PT2456424E - Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Forma de dosagem resistente à adulteração e estabilizada contra a oxidação" A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica que é estabilizada contra a oxidação.

Muitos compostos farmacologicamente activos têm um potencial de serem violados e como tal são vantajosamente apresentados sob a forma de formas de dosagem farmacêutica resistentes à adulteração. Exemplos proeminentes de tais compostos farmacologicamente activos são os opióides.

Sabe-se que os adulteradores trituram os comprimidos convencionais, que contêm opióides, para malograr a "microencapsulação" de libertação retardada e então ingerir o pó resultante por via oral, intranasal, rectal, ou por injecção. Vários conceitos para evitar o abuso de drogas têm sido desenvolvidos. Um conceito baseia-se nas propriedades mecânicas da forma de dosagem farmacêutica, particularmente uma resistência à ruptura (resistência à trituração) aumentada. A principal vantagem de tais formas de dosagem farmacêuticas é que a cominuição, particularmente a pulverização, por meios convencionais, tal como moagem em almofariz ou fractura por meio de um martelo, é impossível ou pelo menos substancialmente impedida.

Tais formas de dosagem farmacêuticas são úteis para evitar o abuso de drogas do composto farmacologicamente activo contido nas mesmas, uma vez que elas não podem ser transformadas em pó por meios convencionais e dessa forma não podem ser administradas na forma de pó, por exemplo, por via nasal. As propriedades mecânicas, particularmente a alta resistência à ruptura destas formas de dosagem farmacêutica tornam-nas resistentes à adulteração. No contexto de tais formas de dosagem farmacêuticas resistentes à adulteração podem referir-se, por exemplo, os documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 e WO 2008/107149. 2 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Estas formas de dosagem farmacêutica resistentes à adulteração contêm um polímero sintético ou natural, mais frequentemente um óxido de polietileno de elevado peso molecular, como material de matriz.

Os óxidos de polietileno, como outros éteres alifáticos, podem sofrer auto-oxidação na presença de oxigénio formando hidroperóxidos (ver, por exemplo, C.W. McGary Jr., J. Polymer Sei., 2003, 46, 51-57). Subsequentes reacções radicalares dos peróxidos resultantes levam à cisão da cadeia. Estes processos de envelhecimento natural são catalisados por outros agentes de oxidação e são ainda acelerados pela luz UV e/ou por temperaturas elevadas. O processo de degradação oxidativa é altamente dependente do peso molecular. Óxidos de polietileno de elevado peso molecular são especialmente propensos a processos de auto-oxidação e degradam-se mais rapidamente que os óxidos de polietileno de menor peso molecular.

Também os ingredientes farmacologicamente activos sensíveis à oxidação, tais como opióides como oximorfona, hidromorfona e oxicodona, são sensíveis a processos de degradação oxidativa e a processos de decomposição.

Como resultado dos processos de degradação, as propriedades de uma forma de dosagem contendo material de matriz oxidativamente degradável e/ou ingredientes farmacologicamente activos sensíveis à oxidação podem ser seriamente afectadas. Por exemplo, é provável que ocorram perda de teor do ingrediente farmacologicamente activo, assim como descoloração, resistência mecânica diminuída e libertação acelerada da droga devido a cadeias poliméricas encurtadas. Especialmente a resistência à ruptura é altamente dependente do peso molecular do óxido de polialquileno contido na forma de dosagem e, portanto, directamente influenciado por processos de cisão de cadeia. A oxidação pode ser causada por oxigénio molecular ou por radicais ou peróxidos gerados pelos compostos que ficam bastante próximos destes materiais de matriz e/ou ingredientes farmacologicamente activos sensíveis à oxidação. 3 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Excipientes farmacêuticos tais como, por exemplo, polietilenoglicóis, podem causar ou catalisar a degradação oxidativa, por exemplo, durante o processo de fabrico das formas de dosagem farmacêuticas. Além disso, o oxigénio molecular pode gerar os referidos radicais ou peróxidos.

Tipicamente, a decomposição é monitorada em testes tradicionais de estabilidade no armazenamento, por exemplo, em condições de armazenamento acelerado, tais como 40°C/75% de humidade relativa. Nestas condições, a degradação e decomposição tipicamente prosseguem mais depressa do que em condições ambiente. As autoridades reguladoras de medicamentos, tais como a CHMP e o FDA, e sindicatos internacionais de harmonização, tais como o ICH, estabeleceram limites padrão para a estabilidade no armazenamento que devem ser satisfeitos a fim de se obter uma forma de dosagem farmacêutica aprovada.

Problemas particulares surgem quando tais formas de dosagem farmacêuticas compreendendo materiais de matriz degradáveis por oxidação e/ou ingredientes farmacologicamente activos sensiveis à oxidação precisam de ser expostos a temperaturas elevadas no decurso do processo de produção, tal como extrusão por fusão a quente, revestimento com película, e similares. Nestas condições, os referidos compostos ficam ainda mais sensíveis à oxidação. Por exemplo, diversos processos conhecidos para a produção de formas de dosagem farmacêutica possuindo uma resistência à ruptura aumentada requerem que uma composição farmacêutica contendo o ingrediente farmacologicamente activo seja submetida a uma quantidade específica de pressão a uma temperatura elevada específica por um período de tempo específico. Dependendo dos constituintes da composição farmacêutica e de suas quantidades, a temperatura, a pressão e o tempo podem ser variados dentro de certos limites. No entanto, se as exigências mínimas não forem satisfeitas, a resistência à ruptura da forma de dosagem farmacêutica resultante é demasiado baixa.

Como consequência, alguns processos convencionais para o fabrico de formas de dosagem farmacêutica, particularmente 4 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ para formas de dosagem farmacêutica tendo uma resistência à ruptura aumentada, requerem condições processuais comparativamente rigorosas e como tal até agora não são aplicáveis a materiais de matriz e/ou ingredientes farmacologicamente activos sensíveis à oxidação, por exemplo, opióides. Em particular, a ruptura da cadeia de excipientes farmacêuticos tais como óxido de polietileno durante a extrusão por fusão a quente oferece o risco da formação de radicais livres, aumentando desse modo ainda mais o "stress" oxidativo.

Dosagens mais baixas de ingredientes farmacologicamente activos sensíveis à oxidação mostram frequentemente uma percentagem mais alta de degradação oxidativa e decomposição do que dosagens mais altas. Assim, em termos de estabilidade no armazenamento, as formas de dosagem farmacêuticas contendo dosagens mais baixas de ingredientes farmacologicamente activos sensíveis à oxidação precisam de atenção particular. 0 efeito dos mecanismos de oxidação e das interacções químicas na estabilidade de sistemas poliméricos para o A9-tetra-hidrocanabinol (um não opióide) amorfo produzido por um método de fusão a quente é descrito em M. Munjal et al., J. Pharm. Sciences, 95(11), 2006, 2473-85. O estudo demonstrou para esta droga altamente instável uma natureza complexa de interacções incluindo a compatibilidade droga-excipiente, o uso de antioxidantes, a reticulação em matrizes poliméricas, o pH do microambiente, e o efeito da humidade. K.C. Waterman et al., Pharm. Develop. Tech. 7 (1), 2 002, 1-32, reviram a estabilização de fármacos contra a degradação oxidativa. São recomendados diversos métodos para reduzir a oxidação. Os autores concluem no final que toda a droga apresenta uma situação única. O documento WO 2008/107149 divulga formas de dosagem orais possuindo uma resistência à ruptura aumentada, que podem conter estabilizadores redox tais como agentes complexantes, por exemplo, EDTA. O documento WO 2008/086804 refere-se a composições de libertação controlada contendo uma composição matricial 5 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ compreendendo a) um polímero ou uma mistura de polímeros, b) uma substância medicamentosa activa e opcionalmente c) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que não sofrem alteração da dose induzida pelo álcool e possuem propriedades excelentes em termos de evitar abuso de droga. De preferência, a composição é resistente ao isolamento e/ou à dissolução da substância medicamentosa activa da composição por trituração, fusão e/ou extracção em etanol, pelo que a composição é resistente ao abuso de droga. 0 ácido cítrico pode estar presente como agente aromatizante. 0 Exemplo 2 refere-se a uma composição contendo 7% em peso de ácido cítrico. 0 documento WO 2008/148798 divulga uma composição lamelar de libertação prolongada para efeito prolongado e uma maneira de garantir o efeito prolongado, por exemplo, administração uma vez ao dia para garantir a absorção óptima da substância activa através do tracto gastrointestinal, isto é, do estômago para o recto. Não existe um conceito geral para suprimir com sucesso a degradação oxidativa dos materiais de matriz degradáveis por oxidação tais como óxido de polietileno e das drogas sensíveis à oxidação em formas de dosagem farmacêutica. Os complexos mecanismos de oxidação individuais que são relevantes para um material de matriz ou uma droga particular assim como a diversidade de possíveis factores que têm influência em processos de oxidação exigem investigações extensivas em cada caso específico, sendo levadas em conta as circunstâncias específicas. Métodos possíveis para proteger uma forma de dosagem contra processos de degradação oxidativa são a adição de antioxidantes, armazenamento numa atmosfera inerte ou a aplicação de um revestimento de película impermeável a oxigénio. Estes dois últimos métodos são, no entanto, de difícil aplicação durante todos os estágios do processo de fabrico.

Sabe-se ainda que os processos de degradação oxidativa são especialmente acelerados quando as formas de dosagem são expostas a condições processuais rigorosas, por exemplo durante o processo de fabrico. Por exemplo, o óxido de polietileno de elevado peso molecular tende a degradar-se com 6 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ a extrusão por fusão a quente. A degradação polimérica, no entanto, pode resultar num perfil de libertação descontrolado e em particular quando o principio activo está incorporado numa matriz de óxido de polietileno, e esta pode ser uma outra causa da degradação oxidativa do ingrediente farmacologicamente activo por radicais. Quando são adicionados excipientes adequados a fim de estabilizar o óxido de polietileno de elevado peso molecular, tal como α-tocoferol, deve ter-se em consideração que os referidos excipientes por sua vez podem ter um efeito prejudicial sobre a estabilidade de outros ingredientes da dosagem farmacêutica, por exemplo, do composto farmacologicamente activo.

Constitui um objecto da presente invenção proporcionar formas de dosagem farmacêutica resistentes à adulteração contendo ingredientes farmacologicamente activos, em particular opióides sensíveis à oxidação, que apresentam vantagens sobre as formas de dosagem farmacêuticas do estado da técnica. As formas de dosagem farmacêutica devem ter estabilidade no armazenamento melhorada, para que possam conter opióides sensíveis à oxidação mesmo em doses comparativamente baixas. Além disso, deve ser possível preparar as formas de dosagem farmacêutica por processos convencionais em condições convencionais, tais como temperatura e pressão elevadas (por exemplo, no decurso de termoformação por extrusão por fusão a quente).

Este objecto foi resolvido pela matéria objecto das reivindicações em anexo. A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica termoformada de acordo com as reivindicações, possuindo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N e compreendendo - um ingrediente farmacologicamente activo (A), - um ácido livre fisiologicamente aceitável (B), numa quantidade de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, e - um óxido de polialquileno (C) possuindo um peso molecular médio ponderai Mw de pelo menos 200.000 g/mol. 7 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Foi surpreendentemente constatado que formas de dosagem farmacêuticas contendo polímeros degradáveis por oxidação tais como óxido de polietileno de elevado peso molecular podem ser protegidas contra processos de degradação oxidativa e de decomposição pela presença de quantidades adequadas do ácido (B) nas formas de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção. Através deste método, constatou-se de modo surpreendente que as propriedades do material específico da forma de dosagem de acordo com a invenção, tais como a resistência à ruptura e a libertação retardada do ingrediente activo podem ser retidas por um periodo de armazenamento mais longo.

Portanto, a estabilidade no armazenamento aumentada da matriz polimérica reflecte-se por uma estabilidade melhorada do perfil de libertação in vitro sob armazenamento e/ou por uma estabilidade melhorada das propriedades mecânicas das formas de dosagem. Ambas propriedades dependem essencialmente do material de matriz polimérico.

Verificou-se ainda surpreendentemente que certos derivados de morfina tais como oximorfona são degradados por oxidação formando N-óxidos (por exemplo, oximorfona-N-óxido, N-óxidos em geral normalmente são considerados tóxicos e possivelmente cancerígenos) durante o fabrico e armazenamento das formas de dosagem correspondentes, e que a formação dos referidos N-óxidos e outros produtos de decomposição pode ser eliminada pela presença de quantidades adequados do ácido (B) nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção.

Assim, a estabilidade no armazenamento aumentada do ingrediente farmacologicamente activo (A) reflecte-se numa redução de impurezas, se houver, e por uma diminuição reduzida do ingrediente farmacologicamente activo (A) sob armazenamento, se houver, respectivamente.

Embora sem querer estar ligado a qualquer teoria, o ácido (B) parece influenciar o valor do micro-pH da formulação farmacêutica aumentando assim de certa forma a sua estabilidade no armazenamento. Portanto, no que diz respeito à estabilidade no armazenamento do ingrediente farmacologicamente activo, o efeito estabilizante do ácido 8 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ (Β) pode estar relacionado com o valor do pKA da droga sensível à oxidação. Por exemplo, o valor do pKA da oximorfona é 8,3. As formulações convencionais de oximorfona, que são resistentes à adulteração devido à sua resistência à ruptura aumentada, mas que não apresentam o desejado tempo de vida em prateleira, dão um valor de pH de cerca de 7,5 quando são dispersas em água. Nestas condições, uma quantidade considerável da oximorfona está pressente como uma base livre (isto é, não protonada), que pode ser mais sensível à oxidação do que a forma de sal (protonada).

Este conceito é ainda sustentado pelo facto de que na ausência do ácido (B), as formas de dosagem tendem a apresentar uma cor bege, amarelada, ao passo que a presença do ácido (B) conduz a uma cor mais branca, por exemplo, comprimidos incolores. Portanto, a presença do ácido (B) deve diminuir o valor do pH na forma de dosagem, melhorando assim a resistência da droga e/ou do polímero à degradação oxidativa.

Parece que a natureza ácida do ácido (B) é responsável pelo seu efeito estabilizador, mas não por quaisquer outras propriedades. Este conceito é sustentado pelo facto dos ácidos inorgânicos, bem como os orgânicos, aumentarem a estabilidade no armazenamento da forma de dosagem.

Foi surpreendentemente constatado que excipientes farmacêuticos que são convencionalmente usados para melhorar a resistência da droga contra a degradação oxidativa, em particular certos antioxidantes, por exemplo, a-tocoferol, podem ser contraproducentes e deteriorar ao invés de melhorar a resistência da droga contra a degradação oxidativa. A Figura 1 mostra o perfil de libertação in vitro das formas de dosagem farmacêutica de acordo com os exemplos inventivos Li e L3 e exemplos comparativos L2 e L4. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é termoformada por extrusão por fusão a quente.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica é uma massa monolítica. A forma de dosagem farmacêutica é preparada 9 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ por extrusão por fusão a quente. Os fios extrudidos por fusão são de preferência cortados em monolitos, que são em seguida preferivelmente conformados em comprimidos. A este respeito, o termo "comprimidos" preferivelmente não deve ser interpretado como formas dosagem que são fabricadas por compressão de pó ou grânulos (prensados), mas sim como extrudidos conformados. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém, como componente (A) , um ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência um ingrediente farmacologicamente activo sensivel à oxidação. Para os efeitos deste fascículo, o termo ingrediente farmacologicamente activo (A) também inclui a base livre e os sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo.

Para os efeitos deste fascículo, o termo ingrediente farmacologicamente activo sensivel à oxidação inclui todos os ingredientes farmacologicamente activos que contêm um ou mais grupos funcionais que são oxidados durante o processo de degradação oxidativa. Grupos funcionais cuja oxidação pode fazer com que um ingrediente farmacologicamente activo se torne instável contra a oxidação são ligações duplas, assim como grupos aldeído, ceto, hidroxilo, éter, endiol, fenol e amino. A forma de dosagem de acordo com a invenção particularmente de preferência contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sistema alimentar e do metabolismo [A]; em particular preparações estomatológicas [AO1], agentes para o tratamento e a prevenção de distúrbios relacionados com ácido [AO 2], agentes para o tratamento e a prevenção de distúrbios funcionais do tracto gastrointestinal [A03], antagonistas de serotonina 5HT3 [A04AA] , preparações anti-histamínicas [A04AB], agentes para terapia da bílis e do fígado [A05], laxantes [AO6], anti-infecciosos intestinais [A07A] , adsorventes intestinais [A07B], electrólitos com hidratos de carbono [A07C], agentes anti-inflamatórios intestinais ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 1 Ο [Α07Ε], antidiarreicos microbianos [A07F], digestivos incluindo enzimas [AO 9], drogas usadas em diabetes [AIO], vitaminas [All], minerais [A12], agentes anabólicos para aplicações sistémicas [AI4] e estimuladores do apetite [A15]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sangue e dos órgãos formadores de sangue [B] ; em particular agentes antitrombóticos [BOI], anti-hemorrágicos [B02], preparações antianémicas [B03] e outros agentes hematológicos [ B 0 6 ] ; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sistema cardiovascular [C]; em particular agentes para terapia cardíaca [C01], anti-hipertensivos [C02], diuréticos [C 0 3], vasodilatadores periféricos [C04], vasoprotectores [C 0 5], anti-hipotensivos [C06A], antagonistas de β-adrenoceptores [C07], bloqueadores do canal de cálcio [C08], agentes que agem no sistema renina-angiotensina [C09] e agentes redutores de lípidos [CIO]; - dermatológicos [D] ; em particular antifúngicos para uso sistémico [D01B], antipsoriáticos para uso sistémico [D05B], preparações antiacne para uso sistémico [D10B]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sistema genitourinário e hormonas sexuais [G] ; em particular anti-infecciosos e antissépticos ginecológicos [G01], oxitóxicos [G02A], repressores do trabalho simpatomimético [G02CA], inibidores de prolactina [G02CB], contraceptivos hormonais para uso sistémico [G03] e urológicos [G04]; preparações hormonais sistémicas excluindo as hormonas sexuais e as insulinas [H] ; em particular hormonas pituitárias e hipotalâmicas e análogos [H01], corticosteróides para uso sistémico [H02], preparações para a tiróide [H03], hormonas pancreáticas [H04], e agentes reguladores da homeostasia do cálcio [H05]; anti-infecciosos para uso sistémico [J] ; em particular antibióticos para uso sistémico [J01], antimicóticos para uso sistémico [J02], antimicobacterianos [J04], antivirais para uso sistémico [J05], soro imune e imunoglobulinas [J06], e vacinas [J07]; 11 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ - agentes antineoplásicos e imunomoduladores [L] (em particular agentes antineopláticos [L01], agentes para terapia endócrina [L02], imunoestimuladores [ L 0 3] e agentes imunossupressores [ L 0 4]); - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sistema musculoesquelético [M] ; em particular agentes anti-inflamatórios e antirreumáticos [MOÍ], relaxantes musculares de acção periférica [M03A], relaxantes musculares de acção directa [M03C], preparações antigota [MO4] e agentes para o tratamento de doenças ósseas [MO5]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sistema nervoso [N] ; em particular ácido salicilico e seus derivados [N02BA], pirazolonas [N02BB], anilidas [N02BE], alcaloides de ergotina [N02CA], derivados de corticosteróides [N02CB], agonistas selectivos de serotonina-5HTl [N02CC], derivados de hidantoína [N03AB], derivados de oxazolidina [N03AC], derivados de succinimida [N03AD], derivados de carboxamida [N03AF], derivados de ácidos gordos [N03AG], drogas antiparkinsonianas [N04]), antipsicóticos [N05A], antidepressivos [N06A], drogas antidemência [N06D], parassimpatomiméticos [N07A] e preparações antivertigem [N07C]; - produtos antiparasitários, insecticidas e repelentes [P] ; em particular antiprotozoários [P01], anti-helminticos [P 0 2] e ectoparasiticidas, incluindo escabicidas, insecticidas e repelentes [P03]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sistema respiratório [R] ; em particular preparações nasais [R01], preparações para a garganta [R02], drogas para doenças obstrutivas das vias aéreas [R03], expectorantes, excluindo combinações com supressores da tosse [R05C] e anti-histaminas para uso sistémico [RO6]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças dos órgãos sensoriais [S]; em particular otológicos [S02]; e - produtos dietéticos em geral [V06] e radiofármacos terapêuticos [V10], 12 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ onde as abreviaturas dadas entre parênteses rectos acima (e abaixo) correspondem ao índice ATC, conforme usado pela WHO para classificar as substâncias farmacêuticas (versão preferida: 2010).

Numa concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em agentes para terapia cardiaca [C01], de preferência seleccionados do grupo que consiste em glicósidos cardiacos [C01A], antiarritmicos, classe i e iii [C01B], estimulantes cardiacos excluindo glicósidos cardiacos [C01C], vasodilatadores usados em doenças cardiacas [C01D] , e outras preparações cardíacas [C01E].

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em anti-hipertensivos [C 0 2], de preferência seleccionados do grupo que consiste em agentes antiadrenérgicos, que agem centralmente [C02A], agentes antiadrenérgicos, bloqueadores dos gânglios [C02B], agentes antiadrenérgicos, que agem perifericamente [C02C] , agentes que agem no músculo liso arteriolar [C02D] , outros anti-hipertensivos [C02K], anti-hipertensivos e diuréticos combinados [C021], e combinações de anti-hipertensivos em atc-gr. C02 [C02N].

Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em diuréticos [ C 0 3], de preferência seleccionados do grupo que consiste em diuréticos de tecto baixo, tiazidas [C03A], diuréticos de tecto baixo, excluindo tiazidas [C03B], diuréticos de tecto alto [C03C], agentes poupadores de potássio [C03D], diuréticos e agentes poupadores de potássio combinados [C03E], e outros diuréticos [C03X].

Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais 13 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em vasodilatadores periféricos [C04], de preferência seleccionados do grupo que consiste em vasodilatadores periféricos [C04A].

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em vasoprotectores [C05], de preferência seleccionados do grupo que consiste em agentes para o tratamento de hemorroidas e fissuras anais para uso tópico [C05A], terapia antivaricosa [C05B], e agentes estabilizantes capilares [C05C].

Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em anti-hipotensivos [C06A].

Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em antagonistas de adrenoceptores [C07], de preferência seleccionados do grupo que consiste em agentes beta-bloqueadores [C07A], agentes beta-bloqueadores e tiazidas [C07B], agentes beta-bloqueadores e outros diuréticos [C07C], agentes beta-bloqueadores, tiazidas e outros diuréticos [C07D], agentes beta-bloqueadores e vasodilatadores [C07E], e agentes beta-bloqueadores e outros anti-hipertensivos [C07F].

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em bloqueadores dos canais de cálcio [ C 0 8], de preferência seleccionados do grupo que consiste em bloqueadores selectivos dos canais de cálcio com efeitos principalmente vasculares [C08C], bloqueadores selectivos dos canais de cálcio com efeitos cardíacos directos [C 0 8 D], bloqueadores não selectivos dos canais de cálcio [C08E], e bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos [C08G]. 14 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em agentes que agem no sistema renina-angiotensina [C09], preferivelmente seleccionados do grupo que consiste em inibidores de ACE, puros [C09A], inibidores de ACE, em combinações [C09B], antagonistas da angiotensina ii, puros [C09C], antagonistas da angiotensina ii, em combinações [C09D], e outros agentes que agem no sistema renina-angiotensina [C09X].

Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A) seleccionados do grupo que consiste em agentes redutores de lípidos [clO], de preferência seleccionados do grupo que consiste em agentes modificadores de lípidos, puros [C10A], e agentes modificadores de lípidos, em combinações [C10B].

Numa concretização preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), mais preferivelmente um inibidor da ACE seleccionado do grupo que consiste em benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, espirapril, trandolapril e zofenopril.

Noutra concretização preferida, o ingrediente farmacologicamente activo é um opióide, mais preferivelmente um opióide sensível à oxidação, muito preferencialmente oximorfona ou oxicodona.

De acordo com o índice ATC, os opióides são divididos em alcaloides naturais do ópio, derivados de fenilpiperidina, derivados de difenilpropilamina, derivados de benzomorfano, derivados de oripavina, derivados de morfinano e outros. Exemplos de alcaloides naturais do ópio são morfina, ópio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, di-hidrocodeína, diamorfina, papaveretum, e codeina. Outros opióides (A) são, por exemplo, etilmorfina, hidrocodona, oximorfona, e seus derivados fisiologicamente aceitáveis, ou compostos, de preferência os seus sais e solvatos, de preferência os seus 15 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ cloridratos, enantiómeros, estereoisómeros, diastereisómeros e racematos fisiologicamente aceitáveis e os seus derivados fisiologicamente aceitáveis, de preferência éteres, ésteres ou amidas.

Outros opióides preferidos incluem N-(l-metil-2-piperidinoetil)-N-(2-piridil)propionamida, (lR,2R)-3-(3- dimetilamino-1-eti1-2-metil-propi1)fenol, (lR,2R,4S)-2- (dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenziloxi)-1-(m-metoxifenil)-ciclo-hexanol, (IR,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclo- hexil)fenol, (IS,2S)-3-(3-dimetilamino-l-etil-2-metil- propil)fenol, (2R,3R)-l-dimetilamino-3(3-metoxifenil)-2- metil-pentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexano-1,3-diol, de preferência como racemato, 2-(4-isobutil-fenil)propionato de 3-(2-dimetil-aminometil-l-hidroxiciclo-hexil)fenilo, 2-(6-metoxi-naftalen- 2-il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)fenilo, 2-(4-isobutil-fenil)propionato de 3-(2-dimetil-aminometil-ciclo-hex-l-enil)-fenilo, 2-(6-metoxi-naftalen-2-il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciclo-hex-l-enil)-fenilo, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)- feniléster do ácido (RR-SS)-2-acetoxi-4-trifluorometil- benzóico, feniléster benzóico, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)-do ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-trifluorometil- 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)-feniléster do ácido (RR-SS)-4-cloro-2-hidroxi-benzóico, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)-feniléster do ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metil-benzóico, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil )-feniléster do ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metoxi-benzóico, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo- hexil)-feniléster do ácido (RR-SS)-2-hidroxi-5-nitro- benzóico, 3-(2-dimetilaminometil-l-hidroxi-ciclo-hexil)- feniléster do ácido (RR-SS)-2',4'-difluoro-3-hidroxi-bifenil- 4-carboxílico, 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indol, em particular o seu hemicitrato; 1,1-[3-dimetilamino-3-(2- tienil)pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indol, em particular o seu citrato; e 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]-6-fluor-indol, em particular o seu hemicitrato, e os compostos estereoisoméricos correspondentes, em todos os casos os seus derivados correspondentes, enantiómeros, estereoisómeros, 16 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ diastereisómeros e racematos fisiologicamente aceitáveis e os seus derivados fisiologicamente aceitáveis, por exemplo éteres, ésteres ou amidas, e em todos os casos os seus compostos fisiologicamente aceitáveis, em particular os seus sais e solvatos, por exemplo cloridratos.

Opióides preferidos são os de fórmula geral (I)

em que

Ri é -H, -OH ou -OCi^6-alquilo; R2 é -H ou -Ci_6-alquilo; R3 é -H ou -OH e R4 é -H; ou R3 e R4 juntos são =0; e ---- é uma ligação dupla opcional; ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Opióides particularmente preferidos incluem oximorfona, oxicodona, hidromorfona, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.

Noutra concretização preferida, no entanto, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção não contém opióides, de preferência opióides sensíveis à oxidação, como definido acima. 0 teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) na forma de dosagem farmacêutica não é limitado.

De preferência, o seu teor varia na gama de 0,01 a 80% em peso, mais preferivelmente 0,1 a 50% em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 25% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Numa concretização preferida, o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) varia na gama de 7±6% em peso, mais preferivelmente 7±5% em peso, 17 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ ainda mais preferivelmente 5±4% em peso, 7±4% em peso ou 9±4% em peso, ainda mais preferivelmente 5±3% em peso, 7±3% em peso ou 9±3% em peso, e em particular 5±2% em peso, 7±2% em peso ou 9±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Noutra concretização preferida, o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) varia na gama de 11±10% em peso, mais preferivelmente 11±9% em peso, ainda mais preferivelmente 9±6% em peso, 11±6% em peso, 13±6% em peso ou 15±6% em peso, ainda mais preferivelmente 11±4% em peso, 13±4% em peso ou 15±4% em peso, e em particular 11±2% em peso, 13±2% em peso ou 15±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Noutra concretização preferida, o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) varia na gama de 20±6% em peso, mais preferivelmente 20±5% em peso, ainda mais preferivelmente 20±4% em peso, ainda mais preferivelmente 20±3% em peso, e em particular 20±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

De preferência, a quantidade total do ingrediente farmacologicamente activo (A) que está contido na forma de dosagem farmacêutica varia na gama de 0,01 a 200 mg, mais preferivelmente de 0,1 a 190 mg, ainda mais preferivelmente de 1,0 a 180 mg, ainda mais preferivelmente de 1,5 a 160 mg, ainda mais preferivelmente de 2,0 a 100 mg e em particular de 2,5 a 80 mg.

Numa concretização preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) está contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 7,5±5 mg, 10±5 mg, 2 0±5 mg, 30±5 mg, 40±5 mg, 50±5 mg, 6 0±5 mg, 70±5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 110±5 mg, 120±5 mg, 130±5, 140±5 mg, 150±5 mg, ou 160±5 mg. Noutra concretização preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) está contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 5±2,5 mg, 7,5±2,5 mg, 10±2,5 mg, 15±2,5 mg, 20±2,5 mg, 25±2,5 mg, 30±2,5 mg, 35±2,5 mg, 40±2,5 mg, 45±2,5 mg, 50±2,5 mg, 55±2,5 mg, 60±2,5 mg, 65±2,5 mg, 70±2,5 mg, 75±2,5 mg, 80±2,5 mg, 85±2,5 mg, 90±2,5 mg, 95±2,5 mg, 100±2,5 mg, 105±2,5 mg, 110±2,5 mg, 115±2,5 mg, 120±2,5 mg, 125±2,5 mg, 130±2,5 mg, 135±2,5 mg, 140±2,5 mg, 145±2,5 mg, 150±2,5 mg, 155±2,5 mg, ou 160±2,5 mg. 18 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Numa concretização particularmente preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é oximorfona, de preferência o seu sal de HC1, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração duas vezes ao dia. Nesta concretização, o opióide (A) está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 5 a 40 mg. Numa outra concretização particularmente preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide é oximorfona, de preferência o seu sal de HC1, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia. Nesta concretização, o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 10 a 80 mg.

Numa outra concretização particularmente preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é oxicodona, de preferência o seu sal de HC1, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração duas vezes ao dia. Nesta concretização, o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 5 a 80 mg. Noutra concretização particularmente preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é oxicodona, de preferência o seu sal de HC1, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia. Nesta concretização, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 10 a 320 mg.

Ainda numa outra concretização particularmente preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é hidromorfona, de preferência o seu sal de HC1, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração duas vezes ao dia. Nesta concretização, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 2 a 52 mg. Numa outra concretização particularmente preferida, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é 19 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ hidromorfona, de preferência o seu sal de HC1, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia. Nesta concretização, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 4 a 104 mg. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção caracteriza-se pela sua excelente estabilidade no armazenamento.

De preferência, após armazenamento durante 4 semanas a 40°C e 75% de humidade relativa, o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, perfaz pelo menos 98,0%, mais preferivelmente pelo menos 98,5%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,0%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,2%, muito preferivelmente pelo menos 99,4% e em particular pelo menos 99,6%, de seu teor original antes do armazenamento. Métodos adequados para medir o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos do perito na especialidade. A este respeito, faz-se referência à Eur. Ph. ou à USP, especialmente a análise por HPLC de fase inversa. De preferência, a forma de dosagem farmacêutica é armazenada em recipientes fechados, de preferência selados, de preferência da maneira descrita na secção experimental, ainda mais preferivelmente sendo equipada com um sequestrante de oxigénio, em particular com um sequestrante de oxigénio que é eficaz mesmo a humidade relativa baixa.

De preferência, após armazenamento durante 4 semanas a 40 °C e 75% de humidade relativa, o teor de material de matriz, de preferência o óxido de polialquileno (C) perfaz pelo menos 98,0%, mais preferivelmente pelo menos 98,5%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,0%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,2%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,4% e em particular pelo menos 99,6%, do seu teor original antes do armazenamento. Métodos adequados para medir o teor do óxido de polialquileno (C) na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos do perito na especialidade. A este respeito, faz-se referência à Eur. Ph. ou à USP, especialmente à análise por HPLC de fase reversa. 20 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

De preferência, após armazenamento durante 4 semanas a 40 °C e 75% de humidade relativa, o peso molecular médio ponderai do óxido de polialquileno (C) perfaz pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 75%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais preferivelmente pelo menos 85%, muito preferivelmente pelo menos 90% e em particular pelo menos 95% do seu peso molecular médio ponderai original antes de armazenamento. Métodos adequados para determinar o peso molecular médio ponderai do óxido de polialquileno (C) na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos do perito na especialidade. A alteração do peso molecular médio ponderai do óxido de polialquileno (C) pode, por exemplo, ser avaliada por medições da viscosidade após intumescimento da forma de dosagem.

Foi surpreendentemente constatado que o ácido multicarboxilico (B) não só melhora a estabilidade no armazenamento da forma de dosagem como também melhora a processabilidade dos excipientes farmacêuticos, de preferência do óxido de polialquileno (C) no momento de fabrico, em particular durante a termoformação por extrusão por fusão a quente. Existem evidências experimentais comparativas de que devido à presença do ácido (B) a diminuição da viscosidade do polímero (C) que tipicamente ocorre durante a extrusão por fusão a quente é significativamente reduzida quando o ácido multicarboxílico (B) está presente em quantidades adequadas.

De preferência, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém o ácido (B) numa quantidade tal que durante a extrusão por fusão a quente de todos os excipientes e ingredientes, a viscosidade de gel de um gel homogéneo preparado a partir da forma de dosagem equivale a pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 60%, ainda mais preferivelmente pelo menos 70%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais preferivelmente pelo menos 85%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% e em particular pelo menos 95% da viscosidade de gel de um gel homogéneo preparado a partir de uma mistura de todos os excipientes e 21 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ ingredientes da forma de dosagem mas que não tinha sido extrudida por fusão a quente. Além disso, a forma de dosagem de acordo com a invenção de preferência contém o ácido (B) numa quantidade tal que após armazenamento da forma de dosagem durante 3 meses em condições de armazenamento acelerado, a viscosidade de gel de um gel homogéneo preparado a partir da forma de dosagem perfaz pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 60%, ainda mais preferivelmente pelo menos 70%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais preferivelmente pelo menos 85%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% e em particular pelo menos 95% da viscosidade de gel de um gel homogéneo preparado a partir da forma de dosagem antes de armazenamento. De preferência, as condições de extrusão são as definidas na secção experimental. Para preparar o gel homogéneo, a forma de dosagem é de preferência suspensa numa quantidade suficiente de água para que em condições ambiente (viscosimetro giratório) a viscosidade do gel homogéneo resultante seja de cerca de 500 mPas a 40 s_1 (gama de linearidade) . Depois de determinada a quantidade adequada de água por testes preliminares, todos os testes comparativos são então conduzidos nas mesmas condições.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica é armazenada em recipientes fechados, de preferência vedados, de preferência da maneira descrita na secção experimental, ainda mais preferivelmente sendo equipado com um sequestrante de oxigénio, em particular com um sequestrante de oxigénio que seja eficaz mesmo a uma humidade relativa baixa. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém, como componente (B) , um ácido multicarboxilico livre fisiologicamente aceitável numa quantidade de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. O ácido (B) pode ser orgânico ou inorgânico, liquido ou sólido. Ácidos sólidos são preferidos, particularmente ácidos orgânicos ou inorgânicos cristalinos. O ácido (B) é livre. Isto significa que os grupos funcionais acidicos do ácido (B) não são todos juntos 22 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ constituintes de um sal do ingrediente farmacologicamente activo (A) . Se o ingrediente farmacologicamente activo (A) estiver presente como um sal de um ácido, por exemplo, como cloridrato, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência contém como componente (B) um outro ácido quimicamente diferente que não está presente como um constituinte do sal do ingrediente farmacologicamente activo (A). Por outras palavras, os monoácidos que formam um sal com o ingrediente farmacologicamente activo (A) não devem ser considerados como ácidos livres (B) no sentido da presente invenção. 0 ácido (B) pode estar presente como um constituinte de um sal do ingrediente farmacologicamente activo (A) , desde que pelo menos um dos grupos funcionais acidicos do ácido (B) não esteja envolvido na formação do sal, isto é, seja livre. De preferência, no entanto, todo e qualquer grupo funcional acidico do ácido (B) não está envolvido na formação de um sal com o ingrediente farmacologicamente activo (A). Também é possível, no entanto, que o ácido livre (B) e o ácido que forma um sal com o ingrediente farmacologicamente activo (A) sejam idênticos. Nestas circunstâncias, o ácido está preferivelmente presente num excesso molar em relação ao ingrediente farmacologicamente activo (A).

Numa concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico (por exemplo -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OH, e similares) tendo um valor de pKA na gama de 2,00±1,50, mais preferivelmente 2,00±1,25, ainda mais preferivelmente 2,00±1,00, ainda mais preferivelmente 2,00±0,75, ainda mais preferivelmente 2,00±0,50 e em particular 2,00±0,25. Noutra concretização preferida, o ácido contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 2,25±1,50, mais preferivelmente 2,25±1,25, ainda mais preferivelmente 2,25±1,00, ainda mais preferivelmente 2,25±0,75, ainda mais preferivelmente 2,25±0,50 e em particular 2,25±0,25. Noutra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 2,50±1,50, mais preferivelmente 2,50±1,25, ainda mais preferivelmente 2,50±1,00, ainda mais preferivelmente 2,50±0,75, ainda mais preferivelmente 2,50±0,50 e em particular 2,50±0,25. Noutra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um 23 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ grupo funcional acídico tendo um valor de pKA na gama de 2,75±1,50, mais preferivelmente 2,75±1,25, ainda mais preferivelmente 2,75±1,00, ainda mais preferivelmente 2,75±0,75, ainda mais preferivelmente 2,75±0,50 e em particular 2,75±0,25. Noutra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 3,00±1,50, mais preferivelmente 3,00±1,25, ainda mais preferivelmente 3,00±1,00, ainda mais preferivelmente 3,00±0,75, ainda mais preferivelmente 3,00±0,50 e em particular 3,00±0,25. Em ainda uma outra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 3,25+1,50, mais preferivelmente 3,25+1,25, ainda mais preferivelmente 3,25±1,00, ainda mais preferivelmente 3,25±0,75, ainda mais preferivelmente 3,25±0,50 e em particular 3,25±0,25.

Ainda numa outra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 4,50±1,50, mais preferivelmente 4,50+1,25, ainda mais preferivelmente 4,50±1,00, ainda mais preferivelmente 4,50±0,75, ainda mais preferivelmente 4,50±0,50 e em particular 4,50±0,25. Ainda numa outra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 4,75±1,50, mais preferivelmente 4,75±1,25, ainda mais preferivelmente 4,75±1,00, ainda mais preferivelmente 4,75±0,75, ainda mais preferivelmente 4,75±0,50 e em particular 4,75±0,25. Em ainda outra concretização preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acidico tendo um valor de pKA na gama de 5,00±1,50, mais preferivelmente 5,00±1,25, ainda mais preferivelmente 5,00±1,00, ainda mais preferivelmente 5,00±0,75, ainda mais preferivelmente 5,00±0,50 e em particular 5,00±0,25. O ácido (B) é um ácido multicarboxílico.

Os ácidos multicarboxilicos e os seus sais parciais também devem considerados como ácidos multicarboxilicos, por exemplo, os sais parciais de sódio, potássio ou amónio. Por exemplo, o ácido cítrico é um ácido multicarboxílico tendo três grupos carboxilo. Desde que fique pelo menos um grupo ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 2 4 carboxilo protonado (por exemplo, di-hidrogenocitrato de sódio ou hidrogenocitrato de dissódio), o sal deve ser considerado como um ácido multicarboxilico. De preferência, no entanto, todos os grupos carboxilo do ácido multicarboxilico são protonados.

De preferência, o ácido (B) é um ácido de baixo peso molecular, isto é, não polimerizado. Tipicamente, o peso molecular do ácido (B) é inferior a 500 g/mol.

Exemplos de ácidos incluem ácidos bicarboxilicos saturados e insaturados, ácidos tricarboxilicos, α-hidroxiácidos e β-hidroxiácidos de ácidos bicarboxilicos, α-hidroxiácidos e β-hidroxiácidos de ácidos tricarboxilicos, cetoácidos, a-cetoácidos, β-cetoácidos dos ácidos policarboxilicos, dos ácidos poli-hidroxibicarboxilicos, dos ácidos poli-hidroxitricarboxílicos.

De preferência, o ácido (B) é seleccionado do grupo que consiste em ácido cítrico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido tartárico (d, 1, ou dl), ácido palmítico, ácido pamóico, ácido sebácico, ácido adípico, ácido glutárico, ácido etanodissulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido 2-oxo-glutárico, ácido maleico, ácido maleínico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido tereftálico, ácido (+)-canfórico, ácido oxálico. O teor do ácido (B) varia na gama de 0,001 a 5,0% em peso, de preferência 0,005 a 2,5% em peso, mais preferivelmente 0,01 a 2,0% em peso, ainda mais preferivelmente 0,05 a 1,5% em peso, ainda mais preferivelmente 0,1 a 1,0% em peso e em particular 0,2 a 0,9% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. O ácido (B) é um ácido multicarboxílico. Mais preferivelmente, o ácido multicarboxílico é seleccionado do grupo que consiste em ácido citrico, ácido maleico e ácido fumárico. O ácido cítrico é particularmente preferido. 25 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ Ο ácido multicarboxílico, de preferência ácido cítrico, pode estar presente na sua forma anidra ou como um solvato e um hidrato, respectivamente, por exemplo, como mono-hidrato.

Numa concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, está dentro da gama de 0,2±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,2±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2±0,06% em peso, e em particular 0,2±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Noutra concretização preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,3±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,3±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,3±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,3±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,3±0,06% em peso, e em particular 0,3±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,4±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,4±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,4±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,4±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,4±0,06% em peso, e em particular 0,4±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,5±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,5±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,5±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,5±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,5±0,06% em peso, e em particular 0,5±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,6±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,6±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,6±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,6±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 26 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 0,6±0,06% em peso, e em particular 0,6±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,7+0,18% em peso, mais preferivelmente 0,7+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,7±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,7±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,7±0,06% em peso, e em particular 0,7±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,8±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,8±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,8±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,8±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,8±0,06% em peso, e em particular 0,8±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,85±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,85±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,85±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,85±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,85±0,06% em peso, e em particular 0,85±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Ainda numa outra concretização preferida, o teor do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, varia na gama de 0,9±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,9±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,9±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,9±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,9±0,06% em peso, e em particular 0,9±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Noutra concretização preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido cítrico, varia na gama de 1,0±0,18% em peso, mais preferivelmente 1,0±0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 1,0±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 1,0±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 1,0±0,06% em peso, e em particular 1,0±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 2 7 A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende, como componente (C), um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio ponderai Mw de pelo menos 200.000 g/mol, de preferência pelo menos 500.000 g/mol, mais preferivelmente pelo menos 750.000 g/mol, ainda mais preferivelmente pelo menos 1.000.000 g/mol, ainda mais preferivelmente pelo menos 2.000.000 g/mol e em particular dentro da gama de 500.000 a 15.000.000 g/mol.

De preferência, o óxido de polialquileno é seleccionado do grupo que consiste em óxido de polimetileno, óxido de polietileno e óxido de polipropileno, seus copolimeros e suas misturas. O óxido de polialquileno (C) pode compreender um único óxido de polialquileno tendo um peso molecular médio particular, ou uma mistura (combinação) de diferentes polímeros, tal como dois, três, quatro ou cinco polímeros, por exemplo, polímeros de mesma natureza química, porém pesos moleculares médios diferentes, polímeros de natureza química diferente porém com o mesmo peso molecular médio, ou polímeros de natureza química diferente assim como pesos moleculares diferentes.

Para os efeitos deste fascículo, um polialquilenoglicol tem um peso molecular de até 20.000 g/mol ao passo que um óxido de polialquileno tem um peso molecular superior a 20.000 g/mol. Numa concretização preferida, a média ponderai de todos os pesos moleculares de todos os óxidos de polialquileno que estão contidos na forma de dosagem farmacêutica é pelo menos 200.000 g/mol. Como tal, os polialquilenoglicóis, se existirem, de preferência não são levados em consideração na determinação do peso molecular médio ponderai de óxido de polialquileno (C).

De preferência, o teor do óxido de polialquileno (C) varia na gama de 20 a 99% em peso, mais preferivelmente 25 a 95% em peso, ainda mais preferivelmente 30 a 90% em peso, ainda mais preferivelmente 30 a 85% em peso, ainda mais preferivelmente 30 a 80% em peso e em particular 30 a 75% em peso, com base no peso total da forma de dosagem 28 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ farmacêutica. Numa concretização preferida, o teor do óxido de polialquileno é pelo menos 2 0% em peso, mais preferivelmente pelo menos 25% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 30% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 35% em peso e em particular pelo menos 40% em peso.

Numa concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 25±20% em peso, mais preferivelmente 25±15% em peso, ainda mais preferivelmente 25±10% em peso, e em particular 25±5% em peso. Noutra concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 35 + 20% em peso, mais preferivelmente 35±15% em peso, ainda mais preferivelmente 35±10% em peso, e em particular 35±5% em peso. Ainda numa outra concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 45±20% em peso, mais preferivelmente 45±15% em peso, ainda mais preferivelmente 45±10% em peso, e em particular 45±5% em peso. Ainda numa outra concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 55±20% em peso, mais preferivelmente 55±15% em peso, ainda mais preferivelmente 55±10% em peso, e em particular 55±5% em peso. Noutra concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 65±20% em peso, mais preferivelmente 65±15% em peso, ainda mais preferivelmente 65±10% em peso, e em particular 65±5% em peso. Ainda numa outra concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 75±20% em peso, mais preferivelmente 75±15% em peso, ainda mais preferivelmente 75±10% em peso, e em particular 75±5% em peso. Ainda numa outra concretização preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na gama de 80±15% em peso, mais preferivelmente 80±10% em peso, e ainda mais preferivelmente 80±5% em peso.

Numa concretização preferida, o óxido de polialquileno (C) está distribuído homogeneamente na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção. De preferência, o óxido de polialquileno (C) forma uma matriz na qual o opióide (A) é incorporado. Em uma concretização particularmente preferida, o opióide (A) e o óxido de polialquileno (C) estão ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 2 9 intimamente distribuídos homogeneamente na forma de dosagem farmacêutica, de modo que a forma de dosagem farmacêutica não contém quaisquer segmentos nos quais ou o opióide (A) está presente na ausência do óxido de polialquileno (C) ou nos quais o óxido de polialquileno (C) está presente na ausência do opióide (A).

Quando a forma de dosagem farmacêutica é revestida com uma película, o óxido de polialquileno (C) está de preferência distribuído homogeneamente no núcleo da forma de dosagem farmacêutica, isto é, a película de revestimento de preferência não contém óxido de polialquileno (C). Não obstante, a película de revestimento como tal pode naturalmente conter um ou mais polímeros que, no entanto, de preferência são diferentes do óxido de polialquileno (C) contido no núcleo. 0 óxido de polialquileno (C) pode ser combinado com um ou mais polímeros diferentes seleccionados do grupo que consiste em óxido de polialquileno, de preferência óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, policloreto de vinilo, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli(alq)acrilato, poli(hidroxiácidos gordos), tais como por exemplo poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopol®) , poli(ácido hidroxivalérico); policaprolactona, álcool polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicólido, poliuretano, poliamida, polilactido, poliacetal (por exemplo, polissacáridos opcionalmente com cadeias laterais modificadas), polilactido/glicólido, polilactona, poliglicólido, poliortoéster, polianidrido, polímeros em blocos de polietilenoglicol e polibutileno-tereftalato (Poliactive®) , polianidrido (Polifeprosan), seus copolímeros, seus copolímeros em blocos, e misturas de pelo menos dois dos polímeros mencionados, ou outros polímeros com as características anteriores.

Preferivelmente, a dispersidade do peso molecular Mw/Mn do óxido de polialquileno (C) varia na gama de 2,5±2,0, mais preferivelmente 2,5±1,5, ainda mais preferivelmente 2,5±1,0, ainda mais preferivelmente 2,5±0,8, muito preferivelmente 2,5±0,6, e em particular 2,5±0,4. 30 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ Ο óxido de polialquileno (C) (material de partida) de preferência tem uma viscosidade a 25°C de 30 a 17.600 cP, mais preferivelmente 55 a 17.600 cP, ainda mais preferivelmente 600 a 17.600 cP e ainda mais preferivelmente 4.500 a 17.600 cP, medida numa solução aquosa a 5% em peso usando um viscosimetro Brookfield modelo RVF (fuso n°2 / velocidade de rotação 2 rpm); de 400 a 4.000 cP, mais preferivelmente 400 a 800 cP ou 2.000 a 4.000 cP, medida numa solução aquosa a 2% em peso usando o viscosimetro mencionado acima (fuso n°l ou 3 / velocidade de rotação 10 rpm) ; ou de 1.650 a 10.000 cP, mais preferivelmente 1.650 a 5,500 cP, 5.500 a 7.500 cP ou 7.500 a 10.000 cP, medida numa solução aquosa a 1% em peso usando o viscosimetro mencionado acima (fuso n°2 / velocidade de rotação 2 rpm).

Numa concretização preferida de acordo com a invenção, o óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio ponderai de pelo menos 200.000 g/mol é combinado com pelo menos um outro polímero, de preferência mas não necessariamente tendo também um peso molecular médio ponderai (Mw) de pelo menos 200.000 g/mol, seleccionados do grupo que consiste em polietileno, polipropileno, policloreto de vinilo, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, poli(hidroxiácidos gordos), policaprolactona, álcool polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, poli-lactona, poliglicólido, poliuretano, polivinilpirrolidona, poliamida, polilactido, polilactido/glicólido, polilactona, poliglicólido, poliortoéster, polianidrido, polímeros em blocos de polietilenoglicol e polibutilenotereftalato, polianidrido, poliacetal, ésteres de celulose, éteres de celulose e seus copolímeros. Os ésteres de celulose e éteres de celulose são particularmente preferidos, por exemplo, metilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose hidroxipropil-metilcelulose, carboximetilcelulose, e similares.

Numa concretização preferida, o referido outro polímero não é um óxido de polialquileno nem um polialquilenoglicol. Não obstante, a forma de dosagem farmacêutica pode conter polialquilenoglicol, por exemplo, como plastificante, mas nesse caso a forma de dosagem farmacêutica de preferência é 31 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ uma mistura ternária de polímeros: óxido de polialquileno (C) + outro polímero + plastificante.

Numa concretização particularmente preferida, o referido outro polímero é um éster de celulose ou éter de celulose hidrófilo, de preferência hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) ou hidroxietilcelulose (HEC), de preferência possuindo uma viscosidade média (de preferência medida por um viscosímetro capilar ou por viscosímetro giratório) de 1.000 a 150.000 mPas, mais preferivelmente 3.000 a 150.000. Numa concretização preferida, a viscosidade média varia na gama de 110.000±50.000 mPas, mais preferivelmente 110.000±40.000 mPas, ainda mais preferivelmente 110.000±30.000 mPas, ainda mais preferivelmente 110.000±20.000 mPas, e em particular 100.000±10.000 mPas.

Numa concretização preferida, a proporção ponderai relativa do referido óxido de polialquileno (C) e do referido outro polímero varia na gama de 20:1 a 1:20, mais preferivelmente 10:1 a 1:10, ainda mais preferivelmente 7:1 a 1:5, ainda mais preferivelmente 5:1 a 1:1, ainda mais preferivelmente 4:1 a 1,5:1 e em particular 3:1 a 2:1. Numa concretização preferida, a proporção ponderai relativa do referido óxido de polialquileno (C) e o referido outro polímero varia na gama de 10:1 a 5:1, mais preferivelmente 8:1 a 5:1, ainda mais preferivelmente 7:1 a 5:1.

De preferência, o teor do referido outro polímero perfaz 0,5 a 25% em peso, mais preferivelmente 1,0 a 20% em peso, ainda mais preferivelmente 2,0 a 22,5% em peso, ainda mais preferivelmente 3,0 a 20% em peso e ainda mais preferivelmente 4,0 a 17,5% em peso e em particular 5, 0 a 15% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Numa concretização preferida, o outro polímero é um éster de celulose ou um éter de celulose, de preferência HPMC, tendo um teor na gama de 10±8% em peso, mais preferivelmente 10±6% em peso, ainda mais preferivelmente 10±5% em peso, ainda mais preferivelmente 10±4% em peso, ainda mais preferivelmente 10±3% em peso, e em particular 32 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 10±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Noutra concretização preferida, o outro polímero é um éster de celulose ou um éter de celulose, de preferência HPMC, tendo um teor na gama de 14 + 8% em peso, mais preferivelmente 14±6% em peso, ainda mais preferivelmente 14±5% em peso, ainda mais preferivelmente 14±4% em peso, ainda mais preferivelmente 14±3% em peso, e em particular 14±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Todos os polímeros são preferivelmente empregues como pós. Podem ser solúveis em água.

Além do ingrediente farmacologicamente activo (A) , do ácido multicarboxílico (B) e do óxido de polialquileno (C), a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode conter outros constituintes, tais como excipientes farmacêuticos convencionais, como definido nas reivindicações. A forma de dosagem farmacêutica compreende um antioxidante. Antioxidantes adequados incluem a-tocoferol (vitamina E) , butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, palmitato ascorbilico, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordi-hidroguajarético, ésteres do ácido gálico, ácido fosfórico, e seus derivados, tais como succinato de vitamina E ou palmitato de vitamina E e/ou bissulfito de sódio, mais preferivelmente butil-hidroxitolueno (BHT) ou butil-hidroxianisole (BHA) e/ou a-tocoferol. 0 teor do antioxidante varia na gama de 0,001 a 5,0% em peso, mais pre ferivelmente 0,002 a 2,5% em peso, mais preferivelmente 0,003 a 1,5% em peso, ainda mais preferivelmente 0,005 a 1,0% em peso, ainda mais preferivelmente 0,01 a 0,5% em peso, ainda mais preferivelmente 0,05 a 0,4% em peso e em particular 0,1 a 0,3% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Numa concretização preferida, o teor do antioxidante é de no máximo 5, 0% em peso, mais preferivelmente no máximo 33 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 4,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 3,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 2,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 1,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,5% em peso e em particular no máximo 0,25% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Um antioxidante particularmente preferido é a-tocoferol. Foi surpreendentemente constatado que o a-tocoferol estabiliza o óxido de polialquileno e simultaneamente desestabiliza certos opióides (A), tais como oximorfona. Portanto, numa concretização preferida, o teor de a-tocoferol é equilibrado entre uma estabilidade suficiente do óxido de polialquileno por um lado e uma estabilidade suficiente do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, pelo outro lado.

Numa concretização preferida, o teor de a-tocoferol varia na gama de 0,2±0,18% em peso, mais preferivelmente 0,2+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2±0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2±0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2±0,06% em peso, e em particular 0,2±0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Numa concretização preferida, a proporção ponderai relativa do ácido (B) , de preferência ácido cítrico, e do antioxidante, de preferência α-tocoferol, varia na gama de 10:1 a 1:10, mais preferivelmente 8:1 a 1:8, ainda mais preferivelmente 6:1 a 1:6, ainda mais preferivelmente 5:1 a 1:4, ainda mais preferivelmente 4:1 a 1:3 e em particular 3:1 a 1:2.

Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica não compreende quaisquer dos antioxidantes definidos acima. De preferência, a forma de dosagem farmacêutica não contém butil-hidroxitolueno (BHT), nem butil-hidroxianisole (BHA), nem a-tocoferol. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção também pode conter uma cera natural, semissintética ou sintética. Ceras com um ponto de amolecimento de pelo 34 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ menos 50°C, mais preferivelmente 60°C, são preferidas. Cera de carnaúba e cera de abelha são particularmente preferidas, em especial a cera de carnaúba.

De preferência, o perfil de libertação do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é retardado pela matriz. De preferência, o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, é incorporado numa matriz compreendendo o óxido de polialquileno, controlando a referida matriz a libertação do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, da forma de dosagem farmacêutica.

Podem ser usados materiais fisiologicamente aceitáveis que são conhecidos do perito na especialidade como materiais de matriz suplementares. Os polímeros, particularmente de preferência éteres de celulose, ésteres de celulose e/ou resinas acrílicas são de preferência usados como materiais hidrófilos de matriz. Etilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, ácido poli(met)acrílico e/ou os seus derivados, tais como os seus sais, amidas ou ésteres são muito particularmente de preferência usados como materiais de matriz. Materiais de matriz preparados a partir de materiais hidrófobos, tais como polímeros hidrófobos, ceras, gorduras, ácidos gordos de cadeia longa, álcoois gordos ou ésteres ou éteres correspondentes ou suas misturas também são preferidos. Monoglicéridos ou diglicéridos de ácidos gordos C12-C30 e/ou álcoois gordos C12-C30 e/ou ceras ou suas misturas são particularmente de preferência usados como materiais hidrófobos. Também é possível usar misturas dos materiais hidrófilos e hidrófobos mencionados acima como materiais de matriz.

De preferência, a proporção ponderai relativa do óxido de polialquileno para o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, é de pelo menos 0,5:1, mais preferivelmente pelo menos 1:1, pelo menos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, pelo menos 8:1 ou pelo menos 9:1; ainda mais preferivelmente pelo menos 10:1 ou pelo menos 15:1, ainda mais preferivelmente pelo menos 20:1, ainda mais 35 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ preferivelmente pelo menos 30:1 e em particular pelo menos 40:1. Numa concretização preferida, a proporção ponderai relativa do óxido de polialquileno para o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, varia na gama de 3:1 a 50:1, mais preferivelmente 3:1 a 40:1 e em particular 3:1 a 30:1. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém preferivelmente um plastificante. O plastificante melhora a processabilidade do óxido de polialquileno. Um plastificante preferido é um polialquilenoglicol, como polietilenoglicol, triacetina, ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, ceras e/ou ceras microcristalinas. Plastificantes particularmente preferidos são os polietilenoglicóis, tais como PEG 6000.

De preferência, o teor de o plastificante varia na gama de 0,1 a 25% em peso, mais preferivelmente 0,5 a 22,5% em peso, ainda mais preferivelmente 1,0 a 20% em peso, ainda mais preferivelmente 2,5 a 17,5% em peso, ainda mais preferivelmente 5,0 a 15% em peso e em particular 7,5 a 12,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Numa concretização preferida, o plastificante é um polialquilenoglicol tendo um teor na gama de 10±8% em peso, mais preferivelmente 10±6% em peso, ainda mais preferivelmente 10±5% em peso, ainda mais preferivelmente 10±4% em peso, ainda mais preferivelmente 10±3% em peso, e em particular 10±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Noutra concretização preferida, o plastificante é um polialquilenoglicol tendo um teor na gama de 15±8% em peso, mais preferivelmente 15±6% em peso, ainda mais preferivelmente 15±5% em peso, ainda mais preferivelmente 15±4% em peso, ainda mais preferivelmente 15±3% em peso, e em particular 15±2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Numa concretização preferida, a proporção ponderai relativa do óxido de polialquileno para o polialquilenoglicol 36 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ varia na gama de 4,2±2 : 1, mais preferivelmente 4,2±1,5 : 1, ainda mais preferivelmente 4,2±1 : 1, ainda mais preferivelmente 4,2±0,5 : 1, ainda mais preferivelmente 4,2±0,2 : 1, e em particular 4,2±0,1 : 1. Esta proporção satisfaz as exigências de teor relativamente elevado de óxido de polialquileno e boa extrusabilidade.

Ao fabricar as formas de dosagem a partir dos pedaços que são obtidos por corte do fio extrudido, o peso dos pedaços determina o peso da forma de dosagem resultante. Uma variação pronunciada no peso desses pedaços resulta num correspondente desvio de peso em relação ao peso desejado das formas de dosagem. A variação de peso dos pedaços depende bastante das propriedades superficiais do fio extrudido. Um fio com uma superfície totalmente lisa permite a criação de pedaços apresentando pouca variação de peso. Ao contrário, um fio ondulado ou do tipo pele de tubarão resulta em pedaços apresentando maior variação de peso, aumentando assim o número de rejeições.

Verificou-se agora surpreendentemente que as propriedades superficiais do fio extrudido podem ser despoletadas pela proporção ponderai de óxido de polialquileno:polialquilenoglicol.

As composições preferidas Xi a X32 da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção estão resumidas nas tabelas abaixo: % em peso Xi X2 x3 X4 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 1,50±1,25 1,50±1,00 1,50±0,75 1,50±0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,5±0,30 0,5±0,25 0,5±0,20 0,5±0,15 Óxido de polialquileno (C) 77±22 77±20 77±15 77±10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 12±10 12±7,5 12±5 12±2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 10+7,5 10 + 5 10+2,5 10+1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocoferol) 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 3 7 % em peso Xs x6 X7 Xs ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 2,33±1,25 2,33±1,00 2,33±0,75 2,33±0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,8 5±0,60 0,8 5±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15 óxido de polialquileno (C) 70±25 7 0±2 0 70±15 70±10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 16,6±7,5 16,6±5 16,6±2,5 16,6±1,0 antioxidante (por exemplo, oí-tocoferol) 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 % em peso X9 O H X! Xn Xl2 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 3,50±1,25 3,50±1,00 3,50±0,75 3,50±0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,85±0,60 0, 85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15 óxido de polialquileno (C) 69±30 69±20 69±15 69±10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 16,4±7,5 16,4±5 16,4±2,5 16,4±1,0 antioxidante (por exemplo, α-tocoferol) 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 % em peso Xl3 Xl4 Xl5 Xl6 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 4,65±1,25 4,65+1,00 4,65+0,75 4,65+0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,85±0,60 0,85+0,50 0,85+0,25 0,85+0,15 óxido de polialquileno (C) 68±30 68+20 68 + 15 68 + 10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10±9,5 10+7,5 10 + 5 10+2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 16,2+7,5 16,2+5 16,2+2,5 16,2+1,0 antioxidante (por exemplo, α-tocoferol) 0,2+0,12 0,2+0,1 0,2+0,05 0,2+0,03 % em peso Xl7 Xis Xis X20 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 6,98+1,25 6,98+1,00 6,98+0,75 6,98+0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,85+0,60 0,85+0,50 0,85+0,25 0,85+0,15 óxido de polialquileno (C) 66+30 66+20 66 + 15 66+10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10+9,5 10+7,5 10 + 5 10+2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 15,8+7,5 15,8+5 15,8+2,5 15,8+1,0 antioxidante (por exemplo, α-tocoferol) 0,2+0,12 0,2+0,1 0,2+0,05 0,2+0,03 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 3 8 % em peso X2i X22 X23 X24 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 9,30±1,25 9,30±1,00 9,30±0,75 9,30±0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,85±0,60 0, 85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15 óxido de polialquileno (C) 64±30 64±20 64±15 64±10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 15,3±7,5 15,3±5 15,3±2,5 15,3±1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocoferol) 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2+0,03 % em peso X25 X26 X27 X28 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 13,95±1,25 13,95±1,00 13,95+0,75 13,95±0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,8 5±0,15 óxido de polialquileno (C) 60±30 60±20 60 + 15 60±10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10±9,5 10+7,5 10±5 10±2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 13,9±7,5 13,9±5 13,9±2,5 13,9±1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocoferol) 0,2±0,12 0,2±0,1 0, 2 + 0,05 0,2±0,03 % em peso X29 X30 X31 X32 ingrediente farmacologicamente activo (A) (por exemplo, oximorfona HC1) 18,60±1,25 18,60±1,00 18,60±0,75 18,60±0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cítrico) 0,85±0,60 0, 85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15 óxido de polialquileno (C) 57±30 57±20 57+15 57±10 éster ou éter de celulose (por exemplo, HPMC) 10±9,5 10+7,5 10+5 10±2,5 plastificante (por exemplo, PEG) 13,6±7,5 13,6±5 13,6+2,5 13,6±1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocoferol) 0,2+0,12 0,2+0,1 0,2+0,05 0,2+0,03

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 100 + 75 mg, mais preferivelmente 100±50 mg, ainda mais preferivelmente 100±25 mg. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 200±75 mg, mais preferivelmente 200±50 mg, ainda mais preferivelmente 200±25 mg. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 250±75 mg, mais preferivelmente 250±50 mg, ainda mais preferivelmente 250±25 mg. Ainda numa outra concretização preferida, a forma de 39 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 300±75 mg, mais preferivelmente 300±50 mg, ainda mais preferivelmente 300±25 mg. Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 400±75 mg, mais preferivelmente 400±50 mg, ainda mais preferivelmente 400+25 mg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 500±250 mg, mais preferivelmente 500±200 mg, ainda mais preferivelmente 500±150 mg. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 750±250 mg, mais preferivelmente 750±200 mg, ainda mais preferivelmente 750±150 mg. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 1000±250 mg, mais preferivelmente 1000±200 mg, ainda mais preferivelmente 1000±150 mg. Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na gama de 1250±250 mg, mais preferivelmente 1250±200 mg, ainda mais preferivelmente 1250±150 mg.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção tem uma densidade global na gama de 1,19±0,30 g/cm3, mais preferivelmente 1,19±0,25 g/cm3, ainda mais preferivelmente 1,19±0,20 g/cm3, ainda mais preferivelmente 1,19±0,15 g/cm3, ainda mais preferivelmente 1,19±0,10 g/cm3, e em particular 1,19±0,05 g/cm3. De preferência, a densidade global da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção varia na gama de 1,17±0,02 g/cm3, 1,19±0,02 ou 1,21±0,02. Métodos para medir a densidade de uma forma de dosagem são conhecidos do perito na especialidade. A densidade global de uma forma de dosagem pode ser determinada por exemplo, por meio do método da porosimetria de mercúrio ou por meio do método do picnómetro de hélio, como descrito em Ph. Eur.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração oral. Também é possível, no entanto, administrar a forma de dosagem farmacêutica através de diferentes vias e, como tal, a forma de dosagem farmacêutica pode ser alternativamente adaptada para administração bucal, lingual, rectal ou vaginal. São também possíveis implantes. 40 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração uma vez por dia. Noutra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração duas vezes por dia. Ainda numa outra concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração três vezes por dia.

Para os efeitos deste fascículo, "duas vezes por dia" significa intervalos de tempo iguais ou praticamente iguais, isto é, cerca de cada 12 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 8 e 16 horas ou 10 e 14 horas, entre as administrações individuais.

Para os efeitos deste fascículo, "três vezes por dia" significa intervalos de tempo iguais ou praticamente iguais, isto é, cerca de cada 8 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 6, 6 e 12 horas; ou 7, 7 e 10 horas, entre as administrações individuais.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção causa uma libertação pelo menos parcialmente retardada ou prolongada do ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide (A).

Por libertação controlada ou prolongada entende-se de acordo com a invenção de preferência um perfil de libertação no qual o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, é libertado durante um período relativamente longo com frequência de ingestão reduzida com o propósito de acção terapêutica prolongada. De preferência, o significa do termo "libertação prolongada" está de acordo com o regulamento europeu sobre a nomenclatura do perfil de libertação de formas de dosagem farmacêuticas (CHMP). Esta é obtida em particular por meio de administração perorai. A expressão "libertação pelo menos parcialmente retardada ou retardada" cobre de acordo com a invenção todas as formas de dosagem farmacêuticas que garantem uma libertação modificada dos ingredientes farmacologicamente activos (A), de preferência os opióides, contidos nas mesmas. As formas de 41 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ dosagem farmacêuticas de preferência compreendem formas de dosagem farmacêuticas revestidas ou não revestidas, que são produzidas com substâncias auxiliares especificas, por processos particulares ou por uma combinação de duas opções possíveis a fim de alterar intencionalmente a taxa de libertação ou o local de libertação.

No caso das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção, o perfil do tempo de libertação de uma forma de libertação controlada pode ser modificado, por exemplo, da seguinte maneira: libertação estendida, libertação de acção repetitiva, libertação prolongada e libertação sistemática.

Para os efeitos específicos deste fascículo, "libertação controlada" de preferência significa um produto no qual a libertação do composto activo ao longo do tempo é controlada pelo tipo e composição da formulação. Para os efeitos deste fascículo, "libertação estendida" de preferência significa um produto no qual a libertação do composto activo é retardada durante um tempo de latência finito, após qual a libertação fica desimpedida. Para os efeitos deste fascículo, "libertação de acção repetitiva" de preferência significa um produto no qual uma primeira porção do composto activo é inicialmente libertada, seguida por pelo menos uma nova porção de composto activo a ser libertada subsequentemente. Para os efeitos deste fascículo, "libertação prolongada" de preferência significa um produto no qual a taxa de libertação do composto da formulação depois da administração vai sendo reduzida ao longo do tempo, a fim de manter a actividade terapêutica, para reduzir os efeitos tóxicos, ou por algum outro motivo terapêutico. Para os efeitos deste relatório "libertação sistemática" de preferência significa uma maneira de formular um medicamento para que ele seja liberado no corpo continuamente, durante um longo período de tempo, reduzindo dessa forma a frequência de ingestão. Para maiores detalhes, indicamos, por exemplo, K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999; e Eur. Ph. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender um ou mais ingredientes farmacologicamente activos (A), de preferência opióides, pelo 42 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ menos em parte numa outra forma de libertação controlada, onde a libertação controlada pode ser obtida com a ajuda de materiais e processos convencionais conhecidos do perito na especialidade, por exemplo por incorporação da substância numa matriz de libertação controlada ou por aplicação de um ou mais revestimentos de libertação controlada. A libertação da substância deve, no entanto, ser controlada de tal forma que a adição de materiais de libertação controlada não prejudique a resistência à ruptura necessária. A libertação controlada da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência obtida por incorporação da substância numa matriz. De preferência, o óxido de polialquileno (C) funciona como tal matriz. As substâncias auxiliares que agem como materiais de matriz controlam a libertação. Os materiais de matriz podem ser, por exemplo, materiais hidrófilos formadores de gel, dos quais a libertação ocorre principalmente por difusão, ou materiais hidrófobos, dos quais a libertação ocorre principalmente por difusão pelos poros na matriz.

Preferivelmente, o perfil de libertação é substancialmente controlado pela matriz, de preferência por incorporação do ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide (A), numa matriz compreendendo óxido de polialquileno (C) e, opcionalmente, outros materiais de matriz. De preferência, o perfil de libertação não é accionado por osmose. De preferência, a cinética de libertação não é de ordem zero.

De preferência, em condições fisiológicas a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção libertou após 30 minutos 0,1 a 75%, após 240 minutos 0,5 a 95%, após 480 minutos 1,0 a 100% e após 720 minutos 2,5 a 100% do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide (A). Outros perfis de libertação Ri a R6 estão resumidos na tabela abaixo [todos os dados estão em % em peso de ingrediente farmacologicamente activo (A) libertado, de preferência o opióide (A)]: 43 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Tempo Ri r2 r3 r4 r5 r6 60 min 0-30 0-50 0-50 15-25 20-30 20-50 120 min 0-40 0-75 0-75 25-40 35-50 40-75 240 min 3-55 3-95 10-95 40-70 55-75 60-95 480 min 10-65 10-100 35-100 60-90 80-95 80-100 720 min 20-75 20-100 55-100 70-100 90-100 90-100 960 min 30-88 30-100 70-100 >80 95-100 1440 min 50-100 50-100 >90 2160 min >80 >80

Outros perfis de libertação preferidos Ri a R6 estão resumidos na tabela abaixo [todos os dados estão em % em peso de ingrediente farmacologicamente activo (A) libertado, de preferência o opióide (A)]:

Tempo r7 Rs r9 Rio *11 Rl2 30 min 17,5±7,5 17,5±6,5 17,5±5,5 17,5±4,5 17,5±3,5 17,5±2,5 60 min 27,0±8,0 27,0±7,0 27,0±6,0 27,0±5,0 27,0±4,0 27,0±3,0 120 min 41,5+9,5 41,5+8,5 41,5+7,5 41,5+6,5 41,5+5,5 41,5+4,5 240 min 64,5±12,5 64,5±11,5 64,5+10,5 64,5±9,5 64,5±8,5 64,5±7,5 480 min 88,0±12,0 88,0±11,0 88,0±10,0 88,0±9,0 88,0±8,0 88,0+7,0 720 min 96,0±9,0 96,0±8,0 96,0±7,0 96,0±6,0 96,0±5,0 96,0±4,0 840 min 97,5±7,5 97,5±6,5 97,5±5,5 97,5±4,5 97,5±3,5 97,5±2,5

De preferência, o perfil de libertação da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a presente invenção é estável com o armazenamento, de preferência com o armazenamento à temperatura elevada, por exemplo, 37°C, durante 3 meses em recipientes selados. Neste contexto "estável" significa que ao comparar o perfil de libertação inicial com o perfil de libertação após armazenamento, em qualquer tempo dado os perfis de libertação diferem um do outro em no máximo 20%, mais preferivelmente no máximo 15%, ainda mais preferivelmente no máximo 10%, ainda mais preferivelmente no máximo 7,5%, ainda mais preferivelmente no máximo 5,0% e em particular no máximo 2,5%.

De preferência, em condições in vitro a forma de dosagem farmacêutica liberou após 0,5 h 1,0 a 35% em peso, após 1 h 5,0 a 45% em peso, após 2 h 10 a 60% em peso, após 4 h pelo menos 15% em peso, após 6 h pelo menos 20% em peso, 44 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ após 8 h pelo menos 25% em peso e após 12 h pelo menos 30% em peso do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, que estava originalmente contido na forma de dosagem farmacêutica.

Condições in vitro adequadas são conhecidas do perito na especialidade. Neste contexto podemos indicar, por exemplo, a Eur. Ph. De preferência, o perfil de libertação é medido nas seguintes condições: Aparelho de pás com excêntrico, 50 rpm, 37±5°C, 900 mL de fluido intestinal simulado pH 6,8 (tampão fosfato) ou pH 4,5. Numa concretização preferida, a velocidade de rotação da pá é aumentada para 100 rpm.

Numa concretização preferida, após preferivelmente administração oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, o nível plasmático in vivo máximo médio (Cmax) é em média atingido após tmax 4,0±2,5 h, mais preferivelmente após tmax 4,0±2,0 h, ainda mais preferivelmente após tmax 4,0±1,5 h, ainda mais preferivelmente após tmax 4,0 + 1,0 h e em particular após tmax 4,0±0,5 h. Noutra concretização preferida, após preferivelmente administração oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, o nível plasmático in vivo máximo médio (Cmax) é em média atingido após tmax 5,0±2,5 h, mais preferivelmente após tmax 5,0±2,0 h, ainda mais preferivelmente após tmax 5,0±1,5 h, ainda mais preferivelmente após tmax 5,0±1,0 h e em particular após tmax 5,0±0,5 h. Ainda numa outra concretização preferida, após preferivelmente administração oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, o nível plasmático in vivo máximo médio (Cmax) é em média atingido após tmax 6,0±2,5 h, mais preferivelmente após tmax 6,0±2,0 h, ainda mais preferivelmente após tmax 6,0±1,5 h, ainda mais preferivelmente após tmax 6,0±1,0 h e em particular após tmax 6,0±0,5 h.

Numa concretização preferida, o valor médio para ti/2 após administração preferivelmente oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é de 4,0±2,5 h, mais preferivelmente 4,0±2,0 h, ainda mais preferivelmente 4,0±1,5 h, ainda mais preferivelmente 4,0±1,0 h, e em particular 4,0±0,5 h. Noutra concretização preferida, o valor médio para ti/2 após administração preferivelmente oral da 45 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é de preferência 5,0±2,5 h, mais preferivelmente 5,0±2,0 h, ainda mais preferivelmente 5,0±1,5 h, ainda mais preferivelmente 5,0±1,0 h, e em particular 5,0±0,5 h. Ainda numa outra concretização preferida, o valor médio para ti/2 após administração preferivelmente oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é de preferência 6,0±2,5 h, mais preferivelmente 6,0±2,0 h, ainda mais preferivelmente 6,0±1,5 h, ainda mais preferivelmente 6,0±1,0 h, e em particular 6,0±0,5 h.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém um revestimento, de preferência uma película de revestimento. Materiais de revestimento adequados são conhecidos do perito na especialidade. Materiais de revestimento adequados encontram-se comercialmente disponíveis, por exemplo, sob as marcas comerciais Opadry® e Eudragit®.

Exemplos de materiais adequados incluem ésteres de celulose e éteres de celulose, tais como metilcelulose (MC) , hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetilcelulose sódica (Na-CMC), etilcelulose (EC), acetatoftalato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); poli(met)acrilatos, tais como copolímeros de aminoalquilmetacrilato, copolímeros de etilacrilato e metil-metacrilato, copolímeros de ácido metacrílico e metilmetacrilato, copolímeros de ácido metacrílico e metilmetacrilato; polímeros vinílicos, tais como polivinilpirrolidona, polivinilacetatoftalato, álcool polivinílico, polivinilacetato; e formadores de película naturais, tais como goma-laca.

Numa concretização particularmente preferida, o revestimento é solúvel em água. Numa concretização preferida, o revestimento é baseado em álcool polivinílico, tal como álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, e pode adicionalmente conter polietilenoglicol, tal como macrogol 3350, e/ou pigmentos. Noutra concretização preferida, o revestimento é à base de hidroxipropilmetilcelulose, de preferência hipromelose do tipo 2910 tendo uma viscosidade de 3 a 15 mPas. 46 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ Ο revestimento da forma de dosagem farmacêutica pode aumentar a sua estabilidade no armazenamento. 0 revestimento pode ser resistente aos sucos gástricos e dissolver-se em função do valor do pH do ambiente de libertação. Através desse revestimento, é possível garantir que a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção passará pelo estômago de forma não dissolvida e o composto activo só será libertado nos intestinos. 0 revestimento que é resistente aos sucos gástricos de preferência dissolve-se a um valor de pH entre 5 e 7,5. Os materiais e métodos correspondentes para a libertação retardada de compostos activos e para a aplicação de revestimentos que são resistentes aos sucos gástricos são conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, a partir da obra "Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentais, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" de Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, Ia edição, 1998, Medpharm Scientific Publishers.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção não contém substâncias que irritam as passagens nasais e/ou a faringe, isto é, substâncias que, quando administrada via passagens nasais e/ou a faringe, provocam uma reacção física que ou é tão desagradável para o paciente que ele não quer ou não consegue continuar com a medicação, por exemplo, queimadura, ou opõe-se fisiologicamente devolvendo o composto activo correspondente, por exemplo devido à secreção nasal aumentada ou espirros. Outros exemplos de substâncias que irritam as passagens nasais e/ou a faringe são as que causam queimadura, comichão, urgência em espirrar, formação aumentada de secreções ou uma combinação de pelo menos dois destes estímulos. As substâncias correspondentes e suas quantidades que devem ser convencionalmente usadas são conhecidas do perito na especialidade. Algumas das substâncias que irritam as passagens nasais e/ou a faringe baseiam-se por conseguinte num ou mais constituintes ou uma ou mais partes de plantas de uma substância medicamentosa picante. As substâncias medicamentosas picantes são conhecidas do perito na ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 4 7 especialidade e estão descritas, por exemplo, em "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" do Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a edição revista, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pp. 82 et seq. 0 texto correspondente está aqui incorporado a título de referência e é considerado parte integrante da divulgação.

Além disso, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente não contém antagonistas para o ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência nenhum antagonista de opióide, mais preferivelmente nenhum antagonista contra substâncias psicotrópicas, em particular nenhum antagonista contra opióides (A). Os antagonistas adequados para um dado ingrediente farmacologicamente activo (A) são conhecidos do perito na especialidade e podem estar presentes como tais, ou na forma dos derivados correspondentes, em particular ésteres ou éteres, ou em todos os casos na forma de compostos fisiologicamente aceitáveis correspondentes, em particular na forma dos seus sais ou solvatos. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência não contém antagonistas seleccionados do grupo que compreende naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina ou nalufina, em cada caso opcionalmente na forma de um composto fisiologicamente aceitável correspondente, em particular na forma de uma base, um sal ou solvato; e não contém neurolépticos, por exemplo, um composto seleccionado do grupo que compreende haloperidol, prometacina, flufenazina, perfenazina, levomepromazina, tioridazina, perazina, clorpromazina, clorprotixina, zuclopentixol, flupentixol, protipendil, zotepina, benperidol, pipamperona, melperona e bromperidol.

Para além disso, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente não contém eméticos. Os eméticos são conhecidos do perito na especialidade e podem estar presentes como tal ou na forma de derivados correspondentes, em particular ésteres ou éteres, ou em cada caso na forma de compostos fisiologicamente aceitáveis correspondentes, em particular na forma dos seus sais ou solvatos. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência não contém eméticos à base de um ou mais constituintes da raiz de ipecacuanha (ipecac), por 48 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ exemplo, à base do constituinte emetina, como descrito, por exemplo, em "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" do Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a edição revista, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. 0 texto da literatura correspondente está aqui incorporado a titulo de referência e é considerado parte integrante da divulgação. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente também não contém apomorfina como emético.

Finalmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência também não contém substâncias amargas. As substâncias amargas e as quantidades eficazes para uso podem ser encontradas no documento US-2003/0064099 Al, cujo texto correspondente deve ser considerado parte da divulgação do presente pedido e está aqui incorporado a titulo de referência. Exemplos de substâncias amargas são óleos aromáticos, tais como óleo de hortelã-pimenta, óleo de eucalipto, óleo de amêndoa amarga, mentol, substâncias de aroma de fruta, substâncias de aroma de limão, laranja, lima, toranja ou suas misturas, e/ou benzoato de denatónio.

Em conformidade, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente não contém substâncias que irritam as passagens nasais e/ou a faringe, nem antagonistas para o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide (A) , nem eméticos, nem substâncias amargas. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência adaptada para administração oral.

Tipicamente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção assume a forma de um comprimido. De preferência, a forma de dosagem farmacêutica não está na forma de uma película, nem em forma multiparticulada. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência resistente à adulteração. Preferivelmente, a resistência à adulteração é obtida com base nas propriedades mecânicas da forma de dosagem farmacêutica, de modo que a cominuição é evitada ou pelo 49 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ menos substancialmente impedida. De acordo com a invenção, o termo cominuição significa a pulverização da forma de dosagem farmacêutica usando meios convencionais habitualmente disponíveis a um adulterador, por exemplo, um pilão e almofariz, um martelo, uma marreta ou outros meios convencionais para pulverização sob a acção de força. Assim, resistência à adulteração significa de preferência que a pulverização da forma de dosagem farmacêutica usando meios convencionais é evitada ou pelo menos substancialmente impedida.

De preferência, as propriedades mecânicas da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, particularmente a sua resistência à ruptura, dependem substancialmente da presença e da distribuição espacial do óxido de polialquileno (C), embora a sua mera presença tipicamente não seja suficiente para obter as referidas propriedades. As propriedades mecânicas vantajosas da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção podem não ser automaticamente obtidos pelo simples processamento do ingrediente farmacologicamente activo (A) , ácido (B) , óxido de polialquileno (C), e opcionalmente outros excipientes por meio de métodos convencionais para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas. De facto, aparelhos usualmente adequados devem ser escolhidos para a preparação e os parâmetros de processamento críticos devem ser ajustados, em particular pressão/força, temperatura e tempo. Portanto, mesmo que sejam utilizados aparelhos convencionais, os protocolos processuais geralmente têm de ser adaptados para satisfazer os critérios requeridos. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção tem uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, de preferência pelo menos 400 N, mais preferivelmente pelo menos 500 N, ainda mais preferivelmente pelo menos 750 N, ainda mais preferivelmente pelo menos 1000 N, ainda mais preferivelmente pelo menos 1250 N e em particular pelo menos 1500 N. A "resistência à ruptura" (resistência à trituração) de uma forma de dosagem farmacêutica é conhecida do perito na especialidade. Neste contexto indicamos, por exemplo, W.A. 50 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Edition Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., "Pharmaceutical dosage forms: Tablets", Vol. 2, Informa Healthcare; 2a edição, 1990; e "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Informa Healthcare; Ia edição.

Para os efeitos deste fascículo, a resistência à ruptura é de preferência definida como a quantidade de força que é necessária para romper a forma de dosagem farmacêutica (= força de ruptura). Assim sendo, para os efeitos deste fascículo a forma de dosagem farmacêutica de preferência não apresenta a resistência à ruptura desejada quando se rompe, isto é, é quebrada em pelo menos duas partes independentes que são separadas entre si. Noutra concretização preferida, no entanto, a forma de dosagem farmacêutica é considerada como tendo sido quebrada se a força for reduzida em 25% (valor limite) da força mais alta registada durante a medição (ver adiante).

As formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção distinguem-se das formas de dosagem farmacêuticas convencionais pelo facto de que, devido à sua resistência à ruptura, elas não poderem ser pulverizadas pela aplicação de força com meios convencionais, tais como por exemplo um pilão e almofariz, um martelo, uma marreta ou outros meios usuais de pulverização, em particular dispositivos desenvolvidos com esta finalidade (trituradores de comprimidos). Neste contexto "pulverização" significa fragmentação em pequenas partículas que libertariam imediatamente o composto farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, num meio adequado. A prevenção contra a pulverização elimina virtualmente o abuso oral ou parentérico, em particular intravenoso ou nasal.

Os comprimidos convencionais tipicamente têm uma resistência à ruptura muito inferior a 200 N em qualquer direcção de extensão. A resistência à ruptura de comprimidos redondos convencionais pode ser estimada de acordo com a seguinte fórmula empírica: Resistência à Ruptura [em N] =10 x Diâmetro do comprimido [em mm] . Portanto, de acordo com a referida fórmula empírica, um comprimido redondo tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N requereria um diâmetro de pelo menos 30 mm) . No entanto, seria impossível 51 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ engolir um tal comprimido. A fórmula empírica acima de preferência não se aplica às formas de dosagem farmacêuticas da invenção, que não são convencionais mas sim especiais.

Além disso, a força de mastigação média eficaz é de cerca de 220 N (conforme, por exemplo, P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Isto significa que comprimidos convencionais tendo uma resistência à ruptura muito inferior a 200 N podem ser triturados por mastigação espontânea, ao passo que as formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção não podem.

Para além disso, sob aplicação de uma aceleração gravitacional de cerca de 9,81 m/s2, 300 N correspondem a uma força gravitacional superior a 30 kg, isto é, as formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção de preferência conseguem suportar um peso superior a 30 kg sem serem pulverizadas. Métodos para medir a resistência à ruptura de uma forma de dosagem farmacêutica são conhecidos do perito na especialidade. Encontram-se comercialmente disponíveis dispositivos adequados.

Por exemplo, a resistência à ruptura (resistência à trituração) pode ser medida de acordo com a Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 ou 6.0, 2.09.08 "Resistance to Crushing of Tablets". O teste destina-se a determinar, sob condições definidas, a resistência à trituração dos comprimidos, medida pela força necessária para quebrar os mesmos por trituração. O aparelho consiste em 2 mandíbulas de frente uma para a outra, das quais uma se desloca em direcção à outra. As superfícies planas das mandíbulas são perpendiculares à direcção do movimento. As superfícies trituradoras das mandíbulas são planas e maiores que a zona de contacto com o comprimido. O aparelho é calibrado por meio de um sistema com precisão de 1 Newton. O comprimento é colocado entre as mandíbulas, levando-se em conta, onde aplicável, o formato, o sulco de ruptura e a inscrição; para cada medição o comprimido é orientado da mesma maneira em relação à direcção de aplicação da força (e a direcção de extensão na qual a resistência à ruptura será medida). A medição é feita sobre 10 comprimidos, tendo-se o cuidado de verificar que todos os fragmentos de 52 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ comprimidos foram removidos antes de cada determinação. 0 resultado é expresso como os valores médio, mínimo e máximo das forças medidas, todas expressas em Newton.

Uma descrição semelhante da resistência à ruptura (força de ruptura) pode ser encontrada na USP. A resistência à ruptura pode ser alternativamente medida de acordo com o método descrito na USP que refere que a resistência à ruptura é a força necessária para criar uma falha (isto é, quebra) no comprimido em um plano específico. Os comprimidos geralmente são colocados entre dois pratos de prensa, sendo que um deles se desloca para aplicar força suficiente ao comprimido para provocar uma fractura. Para comprimidos redondos (de secção transversal circular) convencionais, a carga ocorre através de seu diâmetro (às vezes chamada de carga diametral), e a fractura ocorre no plano. A força de ruptura dos comprimidos é comummente chamada de dureza na literatura farmacêutica; no entanto, o uso deste termo é enganador. Na ciência de materiais, o termo dureza refere-se à resistência de uma superfície à penetração ou indentação por uma sonda pequena. 0 termo resistência à trituração também é frequentemente utilizado para descrever a resistência dos comprimidos à aplicação de uma carga compressiva. Embora este termo descreva a verdadeira natureza do teste de forma mais precisa que o termo dureza, ele sugere que os comprimidos são efectivamente triturados durante o teste, o que geralmente não é o caso.

Em alternativa, a resistência à ruptura (resistência à trituração) pode ser medida de acordo com os documentos WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, e WO 2006/082099, que podem ser considerados uma modificação do método descrito em Eur. Ph. O aparelho usado para a medição é de preferência um analisador de materiais "Zwick Z 2,5", Fmax = 2,5 kN com um estiramento máximo de 1150 mm, que deve ter instalados uma coluna e um fuso, uma distância de separação de 100 mm e uma velocidade de teste ajustável entre 0,1 e 800 mm/min junto com o software testControl. A medição é feita com um pistão de pressão com inserções para aparafusar e um cilindro (diâmetro 10 mm), um transdutor de força, Fmax. 1 kN, diâmetro = 8 mm, classe 0,5 de 10 N, classe 1 de 2 N para ISO 7500-1, com certificado de teste M do fabricante de acordo com a norma 53 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ DIN 55350-18 (força bruta Zwick Fmax = 1,45 kN) (todos os aparelhos são da Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemanha) com Ordem N° BTC-FR 2,5 TH. D09 para o analisador, Ordem N° BTC-LC 0050N. P01 para o transdutor de força, Ordem N° BO 70000 S06 para o dispositivo de centralização.

Numa concretização preferida da invenção, a resistência à ruptura é medida por meio de um analisador de resistência à ruptura, por exemplo, Sotax®, tipo HT100 ou tipo HT1 (Allschwila, Suíça). Os dois analisadores, o Sotax® HT100 e o Sotax® HT1, podem medir a resistência à ruptura de acordo com dois princípios de medição diferentes: velocidade constante (onde a mandíbula de teste se desloca a uma velocidade constante ajustável de 5-200 mm/min) ou força constante (onde a mandíbula de teste aumenta uma força linearmente ajustável de 5-100 N/seg). Em principio, os dois princípios de medição são adequados para medir a resistência à ruptura da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção. A resistência à ruptura é preferivelmente medida a velocidade constante, de preferência a uma velocidade constante de 120 mm/min.

Numa concretização preferida, a forma de dosagem farmacêutica é considerada como tendo sido quebrada se ela for rompida em pelo menos duas partes separadas. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção exibe preferivelmente resistência mecânica numa ampla gama de temperatura, além de resistência à ruptura (resistência à trituração) opcionalmente também dureza suficiente, resistência ao impacto, elasticidade ao impacto, resistência à tracção e/ou módulo de elasticidade, opcionalmente também a baixas temperaturas (por exemplo, abaixo de -24°C, abaixo de -40°C ou em azoto líquido), para que seja virtualmente impossível que ela seja pulverizada por mastigação espontânea, trituração num almofariz, fragmentação etc. Assim sendo, de preferência, a resistência à ruptura comparativamente elevada da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é mantida, mesmo a temperaturas baixas ou muito baixas, por exemplo, quando a forma de dosagem farmacêutica é inicialmente arrefecida para aumentar sua fragilidade, por exemplo a temperaturas abaixo de -25°C, abaixo de -40°C ou mesmo em azoto líquido. 54 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção caracteriza-se por um certo grau de resistência à ruptura. Isto não significa que a forma de dosagem farmacêutica também deva exibir um certo grau de dureza. Dureza e resistência à ruptura são propriedades físicas diferentes. Portanto, a resistência à adulteração da forma de dosagem farmacêutica não depende necessariamente da dureza da forma de dosagem farmacêutica. Por exemplo, devido à sua resistência à ruptura, resistência ao impacto, módulo de elasticidade e resistência à tracção, respectivamente, a forma de dosagem farmacêutica pode ser de preferência deformada, por exemplo, plasticamente, quando se exerce uma força externa, por exemplo pelo uso de um martelo, mas não pode ser pulverizada, isto é, fragmentada num grande número de fragmentos. Por outras palavras, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção caracteriza-se por um certo grau de resistência à ruptura, mas não necessariamente também por um certo grau de estabilidade da forma.

Portanto, no contexto deste fascículo, uma forma de dosagem farmacêutica que é deformada quando é exposta a uma força numa direcção de extensão particular, mas que não se quebra (deformação plástica ou fluido plástico) é de preferência considerada como tendo a resistência à ruptura desejada na referida direcção de extensão.

Uma concretização particularmente preferida da invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica resistente à adulteração tal como definida nas reivindicações, possuindo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N e sendo termoformada por extrusão por fusão a quente, compreendendo a referida forma de dosagem farmacêutica: um ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência um opióide, particularmente de preferência um opióide seleccionado do grupo que consiste em oximorfona, oxicodona, hidromorfona, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis; um ácido multicarboxílico (B) fisiologicamente aceitável livre, de preferência ácido cítrico, em que o teor do ácido (B) varia na gama de 0,001 to 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; 55 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ - um antioxidante, em que o teor do antioxidante, de preferência α-tocoferol, varia na gama de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio ponderai Mw de pelo menos 200.000 g/mol; em que o ingrediente farmacologicamente activo (A) é incorporado numa matriz compreendendo o óxido de polialquileno (C), controlando a referida matriz a libertação do ingrediente farmacologicamente activo (A) da forma de dosagem farmacêutica; e - após armazenamento durante 4 semanas a 40°C e 75% de humidade relativa, o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide (A) , perfaz pelo menos 98,0% do seu teor original antes do armazenamento. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode ser produzida por diferentes processos, dentre os quais os particularmente preferidos estão explicados em maior detalhe em seguida. Diversos processos adequados já foram descritos na literatura anterior. Neste contexto mencionam-se, por exemplo, os documentos WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, e WO 2006/082099 . A presente invenção também se refere a formas de dosagem farmacêuticas que podem ser obtidas por qualquer um dos processos descritos em seguida.

Em geral, o processo para a produção da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência compreende as seguintes etapas: (a) misturar todos os componentes; (b) opcionalmente pré-formar a mistura obtida na etapa (a), de preferência aplicando calor e/ou força à mistura obtida na etapa (a) , não sendo a quantidade de calor fornecido de preferência suficiente para aquecer o óxido 56 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ de polialquileno (C) até ao seu ponto de amolecimento; (c) endurecer a mistura por aplicação de calor e força, sendo possível fornecer calor durante e/ou antes da aplicação de força e sendo a quantidade de calor fornecido suficiente para aquecer o óxido de polialquileno (C) pelo menos até ao seu ponto de amolecimento; (d) opcionalmente singularizar a mistura endurecida; (e) opcionalmente conformar a forma de dosagem farmacêutica; e (f) opcionalmente aplicar uma película de revestimento. 0 calor pode ser fornecido directamente, por exemplo, por contacto ou por meio de gás quente tal como ar quente, ou com a ajuda de ultrassons. A força pode ser aplicada e/ou a forma de dosagem farmacêutica pode ser conformada, por exemplo, por formação de comprimidos directa ou com a ajuda de um extrusor adequado, particularmente por meio de um extrusor em parafuso equipado com dois parafusos (extrusor de parafuso duplo) ou por meio de um extrusor de engrenagem planetária. 0 formato final da forma de dosagem farmacêutica pode ser dado durante o endurecimento da mistura por aplicação de calor e força (etapa (c) ) ou numa etapa subsequente (etapa (e) ) . Em ambos os casos, a mistura de todos os componentes está de preferência no estado plastificado, isto é, de preferência, a moldagem é efectuada a uma temperatura pelo menos acima do ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) . No entanto, extrusão a temperaturas mais baixas, por exemplo, temperatura ambiente, também é possível e pode ser preferida. A conformação pode ser efectuada, por exemplo, por meio de uma prensa para fabricar comprimidos compreendendo matriz e punções de tamanho apropriado.

Um processo particularmente preferido para a produção da forma de dosagem farmacêutica da invenção envolve extrusão por fusão a quente. Neste processo, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é produzida por termoformação com a ajuda de um extrusor, de preferência sem que haja qualquer descoloração consequente observável do ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 5 7 extrudido. Foi surpreendentemente constatado que o ácido (B) é capaz de eliminar a descoloração. Na ausência do ácido (B), o extrudido tende a desenvolver uma coloração de bege a amarelado, ao passo que na presença do ácido (B) os extrudidos substancialmente não têm cor, isto é, são brancos.

Este processo é caracterizado por a) todos os componentes serem misturados, b) a mistura resultante ser aquecida no extrusor pelo menos até ao ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) e extrudida através do orifício de descarga do extrusor por aplicação de força, c) o extrudido ainda plástico ser singularizado e colocado na forma de dosagem farmacêutica ou d) o extrudido singularizado arrefecido e opcionalmente reaquecido ser conformado na forma de dosagem farmacêutica. A mistura dos componentes de acordo com a etapa a) do processo também pode ocorrer no extrusor.

Os componentes também podem ser misturados num misturador conhecido do perito na especialidade. 0 misturador pode ser, por exemplo, um misturador de rolos, um misturador de agitação, um misturador de cisalhamento ou um misturador compulsivo.

Antes de misturar os componentes restantes, o óxido de polialquileno (C) é de preferência munido de acordo com a invenção de um antioxidante, de preferência α-tocoferol. Isto pode ser feito misturando os dois componentes, o óxido de polialquileno (C) e o antioxidante, de preferência por dissolução ou suspensão do antioxidante num solvente altamente volátil e mistura homogénea desta solução ou suspensão com o óxido de polialquileno (C) e remoção do solvente por secagem, de preferência sob uma atmosfera de gás inerte. A mistura, de preferência fundida, que tinha sido aquecida no extrusor pelo menos até ao ponto de amolecimento 58 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ do óxido de polialquileno (C) é extrudida do extrusor através de uma matriz com pelo menos um orifício. 0 processo de acordo com a invenção requer a utilização de extrusores adequados, de preferência extrusores de parafuso. Os extrusores de parafusos que são equipados com dois parafusos (extrusores de parafuso duplo) são particularmente preferidos. A extrusão é de preferência realizada de maneira que a expansão do fio devida à extrusão não é superior a 30%, isto é, de maneira que quando se usa uma matriz com um orifício tendo um diâmetro, por exemplo, de 6 mm, o fio extrudido deve ter um diâmetro de no máximo 8 mm. Mais preferivelmente, a expansão do fio é de no máximo 25%, ainda mais preferivelmente no máximo 20%, ainda mais preferivelmente no máximo 15% e em particular no máximo 10%.

De preferência, a extrusão é realizada na ausência de água, isto é, não se adiciona água. No entanto, vestígios de água (por exemplo, causada pela humidade atmosférica) podem estar presentes. O extrusor de preferência compreende pelo menos duas zonas de temperatura, com o aquecimento da mistura pelo menos até ao ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) a ocorrer na primeira zona, que fica a jusante de uma zona de alimentação e opcionalmente uma zona de mistura. O caudal da mistura varia de preferência de 1,0 kg a 15 kg/hora. Numa concretização preferida, o caudal varia de 1 a 3,5 kg/hora. Noutra concretização preferida, o caudal varia de 4 a 15 kg/hora.

Numa concretização preferida, a pressão do cabeçote da matriz varia na gama de 2.500 a 10.000 kPa (25 a 100 bar). A pressão do cabeçote da matriz pode ser ajustada, inter alia, pela geometria da matriz, perfil de temperatura e velocidade de extrusão. A geometria da matriz ou geometria dos orifícios é de livre escolha. A matriz ou os orifícios, portanto, apresentam uma secção transversal circular, oblonga ou oval, onde a 59 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ secção transversal circular tem preferivelmente um diâmetro de 0,1 mm a 15 mm e a secção transversal oblonga tem de preferência uma extensão longitudinal de 21 mm e uma extensão transversal de 10 mm. De preferência, a matriz ou os orifícios têm uma secção transversal circular. A armação do extrusor usado de acordo com a invenção pode ser aquecida ou arrefecida. O controle da temperatura correspondente, isto é, aquecimento ou arrefecimento, é programado de modo que a mistura a ser extrudida apresente pelo menos uma temperatura média (temperatura do produto) correspondente à temperatura de amolecimento do óxido de polialquileno (C) e não fique acima de uma temperatura à qual o ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, a ser processado possa ser danificado. De preferência, a temperatura da mistura a ser extrudida é ajustada a um valor inferior a 180°C, de preferência inferior a 150°C, mas pelo menos até à temperatura de amolecimento do óxido de polialquileno (C). Temperaturas de extrusão típicas são 120°C e 13 0 °C.

Numa concretização preferida, o binário do extrusor varia na gama de 30 a 95%. O binário do extrusor pode ser ajustado, inter alia, pela geometria da matriz, perfil de temperatura e velocidade de extrusão.

Depois da extrusão da mistura fundida e arrefecimento opcional do fio extrudido ou fios extrudidos, os extrudidos são de preferência singularizados. Esta singularização pode ser realizada de preferência por corte dos extrudidos em pedaços por meio de facas rotativas ou giratórias, cortadores de jacto de água, arames, lâminas ou com a ajuda de cortadores a laser.

De preferência, o armazenamento intermediário ou final do extrudido opcionalmente singularizado ou o formato final da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é feito numa atmosfera isenta de oxigénio que pode ser obtida, por exemplo, por meio de sequestrantes de oxigénio. O extrudido singularizado pode ser conformado sob pressão em comprimidos a fim de conferir o formato final à forma de dosagem farmacêutica. 60 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ A aplicação de força no extrusor à mistura pelo menos plastificada é ajustada por meio do controlo da velocidade de rotação do dispositivo transportador no extrusor e da sua geometria e por meio do dimensionamento do orifício de descarga de tal maneira que a pressão necessária para extrudir a mistura plastificada é formada no extrusor, de preferência imediatamente antes da extrusão. Os parâmetros de extrusão que, para cada composição particular, são necessários para a criação de uma forma de dosagem farmacêutica com as propriedades mecânicas desejadas, podem ser estabelecidos por testes preliminares simples.

Por exemplo, porém sem limitação, a extrusão pode ser efectuada por meio de um extrusor do tipo parafuso duplo ZSE 18 ou ZSE 27 (Leistritz, Niirnberg, Alemanha) , diâmetro dos parafusos de 18 ou 27 mm. Podem ser utilizados parafusos com extremidades excêntricas. Pode ser utilizada uma matriz aquecível com um orifício redondo tendo um diâmetro de 7, 8, ou 9 mm. Os parâmetros de extrusão podem ser ajustados, por exemplo, aos seguintes valores: velocidade de rotação dos parafusos: 120 Upm; velocidade de distribuição de 2 kg/h para um ZSE 18 ou de 8 kg/h para um ZSE 27; temperatura do produto: na frente da matriz 125°C e atrás da matriz 135°C; e temperatura da camisa: 110°C.

De preferência, a extrusão é efectuada por meio de extrusores de parafuso duplo ou extrusores de engrenagem planetária, sendo particularmente preferidos os extrusores de parafuso duplo (de co-rotação ou contra-rotação) . A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência produzida por termoformação com a ajuda de um extrusor sem qualquer subsequente descoloração observável dos extrudidos. O processo para a preparação da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência realizado continuamente. De preferência, o processo envolve a extrusão de uma mistura homogénea de todos os componentes. É particularmente vantajoso se o intermediário assim obtido, por exemplo, o fio obtido por extrusão, apresentar 61 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ propriedades uniformes. As propriedades particularmente desejáveis são densidade uniforme, distribuição uniforme do composto activo, propriedades mecânicas uniformes, porosidade uniforme, aspecto uniforme da superfície, etc. Somente nestas circunstâncias a uniformidade das propriedades farmacológicas, tais como a estabilidade do perfil de libertação, pode ser assegurada e a quantidade de rejeições pode ser mantida baixa.

Um outro aspecto da invenção refere-se a uma embalagem contendo uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção e um sequestrante de oxigénio. Embalagens adequadas incluem embalagens do tipo blíster e frascos, tais como frascos de vidro ou frascos feitos de polímeros termoplásticos.

Sequestrantes de oxigénio adequados são conhecidos do perito na especialidade. 0 sequestrante de oxigénio pode ser qualquer sequestrante conhecido na técnica para sequestrar oxigénio. Podem ser usados sequestrantes de oxigénio tanto orgânicos como inorgânicos.

Numa concretização, o sequestrante de oxigénio é qualquer complexo metálico que apresente actividade sequestrante de oxigénio. Exemplos incluem complexos contendo um ou mais de alumínio, ferrossilício de alumínio, antimónio, berílio, cálcio silício, cério, cobalto, gálio, háfnio, ferro, liga de magnésio, catalisador à base de níquel, selénio, silício, prata, estrôncio, titânio, zinco e/ou zircónio.

Ainda numa outra concretização, um ou mais elementos do Grupo IA da tabela periódica e suas ligas e compostos podem ser usados como sequestrantes de oxigénio. Exemplos de elementos do Grupo IA incluem césio, lítio, potássio, sódio. Outros exemplos de sequestrantes de oxigénio inorgânicos incluem um ou mais de azida de sódio (NaN3) , sulfito de sódio (Na2S03), hidrazina e hidroxilamina.

Numa concretização, o sequestrante de oxigénio é um composto orgânico. Exemplos incluem um ou mais dos politerpenos, ácido ascórbico, ácido aminopolicarboxílico, 62 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ ciclo-hexanodiona, tetrametilpiperidona e compostos heterocíclicos com grupos amino N-substituídos.

Sequestrantes de oxigénio e a sua aplicação em embalagens farmacêuticas são conhecidos do perito na especialidade. Numa concretização preferida, o sequestrante de oxigénio é seleccionado do grupo que consiste em polímeros orgânicos oxidáveis com catalisação metálica e antioxidantes. Particularmente preferidos são os sequestrantes de oxigénio que são capazes de operar num ambiente seco com menos de 60% de humidade relativa, de preferência menos de 30% de humidade relativa e que são combinados com um exsicante. Exemplos de sequestrantes de oxigénio comercialmente disponíveis que satisfazem estas exigências incluem Pharmakeep® KD10 e KD20.

Foi surpreendentemente constatado que a estabilidade no armazenamento da forma de dosagem farmacêutica pode ser aumentada quando o teor de oxigénio da atmosfera no interior da embalagem é mantido baixo. Métodos para embalar formas de dosagem farmacêuticas e a aplicação de sequestrantes de oxigénio adequados são conhecidos do perito na especialidade. Neste contexto podem citar-se por exemplo D.A. Dean, "Pharmaceutical Packaging Technology", Taylor & Francis, lst ed.; F.A. Paine et ai., "Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products", Springer, lst ed.; e O.G. Piringer et al., "Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals", Wiley-VCH, 2nd ed.

No que se refere às embalagens, são preferidos frascos redondos feitos de poliolefinas, de preferência de HDPE. A espessura da parede do frasco é de preferência pelo menos de 0,25 mm, mais preferivelmente pelo menos 0,5 mm, caso contrário o frasco pode sofrer colapso.

No que se refere à tampa de embalagem, a embalagem é de preferência vedada por indução ou por calor com um folha de alumínio.

Foi surpreendentemente verificado que com a escolha de um formato apropriado da embalagem e selagem, o vácuo que é produzido pelo efeito do sequestrante de oxigénio (subpressão de cerca de 20.000 Pa = 2 N/cm2) pode ser manipulado sem 63 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ causar colapso da embalagem. A selagem por indução (por exemplo, 3 segundos de energia) é preferida. Quando se sela um frasco de 75 ml tendo uma abertura com um diâmetro de 1 polegada com uma folha de alumínio, uma subpressão de 20.000 Pa devida ao sequestro de oxigénio resulta numa força de cerca de 10 N, correspondente à força que é exercida por um peso de 1 kg. A estabilidade mecânica da selagem pode ser testada por introdução de uma quantidade apropriada de sequestrante de oxigénio no frasco, sua selagem e espera por um período de tempo suficiente, por exemplo, 2 dias, para que o oxigénio seja sequestrado e uma subpressão de cerca de 20.000 Pa se tenha desenvolvido. Alternativamente, o frasco pode ser selado sem qualquer sequestrante de oxigénio no seu interior e um peso de 1 kg pode ser colocado sobre a folha de alumínio externamente, simulando assim a força.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência um opióide, para a produção da forma de dosagem farmacêutica descrita acima para o tratamento da dor.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica descrita acima para impedir ou prejudicar o abuso do ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, contido na mesma.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica descrita acima para impedir ou atrapalhar a superdosagem involutária do opióide (A) contido na mesma.

Neste contexto, a invenção também se refere ao uso de um ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência um opióide, já descrito acima e/ou um óxido de polialquileno (C) já descrito acima para a produção da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção para a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio, dessa forma impedindo uma sobredosagem do ingrediente farmacologicamente activo (A), de preferência o opióide, particularmente devido à cominuição da forma de dosagem farmacêutica por acção mecânica. 64 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Além disso, a invenção também se refere a um método para a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio compreendendo a administração da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, dessa forma impedindo uma sobredosagem do ingrediente farmacologicamente activo (A) , de preferência o opióide, particularmente devido à cominuição da forma de dosagem farmacêutica por acção mecânica. De preferência, a acção mecânica é seleccionada do grupo que consiste em mastigação, trituração num almofariz, fragmentação, e pelo uso de aparelhos para pulverizar formas de dosagem farmacêuticas convencionais.

Os exemplos que se seguem ilustram adicionalmente a invenção, mas não devem ser interpretados como limitativos de seu âmbito.

Exemplo 1

Prepararam-se comprimidos por extrusão por fusão a quente de várias misturas de constituintes homogéneas sob as mesmas condições de extrusão seguintes: tipo de extrusor: Extrusor Leistritz ZSE18PH 40D equipado com parafusos de alto cisalhamento e uma matriz de 9 mm de diâmetro

caudal: 1,0 kg/h velocidade de rotação: 100 rpm temperatura do barril: 100°C temperatura do extrudido: 120°C O extrudido foi cortado em pedaços de 325 mg contendo cerca de 5 mg de cloridrato de oximorfona.

Os constituintes individuais das misturas extrudidas assim como a quantidade total de produtos de decomposição antes e após armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo: 65 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Ex. Constituintes (% em peso) Outros componentes (% em peso) produtos de decomposição (% em peso) (A) PEO PEG HPMC OÍ-tOC oNo 1 oNo 2 Σ 1 Σ 2 Ai 1, 5 76, 9 10,0 10,0 1,5 / 0, 06 0,58 0,41 1, 93 1, 5 77, 5 10,0 10,0 1,0 / 0, 09 0,49 0,58 1, 81 A3 1, 5 78, 0 10,0 10,0 0,5 / 0, 08 0,36 0,56 1, 64 a4 1, 5 78,3 10,0 10,0 0,2 / 0, 08 0,26 0,63 1, 51 A-5 1, 5 78, 5 10,0 10,0 0,0 / 0, 07 0,17 0,81 1, 69 Bi 1, 5 76, 9 10,0 10,0 1,5 / 0, 06 0,58 0,41 1, 93 b2 1, 5 40, 0 10,0 46,9 1,5 / 0, 09 0,55 0,64 1, 76 b3 1, 5 50, 0 10,0 36,9 1,5 / 0, 00 0,52 0,29 1, 64 b4 1, 5 50, 0 36,9 10,0 1,5 / 0, 11 0, 76 0,36 1, 74 Ci 1, 5 76, 9 10,0 10,0 1,5 / 0, 06 0,58 0,41 1, 93 c2 1, 5 76, 9 / 10,0 1,5 10,00 Lutrol® F68 0, 05 0,53 0,65 1, 83 c3 1, 5 50, 0 10,0 10,0 1,5 26,90 manitol 0, 08 0,82 0,39 2, 72 C4 1,5 76, 9 / 10,0 1,5 10,00 cera de carnaúba 0, 12 0,53 0,39 1, 03 Di 1, 5 76, 9 10,0 10,0 1,5 / 0, 06 0,58 0,41 1, 93 d2 1,5 76, 8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido fumárico 0, 05 0,48 0,52 1, 70 d3 1, 5 76, 8 10,0 10,0 1,5 0,10 Na-EDTA 0, 07 0,51 0,48 1, 77 d4 1,5 76, 8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido cítrico 0, 07 0,48 0,37 1, 45 Ei 1, 5 76, 9 10,0 10,0 1,5 / 0, 06 0,58 0,41 1, 93 e2 1, 5 76, 8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido cítrico 0, 07 0,48 0,37 1, 45 e3 1, 5 76, 7 10,0 10, 0 1,5 0,20 ácido cítrico 0, 00 0,40 0,20 1, 13 e4 1, 5 76, 4 10,0 10,0 1,5 0,50 ácido cítrico 0, 00 0,06 0,12 0, 17 (A): cloridrato de oximorfona ΡΕΟ: óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol PEG: polietilenoglicol 6000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s α-toc.: a-tocoferol oNo: oximorfona-N-óxido (mistura) Σ: soma de todas as impurezas 1: após extrusão, antes de armazenamento 2: após armazenamento, frascos de vidro de cor âmbar, tampa de plástico, 4 semanas, 40°C, 75% de humidade relativa

Os produtos de decomposição foram analisados por HPLC-UV. O pico de eluição para oximorf ona-N-óxido não pôde ser suficientemente separado na linha basal de um pico de um produto de degradação desconhecido (denominado "UK 0,83").

Portanto, ambos os picos foram integrados em conjunto. Torna-se evidente através de uma comparação dos exemplos A1 a As gue o teor de oximorfona-N-óxido antes de armazenamento (oNo1) não é substancialmente alterado quando o teor do antioxidante α-tocoferol é diminuído de 1,5% em peso para 1,0% em peso, 0,5% em peso, 0,2% em peso e até mesmo 0% em peso. Sob armazenamento (oNo2) , no entanto, o teor de 66 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ oximorfona-N-óxido é proporcional ao teor de a-tocoferol. Isto é ainda mais surpreendente porque o oximorfona-N-óxido é um produto de oxidação e seria de esperar que antioxidantes normalmente suprimissem ao invés de promover a formação de produtos de oxidação. Não obstante, a omissão completa de antioxidante (α-tocoferol) pode ter desvantagens. Foi possível mostrar por medições da viscosidade (na ausência do ácido (B) ) que o óxido de polietileno de elevado peso molecular é degradado mediante extrusão e/ou armazenamento na ausência de antioxidante. No entanto, verificou-se surpreendentemente agora que até certo ponto o ácido (B) por sua vez pode compensar tal degradação de modo que em certas concretizações os antioxidantes podem ser omitidos ou o seu teor pode ser substancialmente reduzido.

Foi surpreendentemente constatado que cerca de 0,2% em peso de α-tocoferol é suficiente para estabilizar o óxido de polietileno; teores mais elevados de α-tocoferol não resultam em viscosidades mais altas do óxido de polialquileno e, por conseguinte, não evitam uma degradação mais acentuada do PEO. Por conseguinte, o teor de antioxidante (α-tocoferol) é de preferência balanceado para que, por um lado, o óxido de polietileno de elevado peso molecular seja suficientemente estabilizado e, por outro, seja mantida baixa a formação indesejada de oximorfona-N-óxido durante o armazenamento.

Além disso, torna-se evidente através de uma comparação dos exemplos B2 a B4 e exemplos Ci a C4 que a substituição parcial do óxido de polietileno de elevado peso molecular ou a substituição total do polietilenoglicol por um plastificante alternativo não resulta numa redução significativa do teor de oximorfona-N-óxido indesejado. Isto é surpreendente porque seria de esperar que o óxido de polietileno e o polietilenoglicol fossem possíveis suportes de peróxido e que uma redução dos mesmos resultasse numa redução de processos oxidativos tais como a oxidação de oximorfona resultando em oximorfona-N-óxido.

Adicionalmente, torna-se evidente através de uma comparação dos exemplos D4 a D5 e Ei a E4 que a adição de ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 6 7 ácidos fisiologicamente aceitáveis, particularmente ácido cítrico, leva a uma redução da formação de oximorfona-N-óxido. Este efeito é mais pronunciado quando a quantidade de ácido é aumentada. A uma concentração de 0,1% em peso, o efeito é comparativamente fraco, mas a uma concentração de 0,2% em peso o efeito fica mais forte e é ainda intensificado quando a concentração de ácido cítrico é aumentada. Não só a quantidade de oximorfona-N-óxido é reduzida, como também a quantidade total de produtos de decomposição, em particular dos que apresentam tempos de retenção elevados por HPLC.

Exemplo 2

Comprimidos que foram produzidos por analogia com os exemplos Alr Bi, Ci, Di e Ei acima foram embalados em diferentes materiais de embalagem e armazenados a 40°C e 75% de humidade relativa. Os produtos de decomposição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo: antes do armaze- namento HDPE fechado, vedado com folha de alumínio vidro âmbar aberto vidro âmbar fechado + sequestrante de oxigénio vidro âmbar fechado + exsicante vidro âmbar fechado + árgon 4 semanas 8 semanas 4 semanas 8 semanas 4 semanas 8 semanas 4 semanas 8 semanas 4 semanas 8 semanas 323,64 mg 324,05 mg 325,57 mg 323,56 mg 337,25 mg 325,23 mg 322,65 mg 321,27 mg 322,69 mg 324,62 mg 324,30 mg teor de oximorfona 96,30% 92,90% 89,40% 93,70% 88,50% 96,70% 94,80% 94,60% 92,50% 94,60% 92,50% pureza da oximorfona 99,18% 97,70% 96,70% 98,03% 94,50% 99,10% 98,62% 98,59% 97, 98% 98,36% 98,04% teor de a—tocoferol 91,69% 91,51% 90,89% 93,51% 79,94% 94,52% 93,62% 90,56% 88,23% 93,51% 92,18% oximorfona-N-óxido 0,09% 0,64% 1,16% 0,19% 0,53% 0,03% 0,04% 0, 15% 0,24% 0,17% 0,30% UKO,83 0,00% 0,00% 0,00% 0,36% 2, 15% 0,06% 0,08% 0,32% 0, 77% 0,00% 0,00% Soma de oximorf ona-N-óxido e UKO, 83 0,09% 0,64% 1,16% 0,55% 2,63% 0,09% 0,12% 0,37% 1,01% 0,17% 0,30% desconhecido principal 0,13% 0,38% 0,43% 0,45% 2, 15% 0,16% 0, 18% 0,32% 0, 77% 0,46% 0,34% Soma de impurezas Σ 0, 73% 2,22% 3,21% 1,88% 5,44% 0,82% 0,95% 1,33% 1,94% 1,55% 1,88%

Os frascos de HDPE tinham um volume de 75 ml. O sequestrante de oxigénio foi Pharmakeep® KD20 (Mitsubishi, Japão).

Foi surpreendentemente constatado que a inclusão de um sequestrante de oxigénio na embalagem resulta em maior ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 6 8 estabilização da forma de dosagem de modo que a formação de produtos de decomposição fica limitada a valores extremamente baixos.

Exemplo 3

Produziram-se comprimidos da maneira descrita no Exemplo 1, acondicionados em frascos de HDPE de 75 ml de volume junto com um sequestrante de oxigénio combinado com um exsicante (Pharmakeep 2 0 KD) , fechados com uma tampa de plástico com selo de indução.

Os constituintes individuais das misturas extrudidas, a quantidade total de produtos de decomposição antes e após armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela seguinte:

Ex. constituintes (% em peso) Produtos de decomposição (% em peso) (A) PEO PEG HPMC a-toc. ácido cítrico oNo 1 oNo 2 oNo 3 Σ 1 Σ 2 Σ 3 Ei 1,5 73, 8 10,0 14, 0 0, 2 0, 5 nd nd nd nd nd 0,05 f2 1, 5 77, 8 10, 0 10,0 0, 2 0,5 nd nd nd nd 0, 05 0,10 (A) : cloridrato de oximorfona PEO: óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol PEG: polietilenoglicol 6000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s α-toc.: a-tocoferol oNo : oximorfona-N-óxido (mistura) Σ: soma de todas as impurezas 1: após extrusão, antes de armazenamento 2: após armazenamento, frascos de HDPE, tampa de plástico com selo de indução, sequestrante de oxigénio, 4 semanas, 40°C, 75% de humidade relativa 3: após armazenamento, frascos de HDPE, tampa de plástico com selo de indução, sequestrante de oxigénio, 8 semanas, 40°C, 75% de humidade relativa

Os resultados revelam que a pureza do produto é muito alta depois da produção e que o produto exibe estabilidade durante 8 semanas de armazenamento em condições aceleradas de 40°C/75% de humidade relativa.

Exemplo 4

Produziram-se comprimidos da maneira descrita no Exemplo 1, porém cortados em pedaços de 215 mg representando 5 mg ou 40 mg de oximorfona HC1. Depois de formados os 69 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ comprimidos foram revestidos com cerca de 6,5 mg cada de uma película de revestimento Opadry II convencional contendo álcool polivinílico como excipiente formador de filme, acondicionados em frascos de HDPE de 75 ml volume juntamente com um sequestrante de oxigénio combinado com um exsicante (Pharmakeep 20 KD) , fechados com uma tampa de plástico com selo de indução.

Os constituintes individuais das misturas extrudidas, a quantidade total de produtos de decomposição antes e após armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela seguinte:

Ex. constituintes (% em peso) produtos de decomposição (% em peso) (A) PEO PEG HPMC OÍ-tOC . Ácido cítrico oNo 1 oNo 2 Σ 1 Σ 2 Gi 2,33 70, 0 16,63 10, 0 0,2 0,84 nd nd nd nd g2 18,6 56, 8 13,56 10, 0 0,2 0,84 nd nd 0,05 0, 05 (A) : PEO: PEG: HPMC : Oí-tOG oNo : Σ : 1: 2: cloridrato de oximorfona óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol polietilenoglicol 6000 hipromelose 100.000 Pa*s a-tocoferol oximorfona-N-óxido (mistura) soma de todas as impurezas após extrusão, antes de armazenamento após armazenamento, frascos de HDPE, tampa de plástico com selo de indução, sequestrante de oxigénio, 1 mês, 40°C, 75% de humidade relativa

Exemplo 5 A forma de dosagem mais preferida de acordo com o Exemplo 3 também é adequada para a estabilidade de oxicodona. Isto pôde ser demonstrado para uma formulação contendo 80 mg de HC1 de oxicodona produzida de maneira análoga ao Exemplo 1, mas tendo o extrudido sido cortado em pedaços de 400 mg: 70 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Ex. Constituintes (% em peso) Produtos de decomposição (% em peso) (A) PEO PEG HPMC α-toc. Ácido cítrico oNo 1 oNo 2 Σ 1 Σ 2 Hi 20 54, 3 15 10 0,2 0,5 0,06 0, 07 0, 22 0, 13 (Α) : ΡΕΟ: PEG: HPMC: a-toc οΝο : 1: 2 : oxicodona óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol polietilenoglicol 6000 hipromelose 100.000 Pa*s α-tocoferol oxicodona—N—óxido (Impureza D+E) após extrusão, antes de armazenamento após armazenamento, frascos de vidro de cor âmbar, tampa de plástico, sequestrante de oxigénio com exsicante (Pharmakeep 20KD) 1 mês, 40°C, 75% de humidade relativa

Exemplo 6

Num estudo cruzado randomizado e trifactorial, de doses individuais (40 mg oximorfona HC1, comprimidos do exemplo 4) com 1 semana entre os tratamentos os indivíduos ficaram em jejum durante a noite e as refeições foram servidas 4 e 10 horas após medicação. Os indivíduos não receberam água por ± 1 hora após a medicação. Todos os comprimidos foram tomados com 240 mL de água (exemplo T).

As amostras PK foram recolhidas antes da administração de oximorfona e β-ΟΗ-oximorfona e até 48 horas após a medicação. A bioequivalência foi comparada com Opana ER® (referência R).

Os resultados estão resumidos nas tabelas abaixo:

Tratamento Média SD CV Cmax [pÇf/rtlL] T 2147 989 46% R 2671 1163 44% AUCT [pg*h/mL] T 38695 13836 36% R 38171 14652 38% AUC [pg*h/mL] T 42575 15836 37% R 41296 15242 37% 71 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Ponto Estimado T/R Limite inferior 90% Cl Limite superior 90% Cl r 79,37 71,69 87, 87 AUCT 101,98 95, 17 109,29 AUC 102,24 95, 48 109,48

Cl = intervalo de confiabilidade

Torna-se evidente que as formas de dosagem de acordo com a invenção possuindo uma resistência à ruptura aumentada são bioequivalentes a formas de dosagem convencionais (Opana ER®) .

Exemplo 7

Prepararam-se comprimidos sob condições idênticas por extrusão por fusão a quente de duas misturas homogéneas de constituintes li e 12: li I2 Oximorfona HC1 [%] 11, 1 11,1 PEO [%] 68,2 63,2 PEG [%] 10,0 15, 0 HPMC Shin Etsu [%] 10, 0 10,0 a-tocoferol [%] 0,2 0,2 Ácido cítrico, anidro [%] 0,5 0,5 Peso do comprimido [mg] 360 360 PEO:PEG 6,82: 1 4,21: 1 nas seguintes condições de extrusão idênticas: tipo de extrusor: Leistritz Tipo de extrusor Micro 27 GL 40 D equipado com parafusos de cisalhamento médio e uma matriz de 8 mm de diâmetro caudal: 10 kg/h velocidade de rotação: 120 rpm tempo de produção: 30 min temperatura da zona de aquecimento mais quente: 100°C temperatura da matriz: 130°C. O extrudido foi cortado em pedaços de 360 mg contendo cerca de 40 mg cloridrato de oximorfona.

Foram pesados individualmente 100 pedaços e o desvio padrão do peso foi calculado. Os pedaços da composição li 72 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ (PEO:PEG = 6,82:1) apresentaram um desvio padrão de 2,3%, ao passo que os pedaços da composição I2 (PEO:PEG = 4,21:1) apresentaram um desvio padrão de apenas 1,6%.

Torna-se evidente a partir destes testes comparativos que, surpreendentemente, a processabilidade da massa extrudida pode ser melhorada por meio do ajuste da proporção de PEO para PEG.

Exemplo 8

Para investigar se também outros ácidos multicarboxilicos além do ácido cítrico poderiam impedir a formação de oximorfona-N-óxido, comprimidos contendo ácido maleínico ou ácido fumárico foram produzidos da maneira descrita no Exemplo 1. A título de comparação, também foram produzidos comprimidos contendo o sal inorgânico NaP^PCq. As amostras foram armazenadas em pratos abertos a 40°C e 75% de humidade relativa por 4 semanas.

Os constituintes individuais das misturas extrudidas assim como a quantidade total de produtos de decomposição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo:

Ex. Constituintes (% em peso) Outro componente (% em peso) Produtos de decomposição (% em peso) (A) PEO PEG HPMC Oi-tOC . oNo 1 oNo 2 Σ 1 Σ 2 Ji 1,5 76, 0 10,0 10,0 1,5 Ácido maleínico 1,0% nd nd 0,20 0, 22 J2 1,5 76, 0 10,0 10, 0 1,5 Ácido fumárico í, 0% nd nd 0,17 0, 30 Ja 1,5 76, 0 10,0 10,0 1,5 NaH2P04 1,0%* nd 0, 18 0, 06 0, 75 (A) : PEO : PEG: HPMC: α-toc.: *NaH2P04 oNo : Σ : 1: 2 : cloridrato de oximorfona óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol polietilenoglicol 6000 hipromelose 100.000 Pa*s α-tocoferol

Usado na forma de 1,3% do di-hidrato oximorfona-N-óxido (mistura) soma de todas as impurezas; ácido maleínico, ácido fumárico e compostos relacionados subtraídos da soma de impurezas após extrusão, antes de armazenamento após armazenamento, prato aberto, 4 semanas, 40°C, 75% de humidade relativa

Foram detectados como impurezas no caso do ácido maleínico e ácido fumárico, estes compostos, e para o ácido 73 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ maleínico um outro composto relacionado, durante os testes de pureza (até cerca de 40%) . Seus valores foram subtraídos da soma de impurezas.

Torna-se evidente através de uma comparação dos exemplos Ji e J2 a A4 e Bi que a presença de ácido maleínico e ácido fumárico protegeu totalmente a oximorfona contra oxidação para N-óxido e em grande extensão contra outro tipo de degradação, embora as amostras tivessem sido armazenadas em pratos abertos e não em frascos fechados. Estes resultados são equiparáveis aos obtidos com o ácido cítrico (Exemplo 1, D4 e E2-E4) . As amostras contendo NaH2P04 (J3) apresentaram protecção contra a formação de N-óxido e outro tipo de degradação quando comparadas com as formulações sem qualquer composto ácido (A1 e B4) , porém em menor extensão do que os ácidos multicarboxílicos como ácido cítrico, ácido maleínico e ácido fumárico.

Exemplo 9

Para investigar se a presença de ácido cítrico também protege outros opióides sensíveis à oxidação além da oximorfona contra N-oxidação, comprimidos contendo cloridrato de oxicodona foram produzidos da maneira descrita no Exemplo 1. A título de comparação, também foram produzidos comprimidos contendo quantidades mais baixas de a-tocoferol. As amostras foram armazenadas em pratos abertos a 40°C e 75% de humidade relativa por 4 semanas.

Os constituintes individuais das misturas extrudidas assim como a quantidade total de produtos de decomposição antes e após armazenamento sob condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo: 74 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Ex. Constituintes (% em peso) Outro componente (% em peso) Produtos de decomposição (% em peso) (A) PEO PEG HPMC Oí-toc . oNo 1 oNo 2 Σ 1 Σ 2 Ki 1,5 77, 0 10,0 10,0 1,5 / 0, 05 0, 58 0, 31 1,63 K2 1,5 78, 3 10,0 10,0 0,2 / 0, 05 0, 28 0, 58 0,69 K3 1,5 76, 0 10,0 10,0 1,5 Ácido cítrico 1,0 nd nd 0,19 0,22 K4 1,5 77, 3 10,0 10,0 0,2 Ácido cítrico 1,0 nd nd 0,18 0,23 (Α) : ΡΕΟ: PEG: HPMC: a-toc οΝο: Σ : 1: 2: cloridrato de oxicodona óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol polietilenoglicol 6000 hipromelose 100.000 Pa*s α-tocoferol oxicodona-N-óxido soma de todas as impurezas após extrusão, antes de armazenamento após armazenamento, prato aberto, 4 semanas, 40°C, 75% de humidade relativa

Estes resultados mostram que o ácido cítrico protegeu totalmente a oxicodona contra oxidação para N-óxido e em grande parte contra outro tipo de degradação, embora as amostras tivessem sido armazenadas em pratos abertos e não em frascos fechados. Redução da quantidade de a-tocofereol resultou em degradação reduzida, quando foram empregadas formulações não contendo ácido cítrico. Estes resultados são equiparáveis aos obtidos com a oximorfona.

Exemplo 10

De acordo com o Exemplo 1, comprimidos contendo tramadol.HCl foram produzidos com as seguintes composições:

Li l2 l3 L4 Tramadol HC1 [%] 13,3 13,3 13,3 13,3 PEO [%] 61,0 61,7 61,2 61,5 PEG [%] 15, 0 15, 0 15, 0 15, 0 HPMC [%] 10,0 10,0 10,0 10,0 a-tocoferol [%] 0,2 - - 0,2 Ácido cítrico, anidro [%] 0,5 - 0,5 - Peso do comprimido [mg] 600 600 600 600 PEO:PEG 4,07:1 4,11:1 4,08:1 4,10:1 0 perfil de dissolução dos comprimidos foi investigado nas seguintes condições: Aparelho de pás equipado com um 75 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ excêntrico, 75 rpm, 37°C, 600 mL de fluido intestinal simulado, pH 6,8 (tampão fosfato). O perfil de libertação do tramadol foi detectado espectrometricamente a 271 nm.

Os resultados estão apresentados na Figura 1.

Os comprimidos de acordo com o exemplo L2 apresentam a dissolução mais rápida, que é cerca de 20% mais rápida que a dos comprimidos de libertação lenta de acordo com os exemplos Li e L4 após 480 minutos. A libertação dos comprimidos de acordo com L3 é mais rápida do que a daqueles dois lotes, mas ainda assim é cerca de 6% mais lenta que a dos comprimidos de acordo com L2 após 480 minutos.

Isto é surpreendente, uma vez que uma grande influência da presença de α-tocoferol no perfil de dissolução é observada. Isto é particularmente surpreendente dado que o

papel do α-tocoferol na formulação é agir como um antioxidante para a prevenção da degradação polimérica. O interessante é que a presença de ácido cítrico compensa uma pequena parte desse efeito.

Exemplo 11

Intumescendo um comprimido de acordo com os exemplos L2 (Exemplo 10) numa quantidade apropriada de água, foi obtido um gel homogéneo. Assim sendo, os comprimidos de acordo com os exemplos L2 a L4 foram intumescidos na mesma quantidade de água, isto é, nas mesmas condições, para obter os respectivos géis. A viscosidade de cada gel foi medida em seguida como uma medida indirecta para o comprimento da cadeia polimérica do óxido de etileno contido no mesmo. As medições de viscosidade foram conduzidas por meio de um viscosímetro giratório a uma taxa de cisalhamento de 40 s^1. α-Tocoferol Ácido cítrico Viscosidade (mPas) Li + + 381 l2 - - 67 l3 - + 154 l4 + - 337 76 ΕΡ 2 456 424/ΡΤ

Comparados com os perfis de dissolução do Exemplo 10, a mesma classificação foi obtida: A formulação de acordo com o exemplo L2 apresentou a viscosidade mais baixa, ao passo que as formulações de acordo com os exemplos Li e L4 apresentaram a viscosidade mais alta. A formulação de acordo com o exemplo L3 apresentou uma viscosidade significativamente mais baixa que a das duas formulações de viscosidade alta, porém ainda superior à da formulação L2.

As viscosidades mais altas das formulações Li e L4 são indicativas de um maior comprimento médio da cadeia polimérica do óxido de polietileno contido nas mesmas. Aparentemente, o óxido de polietileno contido nas formulações Li e L4 foi menos afectado pela degradação oxidativa durante a produção da forma de dosagem do que o das formulações L2 e L3.

Resumindo os resultados das medições do perfil de dissolução (Exemplo 10) e determinações da viscosidade, pode-se concluir que o aumento na velocidade de dissolução se baseia na degradação polimérica mais pronunciada durante a produção para os lotes sem α-tocoferol (exemplos L2 e L3) .

Estes resultados mostram que o ácido (B) , por exemplo, ácido cítrico, também tem um efeito protector no polímero durante a produção. A formulação L3 que não contém α-tocoferol, mas contém ácido cítrico, apresenta uma viscosidade mais alta e uma aceleração de dissolução mais baixa em relação à formulação L2 que não contém a-tocoferol nem ácido cítrico.

Lisboa, 2013-09-24

Claims (14)

1. ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem farmacêutica resistente à adulteração sob a forma de um comprimido que possui uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N termoformada por extrusão por fusão a quente de uma mistura que compreende - um ingrediente farmacologicamente activo (A), - um ácido multicarboxilico fisiologicamente aceitável livre (B) numa quantidade de 0,001% em peso a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, - um antioxidante seleccionado do grupo que consiste em ácido ascórbico ou os seus sais, palmitato ascorbilico, α-tocoferol, succinato de vitamina E, palmitato de vitamina E, butil-hidroxianisole, butil-hidroxitolueno, monotioglicerina, benzoato de coniferilo, ácido nordi-hidroguajarético, ésteres do ácido gálico, ácido fosfórico, e bissulfito de sódio; numa quantidade de 0,001% em peso a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; e - um óxido de polialquileno (C) possuindo um peso molecular médio ponderai Mw de pelo menos 200.000 g/mol.
2. 2. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o ingrediente farmacologicamente activo (A) é um opióide.
3. 3. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o ácido multicarboxilico é seleccionado do grupo que consiste em ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido malónico e ácido cítrico.
4. 4. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o teor do ácido (B) está dentro da gama de 0,005 a 2,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
5. 5. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o antioxidante é α-tocoferol. ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 2/3
6. 6. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que após armazenamento durante 4 semanas a 40°C e 75% de humidade relativa, o teor do ingrediente farmacologicamente activo (A) perfaz pelo menos 98,0% de seu teor original antes do armazenamento.
7. 7. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que após armazenamento durante 4 semanas a 40°C e 75% de humidade relativa, o teor do óxido de polietileno (C) perfaz pelo menos 98,0% do seu teor original antes do armazenamento.
8. 8. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o ingrediente farmacologicamente activo (A) é incorporado numa matriz que compreende o óxido de polialquileno (C), controlando a referida matriz a libertação do ingrediente farmacologicamente activo (A) a partir da forma de dosagem farmacêutica.
9. 9. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o ingrediente farmacologicamente activo (A) é seleccionado do grupo que consiste em oximorfona, oxicodona, hidromorfona, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
10. 10. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a proporção ponderai relativa do óxido de polialquileno (C) para o ingrediente farmacologicamente activo (A) é de pelo menos 1:1.
11. 11. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, a qual está adaptada para administração uma vez por dia ou duas vezes por dia.
12. 12. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que possui uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N.
13. 13. Embalagem que contém uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12 e um sequestrante de oxigénio. ΕΡ 2 456 424/ΡΤ 3/3
14. 14. Processo para a produção da forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 12, que compreende as etapas de: a) misturar todos os componentes; b) aquecer a mistura resultante num extrusor pelo menos até ao ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) e extrudir através do orifício de descarga do extrusor por aplicação de força, c) singularizar o extrudido ainda plástico e conformá-lo na forma de dosagem farmacêutica, ou d) arrefecer e opcionalmente reaquecer o extrudido singularizado e conformá-lo na forma de dosagem farmacêutica. Lisboa, 2013-09-24