcionen perfiles de
liberación sostenida de los AINEs a partir de las formas de
dosificación, durante un periodo de tiempo sostenido, por ejemplo,
durante aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar formas de dosificación de liberación sostenida de AINEs
insolubles que proporcionen un comienzo temprano de la acción y una
liberación sostenida del AINE.
Además se divulga un método para preparar dichas
formas de dosificación de AINEs de liberación sostenida
biodisponibles.
También se divulga un excipiente de liberación
sostenida que es adecuado para proporcionar formas de dosificación
de AINE insoluble de liberación sostenida.
Los objetos anteriormente mencionados y otros se
alcanzan en virtud de la presente invención de acuerdo a las
reivindicaciones.
La presente invención también se dirige a
comprimidos de liberación sostenida de acuerdo a las
reivindicaciones que contienen ibuprofeno como componente activo,
cuyas formas de dosificación proporcionan un temprano comienzo de
acción, por ejemplo, la forma de dosificación libera al menos el 6
por ciento del ibuprofeno en peso después de 2 horas, y/o la forma
de dosificación libera al menos el 20 por ciento del ibuprofeno en
peso después de 4 horas, después de la exposición a condiciones
gastrointestinales simuladas (tales como por medio de un método de
ensayo de disolución in vitro), y que por otro lado
proporciona un t_{50} en 12 a 16 horas.
La presente invención se dirige también a un
comprimido de liberación sostenida de acuerdo a las reivindicaciones
que incluye de 500 mg a 1000 mg de un AINE insoluble y un vehículo
de liberación sostenida, y que libera al menos un 20 por ciento en
peso del AINE después de 4 horas y proporciona un t_{50} en 12 a
16 horas, después de la exposición de la forma de dosificación a un
fluido gástrico simulado.
Los comprimidos de liberación sostenida de AINEs
de acuerdo a la presente invención tienen la ventaja inventiva
deseable de proporcionar un comienzo rápido del efecto terapéutico
del AINE insoluble, (y) aun así proporcionar una liberación
sostenida del AINE insoluble, de manera que proporcionan niveles
plasmáticos eficaces de ibuprofeno durante el intervalo de
dosificación completo, por ejemplo 24 horas. Dichas formas de
dosificación oral de liberación sostenida del ibuprofeno
proporcionan una velocidad de disolución in vitro, cuando se
mide, por ejemplo, mediante el Aparato de Disolución USP
(Farmacopea de EEUU) (Paletas de tipo II), de al menos 6 por ciento
en peso de ibuprofeno liberado después de 2 horas, y/o al menos 20
por ciento en peso de ibuprofeno liberado después de 4 horas, y que
proporciona un t_{50} después de 12 a 16 horas.
En una realización preferida, el AINE insoluble
es ibuprofeno, el cual preferiblemente comprende de 500 mg a 1000
mg de comprimido. Una lista de otros AINEs insolubles que se pueden
usar de acuerdo a la invención incluye etodolaco, fenoprofeno (como
la sal de calcio), naproxeno, ácido mefenámico, nabumetona,
tolmetina.
En realizaciones preferidas, el vehículo de
liberación sostenida incluye goma xantano y goma de algarrobo en
una relación peso de 1:20 a 20:1. En realizaciones preferidas la
goma xantano comprende de 5 a 95 por ciento en peso del vehículo de
liberación sostenida. En otras realizaciones preferidas, la goma de
algarrobo comprende de 50 a 95% en peso del vehículo de liberación
sostenida.
En realizaciones preferidas, los comprimidos que
incluyen de 500 mg a 1000 mg del AINE insoluble son adecuados para
dosificar en base a 2 veces al día. En otras realizaciones
preferidas, los comprimidos incluyen de 500 mg a 1000 mg de AINE
insoluble y son adecuados para dosificar en base a una dosis al día.
Cuando se administran sobre la base de una dosis única diaria, se
prefiere que se administre más de un comprimido que contengan de
500 mg a 1000 mg del AINE insoluble como dosis única a un
paciente.
También se divulga un método de preparación de
una forma de dosificación oral de liberación sostenida de un
comprimido con una dosis alta de AINE insoluble que comprende las
etapas de granular por vía húmeda una mezcla de goma xantano y goma
de algarrobo, un diluyente inerte y un AINE insoluble, para formar
un granulado, y comprimiendo el granulado resultante en comprimidos
que contienen de 500 a 1000 mg de AINE insoluble, en el que la
relación de peso total del AINE insoluble en el comprimido y peso
combinado de la goma xantano y la goma de algarrobo es desde 1:0,06
a 1:0,4.
Además se divulga un excipiente farmacéutico de
liberación controlada para su uso en formas de dosificación sólidas
orales de liberación controlada de AINEs insolubles, que incluye
goma xantano, un agente de reticulación; y desde 20 a 35 por ciento
en peso de un diluyente inerte, por ejemplo, dextrosa.
En una realización preferida, el peso total
combinado de la goma de xantano y el agente de reticulación es de
65 a 80 por ciento del excipiente. El agente de reticulación es goma
de algarrobo.
En otra realización preferida de la invención,
el comprimido de ibuprofeno de liberación controlada de acuerdo a
la reivindicación 1 que se proporciona, comprende desde 500 a 1000
mg de ibuprofeno, y desde 7 a 40 por ciento de una matriz de goma
hidrofílica que comprende goma xantano y un agente de reticulación
capaz de reticular la goma xantano cuando dicho comprimido se
expone a un medio acuoso, agente que es goma de algarrobo o un
agente de aumento de la resistencia del gel ionizable, mezclado con
goma de algarrobo.
Otra realización más de la invención se dirige a
un comprimido de liberación sostenida (de acuerdo a la
reivindicación 1) que contiene desde 500 mg a 1000 mg de un AINE
insoluble en una matriz de liberación sostenida que incluye goma
xantano y un agente de reticulación, el cual es goma de algarrobo,
en el que el peso total del comprimido es desde 110 por ciento a
140 por ciento en peso del AINE insoluble, y la goma xantano y el
agente de reticulación comprenden desde 7 a 40 por ciento en peso
del comprimido. En ciertas realizaciones en las que el peso del
AINE, por ejemplo ibuprofeno, en el comprimido es 800 mg, el peso
combinado de la goma es desde 119 por ciento a 136 por ciento del
AINE insoluble.
La invención también proporciona un método de
retraso de la liberación de ibuprofeno a partir de un comprimido de
ibuprofeno de liberación sostenida que contiene goma xantano, cuando
el comprimido se expone a un medio acuoso, que comprende reemplazar
desde 5 a 95 por ciento en peso de la goma xantano en un comprimido
de ibuprofeno de liberación sostenida con una cantidad equivalente
en peso del agente de reticulación goma de algarrobo, en el que la
relación de dicha goma xantano a dicha goma de algarrobo es desde
1:20 a 20:1.
En realizaciones en las que el agente de
reticulación comprende un agente de aumento de la resistencia del
gel ionizante como se define en la presente memoria, el agente de
aumento de la resistencia del gel ionizante puede comprender desde
1 a 20% del peso total del vehículo de liberación sostenida, por
ejemplo, goma xantano, goma de algarrobo y agente de aumento de la
resistencia del gel ionizante.
Otro aspecto más de la invención se dirige a un
comprimido de AINE insoluble de liberación sostenida (de acuerdo a
la reivindicación 1) que comprende de 500 a 1000 mg de AINE
insoluble; goma xantano; goma de algarrobo; y un diluyente inerte;
en el que el peso combinado de la goma xantano y la goma de
algarrobo es de 7 a 40 por ciento en peso del comprimido final y la
relación de AINE insoluble al peso combinado de la goma xantano y
la goma de algarrobo es de 1:0,08 a 1:0,25. En realizaciones
preferidas donde la formulación de liberación sostenida se dosifica
sobre la base de 2 veces al día, el comprimido libera al menos 6% en
peso 2 horas después de la exposición al fluido gastrointestinal
simulado y libera un 50% en peso del AINE insoluble desde 5 a 8
horas después de tal exposición. En otra realización preferida, el
comprimido de ibuprofeno de liberación sostenida libera al menos un
20% a las 4 horas después de la exposición de la forma de
dosificación al fluido gastrointestinal simulado y libera un 50% en
peso del AINE insoluble entre desde 12 a 16 horas después de dicha
exposición.
Por "liberación sostenida" se entiende para
los fines de la presente invención que el agente terapéuticamente
activo, por ejemplo un fármaco insoluble a dósis altas como
ibuprofeno, se libera de la formulación a una velocidad controlada
de tal forma que los niveles sanguíneos terapéuticamente
beneficiosos (pero por debajo de los tóxicos) del medicamento se
mantienen durante un extenso periodo de tiempo, pot ejemplo,
proporcionando una forma de dosificación de 12 horas o de 24
horas.
Por "biodisponible" se entiende para los
fines de la presente invención que el agente terapéuticamente
activo, por ejemplo ibuprofeno, se absorbe de la formulación de
liberación sostenida y queda disponible en el cuerpo en el sitio
que se pretende para la accion del fármaco.
Por "insoluble" se entiende que el
medicamento terapéuticamente activo tiene una solubilidad acuosa de
menos de 10 gramos por litro (g/l).
El término "fluido ambiental" quiere decir
para los fines de la presente invención abarca, por ejemplo, una
solución acuosa tal como un medio de disolución in vitro, o
un fluido gastrointestinal.
El término "AINE insoluble" para los fines
de la presente invención incluye AINE insoluble, sales
farmacéuticamente aceptables, complejos, ésteres, isómeros
farmacéuticamente aceptable de los mismos, y formas cristalinas de
los mismos; con la advertencia de que la forma particular de AINE
insoluble es insoluble de la forma que se define en la presente
memoria.
El término "dosis alta" para los fines de
la presente invención, cuando se refiere a un AINE insoluble, se
refiere a una dosis diaria total de AINE. Cuando se refiere a una
forma de dosificación o una formulación, el término "dosis
alta" quiere decir que la forma de dosificación o formulación
contiene desde 500 mg a 1000 mg del AINE insoluble.
La fig. 1 es una representación gráfica de los
perfiles de disolución para comprimidos de ibuprofeno de liberación
sostenida preparados de acuerdo a los ejemplos 4, 5 y 6,
comprimidos de 800 mg Brufen Retard^{TM} (disponible en The
Boots Company PLC) y la formulación de ibuprofeno indicada en el
ejemplo 1 del documento de patente EP 234670 A2; y
La fig. 2 es una representación gráfica de los
perfiles de disolución para comprimidos de ibuprofeno de liberación
sostenida preparados según los ejemplos 7, 8 y 9, y la formulación
de ibuprofeno indicada en el ejemplo 1 del documento de patente EP
234 670 A2.
Los fármacos antinflamatorios no esteroídicos
presentan actividad analgésica, antinflamatoria y antipirética. Se
usan para el tratamiento se una variedad de enfermedades y
trastornos, por ejemplo artritis reumatoides, inflamación.
El ibuprofeno (ácido
\alpha-metil-4-(2-metilpropil)
benceno acético) es un AINE prescrito frecuentemente. Normalmente,
el ibuprofeno se administra en forma de liberación inmediata en
dosis para adultos yendo desde 200 mg a 800 mg tres o cuatro veces
al día, por ejemplo, 600 mg a 3200 mg de ibuprofeno al día. El
ibuprofeno se usa a menudo en regímenes de tratamiento crónico, y
son deseables formas de dosificación de liberación sostenida, que
reduzcan, por ejemplo, el número de dosis necesarias al día e
incrementen el cumplimiento del paciente. El ibuprofeno, es
prácticamente insoluble en agua y, como se ha mencionado
anteriormente, es un fármaco de dosis alta, características que
plantean dificultades sustanciales incluso para el formulador
farmacéutico experto, especialmente cuando se desean formas de
dosificación de liberación sostenida de un AINE en particular.
Los documentos de patente de EEUU Nos.
4.994.276; 5.128.143; 5.135.757; 5.554.387; 5.512.297; 5.478.574;
5.472.711; 5.399.362; 5.399.359; 5.399.358 y 5.169.639, todos
asignados al beneficiario de la presente invención, describen
formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida y excipientes de
liberación sostenida adecuados para usar en formas de dosificación
que comprenden un agente gelificante de ambos hetero- y homo-
polisacáridos, que exhiben sinergismo, por ejemplo, la combinación
de dos o más gomas de polisacárido producen una viscosidad mas alta
e hidratación mas rápida que la que se esperaría con cada una de las
gomas solas, siendo el gel resultante de formación mas rápida y mas
rígida. El documento de patente de EEUU No. 5.455.046, también
asignado al Beneficiario de la presente invención, divulga sistemas
de hidrogel heterodisperso de liberación sostenida para fármacos
insolubles. Formulaciones adecuadas de acuerdo al documento de
patente '046, incluyen un agente gelificante, un diluyente
farmacéuticamente inerte, un agente de reticulación catiónico (por
ejemplo, sulfato cálcico) y un medicamento que tiene solubilidad
pobre o moderada, por ejemplo, menos de 10 g/l.
Se han hecho intentos en la técnica anterior
para proporcionar formulaciones de ibuprofeno de liberación
sostenida. La publicación de la Solicitud de Patente Europea No.
0234670 A2 y su equivalente de Estados Unidos, el documento de
patente de EEUU No. 5.415.871 (los dos están asignados a The Boots
Company PLC, Nottingham., England), describen formulaciones
farmacéuticas sólidas de liberación sostenida que comprenden una
mezcla compacta de un componente farmacológicamente activo, por
ejemplo, ibuprofeno, y 7,5 a 28% en peso de una formulación de un
vehículo de liberación sostenida que comprende una proporción
mayoritaria de goma xanteno. Las formulaciones supuestamente
requieren niveles mas bajos del vehículo de liberación sostenida que
la sugerida previamente en la técnica anterior y todavía aun
proporcionan la liberación del agente activo en el cuerpo durante un
periodo prolongado. Se dice que las formulaciones descritas en la
presente invención son adecuadas para su administración a un
paciente una o dos veces al día.
Los ejemplos en ambas, la publicación del
documento de patente europea '670 y del documento de patente de
EEUU '871 sugieren que se prefiere proporcionar una formulación de
ibuprofeno de liberación sostenida a que se incluya goma xanteno
como única goma en el vehículo de liberación sostenida. Los ejemplos
en estos documentos muestran que cuando una porción de la goma
xanteno se reemplaza con otra goma, por ejemplo, alginato sódico,
la velocidad de liberación del ibuprofeno de la forma de
dosificación se incrementa (comparar, por ejemplo, ejemplo 7 (15%
de goma xantano) y 11 (10% de goma xantano y 5% de alginato sódico).
Los datos de disolución proporcionados por la formulación de
ibuprofeno de liberación sostenida indican que el t_{50} para las
formulaciones de ibuprofeno de liberación sostenida de los ejemplos
va desde 3,5 a 9,5 horas y que las formulaciones se liberan desde
0,6 a 2,7 horas.
Por el contrario, en las formas de dosificación
de AINE insoluble de liberación sostenida, por ejemplo, de acuerdo
a ibuprofeno, la presente invención libera al menos 6% en peso del
AINE insoluble 2 horas después de la exposición de la forma de
dosificación al fluido gastrointestinal simulado y todavía
proporciona una liberación sostenida y prolongada del ibuprofeno a
partir de la forma de dosificación como se evidencia por un
t_{50} de desde 12 a 16 horas. El particular perfil de
disolución proporciona un rápido comienzo de la acción además de
una liberación extendida del AINE insoluble a partir de la forma de
dosificación. Preferiblemente, la forma de dosificación es adecuada
para dosificar de una o dos veces al día. Cuando se administra una
vez al día, se prefiere que dos o más formas de dosificación, por
ejemplo comprimidos se administren en una dosis única.
Se ha sugerido que el particular perfil de
disolución, por ejemplo, la liberación inicial de ibuprofeno in
vitro solo 2 horas después y la liberación prolongada mucho más
lenta del ibuprofeno restante se produce por las propiedades de
hinchamiento y gelificación de la goma xantano y el agente de
reticulación por la exposición a un fluido ambiental. Se hipotetiza
que una vez en contacto con un fluido ambiental, las formulaciones
de AINE insoluble de liberación sostenida preparadas de acuerdo a
la invención se hinchan y gelifican para formar una matriz de gel
hidrófila a partir de la cual se libera el fármaco. La velocidad de
liberación inicial relativamente más rápida durante el periodo de
dos horas después de la exposición de la forma de dosificación al
fluido ambiental, sugiere que durante el periodo de tiempo inicial
de exposición a un fluido ambiental, la goma xantano se hidrata y
forma una matriz de gel que produce liberación del principio activo.
A medida que la hidratación continúa, ocurre la reticulación de la
goma xantano debido a la interacción con el agente de reticulación,
produciendo un incremento en la resistencia del gel y una
disminución en la velocidad de liberación del fármaco desde la
forma de dosificación. Esta explicación es solamente con fines de
análisis.
La goma xantano se produce por microorganismos,
por ejemplo, por fermentación con el organismo xantomonas
campestres. La mas preferida es la goma xantano que tiene un
heteropolisacárido de peso molecular alto (>10^{6}). La goma
xantano contiene D-glucosa,
D-manosa, ácido D-glucurónico en la
relación molar de 2,8:2,0:20, y está parcialmente acetilada con
aproximadamente 4,7% de acetilo. La goma xantano también incluye
aproximadamente 3% de piruvato, el cual se une a una cadena lateral
de D-glucopiranosil de unidad sencilla. Se disuelve
en agua caliente o fría y la viscosidad de las soluciones acuosas
de la goma xantano está solo ligeramente afectada por los cambios
de pH de una solución entre 1 y 11.
El término "heteropolisacárido", para los
fines de la presente invención se define como un polisacárido
soluble en agua que contiene dos o más clases de unidades de
azúcar, el heteropolisacarido que tiene una configuración
helicoidal o ramificada, y que tiene excelentes propiedades de
expulsión del agua e inmensas propiedades espesantes. Cuando se
mezcla con un agente de aumento de la resistencia del gel ionizable
adecuado, capaz de aumentar la resistencia del gel de la matriz
hidrofíla durante la exposición a una solución, por ejemplo, fluido
gástrico, etc., se forman grupos de goma unidos y muchas conexiones
intermoleculares, las cuales hacen fuerte la estructura y
proporcionan una matriz de goma hidrófila que tiene una resistencia
de gel alta. El agente de aumento de la resistencia del gel
ionizable es por consiguiente un agente capaz de aumentar la
resistencia de un gel formado por exposición del heteropolisacárido
a un medio acuoso, afectando de ese modo a la velocidad de
liberación del medicamento activo. El galactomanano, goma de
algarrobo, usado en la presente invención que es capaz de reticular
con la goma xantano es un polisacárido que está compuesto únicamente
de manosa y galactosa. Se ha encontrado que los galactomananos que
tienen mayores proporciones de regiones de manosa no sustituida,
logran más interacciones con el heteropolisacárido. La goma de
algarrobo que tiene una proporción superior de manosa que de
galactosa, es especialmente preferida cuando se compara con otros
galactomananos tales como guar y hidroxipropil guar.
El agente de reticulación puede ser goma de
algarrobo o goma de algarrobo en combinación con un agente de
aumento de la resistencia del gel. El agente de aumento de la
resistencia del gel ionizable puede ser sales ionizables
monovalentes, divalentes o multivalentes. Las sales preferidas son
las sales inorgánicas, incluyendo varios sulfatos de metales
alcalinos y alcalinotérreos, cloruros, boratos, bromuros, etc. Las
sales orgánicas alcalinotérreas ionizables tales como citratos,
acetatos, lactatos, etc, se pueden usar también de acuerdo a la
presente invención. Ejemplos específicos de agentes de aumento de la
resistencia del gel ionizable incluyen sulfato cálcico, cloruro
sódico, sulfato potásico, carbonato sódico, cloruro de litio,
fosfato tripotásico, borato sódico, bromuro potásico, fluoruro
potásico, bicarbonato sódico, cloruro cálcico, cloruro de magnesio,
citrato sódico, acetato sódico, lactato cálcico, sulfato de
magnesio, cloruros de metales alcalinos, cloruro de magnesio,
cloruro cálcico, ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido maleico, ácido
glutámico, ácido láctico, sulfato de metales alcalinos tales como
sulfato sódico, alquilsulfatos de metales alcalinos, en los que el
grupo alquilo va de 1 a 14 átomos de carbono, tales como
metilsulfato sódico, laurilsulfato sódico, así como también
dioctilsulfosuccinato sódico, dihidrogenofosfato sódico,
monohidrógenofosfato sódico, hidrógenofosfato disódico, cloruro
sódico, fluoruro sódico y mezclas de los mismos. También se pueden
utilizar cationes metálicos multivalentes, sin embargo, los agentes
de aumento de la resistencia del gel ionizable son bivalentes.
Sales particularmente preferidas son sulfato cálcico y cloruro
sódico.
Se entiende que el compuesto ionizable puede ser
un compuesto sencillo o una mezcla de dos o más materiales que
proporcionan las características de liberación deseadas.
Los agentes de aumento de la resistencia del gel
de la presente invención se añaden en una cantidad eficaz para
obtener el aumento deseado de la resistencia de gel de un gel
formado por exposición del heteropolisacárido a un medio
acuoso.
En otras realizaciones de la invención, el
agente de aumento del gel ionizable puede comprender un tensioactivo
o un agente humectante como por ejemplo tensioactivos aniónicos
farmacéuticamente aceptables, tensioactivos catiónicos,
tensioactivos amfotéricos (amfipático/amfofílico), y tensioactivos
no iónicos. Ejemplos de agentes humectantes o tensioactivos
apropiados incluyen cloruros metálicos alcalinos, cloruro magnésico,
cloruro cálcico, ácidos orgánicos como por ejemplo cítrico,
succínico, fumárico, málico, maleico, glutárico, láctico, sulfatos
metálicos alcalinos como por ejemplo sulfato de sodio, sulfatos de
alquilos metal alcalinos, en donde el grupo alquilo tiene desde 1 a
14 átomos de carbono, como por ejemplo metilsulfato de sodio,
laurilsulfato de sodio así como también dioctilsulfocianato de
sodio, dihidrógenofosfato de sodio, monohidrógenofosfato de sodio,
hidrogenofosfato disódico, cloruro de sodio, fluoruro de sodio y
mezclas de los mismos. Se entiende que el compuesto ionizable puede
ser un compuesto sencillo o una mezcla de dos o más materiales que
proporcionan las características de liberación deseadas. Otros
ejemplos de agentes tensioactivos adecuados y/o humectantes
adecuados se divulgan en el documento de patente de EEUU 5.478.574,
asignada al beneficiario de la presente invención.
Las propiedades de liberación controlada de las
formulaciones de liberación controlada de la presente invención se
pueden optimizar cuando la goma xantano comprende desde 1 a 99% en
peso de un vehículo de liberación sostenida. En realizaciones donde
el agente de reticulación es goma de algarrobo, la goma xantano
comprende preferiblemente de 5 a 95% en peso del vehículo de
liberación sostenida.
Las combinaciones de agentes de reticulación,
por ejemplo, goma de algarrobo y un agente de aumento de la
resistencia del gel ionizable también se pueden incluir en el
vehículo de liberación sostenida. El experto entenderá que las
relaciones citadas anteriormente variarán de acuerdo a, por
ejemplo, el tipo de agente de reticulación o las combinaciones de
agentes de reticulación presentes en la formulación, siempre que se
mantengan los parámetros de disolución deseados de la forma de
dosificación.
Opcionalmente otros agentes de gelificación
aceptables se pueden incluir en las formulaciones de la presente
invención, incluyendo aquellos agentes de gelificación bien
conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen gomas vegetales
tales como alginatos, carragenano, pectina, goma guar, goma xantano,
almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y
otros materiales de celulosa tales como carboximetilcelulosa de
sodio e hidroxipropil celulosa.
Las formulaciones de la presente invención
también incluyen un diluyente inerte. Generalmente se puede usar
cualquier diluyente inerte soluble o insoluble aceptado.
Preferiblemente el diluyente inerte comprende un monosacárido, un
disacárido, un alcohol polihídrico, una celulosa (tal como celulosa
microcristalina), almidón, y/o mezclas de los mismos. Ejemplos de
cargas farmacéuticamente inertes incluyen sacarosa, dextrosa,
lactosa, celulosa microcristalina, xilitol, fructosa, sorbitol y
mezclas de los mismos. Sin embargo, se prefiere usar una carga
farmacéuticamente soluble tal como dextrosa, sacarosa, o mezclas de
las mismas.
Ejemplos de tales excipientes de compresión
directa premanufacturados incluyen Emcocel® (celulosa
microcristalina, N.F.), E dex® (dextratos, N.F.), y Tab- Fine® (un
numero de azucares de compresión directa que incluye sacarosa,
fructosa y dextrosa), de los cuales todos están comercialmente
disponibles en Edward Mendell Co., Inc., Patterson, New York).
Otros diluyentes de compresión directa incluyen lactosa anhidra
(Lactosa N.F., comprimiendo directamente anhidro en Sheffield
Chemical, Union, N.J. 07083; Elcems® G-250 (Celulosa
en polvo, N.F.) en Degussa, D-600 Frankfurt
(Principal) Alemania; Fast-Flo Lactose® (Lactosa,
N.F., pulverización) en Foremost Whey Products, Banaboo, WI 53913;
Maltrin® (maltodextrina aglomerada) en Grain Processing Corp.,
Muscatine, I A 52761; Neosorb 60® (Sorbitol, N.F., compresión
directa) en Roquette Corp., 645 5th Ave., New York, NY 10022;
Nu-Tab® (Azucar comprimible, N.F.) en Ingredient
Technology, Inc., Pennsauken, NJ 081 10; Polyplasdone XL®
(Crospovidone, N.F., polivinilpirrolidona reticulada) en GAF Corp.,
New York, NY 10020; Primojel® (glicolato de almidón sódico, N.F.,
carboximetil almidón) en Generichem Corp., Little Falls, NJ 07424;
Solka Floe® (Témpano de celulosa) en Edward Mendell Co., Carmel, NY
10512; Spray-dried lactose® (Lactosa N.F.,
pulverizada) en Foremost Whey Products, Baraboo, WI 53913 y DMV
Corp., Vehgel, Holland; y Sta-Rx 1500® (Almidón
1500) (almidón pregelatinizado, N.F., comprimible) en Colorcon,
Inc., West Point, PA 19486. Los excipientes de compresión directa
premanufacturados se pueden comprimir también completamente o una
parte del diluyente inerte.
En realizaciones alternativas adicionales de la
invención, se puede incorporar un agente terapéuticamente activo
(mezclado, granulado, etc.) con cualquiera de los ingredientes del
excipiente de liberación sostenida, si se desea. Las etapas de
formulación restantes permanecerían fundamentalmente de la misma
forma que entendería un experto en la materia.
En realizaciones alternativas adicionales de la
invención, el diluyente inerte que se usa junto al excipiente
farmacéutico de liberación sostenida de la presente invención es una
celulosa microcristalina aumentada como se divulga en la solicitud
de patente de EEUU no 5.585.115 titulada "PHARMACEUTICAL EXCIPIENT
HAVING IMPROVED COMPRESSIBILITY" (excipiente farmacéutico que
tiene compresibilidad mejorada), inventores B. Sherwood, J.
Staniforth y E. Hunter.
En ciertas realizaciones de la invención, el
vehículo de liberación sostenida también incluye un material
hidrófobo en una cantidad eficaz para retrasar la hidratación de la
goma sin desestabilizar la matriz hidrófila formada por el
heteropolisacárido cuando la formulación se expone a fluidos en un
medio en uso. Esto se puede lograr por granulación del vehículo de
liberación sostenida con una solución o dispersión de material
hidrófobo antes de la incorporación del medicamento. El material
hidrófobo se puede seleccionar de alquilcelulosas, polímeros de
ácidos acrílicos y metacrílicos o copolímeros, aceites vegetales
hidrogenados, ceínas, así como otros materiales hidrófobos
farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la
técnica. Un material de celulosa hidrófobo es la etilcelulosa. La
cantidad de material hidrófobo incorporado en la matriz de
liberación sostenida es aquella que es eficaz para retrasar la
hidratación de las gomas sin desestabilizar la matriz formada
durante la exposición a un fluido ambiental, por ejemplo, un fluido
gástrico.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, el material hidrófobo se puede incluir en el vehículo de
liberación sostenida en una cantidad desde 1% a 20% en peso. Más
preferiblemente, el material hidrófobo se puede incluir en la
matriz de liberación sostenida en una cantidad desde 3% a 12% y más
preferiblemente desde 5% a 10%, en peso de la formulación final. El
material hidrófobo se puede disolver en un disolvente orgánico o
dispersar en una solución acuosa para su incorporación a la
formulación.
La combinación de goma xantano con el agente de
reticulación y el diluyente inerte proporciona un preparado para
utilizar como excipiente de liberación sostenida, en el que un
formulador solamente necesita mezclar el medicamento activo deseado
y un lubricante opcional con el excipiente, y después preparar una
forma sólida de dosificación oral. El excipiente de liberación
sostenida puede, de ese modo, comprender una mezcla física de goma
xantano junto con el agente de reticulación y el diluyente
inerte.
El excipiente de liberación sostenida preparado
de acuerdo a la presente invención se granula preferiblemente por
vía húmeda antes de la adición del medicamento. En esta técnica, la
cantidad deseada del agente de reticulación de la goma xantano, y
el diluyente inerte se mezclan juntos y se humedecen con un agente
de granulación por vía húmeda tal como agua, polietilenglicol,
glicerol o alcohol que se añade para preparar una masa humedecida.
Se seca la masa humedecida, y luego se muele, por ejemplo, con un
equipo convencional hasta formar gránulos. El excipiente de
liberación sostenida resultante esta listo para su uso. El
excipiente de liberación sostenida tiene ciertas ventajas
incluyendo el hecho de que es fluido, tiene buenas propiedades
cohesivas, y puede mezclarse directamente con el AINE insoluble,
por ejemplo, por granulación en húmedo, formularse en la forma de
dosificación deseada tal como un comprimido. Por otro lado, el
granulado se puede formular en una cápsula, utilizarse en forma
granulada, extrusionarse, y/o esferonizarse con un medicamento
activo para formar gránulos (pelet), etc. En realizaciones
preferidas alternativas, los componentes individuales del excipiente
de liberación sostenida se pueden granular vía húmeda con todo o
parte del AINE insoluble.
En una realización preferida de la invención,
los comprimidos de ibuprofeno de liberación sostenida se preparan
por granulación en húmedo junto a las cantidades necesarias de
ibuprofeno, agente de reticulación (por ejemplo goma de algarrobo y
diluyente inerte en presencia de un agente de granulación en
húmedo), por ejemplo agua o etilalcohol. El resultado de la mezcla
se puede luego secar, por ejemplo, en un secador de lecho fluido, y
comprimir en comprimidos.
Opcionalmente, lubrificantes tales como los
descritos anteriormente se pueden mezclar con la granulación antes
de la compresión. Se pueden añadir otros agentes de compresión o de
procesamiento según lo que se necesite.
Las formas de dosificación de la presente
invención son comprimidos.
Por ejemplo, se somete la mezcla completa a
compresión, en una cantidad suficiente para hacer un lote uniforme
de comprimidos, en una maquina de compresión convencional a escala
de producción a una presión de compresión normal, por ejemplo,
aproximadamente 2000-1600 lbs/sq in (libras por
pulgada cuadrada) ó 13.750-11.000 KPa.
Sin embargo, no se debe comprimir la mezcla
hasta un grado en el que exista la dificultad subsiguiente de su
hidratación cuando se expone a los fluidos gástricos. Se puede
añadir una cantidad eficaz de cualquier lubrificante farmacéutico
generalmente aceptado, incluyendo jabones de calcio o magnesio, a
los ingredientes mencionados anteriormente del excipiente que se
añade a dicha forma farmacéutica en el momento de añadir el
medicamento, o antes de la compresión en cualquier caso. Un
lubrificante preferido es Pruv®, por ejemplo, en una cantidad de
aproximadamente 3 por ciento de la forma sólida de dosificación.
Los comprimidos se pueden recubrir opcionalmente
con un recubrimiento que contiene por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa, colorantes y similares.
En realizaciones preferidas de la invención
donde el AINE es ibuprofeno y el agente de reticulación es la goma
de algarrobo, la relación peso de ibuprofeno a peso combinado de las
gomas, es decir, goma xantano y goma de algarrobo es desde
aproximadamente 1:0,06 a aproximadamente 1:0,4, y preferiblemente de
1:0,08 a 1:0,25. La relación ibuprofeno:goma es indicativa de la
cantidad reducida de goma que se necesita en comparación con el
estado de la técnica de formulaciones de ibuprofeno de liberación
sostenida. Las formas de dosificación de la presente invención son
económicamente ventajosas en que se necesita menos goma para
producir una forma de dosificación adecuada, con la ventaja añadida
de un tamaño de comprimido menor y una dosificación de una o dos
veces al día.
Las variables que pueden afectar a la velocidad
de liberación y a la compresibilidad de los comprimidos preparados
con el excipiente de la presente invención son la relación fármaco a
goma; el método de incorporación del excipiente (método de
granulación); la cantidad relativa de goma a agente de aumento de la
resistencia del gel ionizable y la relación de medicamento activo
a excipiente de liberación sostenida.
Se puede incluir en la formulación una cantidad
eficaz de un agente humectante para aumentar la biodisponibilidad
del ibuprofeno. El agente humectante se puede añadir, por ejemplo,
por pulverización al mismo tiempo que se mezcla el granulado.
Los agentes humectantes adecuados para su uso en
relación con la presente invención incluyen polietilenglicoles como
ésteres o éteres. Ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado,
aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácido graso
polietoxilado de aceite de ricino o ácido graso polietoxilado de
aceite de ricino hidrogenado. Los agentes humectantes
comercialmente disponibles que se pueden usar son conocidos con los
nombres comerciales de Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate,
Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. Un agente humectante
especialmente preferido es el polietilenglicol que tiene un peso
molecular de 3.350 (es decir, PEG 3350).
Cuando se incluye en la formulación, el agente
humectante se disuelve en un disolvente adecuado tal como agua, y
después de eso se añade la mezcla conjunta del excipiente de
liberación sostenida y el medicamento. Esto permite al agente
humectante humedecer las partículas del excipiente de tal forma que
cuando el disolvente se evapora las partículas del medicamento,
cuya precipitación es muy pequeña, no se agregan. Se obtiene un
granulado de medicamento y agente humectante que preferiblemente se
dispersa en el excipiente de forma fina y homogénea.
El agente humectante se incluye preferiblemente
en una cantidad eficaz para proporcionar un producto final de
liberación sostenida que tiene biodisponibilidad aceptable. Por
ejemplo en ciertas realizaciones de la presente invención en las
que el medicamento es el ibuprofeno, el agente humectante se incluye
en una cantidad desde 5% a 10% del producto final, en peso.
En ciertas realizaciones de la presente
invención se añade un polímero hidrófobo tal como los descritos aquí
anteriormente, a la mezcla de agente humectante e ibuprofeno.
El material hidrófobo se puede disolver en un
disolvente orgánico o se puede dispersar en una solución acuosa.
Después el material hidrófobo se puede usar para recubrir el
granulado de ibuprofeno/agente humectante/ excipiente de liberación
sostenida. Se puede recubrir el granulado con el recubrimiento
hidrófobo hasta una ganancia de peso de, por ejemplo, desde 1 a
20%, y preferiblemente desde 5 a 10%. Luego, preferiblemente se seca
el granulado. Después, se puede formular adicionalmente el
granulado en una forma de dosificación oral apropiada, por ejemplo,
por compresión del granulado resultante en comprimidos de tamaño
apropiado por llenado de cápsulas de gelatina con una cantidad
apropiada del granulado (con o sin compresión del granulado), así
como tambien se puede usar en la fabricación de otras formas de
dosificación oral conocidas por los expertos en la técnica. Esta
realización puede ser particularmente beneficiosa para controlar la
cantidad de ibuprofeno liberado durante las fases iniciales de
disolución cuando la formulación se expone a un fluido en un
ambiente de uso, por ejemplo, una disolución in vitro o en
el tracto gastrointestinal.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, el núcleo del comprimido incluye una parte del total de
la dósis del AINE insoluble o una dósis adicional del AINE insoluble
en el recubrimiento entérico o hidrófobo, o bien en un
recubrimiento adicional aplicado sobre la superficie exterior del
núcleo del comprimido (sin el recubrimiento hidrófobo o entérico) o
en una segunda capa de recubrimiento aplicada sobre la superficie
del recubrimiento base que comprende el material de recubrimiento
hidrófobo o entérico. Esto puede ser deseable cuando, por ejemplo,
se necesita una dósis de carga de ibuprofeno para proporcionar
niveles en sangre terapéuticamente eficaces del agente activo
cuando la formulación se expone por primera vez al fluido gástrico.
La dósis de carga del medicamento incluida en la capa de
recubrimiento puede ser, por ejemplo, desde 10% a 40% de la cantidad
total del medicamento incluida en la formulación. Particularmente
se prefiere incluir toda o una parte de la dósis total del AINE
insoluble como un recubrimiento en torno al núcleo del comprimido
cuando el vehículo de liberación sostenida comprende desde 40 a
100% en peso de la goma xantano, por ejemplo desde 45 a 99% en
peso. En tales realizaciones, se prefiere que la forma de
dosificación y/o el núcleo del comprimido se recubran con un
recubrimiento de liberación sostenida y/o un recubrimiento que
contiene un polímero hidrófobo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos ilustran diferentes
aspectos de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1-3
En los ejemplos 1-3, se prepara
un excipiente de liberación sostenida como se establece a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapas del procedimiento: lote de 1,5 Kg
- 1.
- Pesar aparte la goma xantano, la goma de algarrobo y la dextrosa.
- 2.
- Cargar el mezclador/granulador de alto cizallamiento con la goma xantano, la goma de algarrobo y la dextrosa y secar la mezcla durante 3 minutos.
- 3.
- Añadir agua y granular hasta que se formen los gránulos deseados.
- 4.
- Secar los gránulos en un secador de lecho fluido a 70ºC hasta (LOD, de Loss on Drying) que la pérdida por secado sea menor de 5%.
- 5.
- Pasar los gránulos a través de un molino Fitzmill @3500 rpm, de martillos delanteros.
\newpage
Ejemplos
4-9
Los excipientes de liberación sostenida
preparados en los ejemplos 4-6 se mezclan con el
fármaco (ibuprofeno) y se preparan los comprimidos de liberación
sostenida como se establece a continuación:
Etapas del procedimiento: Lote de 1,5 kg
- 1.
- Tamizar el fármaco a través de tamices de 25 mallas.
- 2.
- Pesar el excipiente de liberación sostenida y el fármaco.
- 3.
- Cargar el mezclador/granulador de alto cizallamiento con el excipiente de liberación sostenida y el fármaco y secar la mezcla durante 3 minutos.
- 4.
- Añadir agua al mezclar y granular hasta que se formen los gránulos deseados.
- 5.
- Pasar los gránulos a través de un molino Fitzmill @3500 rpm, de martillos delanteros.
- 6.
- Secar los gránulos en un secador de lecho fluido a 55ºC hasta que la pérdida de peso (LOD) sea menor de 3%.
- 7.
- Pasar los gránulos a través de un tamiz de 16 mallas sobre un granulador de oscilación.
- 8.
- Usando un mezclador en V, mezclar los gránulos y el estearato de magnesio durante 5 minutos.
- 9.
- Comprimir en comprimidos usando punzones formadores de cápsulas de 0,3750 x 0,8300 in (pulgadas) con una dureza de aproximadamente 15 kP.
\vskip1.000000\baselineskip
La composición final de los comprimidos de los
ejemplos 4-6 se establece a continuación, en las
tablas 3-5:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7-9
Los comprimidos de liberación sostenida se
preparan usando los excipientes de los ejemplos 1-3,
de acuerdo al procedimiento descrito en los ejemplos
4-6 excepto en que la cantidad total del excipiente
en el comprimido se redujo desde 280 mg a 140 mg. La composición de
los comprimidos según los ejemplos 7-9 se establece
a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
10-11
Ejemplo
10
Los comprimidos preparados de acuerdo con los
ejemplos 4-6 se ensayaron con respecto a la
disolución in vitro. Los ensayos de disolución se llevaron a
cabo en un aparato de disolución USP automátizado (con paletas de
tipo II), y la cantidad de fármaco liberado se analizó mediante
análisis UV. En el ejemplo comparativo A, Brufen Retard^{TM}, los
comprimidos de ibuprofeno de liberación sostenida comercialmente
disponibles en The Boots Company se analizaron también según el
mismo método. En el ejemplo comparativo B, se compone la disolución
del ejemplo 1 (un comprimido de ibuprofeno de liberación sostenida)
establecida en el documento de patente europea EP 234670 A2. El
ejemplo 1 del documento de patente EP 234670 es un comprimido de
liberación sostenida de ibuprofeno que contiene 800 mg de
ibuprofeno, 196,9 mg de goma xantano (Keltrol F), 3,1 mg de dióxido
de silicio coloidal (Aerosil 200), 25,9 mg de polivinilpirrolidona
(Plasdone K29- 32) y 10,4 mg de ácido esteárico. La disolución del
ejemplo 1 del documento de patente europea EP 234670 A2 se llevó a
cabo de acuerdo con los procedimientos generales establecidos en la
presente memoria, y los resultados de la disolución se tomaron de
los resultados proporcionados en esa publicación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de disolución se representan
también gráficamente en la figura 1. Los resultados de disolución
indican que los comprimidos de los ejemplos 4-6
proporcionan ibuprofeno de liberación sostenida a partir de la
forma de dosificación.
\newpage
Ejemplo
11
Los ensayos de disolución se realizan en los
comprimidos de los ejemplos 7, 8 y 9 de acuerdo con el método
descrito en el ejemplo 10 mencionado anteriormente. Los resultados
se indican a continuación, en la tabla 11:
Los resultados de disolución se representan
también gráficamente en la figura 2.
Los resultados muestran que todavía se obtiene
un ibuprofeno de liberación sostenida apropiado, aunque las
formulaciones de los comprimidos de los ejemplos 7 y 8 contienen 50%
menos excipiente de liberación sostenida que en los ejemplos
4-6.
Claims (11)
1. Un comprimido de liberación sostenida que
contiene de 500 mg a 1000 mg de un AINE insoluble en una matriz de
liberación sostenida que incluye una goma xantano y un agente de
reticulación, en el que el peso total del comprimido es desde 110
por ciento a 140 por ciento en peso del AINE insoluble, y la goma
xantano y el agente de reticulación comprenden desde 7 a 40 por
ciento del comprimido en peso, en el que el agente de reticulación
es goma de algarrobo, y en el que dicho comprimido proporciona una
disolución in vitro de dicho AINE cuando se mide por el
Método de la USP Tipo II (paletas), de desde 6 por ciento en peso de
dicho AINE liberado después de 2 horas y un t_{50} (tiempo de
liberación del 50% del AINE en peso) después de 12 a 16 horas.
2. Un comprimido según la reivindicación 1 que
además comprende un diluyente inerte.
3. Un comprimido según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que dicho AINE se selecciona del grupo que
consiste en ibuprofeno, fenoprofeno cálcico, naproxeno, etodolaco,
ácido mefenámico, tolmetina, y mezclas de los mismos.
4. Un comprimido según la reivindicación 3, en
el que dicho AINE es ibuprofeno.
5. Un comprimido según la reivindicación 4, en
el que dicha forma de dosificación proporciona una disolución in
vitro de dicho AINE cuando se mide por el Método de la USP Tipo
II (paletas), de desde 20 por ciento en peso de dicho ibuprofeno
liberado después de 4 horas y un t_{50} después de 12 a 16
horas.
6. Un comprimido según la reivindicación 4, en
el que la relación en peso de ibuprofeno a peso combinado de las
gomas, por ejemplo, goma xantano y goma de algarrobo, es desde
1:0,06 a 1:0,4.
7. Un comprimido según la reivindicación 5, en
el que la relación de peso de ibuprofeno a peso combinado de las
gomas, por ejemplo, goma xantano y goma de algarrobo, es desde
1:0,08 a 1:0,25.
8. Un comprimido según la reivindicación 1, en
el que el peso de dicho AINE es 800 mg y el peso combinado de la
gomas es desde 119 por ciento a 136 por ciento del AINE
insoluble.
9. Un comprimido según la reivindicación 2, en
el que la mezcla física de la goma xantano con el agente de
reticulación y el diluyente se comprime dentro de un excipiente de
liberación sostenida, y en el que el excipiente farmacéutico de
liberación sostenida se granula por vía húmeda antes de la adición
del medicamento.
10. Un comprimido según la reivindicación 2, en
el que el diluyente inerte comprende un monosacárido, un disacárido,
un alcohol polihídrico, una celulosa (tal como celulosa
microcristalina), almidones, excipientes de compresión directa
premanufacturados y/o sus mezclas.
11. Un comprimido según la reivindicación 6, el
cual es un comprimido oral que comprende desde
800-1000 mg de ibuprofeno.
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