KR100205276B1

KR100205276B1 - 서방성 정제

Info

Publication number: KR100205276B1
Application number: KR1019940701096A
Authority: KR
Inventors: 도모히로 하야시다; 기꾸마루 가도야; 도모유끼 오무라
Original assignee: 가마쿠라 아키오; 요시또미 세이야꾸가부시기가이샤
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1992-10-05
Publication date: 1999-07-01
Also published as: DE69229881D1; WO1993006821A1; EP0664118B1; US5593694A; DE69229881T2; ATE183642T1; EP0664118A1; EP0664118A4

Abstract

수-팽윤성 겔화제에 제약학적 유효성분이 균질하게 분산된 기초 정제를, 에틸셀룰로스 및 아세틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2종을 유기용매에 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물로 피복한 서방성 정제. 이 정제는 수용성인 약제 및 약간 수용성인 약제 양자에 0차 용해를 나타낼 수 있으며 경제적으로 용아하게 조제될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

서방성 정제

[기술분야]

본 발명은 장시간에 걸쳐 혈중 약제 농도를 일정수준으로 유지하는 0차 용해도를 나타내는 경구투여된 서방성 정제에 관한 것이다.

[배경기술]

현재 유용하게 여겨지는 다수의 제약학적 유효성분은 생물학적 반감기가 짧아 1일 수회 투여해야 한다. 이러한 투여횟수가 감소될 수 있다면 환자에게 부담을 덜 주게 될 뿐만 아니라 환자가 더욱 응낙함으로써 치료효과가 커진다. 이를 위해서는 혈중 유효농도를 연장된 시간동안 유지 할 수 있도록 제약학적 유효성분의 방출을 제어해야 한다.

이에 대해서는, 제1도a에서 나타낸 바와 같이 투약형태로 존재하는 약제농도에 무관하게 일정비율로 약제가 방출되는 것(0차 용해도) 이 가장 이상적이다.

이러한 이상적인 0차 약제 방출은 조직중 약제 농도를 일정 수준으로 유지하여 혈중 약제 농도를 안정한 수준으로 유지할 수 있도록 한다. 특히, 이러한 방출법은 약제 투여를 용이하게 수행할 수 있는 농도에서도 부작용을 유발하는 약제에 가장 효과적이다. 또한 약제의 효험이 장시간 유지될 수 있으므로 투여횟수는 감소될 수 있다. 대조적으로 제 1도b에 나타나 있으며 현재 다수의 제제에서 볼 수 있는 경시적으로 감소되는 용해도는 1차 용해도로 불린다.

일본국 특허공개공보 제23814/1988호에서는 거의 0차 방출성을 갖는 경구투여용 서방성 약학 조성물이 보고되어 있다. 이 공보에 따르면, 이 조성물은 주 구조중 적어도 겔화제로서 20% 유도체 셀룰로스, 겔화제 내에 균일 분산된 약제 및 임의로 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 심재, 및 심재에 피복된 침투성의 서용성(slowly dissolving) 유도체 셀룰로스 중합체 피복물을 갖는다. 겔화제로는 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로스가 사용될 수 있으며 피복 중합체로는 예컨대 에틸 셀룰로스 분산액(수성 분산액)이 사용될 수 있다. 그러나, 여기서 실시예에 따르면 0차 방출은 처음 10시간동안 계속되거나 최대한 85%까지의 용해도를 유지하며 이것은 용해도가 100% 이하로 0차를 유지하면 확증되지 않는다. 그 이유는 피복층용 에틸셀룰로스가 수성 분산액으로 사용시 결합성이 불량하고 겔화가 진행됨에 따라 중심이 팽윤하여 결국은 피복층이 파손되기 때문이다.

상기한 것 외에도 이하에 나타낸 바와 같이 연구되고 있는 다수의 제어된 방출성(서방성)제제가 있다.

예컨대 비염용과 같은 캡슐내에 속용성(rapidly dissolving) 과립 및 서서히 방출되는 과립을 조합으로 함유하는 서방성 제제는 투여직후 속용부가 용해된 후 소정량의 약제가 서서히 방출되는 부분으로 부터 점진적으로 방출되도록 하는 제제 설계에 따라 서방성을 얻는다. 이 경우에는, 일본국 특허공개공보 제103012/1987, 197433/1989 및 230513/1989호에서 볼 수 있는 바와 같이 경시적으로 서서히 방출되는 과립의 제조는 매시 약제를 변형시켜 변화를 내포하도록 하는 결함이 있다. 기재된 바와 같이 구형의 서방성 과립으로 부터 약제의 방출은 용해율이 과립에 함유된 약제의 농도 경사의 감소로 인해 경시적으로 저감되므로 0차 방출을 형성하지 않으며, 이것은 과립의 파괴 없이 외층을 통한 약제 용해의 결과이다. 이런 유형의 제제는 약제를 함유하는 구상 과립상에 형성되며 소화액에 용해하지 않는 막을 통해 용해시킴으로써 대부분 방출된다. 이 기작에 있어서, 이런 유헝의 제제는 수중 용해성이 약한 약제에 적용될 수 없다. 약제가 밀랍 또는 수-불용성 피복제에 캡슐화되어 외층을 통해 점진적으로 용해 되거나 약제가 외층 용해시 함께 용해되는 간단한 매트릭스형 용해와 같은 상기와 유사한 기타 유형이 있으나, 이런 제제는 약제가 용출될수록 약제 용해면적이 작아지므로 0차 방출을 얻지만 오히려 1차 방출이다.

최근 주목을 끌고 있는 친수성 중합체 매트릭스 제제는 친수성 중합체에 분산된 약제가 소화관에서의 물 흡수에 의하여 중합체에 의해 형성된 겔을 통해 확산되고 겔층으로 부터 방출되는 제제 디자인을 갖는다. 예를 들면, EP-B-282,111, 일본국 특허공개공보 제128917/1989호 및 SE-A-8008646-5에는 겔화 중합체 사용에 의한 제약학적 유효성분의 제어 방출을 개시하고 있다. 친수성 중합체를 사용하는 팽윤형 서방성 정제는 정제가 단순히 물을 흡수하고(이 경우 구형으로) 팽윤하고 용해가 점진적으로 시작되는 외층에서 분해되는 것, 및 약제가 팽윤 구형을 유지한 채 외층으로 부터 시작하여 내층으로 용해해 나가는 것을 포함한다. 약제가 용해되어 나갈수록 용해면적이 작아지고 매트릭스 내의 약제 농도가 경사지므로 1차 용해 제제만으로 제조될 수 있다는 것은 중요한 결함이다.

서방제에 상용되는 반투막, 폴리아크릴레이트 등의 수-팽윤성 막 또는 장용성-피막을 사용할때 가능한 팽윤화는 제3도에 나타낸 것과 같이 통상적이고, 여기서 정제는 막을 통해 전체 표면으로 부터 점진적으로 물을 흡수하여 구형으로 팽윤하거나 막이 위액에 용해하여 정제가 전체 표면으로부터 물을 흡수하여 구형으로 팽윤하고, 그 결과 0차 방출은 달성 될 수 없다. 장용성 피복물이 주로 사용되면 무염산증에 걸린 환자에게 정제를 투여하는 것이 곤란해질 수 있다.

종래 기술을 사용하는 경우 제제 및 제조법은 투여되는 제약학적 유효성분의 특징에 따라 크게 변형되어야 한다. 예를 들면, 일본국 특허공개공보 제1614/1986호에서는 다른 유형의 pH-의존성 막의 삼중 피복에 의해 서방성을 얻을 수 있음을 기재하고 있다. 상기 일본국 특허공개공보 제23814/1988호에서는 제약학적 유효성분에 따른 완충제 사용을 기재하고 있다.

상기한 것 외에도 다수의 서방제가 개발되었으며, 이들은 기본적으로 피막에 구멍을 갖는 것을 포함하는 간단한 매트릭스형, 반투막을 통한 약제의 용해를 허용하는 막 침투형, 수-팽윤성 매트릭스형, 또는 분해 또는 용해형으로 일반적으로 분류되며, 현재 수용성 및 약각 수용성 약제 양자에 적용가능한 0차 방출성 정제는 제공되지 못했다.

[발명의 개시]

본 발명자들은 수용성 및 약간 수용성인 약제 양자에 적용가능한 0차 서방성 정제를 용이하게 경제적으로 제조 개발하기 위해 광범위한 연구를 수행한 결과, 정제-특이적 팽윤 및 분해, 또는 용해성을 정제에 부여하여, 성분이 수용성이거나 약간 수용성이거나 상관없이 유기용매에 에틸셀룰로스 및 또는 아세틸셀룰로스를 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물을 수-팽윤성 겔화제를 주로 함유하는 기초 정제(base tablet)에 피복함으로써 제약학적 유효성분의 0차 방출가능한 정제를 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

즉, 본 발명은 수-팽윤성 겔화제 및 이 겔화제에 균일 분산된 제약학적 유효성분을 함유하는 기초 정제가 에틸셀룰로스 및 아세틸셀룰로스에서 선택된 1 또는 2종을 유기용매에 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물로 피복된 서방성 정제에 관한 것이다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 0차 및 1차 용해의 전형적인 패턴을 나타내며, 여기서 a가 0차 유형 용해이고 b가 유형 용해이다.

제2도는 본 발명의 정제의 팽윤 및 용해를 나타내며, 여기서 (1)이 조개껍질형태로 팽윤된 정제이고 (2)가 랜턴형태로 팽윤된 정제이다.

제3도는 종래 팽윤형 서방성 정제의 팽윤 및 용해를 나타낸다.

제4도는 랜턴형으로 팽윤된 본 발명의 정제의 도식적 (대략적) 분해를 나타낸다.

제5도는 랜턴 또는 구형으로 팽윤된 정제의 용적 및 표면적 변화를 나타내며, 여기서 a가 랜턴형으로 팽윤된 본 발명의 정제를 나타내고 b가 구형으로 팽윤된 종래 정제를 나타낸다.

제6도는 실시예 1 비교예 A 및 비교예 B의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제7도는 실시예 2의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제8도는 실시예 3의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제9도는 실시예 4의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제10도는 실시예 5의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제11도는 실시예 6의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제12도는 실시예 7의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제13도는 실시예 8의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제14도는 실시예 9의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

제15도는 실시예 10의 정제의 용해를 나타내는 그래프이다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 수-팽윤성 겔화제를 함유하는 기초 정제를 에틸셀룰로스 및/또는 아세틸셀룰로스를 유기용매에 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물로 피복하여 물 및 소화액에 불용성이며 팽윤과 같은 변형에 내성인 강력한 필름을 형성함을 특징으로 한다.

이러한 필름에 의한 피복은 정제의 호면(정제의 윗면 및 밑면)을 단단히 고정시키고 코팅된 필름의 가장 약한 옆부분으로 부터 흡수된 물에 의한 정제의 팽윤화를 유발함을 목적으로 한다. 보다 구체적으로는, 초기 물 흡수 및 정제의 호면 상하로 부터의 약제 방출이 억제되어, 필름이 얇아 겔화 및 얇은 측표면에서 둘로 부서지는 지점까지 정제 내부로 팽윤화하여 제2도에 나타낸 바와 같은 정제의 특수 팽윤화를 허용하는 정제 옆면으로부터 물이 흡수되고, 결과적으로 제약학적 유효성분이 노출된 옆면에서만 대부분 용해되어 0차 약제방출을 얻는다.

기초 정제용 수-팽윤성 겔화제의 예로는 히드록시프로필셀룰로스(HPC-L, Shin-Etsu Kagaku), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (메톨로스(Metolose) 60SH50, 65SH1500, Shin_Etsu Kagaku), 아미노아크릴메타크릴레이트 공중합체 RS (유드라기트(Eudragit) RS-PM, Higuchi Shokai), 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 에멀션 (유드라기트 NE30D, Higuchi Shokai), 풀룰란, 콜라겐, 카제인, 한천, 아라비아 고무, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 (셀룰로겐(cellogen) F, Daiichi Kogyo Seiyaku) 및 메틸셀룰로스가 포함되며 이 들은 병용될 수 있다. 겔화제의 양은 적용될 제약학적 유효성분의 물성, 사용될 겔화제의 종류 및 조합될 기타 첨가제에 따라 다르지만, 기초 정제당 통상 10중량% 이상, 바람직하게는 20중량% 이상의 비율이다. 필름 코팅 조성물은 에틸셀룰로스(ETHOCEL 10, ETHOCEL 45, DOW CHEMICAL JAPAN LTD.) 및 아세틸셀룰로스에서 선택된 1 또는 2종을 0.5~10중량% 비율로 유기용매에 용해하여 제조할 수 있다. 유기용매의 예로는 아세톤, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 알콜류, 예컨대 에탄올 및 이소프로필 알콜이 포함되며, 이들은 병용될 수 있고 약30%이하로 물을 첨가할 수 있다. 바람직한 필름 코팅 성분은 에틸셀룰로스이며, 안정성의 견지에서 바람직한 유기용매는 에탄올, 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트이다. 필름 코팅 성분을 유기용매에 용해함으로써 물 및 소화액에 불용성이며 물 및 소화액 중 팽윤과 같은 변형에 내성인 (물에 의해 쉽게 파괴되지 않음) 강력한 필름이 형성될 수 있다.

에틸셀룰로스는 셀룰로스 분자내의 에톡시기(-OC₂H₅) 함량 및 점도에 따라 각종 등급을 가지며 상용되는 것은 ETHOCEL 10 및 ETHOCEL 45 이다. 유기용매에 용해된 에틸셀룰로스에 의해 형성된 필름은 강력하며 탄성이다. ETHOCEL 10의 경우는 약 1~10중량% 농도로 필름 코팅물이 사용되는 것이 일반적이고, ETHOCEL 45의 경우는 더욱 저농도 (약 0.5~8%)로 사용된다.

수용성 피름 기재, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (폴리에틸렌 글리콜 6000), 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스; 장용성 피복제, 예컨대 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트(AEA, Sankyo) 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E; 침투 팽윤성 중합체, 예컨대 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS; 피복에 상용되는 분말, 예컨대 결정성 셀룰로스, 경질 무수 규산, 카멜로스 소듐, 침전 탄산칼슘, 활석, 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 및 기타 피복용 첨가제가 정제의 물성 및 정제에 함유될 제약학적 유효성분의 물성에 따라 임의로 병용될 수 있다. 그러나, 주요 구성성분인 에틸셀룰로스 및 아세틸셀룰로스는 코팅된 필름의 팽윤성, 연신성, 침투성 등의 현저한 증대를 유발하지 않는 양으로, 즉 필름의 물성을 손상시키지 않는 양으로, 바람직하게는 50중량%로 사용될 필요가 있다는 것을 주목해야 한다.

본 발명의 서방성 정제는 수-팽윤성 겔화제, 제약학적 유효성분 및 필요에 따라 제조용 첨가제를 혼합하고, 습식 또는 건식으로 기초 정제를 조제하고, 에틸셀룰로스 및/또는 아세틸셀룰로스(기초 성분)를 유기용매에 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물로 기초 정제를 피복함으로써 제조된다.

필름 코팅물은 일반적으로 사용되는 코팅 팬 방법으로 본 발명의 정제에 피복되며, 바람직하게는 자동 또는 수동 분무에 의해 수행된다.

필름의 두께는 본 발명의 정제에 중요한 요소이다. 너무 얇은 필름은 깨지기 쉽고 박리가 용이하여 초기 용해 제어가 곤란해지며 원하는팽윤화를 얻을 수 없다. 반면, 너무 두꺼운 필름은 반투성이 떨어지고 초기 용해 지연시간이 연장되어 서방성이 불량해지고 옆면에서 필름의 파손이 곤란하여 원하는 팽윤화가 방해되는 문제점을 일으킨다. 필름의 두께는 필름 코팅 전후의 정제 두께를 비교하여 용이하게 측정할 수 있으며, 이것은 수동 또는 자동 두께 판독기로 수행할 수 있다.

본 발명의 서방성 정제는 기초 정체에 대해 0.5~15중량%의 비율로 필름 코팅 조성물을 함유하는 것이 바람직하고, 필름 두께는 옆면에서 0.002~0.05mm이며 윗면 및 밑면에서 0.003~0.06mm이다. 윗면 또는 밑면에서의 필름 두께에 대한 옆면에서의 필름 두께의 비는 0.55~0.85, 바람직하게는 0.6~0.75이다.

본 발명의 서방성 정제의 기초 정제는 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산 및 수소화 식물성 기름 등의 상용되는 용해율 조성제는 물론 락토스, 옥수수전분 및 결정성 셀룰로스 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 및 활석 등의 윤활제, 전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 고무 분말, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 카르복시메틸셀룰로스 및 저치환 히드록시프로필세룰로스 등의 붕해제, 착색제, 풍미개량제, 흡착제, 보존제, 수화제 및 정전기 방지제를 임의로 함유할 수 있다.

약제 방출 패턴은 적당한 겔화제를 선택함으로써 얻어지며 일반적으로 pH-비의존성으로 일정하지만 약제 그 자체가 pH-의존성일 때는 푸마르산 또는 시트르산 등의 유기산을 가함으로써 문제를 해결할 수 있다.

본 발명의 기술에 따르면 제제에 적합하며 용해성에 기여하고 각종 효험을 갖는 각종 제약학적 유효성분에 사용될 수 있는 선택된 겔화제 및 선택된 첨가제를 사용함으로써 주요 제약학적 유효성분이 수용성이든 약간 수용성이든 상관없이 임의의 용해속도를 갖는 정제를 생산할 수 있다. 본 발명의 서방성 정제는 반투막을 통해서가 아니라 겔화된 외층의 옆면에서의 분해 및 용해 속도를 적당히 조절함으로써 약제를 서서히 방출시키는 것을 목적으로 하므로, 제약학적 유효성분의 수는 제한되지 않으며 여러 종류의 성분이 함유될 수 있다.

본 발명의 제제가 사용될 수 있는 제약학적 유효성분은 서서히 방출됨으로써 환자에게 유리한 한 어느 것이나 될 수 있으며, 그 비제한적인 예를들면 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 에텐자미드, 클로페라스틴 히드로클로라이드, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 에페드린 히드로클로라이드, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페녹세이트 히드로클로라이드, 테오필린, 카페인, 클로로페닐아민 말레에이트, 술파닐아미드, 술프이속사졸, 술파디아진, 몰시도민, 발프로에이트 소듐, 아스피린, 트레피부톤, 이데베논, 케토프로펜, 시클란델레이트, 에날라프릴, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 시프로헵타딘, 시클로벤조프린, 티몰올, 프로프라놀올 히드로클로라이드, 베탁솔올, 디플루니살, 이부프로펜, 노르플로사신, 알루미늄 트리실리케이트, 수산화 알루미늄, 시메티딘, 페닐부타존, 인도메타신, 나프롤센, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 덱사메타손, 프레드니솔론, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 나프티드로푸릴 옥살레이트, 시클란델레이트 니코틴산, 에리트로미신 스테아레이트, 세팔렉신, 날리딕신산, 테트라시클린 히드로클로라이드, 암피실린, 플루클록사실린 소듐, 헥사민 만델레이트, 헥사민 힙푸레이트, 플루디아제팜, 디아제팜, 독세핀, 티오리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 피페로티아진, 할로페리돌, 마프로틸린 히드로클로라이드, 이미프라민, 데시프라민, 탄산리튬, 황산리튬, 메틸페니데이트, 이소프로테레놀, 암페타민 술페이트, 암페타민 히드로 클로라이드, 클로르페니라민,프로펜아민, 디페니돌, 비사코딜, 수산화마그네슘, 소듐 디옥틸술포숙시네이트, 페닐프로판올아민, 에페드린, α-토코펠올, 티아민, 피리독신, 아스코르빈산, 프로판텔린 브로마이드, 메토클로프라미드, 디페녹실레이트, 술록티딜룸, 나프티드로푸릴 옥살레이트, 코-데르고크린 메실레이트, 딜티아젬, 베라파밀, 디소피라미드, 프레티움 토실레이트, 퀴니딘 술페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 프로카인아미드, 카네티딘 술페이트, 메틸도파, 옥스프레놀올 히드로클로라이드, 캅토프릴, 히드랄아진, 에르고타민, 프로타민 술페이트, ε-아미노카프로인산, 아세타미노펜, 아세틸살리실산, 옥시코데인, 모리핀, 헤로인, 날부핀, 부토르판올 타르트레이트, 펜타조신, 시클라자신, 페티딘 히드로클로라이드, 피프레노르핀, 스코폴아민, 메페남산, 디클로랄 페나존, 니트라제팜, 테마제팜, 클로르프로마진, 프로메타진 테오클레이트, 소듐 발프로에이트, 페니토인, 단트롤렌 소듐, 디아페나제, 글루카곤, 톨부타미드, 인슐린, 티록신, 트리요오도티로닌, 프로필티오우라실, 푸로세미드, 클로르탈리돈, 히드로클로로티아지드, 소피로노락톤, 트리암테렌, 펜테르민, 디에틸프로프리온 히드로클로라이드, 펜플루라민 히드로클로라이드, 칼슘 글루코네이트, 황산 제1철, 아미노필린, 옥시프레날린 술페이트, 테르부타린 술페이트, 살부타몰, 카르보시스테인, 구아이페네신, 노스카핀, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 디히드로코데인 타르트레이트, 덱스트로메토르판, 알로퓨린올, 프로베네시드, 술핀피라존, 세틸피리디늄 히드로클로라이드, 티로트리신, 클로르헥시딘, 카르베타펜탄 시트레이트, 니페디핀, 핀돌롤, 니카르디핀 히드로클로라이드, 펜톡시필린, 세파클로르, 모르핀 술페이트, 프라노프로펜, 파파베린 등이 있다.

본 발명에 따르면, 약제의 속방성(rapid release)은 에틸셀룰로스 및/또는 아세틸셀룰로스를 유기용매에 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물을 기초 정제에 피복하여 물 및 소화액에 불용성이며 변성이 없는 강력한 필름의 초기 장벽을 형성함으로써 억제된다. 필름은 약간 침투성을 가지므로, 물 또는 소화액은 필름을 통해 정제로 침투하여 기초 정제의 팽윤 겔화 및 약제의 용해를 유발한다. 정제는 물 흡수에 의해 유발된 겔화의 진보에 따라 고도로 팽윤하여 최종적으로 필름의 가장 약한 옆면에서 둘로 부서진다. 이때, 정제는 열린 조개껍질 형태로 보인다. 본 발명의 정제는 종종 더 겔화되어 랜턴 형태로 된다. 약제는 정제의 겔화의 결과로 노출된 옆면에서 일반적으로 확산 또는 용해 분해되거나 제2도 (a) 및 (b)에서 나타낸 바와 같이 팽윤된 측벽을 통해 일정 속도로 방출된다. 특정 형태로 팽윤된 정제로 부터 제약학적 유효성분의 방출은 팽윤의 결과가 랜턴형이든 조개껍질형이든 거의 100% 0차 용해가 달성될 때까지 계속된다. 이것은 약제 제형에 중요한 발견이다.

용해 개시전 시간(지연시간) 및 초기의 약제 방출 변동은 필름의 두께를 변화시켜 제어할 수 있다.

서방제는 종종 속방부가 먼저 용해한 후 서방부가 점진적으로 용해되어 나오도록 설계된다. 또한, 본 발명의 정제는 속방부로서 제약학적 유효성분과 사용될 핵정(core tablet)으로 사용될 수 있으며 필름 코팅된 정제, 당의정, 압축 코팅된 정제(건조 코팅된 정제)등으로 용이하게 제조되어, 서방부에서 제약학적 유효성분의 0차 용해능을 갖는 이상적인 서방성 정제를 제공할 수 있다.

본 발명의 정제에 의한 제약학적 유효성분의 0차 방출은 다음과 같이 설명된다.

종래 팽윤성 서방성 정제는 제3도에 나타낸 바와 같이 구형으로 팽윤하고 그 형태를 유지하면서 점차 작아진다. 본 발명의 서방성 정제는 대략적으로 제4도에 나타낸 바와 같이 용해 분해되고, 본 발명의 정제 및 종래 팽윤성 서방성 정제는 동일한 용적으로 팽윤하며, 각 정제의 표면적은 제5도에 나타낸 바와 같은 방식으로 변화하고, 제5도에서 a는 용적이 감소함에 따라 랜턴형으로 팽윤된 본 발명의 정제를 나타내며 b는 용적이 감소함에 따라 구형으로 팽윤된 종래 정제를 나타낸다. 제5도에서 맹백하듯이, 정제의 팽윤 및 그로 부터 제약학적 유효성분의 용해에 의해 유발된 표면적 변화는 본 발명의 정제에서 휠씬 작다(제5도 a). 결과 적으로, 제약학적 유효성분은 0차 유형의 본 발명의 팽윤방식을 따라 정제로 부터 방출된다. 필름을 통한 용해는 경시적으로 일어난다는 것은 부정할 수 없지만 무시해도 좋을 정도로 작고 전체 용해 패턴에는 크게 영향을 주지 않는다. 이것은 조개껍질 형태 팽윤화를 수행하는 정제에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다.

지금까지 다수의 겔화제가 개발되어 왔지만, 에틸셀룰로스 및/또는 아세틸셀룰로스를 유기용매에 용해하여 제조한 반투성을 갖지 않는 필름으로 정제를 피복하여 특수한 팽윤화(랜턴형 또는 조개껍질형으로) 및 특수한 분해 또는 용해를 얻는 본 발명에 따른 것과 같은 제제는 없었다. 본 발명에 따르면, 약제 용해 표면적의 경시적 감소가 덜하고 정제중 약제 농도의 경사 변화가 없는 이상적인 서방성 정제가 제공되어 내부에 존재하는 제약학적 유효성분 100%까지의 0차 방출이 달성될 수 있다.

또한, 본 발명의 서방성 정제는 제약학적 유효성분이 수용성이든 약간 수용성이든 상관없이 0차 용해를 얻을 수 있으며 그 혼합물에 적용될 수 있고, 이것은 본 발명의 중요한 특징이다.

더우기, 정제는 물을 흡수하여 옆면에서 파손후 랜턴 또는 조개껍질의 특정 형태로 팽윤하고 정제 그 자체가 젤라틴화하여 부유성이 되므로 장시간 위에 체재하기 때문에 매우 유리하다. 또는, 정제는 0차 약제 용해 및 위로부터 배출되기 전 지연시간과 같은 서방성 정제로서의 매우 유리한 측면을 많이 갖는 매우 특질적인 것이다.

본 발명의 서방성 정제는 용이하게 제조될 수 있으며 그 제조시 특수한 장치를 필요로 하지 않고, 이것은 또한 유리하며 서방성 정제로 이상적 이다.

본 발명은 하기 실시예로 상세히 설명되며 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

정제(1정당)

[기초 정제]

[필름]

80 메쉬 체를 통과시킨 페닐프로판올아민 히드로클로라이드(187.5g)에 메톨로스 60SH 4000(907.5g) 및 마그네슘 스테아레이트(4.5g)를 가하고, 혼합물을 완전히 혼합한다. 혼합물을 원압력 1톤 하에 직경 8mm의 6.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축 성형하고 각 무게가 220mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초 정제들(1kg)을 팬 코터(pancoater, Freund Industry)에 넣고, 물-에탄올(1 : 9) 혼합물(200ml)중의 ETHOCEL 10(90g) 및 폴리에틸렌 글리콜 6000 (10g)의 용액을 그 위에 분무한 후, 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다.

비교예로서, 구형으로 수-팽윤성 변화시킬 수 있는 코팅 필름(유드라기트 RS-PM)으로 피복된 것 이외는 본 발명의 정제와 동일한 기초 정체(비교예 A) 및 반투막을 갖는 종래 비-팽윤성 서방성 정제(비교예 B)를 제조한다.

[비교예 A]

정제(1정당)

[기초정제]

[필름]

[비교예 B]

정제(1정당)

[기초정제]

[필름]

상기 필름 코팅된 정제들에 대해, 용해시험을 100rpm패들 회전, 37℃, 정제수(900ml)로 [Japanese Pharmacopoeia, 11th ed.]의 용해시험법(패들법)에 따른 시험장치를 사용하여 수행한다. 결과는 제6도에 나타낸다. 수용성 페닐프로판올아민 히드로클로라이드는 비교예 A 및 B의 정제와 비교시 본 발명의 정제에서 0차 용해를 명백히 나타내었다.

[실시예 2]

정제(1정당)

[기초정제]

[필름]

80메쉬 체를 통과시킨 페닐프로판올아민 히드로클로라이드(187.5g)에 메톨로스 60SH 50(226.5g), 셀로겐 F (226.5g), 락토스(440g), 활석(15g) 및 마그네슘 스테아레이트(4.5g)를 가하고, 혼합물을 완전히 혼합한다. 혼합물을 원압력 1톤 하에 직경 8mm의 6.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축성형하여 각 무게가 220mg 인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초 정제들(1kg)을 팬 코더(Freund Industry)에 넣고, 물-에탄올(1 : 9) 혼합물(2600ml) 중의 ETHOCEL 10(90g) 및 폴리에틸렌 글리콜 6000(42g)의 용액을 그 위에 분무한 후, 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다.

상기 필름 코팅된 정제들에 대해, 100rpm 패들 회전하에 37℃ 물, 제1액 (pH 1.2) 및 제2액 (pH 6.8)의 3종의 용해시험액(각 900ml)으로 [Japanese Pharmacopoeia 11th ed.]의 용해시험범(패들법)에 따른 시험용기를 사용하여 수행한다. 결과는 제7도에 나타낸다. 페닐프로판올아민 히드로클로라이드는 모든 용액에서 명백히 0차 용해를 나타내었으며 각 시험액 사이에 큰 차이는 발견되지 않았다.

[실시예 3]

정제(1정당)

[기초정제]

[필름]

실시예 1과 동일한 제조법 및 동일한 용해시험법을 사용하여 37℃물로 용해시험을 수행한다. 이 실시예는 약간 수용성인 제약학적 유효성분의 사용에 관한 것이다. 제8도에서 볼 수 있듯이, 아세트아미노페논은 0차 용해성을 나타내었다.

[실시예 4]

정제(1정당)

[기초정제]

[필름]

실시예 1과 동일한 제조법 및 동일한 용해시험법을 사용하여 37℃ 물로 용해시험을 수행한다. 이 실시예는 수용성인 약제와 약간 수용성인 약제의 혼합물의 사용에 관한 것이다. 수용성인 클로페라스틴 클로라이드 및 약간 수용성인 에텐자미드 양자는 거의 동일한 0차 용해성을 나타내었다(제9도).

[실시예 5]

페닐프로판올아민 히드로클로라이드(187.5g) 셀로겐 F(454g), 락토스(454g) 및 마그네슘 스테아레이트(4.5g)를 검량하여 완전히 혼합하고, 원 압력 1톤 하에 8mm 직경의 6.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축 성형하여 각 무게가 220mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초정제들(1kg)을 팬 코더(freund Industry)에 넣고, 물-에탄올(1 : 9)혼합물(2600ml)중의 ETHOCEL 10(90g) 및 폴리에틸렌 글리콜 6000(42g)의 용액을 각 정제의 무게가 225mg이 되도록 그 위에 분무한 후, 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다. 이 정제에서 페닐프로판올아민 히드로클로라이드의 용해도를 37℃물을 사용하여 실시예 1의 방법으로 측정한다. 페닐 프로판올아민 히드로클로라이드는 거의 완전한 0차 용해를 나타내었다(제10도).

[실시예 6]

80메쉬 체를 통과시킨 페닐프로판올아민 히드로클로라이드(187.5g) 및 메톨로스 65SH 1500(757.5g)을 유동상 입화기에 넣고, 60℃ 공기 송풍하에 유드라기트 NE 30D가 고체 양 150g으로 사용되도록 하는 양으로 유드라키드 NE30D-정제수(1 :1)혼합액을 결합제서 10ml/분으로 분무하여 과립화한다. 이렇게 수득된 과립들을 마그네슘 스테아레이트(5g)와 혼합하고, 혼합물을 원압력 1톤 하에 8mm 직경의 6.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축성형하여 각 무게가 220mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초 정제들(1kg)을 팬 코더(Feund Industry)에 넣고, 각 정제의 무게가 225mg이 될 때까지 염화메틸렌-에탄올(9 : 1 ) 혼합물(1500ml) 중의 아틸세셀룰로스(40g) 및 AEA(40g)의 용액을 그 위에 분무한 후, 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다. 이 정제에서 패닐프로판올아민 히드로클로라이드의 용해도를 37℃에서 제1액(pH1.2) 및 제2액(pH6.8)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 측정한다. 두 용액 사이에 큰 차이는 발견되지 않았으며, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드는 두 용액에서 거의 완전한 0차 용해를 나타내었다(제11도).

[실시예 7]

페닐프로판올아민 히드로클로라이드(187.5g), 유드라기트 RS-PM(187.5g), 메톨로스 60SH 50(195.5g), 셀로겐 F(199.5g), 락토스(330g) 및 마그네슘 스테아레이트(4g)을 검량하여 혼합하고, 원압력 1톤 하에 8mm 직경의 6.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축성형하여 각 무게가 220mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초 정제들(1kg)을 팬 코터(Freund Industry)에 넣고, 각 정제의 무게가 225mg이 될 때까지 물-에탄올(1 : 9) 혼합물(1200ml)중의 ETHOCEL 10(60g)의 용액을 그 위에 분무한 후, 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다. 이 정제에서 페닐프로판올아민 히드로클로라이드의 용해를 37℃에서 제1액(pH12) 및 제2액(pH6.8)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 측정한다. 두 용액 사이에 큰 차이는 발견되지 않았으며, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드는 거의 완전한 0차 용해를 나타내었다(제12도).

[실시예 8]

페닐프로판올아민 히드로클로라이드(300g), 메톨로스 60SH 50(569.6g) 및 폴리에틸렌 글리콜 6000(224g)을 검량하여 혼합한다. 여기에 HPC-L 에탄올(5w/v%, 448ml)용액을 가하고, 혼합물을 혼련, 과립화 및 건조시킨다. 여기에 마그네슘 스테아레이트(4g)를 가하고, 혼합물을 6mm 직경의 4.5R 파운더로 압축하여 각 무게가 70mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 정제들(800g)을 팬 코터에 넣고, 각 정제의 무게가 80mg 이 될 때까지 에탄올(3000ml) 중의 ETHOCEL 10 (105g) 및 폴리에틸렌 글리콜(45g)의 용액을 그 위에 분무한 후, 건조시켜 핵정들을 수득한다.

별도로, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드(100g), 락토스(2272g), 옥수수 전분(800g) 및 아비셀 PH-101(960g)을 검량하여 혼합한다. 여기에 HPC-L 수용액(5w/v%, 1200ml)을 가하고, 혼합물 혼련, 과립화 및 건조시킨다. 여기에 아비셀 PH-101(960g) 및 마그네슘 스테아레이트(25.6g)를 가하여 외층용 분말을 수득한다.

상기 핵정들 및 외층 분말을 사용하여 각 무게가 403.6mg인 건조 코팅된 정제들을 조제한다. 이 정제에서 페닐프로판올아민 히드로클로라이드의 용해도를 37℃ 물을 사용하여 실시예 1의 방법으로 측정한다. 속방부가 10분 내에 완전히 용해된 후 서방부가 7시간에 걸쳐 거의 완전한 0차 용해를 나타냄이 발견되었다(제13도).

[실시예 9]

프라노프로펜(150.0g), 메톨로스 60SH 50(124.0g), 옥수수 전분(62.0g), 락토스(62.0g) 및 마그네슘 스테아레이트(1g)을 검량하여 혼합한다. 혼합물을 8mm 직경의 6.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축성형하여 각 무게가 200mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초 정제들(1kg)을 팬 코더(Freund Industry)에 놓고, 각 정제의 무게가 210mg이 될 때까지 물-에탄올(1 : 9) 혼합물(2000ml)중의 ETHOCL 10(60g) 및 폴리에틸렌 글리콜6000(40g)의 용액을 그 위에 분무한 후, 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다. 이 정제에서 프라노프로펜의 용해도를 37℃제1액(pH1.2)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 측정한다. 20시간에 걸쳐 거의 완전한 0차 용해를 나타내었다(제14도).

[실시예 10]

프라노프로펜(787.5g), 메톨로스 65SH 50(775.5g) 및 메톨로스 65SH 4000 (100g)을 혼합하고, 에탄올(1200ml) 중 HPC-L(25g)의 용액을 사용하여 과립화한다. 과립들을 60℃에서 2시간 방치하여 건조시킨다. 건조후, 과립들을 24메쉬 체로 통과시키고 마그네슘 스테아레이트(12g)와 혼합한다. 혼합물을 원압력 1.5톤하에 7.5mm 직영의 8.5R 파운더가 장치된 연속 압축기로 직접 압축성형하여 각 무게가 170mg인 정제들을 수득한다. 이어서, 수득된 기초 정제들(1kg)을 팬 코더(Freund Industry)에 넣고, 물 : 에탄올(1 : 24) 혼합물(200ml) 중의 ETHOCEL 10(5.3g), 폴리에틸렌 글리콜 4000(1.3g), 아에로실(1.3g) 및 아비셀 PH-F20(2.7g)의 용액을 그 위에 분무한 후 건조시켜 필름 코팅된 정제들을 수득한다. 필름의 두께는 옆면에서 약 0.004mm 이었다. 이 정제에서 프로노프로펜의 용해도는 37℃ 제1액(pH1.2)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 측정한다. 12시간에 걸쳐 거의 완전한 0차 용해를 나타내었다(제15도).

실시예 1~9에서 수득된 각 필름의 두께는 다음과 같다.

Claims

기초 정제당 20중량% 이상의 비율의 수-팽윤성 겔화제 및 이 겔화제 균질하게 분산된 제약학적 유효성분을 함유하는 기초 정제로 이루어진 0차 용해 서방성 정제에 있어서, 기초 정제는 유기용매에 주성분으로 에틸세룰로스 및 아세틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상을 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물로 피복되고, 필름 코팅 조성물은 기초 정제에 대해 0.5~15중량%의 비율로 사용되며, 필름의 두께가 옆면에서 0.002~0.05mm이고 윗면 또는 밑면에서 0.003~0.06mm이며, 윗면 또는 밑면에서의 필름 두께에 대한 옆면에서의 필름 두께의 비는 0.55~0.85인 서방성 정제.
기초 정제당 20중량% 이상의 비율의 수-팽윤성 겔화제 및 이 겔 화제에 균질하게 분산된 제약학적 유효성분을 함유하는 기초 정제로 이루어진 0차 용해 서방성 정제에 있어서, 기초 정제는 유기용매에 에틸셀룰로스 및 아세틸셀룰로스로 구성된 군에서 선택된 1종 이상 및 폴리에틸렌 글리콜을 용해하여 제조한 필름 코팅 조성물로 피복되고, 필름 코팅 조성물은 기초 정제에 대해 0.5~15중량%의 비율로 사용되며, 필름의 두께가 옆면에서 0.002~0.05mm이고 윗면 또는 밑면에서 0.003~0.06mm이며, 윗면 또는 밑면에서의 필름 두께에 대한 옆면에서의 필름 두께의 비는 0.55~0.85인 서방성 정제.
제1항에 있어서, 제약학적 유효성분이 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 아세타미노펜, 에텐자미드, 클로페라스틴 히드로클로라이드 및 프라노프로펜으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2종인 0차 용해 서방성 정제.
제2항에 있어서, 제약학적 유효성분이 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 아세타미노펜, 에텐자미드, 클로페라스틴 히드로클로라이드 및 프라노프로펜으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2종인 0차 용해 서방성 정제.