KR101747156B1 - 산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 약제학적 제형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 5.0중량%의 양의 약리학적 활성 성분(A) - 유리된 생리학적으로 허용되는 산(B), 및 중량 평균 분자량 Mw가 200,000g/mol 이상인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는, 파괴 강도가 300N 이상인 열성형된 약제학적 용량형에 관한 것이다.

Description

산화-안정화된 탬퍼-내성 용량형{OXIDATION-STABILIZED TAMPER-RESISTANT DOSAGE FORM}
본 발명은 산화에 대해 안정화된 약제학적 용량형에 관한 것이다.
많은 약리학적 활성 화합물은 남용될 가능성이 있으므로, 탬퍼-내성 약제학적 용량형(tamper resistant pharmaceutical dosage form)의 형태로 유리하게 제공한다. 이러한 약리학적 활성 화합물의 중요한 예는 오피오이드이다.
남용자들이 지속-방출 "미세-캡슐화(micro-encapsulation)"를 무효화하기 위해 오피오이드를 함유하는 종래 정제를 파쇄한 후 수득되는 분말을 경구로, 비강내로, 주사에 의해 섭취한다는 것은 공지되어 있다.
약물 남용을 피하기 위한 각종 개념이 개발되어 왔다. 하나의 개념은 약제학적 용량형의 기계적 특성, 특히 증가된 파괴 강도(파쇄에 대한 내성)에 의존한다. 이러한 약제학적 용량형의 주요 장점은 막자사발로의 분쇄 또는 해머를 사용한 파쇄와 같은 통상적인 수단에 의한 세분, 특히 분쇄가 불가능하거나 적어도 실질적으로 방해된다는 것이다.
이러한 약제학적 용량형은, 이들이 통상적인 수단에 의해 분말화되지 않을 수 있으므로 예를 들면 비강내로 분말화된 상태로 투여될 수 없기 때문에, 이에 함유된 약리학적 활성 화합물의 약물 남용을 피하는데 유용하다. 이들 약제학적 용량형의 기계적 특성, 특히 고 파괴 강도는 이들을 탬퍼-내성이 되도록 한다. 이러한 탬퍼-내성 약제학적 용량형과 관련하여, 예를 들면, 국제공개공보 WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, 및 WO 2008/107149를 참조할 수 있다.
이들 탬퍼-내성 약제학적 용량형은 매트릭스 물질로서 합성 또는 천연 중합체, 가장 흔히 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드를 함유한다.
다른 지방족 에테르와 같이 폴리에틸렌 옥사이드는 산소의 존재하에서 자동산화(autoxidation)되어 하이드로퍼옥사이드를 형성할 수 있다(참조: 예를 들면, C. W. McGary Jr., J. Polymer Sci., 2003, 46, 51-57). 수득되는 퍼옥사이드의 후속적인 라디칼 반응은 쇄 절단을 초래한다. 이들 천연 노화 공정은 다른 산화제에 의해 촉진되며 또한 UV 광 및/또는 승온에 의해 가속화된다. 산화 분해 공정은 분자량에 매우 의존적이다. 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드는 특히 자동산화 공정으로 되기 쉬우며 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드보다 더 신속하게 분해된다.
또한 산화 민감성의 약리학적 활성 성분, 예를 들면, 옥시모르폰, 하이드로모르폰 및 옥시코돈과 같은 오피오이드는 산화성 분해 및 부패 공정에 대해 민감성이다.
분해 공정의 결과로서, 산화성 분해가능한 매트릭스 물질 및/또는 산화 민감성인 약리학적 활성 성분을 함유하는 용량형의 특성은 심각하게 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 약리학적 활성 성분의 함량의 손실뿐 아니라 짧아진 중합체 쇄로 인한 변색, 감소된 기계적 강도 및 가속화된 약물 방출도 일어나기 쉽다. 특히, 파괴 강도는 용량형에 함유된 폴리알킬렌 옥사이드의 분자량에 고도로 의존하고, 따라서 쇄 절단 공정에 의해 직접 영향을 받는다.
산화는 이들 산화-민감성 매트릭스 물질 및/또는 약리학적 활성 성분과 근접하게 되는 화합물에 의해 생성된 라디칼 또는 퍼옥사이드에 의해 또는 분자 산소에 의해 유발될 수 있다.
예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 약제학적 부형제는 예를 들면, 약제학적 용량형을 제조하는 공정의 과정에서 산화성 분해를 유발하거나 촉진할 수 있다. 또한, 분자 산소는 상기 라디칼 또는 퍼옥사이드를 생성할 수 있다.
전형적으로, 분해는 예를 들면, 40℃/75% 상대 습도와 같은 가속화된 저장 조건하에서 표준 저장 안정성 시험으로 모니터링된다. 이러한 조건하에서, 열화(degradation) 및 분해는 전형적으로 주위 조건하에서보다 더 빠르게 진행된다. CHMP 및 FDA와 같은 의약 승인기관, 및 ICH와 같은 국제 연합 조합은 승인된 약제학적 용량형을 수득하기 위해서 충족되어야만 하는 표준 저장 안정성 한계치를 설정하여 왔다.
산화성 분해가능한 매트릭스 물질 및/또는 산화-민감성 약리학적 활성 성분을 포함하는 이러한 약제학적 용량형이 열-용융 압출, 필름 피복 등과 같은 제조 공정의 과정에서 승온에 노출될 필요성이 있는 경우 특정 문제들이 발생한다. 이러한 조건하에서, 상기 화합물은 산화에 훨씬 더 민감성이다. 예를 들면, 증가된 파괴 강도를 갖는 약제학적 용량형을 제조하기 위한 몇 가지 공지된 공정들은, 약리학적 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물을 특정한 기간 동안 특정 승온에서 특정한 양의 압력에 적용시키는 것을 필요로 한다. 약제학적 조성물의 구성성분 및 이들의 양, 온도, 압력 및 시간에 따라 특정 한계 내에서 변할 수 있다. 그러나, 최소 요건이 충족되지 않는 경우, 수득되는 약제학적 용량형의 파괴 강도는 너무 낮다.
결과적으로, 약제학적 용량형을 제조하기 위한, 특히 증가된 파괴 강도를 갖는 약제학적 용량형을 제조하기 위한 일부 통상의 공정은 비교적 엄격한 공정 조건을 필요로 하며, 이에 따라 지금까지는 산화-민감성 매트릭스 물질 및/또는 약리학적 활성 성분, 예를 들면, 오피오이드에 적용할 수 없다. 특히, 열-용융 압출 동안 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 약제학적 부형제의 쇄 파열은 유리 라디칼의 형성을 위협하여 산화 스트레스(oxidative stress)를 더 증가시킨다.
저용량의 산화-민감성의 약리학적 활성 성분은 흔히 고용량보다 더 높은 비율의 산화성 열화 및 분해를 나타낸다. 따라서, 저장 안정성에 관한 한, 저용량의 산화-민감성의 약리학적 활성 성분을 함유하는 약제학적 용량형은 특별한 주의가 필요하다.
열-용융 방법에 의해 제조된 무정형 Δ9-테트라하이드로카나비놀(비-오피오이드)에 대한 중합체 시스템의 안정성에 있어서 산화 메커니즘 및 화학적 상호작용의 영향은 문헌[참조: M. Munjal et al., J. Pharm. Sciences, 95(11), 2006, 2473-85]에 기술되어 있다. 당해 연구는 매우 불안정한 약물에 대해 약물-부형제 상용성, 항산화제의 사용, 중합체 매트릭스내 가교 결합, 미세환경 pH, 및 습윤 효과를 포함하는 상호작용의 복합적 특성을 입증하였다.
문헌[참조: K. C. Waterman et al., Pharm. Develop. Tech. 7(1), 2002, 1-32]은 산화성 분해에 대한 제약의 안정화를 검토하고 있다. 산화를 감소시키기 위한 각종 방법이 추천된다. 저자들은 최종적으로, 모든 약물이 고유의 상황을 제시한다고 결론내고 있다.
WO 2008/107149는 착화제, 예를 들면, EDTA와 같은 산화환원반응 안정화제를 포함할 수 있는 증가된 파괴 강도를 갖는 경구 용량형을 기재하고 있다.
WO 2008/086804는 a) 중합체 또는 중합체들의 혼합물, b) 활성 약물 물질 및 임의로 c) 알코올 유도 용량 덤핑(dumping)이 없고 약물 남용 회피와 관련하여 탁월한 특성을 가진 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 매트릭스 조성물을 함유하는 제어된 방출 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 조성물은 파쇄, 용융 및/또는 에탄올 추출에 의해 조성물로부터 활성 약물 물질을 분리하고/하거나 용해시키는데 내성이 있어서, 이 조성물은 약물 남용에 대해 내성이 있게 된다. 시트르산은 향미제로 존재할 수 있다. 실시예 2는 7중량%의 시트르산을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
WO 2008/148798은 연장된 효과를 위한 적층형 연장 방출 조성물을 기술하고 있고, 연장된 효과를 보증하는 방법, 예를 들면, 1일 1회 투여는 위장관을 통해, 즉, 위로부터 직장까지 활성 물질의 최적 흡수를 보증하는 것이다.
약제학적 용량형에서 폴리에틸렌 옥사이드 및 산화-민감성 약물과 같은 산화성 분해가능한 매트릭스 물질의 산화성 분해를 성공적으로 억제하기 위한 일반적인 개념은 존재하지 않는다. 산화 공정에 영향을 미치는 다수의 가능한 인자들뿐 아니라 특정 매트릭스 물질 또는 약물과 관련된 복합 개별 산화 메커니즘도 특정 상황을 고려하는 각각의 특정 경우에서 집중적인 조사를 필요로 한다. 산화성 분해 공정으로부터 용량형을 방어하기 위한 가능한 방법은 항산화제의 첨가, 불활성 대기하에서의 저장 또는 산소 차단 필름 피복(oxygen barrier film coating)의 도포이다. 그러나, 2개의 후자 방법은 제조 공정의 모든 단계 동안에 적용시키기 어렵다.
용량형이, 예를 들면, 제조 공정 동안 엄격한 공정 조건에 노출되는 경우, 산화성 분해 공정이 특히 가속화된다는 것도 알려져 있다. 예를 들어, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드는 열-용융 압출시 열화되는 경향이 있다. 그러나, 중합체 열화는, 특히 활성 성분이 폴리에틸렌 옥사이드의 매트릭스 속에 매봉되는 경우, 제어되지 않은 방출 프로파일을 생성할 수 있으며, 이는 라디칼에 의한 약리학적 활성 성분의 산화성 열화의 다른 원인일 수 있다. α-토코페롤과 같은 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드를 안정화시키기 위해 적합한 부형제를 첨가하는 경우, 최종적으로 상기 부형제가 예를 들면, 약리학적 활성 화합물의 약제학적 용량형의 다른 성분의 안정성에 있어서 유해한 효과를 가질 수 있다는 것이 고려되어야 한다.
본 발명의 목적은 선행 기술의 약제학적 용량형에 비해 이점을 갖는, 약리학적 활성 성분, 특히 산화-민감성 오피오이드를 함유하는 탬퍼-내성 약제학적 용량형을 제공하는 것이다. 약제학적 용량형은 이들이 비교적 적은 용량으로도 산화-민감성 오피오이드를 함유할 수 있도록 개선된 저장 안정성을 가져야만 한다. 또한, 상승된 온도 및 압력과 같은 통상의 조건(즉, 가열-용융 압출에 의한 열성형의 과정)하에서 통상적인 공정에 의해 약제학적 용량형을 제조할 수 있어야 한다.
상기한 목적은 본원의 특허청구범위의 청구 사항에 의해 해결되었다.
본 발명은,
파괴 강도가 300N 이상이고;
- 약리학적 활성 성분(A),
- 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 양의 유리된 생리학적으로 허용되는 산(B), 및
- 중량 평균 분자량 Mw가 200,000g/mol 이상인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는, 열성형된 약제학적 용량형에 관한 것이다.
놀랍게도, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 산화성 열화가능한 중합체를 함유하는 약제학적 용량형은 본 발명에 따른 약제학적 용량형내 적합한 양의 산(B)의 존재에 의해 산화성 열화 및 분해 공정이 방지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 놀랍게도, 당해 방법을 사용하여, 파괴 강도 및 활성 성분의 지연된 방출과 같은 본 발명에 따른 용량형의 특정한 물질 특성은 보다 긴 저장 기간 동안 보유될 수 있음이 밝혀졌다.
따라서, 중합체 매트릭스의 증가된 저장 안정성은 저장시 시험관내 방출 프로파일의 개선된 안정성에 의해 및/또는 용량형의 기계적 특성의 개선된 안정성에 의해 반영된다. 이들 특성 둘다는 필수적으로 중합체 매트릭스 물질에 의존한다.
또한, 옥시모르폰과 같은 특정의 모르피난 유도체가 상응하는 용량형의 제조 및 저장시 N-옥사이드(예를 들면, 옥시모르폰-N-옥사이드, N-옥사이드는 일반적으로 흔히 독성이며 가능하게는 발암성인 것으로 일컬어진다)에 대해 산화성 열화되며 이러한 N-옥사이드 및 다른 분해 생성물의 형성은 본 발명에 따른 약제학적 용량형에서 적합한 양의 산(B)의 존재에 의해 억제될 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다.
따라서, 약리학적 활성 성분(A)의 증가된 저장 안정성은, 존재하는 경우, 불순물의 감소, 및 존재하는 경우, 저장시 약리학적 활성 성분(A)의 저감된 감소 각각에 의해 반영된다.
특정 이론에 얽매이지는 않지만, 산(B)은 약제학적 제형의 미세-pH 값에 영향을 미쳐 이의 저장 안정성을 어느 정도 증가시킨다. 따라서, 약리학적 활성 성분의 저장 안정성에 관한 한, 산(B)의 안정화 효과는 산화-민감성 약물의 pKA-값과 관련될 수 있다. 예를 들면, 옥시모르폰의 pKA-값은 8.3이다. 이들의 증가된 파괴 강도로 인한 탬퍼-내성이 있으나 바람직한 저장 수명을 나타내지 않는 옥시모르폰의 통상의 제형은 수 중에 분산되는 경우 약 7.5의 pH 값을 제공한다. 이들 조건하에서, 상당량의 옥시모르폰이 유리 염기(즉, 양성자 첨가되지 않음)로 존재하며, 이는 (양성자 첨가된) 염 형태보다 산화에 대해 더 민감성일 수 있다.
당해 개념은, 산(B)의 존재하에서, 용량형이 황색, 베이지색을 갖는 경향이 있는 반면, 산(B)의 존재는 더 백색인, 예를 들면, 무색 정제를 생성한다는 사실에 의해 또한 뒷받침된다. 따라서, 산(B)의 존재는 용량형내 pH 값을 감소시킬 수 있으므로 산화성 열화에 대한 약물 및/또는 중합체 내성을 개선시킬 수 있다.
산(B)의 산성 성질은 이의 안정화 효과에 책임이 있지만 다른 어떠한 특성에도 책임이 있지 않은 것으로 밝혀진다. 이러한 개념은, 무기 산 및 유기 산 둘 다가 용량형의 저장 안정성을 향상시킨다는 사실에 의해 뒷받침된다.
놀랍게도, 산화성 열화에 대해 약물 내성을 개선시키기 위하여 통상적으로 사용된 약제학적 부형제, 특히 특정의 항-산화제, 예를 들면, α-토코페롤은 역-생산성(contra-productive)이며 산화성 열화에 대해 약물 내성을 개선시키기 보다는 오히려 열화시킬 수 있음이 밝혀졌다.
도 1은 본 발명의 실시예 L1 및 L3 및 비교예 L2 및 L4에 따른 약제학적 용량형의 시험관내 방출 프로파일을 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형을 제조하기 위해, 제1 단계에서 통상의 압출에 의해 제조한 후 제2 단계에서 경질 정제를 형성시키기 위해 정제내 중합체의 연화 온도 이상으로 가열시킨 정제의 승온 또는 가열시 프레스-몰딩과 같은 다른 열성형 방법도 사용할 수 있지만, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 압출에 의해 열성형한다. 이와 관련하여, 열성형은 열의 적용 후 덩어리의 형성 또는 성형을 의미한다. 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 가열-용융 압출에 의해 열성형된다.
바람직하게는, 약제학적 용량형은 단일체의 덩어리(monolithic mass)이다. 약제학적 용량형은 바람직하게는 가열-용융 압출에 의해 제조된다. 용융 압출된 스트랜드(strand)는 바람직하게는 모놀리드(monolith)로 절단한 후, 바람직하게는 정제로 성형된다. 이와 관련하여, 용어 "정제"는 바람직하게는 분말 또는 과립의 압축[컴프레시(compressi)]에 의해 제조되는 용량형으로 이해되는 것이 아니라, 성형된 압출물로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 성분(A)로서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 산화-민감성의 약리학적 활성 성분을 함유한다. 본 명세서의 목적을 위해, 용어 약리학적 활성 성분(A)는 유리 염기 및 이의 생리학적으로 허용되는 염도 포함한다.
본 명세서의 목적을 위해, 용어 산화-민감성의 약리학적 활성 성분은 산화성 열화 공정 동안 산화되는 하나 이상의 작용 그룹을 함유하는 모든 약리학적 활성 성분을 포함한다. 이의 산화가 약리학적 활성 성분을 산화에 대해 불안정하도록 할 수 있는 작용 그룹은 이중 결합, 및 알데하이드, 케토, 하이드록실 그룹, 에테르, 엔디올, 페놀 및 아미노 그룹이다.
본 발명에 따른 용량형은 특히 바람직하게는
- 소화계 및 대사[A]의 질환의 치료 및 예방용 제제; 특히 구강의학제[A01], 산-관련 장애의 치료 및 예방용 제제[A02], 기능성 위장관 장애의 치료 및 예방용 제제[A03], 세로토닌 5HT3 길항제[A04AA], 항히스타민 제제[A04AB], 담즙 및 간 치료용 제제[A05], 완하제[A06], 장 항감염제[A07A], 장 흡착제[A07B], 탄수화물이 있는 전해질[A07C], 장 소염제[A07E], 미생물 지사제[A07F], 효소를 포함하는 소화제[A09], 당뇨병에 사용된 약물[A10], 비타민[A11], 무기물[A12], 전신 적용용 동화제[A14] 및 식욕 자극제[A15];
- 혈액 및 혈액 형성 기관의 질환의 치료 및 예방용 제제[B]; 특히 항혈전제[B01], 지혈제[B02], 항빈혈 제제[B03] 및 다른 혈액 제제[B06];
- 심혈관계 질환의 치료 및 예방용 제제[C]; 특히 심장병 치료용 제제[C01], 항고혈압제[C02], 이뇨제[C03], 말초혈관 확장제[C04], 혈관보호제[C05], 항저혈압제[C06A], β-아드레노셉터 길항제[C07], 칼슘 채널 차단제[C08], 레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 제제[C09] 및 지질 감소제[C10];
- 피부용 제제[D]; 특히 전신용 항진균제[D01B], 전신용 항건선제[D05B], 전신용 항여드름 제제[D10B];
- 비뇨생식계 및 성 호르몬 질환의 치료 및 예방용 제제[G]; 특히 부인과 항감염제 및 소독제[G01], 분만촉진제[G02A], 교감신경흥분성 진통 억제제[G02CA], 프로락틴 억제제[G02CB], 전신용 호르몬 피임제[G03] 및 비뇨기과 제제[G04];
- 성 호르몬 및 인슐린을 제외한 전신 호르몬 제제[H]; 특히 뇌하수체 및 시상하부 호르몬 및 유사체[H01], 전신용 코르티코스테로이드[H02], 갑상샘선 제제[H03], 췌장 호르몬[H04], 및 칼슘 항상성 조절용 제제[H05];
- 전신용 항감염제[J]; 특히 전신용 항생제[J01], 전신용 항진균제[J02], 항미코박테리아제제[J04], 전신용 항바이러스제[J05], 면역 혈청 및 면역글로불린[J06], 및 백신[J07]);
- 항신생물제 및 면역조절제[L](특히 항신생물 제제[L01], 내분비 치료용 제제[L02], 면역자극제[L03] 및 면역억제제[L04];
- 근골격계 질환의 치료 및 예방용 제제[M]; 특히 소염제 및 항류마티스제[M01], 말초적으로 작용하는 근육 이완제[M03A], 직접적으로 작용하는 근육 이완제[M03C], 항통풍 제제[M04] 및 골 질환 치료용 제제[M05];
- 신경계의 질환의 치료 및 예방용 제제[N]; 특히 살리실산 및 이의 유도체[N02BA], 피라졸론[N02BB], 아닐리드[N02BE], 에르고트 알칼로이드[N02CA], 코르티코스테로이드 유도체[N02CB], 선택적인 세로토닌-5HT1 효능제[N02CC], 히단토인 유도체[N03AB], 옥사졸리딘 유도체[N03AC], 석신이미드 유도체[N03AD], 카복사미드 유도체[N03AF], 지방산 유도체[N03AG], 항파킨슨 약물[N04]), 항정신병제[N05A], 항우울제[N06A], 항치매 약물[N06D], 부교감신경흥분제[N07A] 및 항현훈제[N07C];
- 항기생충성 제품, 살충제 및 방충제[P]; 특히 항원충제[P01], 구충제[P02] 및 옴약, 살곤충제 및 방충제를 포함하는 항외부기생충제[P03];
- 호흡계 질환의 치료 및 예방용 제제[R]; 특히 비강 제제[R01], 인후 제제[R02], 폐쇄성 기도 질환용 약물[R03], 기침 억제제[R05C] 및 전신용 항히스타민제[R06]와의 조합을 제외한 거담제;
- 감각 기관의 질환의 치료 및 예방용 제제[S]; 특히 이과용 제제[S02]; 및
- 일반적인 식이 제품[V06] 및 치료학적 방사선약제[V10][여기서, 상기(및 하기) 사각 괄호안에 기술된 약어는 약제 물질을 분류하기 위해 WHO에 의해 사용된 ATC 색인(바람직한 버젼: 2010)에 상응한다]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 강심 글리코사이드[C01A], 항부정맥제 i 및 iii 부류[C01B], 강심 글리코사이드를 제외한 강심제[C01C], 심장 질환에 사용된 혈관확장제[C01D], 및 다른 심장 제제[C01E]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 심장 치료용 제제[C01]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 중심 작용성 항아드레날린제[C02A], 강글리온-차단 항아드레날린제[C02B], 말초 작용성 항아드레날린제[C02C], 세동맥 평활근에 작용하는 제제[C02D], 다른 항고혈압제[C02K], 항고혈압제와 이뇨제의 조합물[C02I], 및 atc-gr. C02에서 항고혈압제의 배합물[C02N]으로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 항고혈압제[C02]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 저-실링 이뇨제(low-ceiling diuretics), 티아지드[C03A], 티아지드를 제외한 저-실링 이뇨제[C03B], 고-실링 이뇨제[C03C], 칼륨 스페어링제(potassium-sparing agent) [C03D], 이뇨제와 칼륨-스페어링제의 조합물[C03E], 및 다른 이뇨제[C03X]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 이뇨제[C03]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 용량형은 바람직하게는 말초 혈관확장제[C04A]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 말초 혈관확장제[C04]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 국소용 치질 및 항문열창의 치료용 제제[C05A], 항정맥류 치료[C05B], 및 모세관 안정화제[C05C]의 치료용 제제로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 혈관보호제[C05]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 항저혈압제[C06A]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)를 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 베타 차단제[C07A], 베타 차단제 및 티아지드[C07B], 베타 차단제 및 다른 이뇨제[C07C], 베타 차단제, 티아지드 및 다른 이뇨제[C07D], 베타 차단제 및 혈관확장제[C07E], 및 베타 차단제 및 다른 항고혈압제[C07F]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 아드레노셉터 길항제[C07]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 주로 혈관 효과를 지닌 선택적인 칼슘 채널 차단제[C08C], 직접적인 심장 효과를 갖는 선택적인 칼슘 채널 차단제[C08D], 비-선택적인 칼슘 채널 차단제[C08E], 및 칼슘 채널 차단제 및 이뇨제[C08G]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 칼슘 채널 차단제[C08]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 ACE 억제제, 플레인[C09A], ACE 억제제, 조합물[C09B], 안지오텐신 ii 길항제, 플레인[C09C], 안지오텐신 ii 길항제, 조합물[C09D], 및 레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 다른 제제[C09X]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 레닌-안지오텐신 시스템에서 작용하는 제제[C09]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는 지질 개질제, 플레인[C10A], 및 지질 개질제, 조합물[C10B]로 이루어진 그룹 중에서 선택된, 지질 감소제[C10]로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A)을 함유한다.
바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 보다 바람직하게는 베나제프릴, 카프토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 트랜돌라프릴 및 조페노프릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 ACE-억제제이다.
다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분은 오피오이드, 보다 바람직하게는 산화-민감성 오피오이드, 가장 바람직하게는 옥시모르폰 또는 옥시코돈이다.
ATC 색인에 따라서, 오피오이드는 천연 아편 알칼로이드, 페닐피페리딘 유도체, 디페닐프로필아민 유도체, 벤조모르판 유도체, 오리파빈 유도체, 모르피난 유도체 및 기타로 나뉜다. 천연 아편 알칼로이드의 예는 모르핀, 아편, 하이드로모르폰, 니코모르핀, 옥시코돈, 디하이드로코데인, 디아모르핀, 파파베레툼 및 코데인이다. 추가의 오피오이드(A)는 예를 들면, 에틸모르핀, 하이드로코돈, 옥시모르폰 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 화합물, 바람직하게는 이의 염 및 용매화물, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드, 생리학적으로 허용되는 거울상이성체, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세미체 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 에테르, 에스테르 또는 아미드이다.
추가의 바람직한 오피오이드는 N-(1-메틸-2-피페리디노에틸)-N-(2-피리딜)프로피온아미드, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (1 R,2R,4S)-2-(디메틸아미노)-메틸-4-(p-플루오로벤질옥시)-1-(m-메톡시페닐)사이클로헥산올, (1R,2R)-3-(2-디메틸-아미노메틸-사이클로헥실)페놀, (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)페놀, (2R,3R)-1-디메틸아미노-3(3-메톡시페닐)-2-메틸-펜탄-3-올, (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 바람직하게는 라세메이트로서, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2- 디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)프로피오네이트, 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)프로피오네이트, (RR-SS)-2-아세톡시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-트리플루오로메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1 -하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-4-클로로-2-하이드록시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메틸-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-4-메톡시-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, (RR-SS)-2',4'-디플루오로-3-하이드록시-비페닐-4-카복실산 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 에스테르, 1,1-(3-디메틸아미노-3-페닐-펜타메틸렌)-6-플루오르-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히, 이의 헤미시트레이트; 1,1 -[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라하이드로피라노[3,4-b]인돌, 특히 이의 시트레이트; 및 1,1-[3-디메틸아미노-3-(2-티에닐)펜타메틸렌]-1,3,4,9-테트라-하이드로피라노[3,4-b]-6-플루오로-인돌, 특히 이의 헤미시트레이트, 및 상응하는 입체-이성체 화합물, 각 경우에 이의 상응하는 유도체, 생리학적으로 허용되는 거울상이성체, 입체이성체, 부분입체이성체 및 라세메이트 및 이들의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에테르, 에스테르 또는 아미드, 및 각 경우에 이들의 생리학적으로 허용되는 화합물, 특히 이의 염 및 용매화물, 예를 들면, 하이드로클로라이드를 포함한다.
바람직한 오피오이드는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure 112012005789938-pct00001

상기 화학식 (I)에서,
R1은 -H, -OH 또는 -OC1-6-알킬이고;
R2는 -H 또는 -C1 -6-알킬이며;
R3은 -H 또는 -OH이고 R4는 -H이거나; R3 및 R4는 함께 =O이고;
---는 임의의 이중 결합이다.
특히 바람직한 오피오이드는 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 그러나, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 오피오이드, 바람직하게는 위에서 정의한 바와 같은 어떠한 산화-민감성 오피오이드도 함유하지 않는다.
약제학적 용량형 중의 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 제한되지 않는다.
바람직하게는, 이의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.01 내지 80 중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 25 중량%의 범위내이다. 바람직한 양태에서 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 7±6 중량%, 보다 바람직하게는 7±5 중량%, 더욱 바람직하게는 5±4 중량%, 7±4 중량% 또는 9±4 중량%, 가장 바람직하게는 5±3 중량%, 7±3 중량% 또는 9±3 중량%, 및 특히 5±2 중량%, 7±2 중량% 또는 9±2 중량%이다. 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 11 ±10 중량%, 보다 바람직하게는 11 ±9 중량%, 더욱 바람직하게는 9±6 중량%, 11 ±6 중량%, 13±6 중량% 또는 15±6 중량%, 가장 바람직하게는 11 ±4 중량%, 13±4 중량% 또는 15±4 중량%, 및 특히 11 ±2 중량%, 13±2 중량% 또는 15±2 중량%이다. 추가의 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)의 함량은 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 20±6 중량%, 보다 바람직하게는 20±5 중량%, 더욱 바람직하게는 20±4 중량%, 가장 바람직하게는 20±3 중량%, 및 특히 20±2 중량%이다.
바람직하게는, 약제학적 용량형에 함유된 약리학적 활성 성분(A)의 총 양은 0.01 내지 200 mg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 190 mg, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 180 mg, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 160 mg, 가장 바람직하게는 2.0 내지 100 mg 및 특히 2.5 내지 80 mg의 범위이다.
바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)는 약제학적 용량형 중에 7.5±5 mg, 10±5 mg, 20±5 mg, 30±5 mg, 40±5 mg, 50±5 mg, 60±5 mg, 70±5 mg, 80±5 mg, 90±5 mg, 100±5 mg, 110±5 mg, 120±5 mg, 130±5, 140±5 mg, 150±5 mg, 또는 160±5 mg의 양으로 함유된다. 다른 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A)는 약제학적 용량형 중에 5±2.5 mg, 7.5±2.5 mg, 10±2.5 mg, 15±2.5 mg, 20±2.5 mg, 25±2.5 mg, 30±2.5 mg, 35±2.5 mg, 40±2.5 mg, 45±2.5 mg, 50±2.5 mg, 55±2.5 mg, 60±2.5 mg, 65±2.5 mg, 70±2.5 mg, 75±2.5 mg, 80±2.5 mg, 85±2.5 mg, 90±2.5 mg, 95±2.5 mg, 100±2.5 mg, 105±2.5 mg, 110±2.5 mg, 115±2.5 mg, 120±2.5 mg, 125±2.5 mg, 130±2.5 mg, 135±2.5 mg, 140±2.5 mg, 145±2.5 mg, 150±2.5 mg, 155±2.5 mg, 또는 160±2.5 mg의 양으로 함유된다.
특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 2회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 오피오이드(A)는 바람직하게는 약제학적 용량형 중에 5 내지 40 mg의 양으로 함유된다. 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시모르폰, 바람직하게는 이의 HCl이고, 약제학적 용량형은 1일 1회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 바람직하게는 약제학적 용량형 중에 10 내지 80 mg의 양으로 함유된다.
다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 2회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 바람직하게는 약제학적 용량형 속에 5 내지 80 mg의 양으로 함유된다. 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 옥시코돈, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 1회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는, 약제학적 용량형 중에 바람직하게는 10 내지 320 mg의 양으로 함유된다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 2회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는, 약제학적 용량형 중에 바람직하게는 2 내지 52 mg의 양으로 함유된다. 다른 특히 바람직한 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 하이드로모르폰, 바람직하게는 이의 HCl 염이고, 약제학적 용량형은 1일 1회 투여용으로 조정된다. 당해 양태에서, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 약제학적 용량형 중에 바람직하게는 4 내지 104 mg의 양으로 함유된다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 탁월한 저장 안정성을 특징으로 한다.
바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대습도에서 4주 동안 저장 후, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 함량은, 저장 전 이의 원래의 함량의 적어도 98.0%, 보다 바람직하게는 적어도 98.5%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.0%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 99.2%, 가장 바람직하게는 적어도 99.4% 및 특히 적어도 99.6%이다. 약제학적 용량형 중 약리학적 활성 성분(A)의 함량을 측정하기 위한 적합한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, Eur. Ph. 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석이 언급된다. 바람직하게는, 약제학적 용량형은 바람직하게는 실험 단락에서 기술된 바와 같이, 가장 바람직하게는 산소 스캐빈저, 특히 낮은 상대 습도에서 조차 효과적인 산소 스캐빈저가 장착된, 밀폐된, 바람직하게는 밀봉된 용기 속에 저장된다.
바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후, 매트릭스 물질, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량은 저장 전 이의 원래의 함량의 적어도 98.0%, 보다 바람직하게는 적어도 98.5%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.0%, 더욱 바람직하게는 적어도 99.2%, 가장 바람직하게는 적어도 99.4% 및 특히 적어도 99.6%의 양이다. 약제학적 용량형 중에서 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량을 측정하기에 적합한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여 Eur. Ph. 또는 USP, 특히 역상 HPLC 분석이 언급된다.
바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량은 저장 전 이의 원래의 중량 평균 분자량의 적어도 70%, 보다 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 및 특히 적어도 95%의 양이다.
약제학적 용량형 중 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량을 측정하기에 적합한 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량의 변화는 예를 들면, 용량형의 팽윤 후 점도 측정에 의해 평가할 수 있다.
놀랍게도, 산(B)는 용량형의 저장 안정성을 개선시킬 뿐 아니라 제조시, 특히 가열-용융 압출과 같은 열성형 과정중에 약제학적 부형제, 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 가공능을 개선시킬 수 있다. 산(B)의 존재로 인하여 가열-용융 압출시 전형적으로 발생하는 중합체(C)의 점도의 감소는, 산(B)가 적합한 양으로 존재하는 경우 실질적으로 감소되는 비교 실험 증거가 존재한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 용량형은, 모든 부형제 및 성분의 가열-용융 압출 동안에 용량형으로부터 제조된 균질 겔의 겔 점도가, 용량형의 모든 부형제 및 성분의 혼합물로부터 제조되지만 가열-용융 압출되지 않은 균질한 겔의 겔 점도의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 및 특히 적어도 95%에 달하는 양이 되도록 하는 양의 산(B)을 포함한다. 더욱이, 본 발명에 따른 용량형은 바람직하게는, 가속된 저장 조건하에 3개월 동안 용량형을 저장한 후에, 용량형으로부터 제조된 균질한 겔의 겔 점도가, 저장 전의 용량형으로부터 제조된 균질한 겔의 겔 점도의 적어도 50%, 보다 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는 적어도 70%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 80%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 및 특히 적어도 95%에 달하는 양이 되도록 하는 양의 산(B)를 포함한다. 바람직하게는 압출의 조건은 실험 단락에서와 같이 정의된다. 균질한 겔을 제조하는 경우, 용량형은 바람직하게는 충분한 양의 물에서 현탁시켜서 주위 조건(회전 점도계)에서 수득한 균질한 겔의 점도가 40 s-1(선형성 범위)에서 약 500 mPas이다. 일단 적합한 양의 물이 예비 시험에 의해 측정되면, 모든 비교 시험은 이후에 동일한 조건하에서 수행한다.
바람직하게는, 약제학적 용량형은 바람직하게는 실험 단락에 기술된 바와 같은, 가장 바람직하게는 산소 스캐빈저, 특히 낮은 상대습도에서도 효과적인 산소 스캐빈저가 장착된, 폐쇄된, 바람직하게는 밀봉된 용기 속에 저장한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 성분(B)로서, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 양의 유리된(free) 생리학적으로 허용되는 산을 함유한다.
산(B)는 유기 또는 무기, 액체 또는 고체일 수 있다. 고체 산, 특히 결정성 유기 또는 무기 산이 바람직하다.
산(B)는 유리된(free) 상태이다. 이는, 산(B)의 산성 작용 그룹이 약리학적 활성 성분(A)의 염의 성분과 모두 함께 존재하지는 않는다는 것을 의미한다. 약리학적 활성 성분(A)이 산의 염, 예를 들면, 염산염으로서 존재하는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 성분(B)로서, 약리학적 활성 성분(A)의 염의 성분으로서 존재하지 않는 다른 화학적으로 상이한 산을 함유한다. 다시 말해서, 약리학적 활성 성분(A)와 함께 염을 형성하는 단일산은 본 발명의 의미에서 유리 산(B)으로 간주되지 않는다. 산(B)가 단일의 산성 작용 그룹(예: 인산) 이외의 것을 갖는 경우, 산(B)는 약리학적 활성 성분(A)의 염의 성분으로서 존재할 수 있으며, 단 산(B)의 산성 작용 그룹들 중의 적어도 하나는 염의 형성시 포함되지 않으며, 즉 유리된 상태이다. 바람직하게는, 그러나, 산(B)의 각각의 및 모든 산성 작용 그룹은 약리학적 활성 성분(A)과 염을 형성하는데 포함되지 않는다. 그러나, 약리학적 활성 성분(A)과 염을 형성하는 산 및 유리 산(B)는 또한 동일한 것이 가능할 수 있다. 이러한 상황하에서, 산은 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A)과 비교하여 몰 과량으로 존재한다.
바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 2.00±1.50, 보다 바람직하게는 2.00±1.25, 더욱 바람직하게는 2.00±1.00, 더욱 바람직하게는 2.00±0.75, 가장 바람직하게는 2.00±0.50 및 특히 2.00±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹(예: -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OH 등)을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 2.25±1.50, 보다 바람직하게는 2.25±1.25, 더욱 바람직하게는 2.25±1.00, 더욱 더 바람직하게는 2.25±0.75, 가장 바람직하게는 2.25±0.50 및 특히 2.25±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 2.50±1.50, 보다 바람직하게는 2.50±1.25, 더욱 바람직하게는 2.50±1.00, 더욱 더 바람직하게는 2.50±0.75, 가장 바람직하게는 2.50±0.50 및 특히 2.50±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 2.75±1.50, 보다 바람직하게는 2.75±1.25, 더욱 바람직하게는 2.75±1.00, 더욱 더 바람직하게는 2.75±0.75, 가장 바람직하게는 2.75±0.50 및 특히 2.75±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 3.00±1.50, 보다 바람직하게는 3.00±1.25, 더욱 바람직하게는 3.00±1.00, 더욱 더 바람직하게는 3.00±0.75, 가장 바람직하게는 3.00±0.50 및 특히 3.00±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 3.25±1.50, 보다 바람직하게는 3.25±1.25, 더욱 바람직하게는 3.25±1.00, 더욱 더 바람직하게는 3.25±0.75, 가장 바람직하게는 3.25±0.50 및 특히 3.25±0.25의 범위 내인인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 4.50±1.50, 보다 바람직하게는 4.50±1.25, 더욱 바람직하게는 4.50±1.00, 더욱 더 바람직하게는 4.50±0.75, 가장 바람직하게는 4.50±0.50 및 특히 4.50±0.25의 범위 내인 적어도 하나의 산성 작용 그룹을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 4.75±1.50, 보다 바람직하게는 4.75±1.25, 더욱 바람직하게는 4.75±1.00, 더욱 더 바람직하게는 4.75±0.75, 가장 바람직하게는 4.75±0.50 및 특히 4.75±0.25의 범위 내인 하나 이상의 산성 작용 그룹을 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 산(B)는, pKA 값이 5.00±1.50, 보다 바람직하게는 5.00±1.25, 더욱 바람직하게는 5.00±1.00, 더욱 더 바람직하게는 5.00±0.75, 가장 바람직하게는 5.00±0.50 및 특히 5.00±0.25의 범위 내인 하나 이상의 산성 작용 그룹을 포함한다.
바람직하게는, 산(B)는 유기 카복실산 또는 설폰산, 특히 카복실산이다. 멀티카복실산 및/또는 하이드록시-카복실산이 특히 바람직하다.
멀티카복실산의 경우, 이의 부분 염은 또한 멀티카복실산, 예를 들면, 부분 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 염으로 간주되어야 한다. 예를 들면, 시트르산은 3개의 카복실 그룹을 갖는 멀티카복실산이다. 적어도 하나의 양자화된 카복실 그룹(예: 시트르산 이수소 나트륨 또는 시트르산 수소 이나트륨)이 존재하는 한, 염은 멀티카복실산으로 간주되어야 한다. 바람직하게는, 그러나, 멀티카복실산의 모든 카복실 그룹이 양성자화된다.
바람직하게는, 산(B)는 저분자량, 즉 중합되지 않은 것이다. 전형적으로, 산(B)의 분자량은 500 g/mol 이하이다.
산의 예는 포화 및 불포화 모노카복실산, 모노카복실산의 포화 및 불포화 바이카복실산, 트리카복실산, α-하이드록시산 및 β-하이드록실산, 바이카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록시산, 트리카복실산의 α-하이드록시산 및 β-하이드록시산, 폴리카복실산의, 폴리하이드록시 모노카복실산의, 폴리하이드록시 바이카복실산의, 폴리하이드록시 트리카복실산의 케토산, α-케토산, β-케토산을 포함한다.
바람직하게는, 산(B)는 벤젠설폰산, 시트르산, α-글루코헵톤산, D-글루콘산, 글리콜산, 락트산, 말산, 말론산, 만델산, 프로판산, 석신산, 타르타르산(d, l, 또는 dl), 토스산 (톨루엔설폰산), 발레르산, 팔미트산, 파모인산, 세바신산, 스테아르산, 라우르산, 아세트산, 아디프산, 글루타르산, 4-클로로벤젠설폰산, 에탄디설폰산, 에틸석신산, 푸마르산, 갈락타르산(점액산), D-글루쿠론산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로포스포르산, 힙푸르산, 이세티온산(에탄설폰산), 락토바이온산, 말레산, 말레인산, 1,5-나프탈렌-디설폰산, 2-나프탈렌-설폰산, 피발산, 테레프탈산, 티오시안산, 콜산, n-도데실 설페이트, 3-하이드록시-2-나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 올레산, 운데실렌산, 아스코르브산, (+)-캄포르산, d-캄포르설폰산, 디클로로아세트산, 에탄설폰산, 포름산, 메탄설폰산, 니코틴산, 오로트산, 옥살산, 피크르산, L-피로글루탐산, 사카린, 살리실산, 겐티신산 및/또는 4-아세트아미도벤조산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
산(B)의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.005 내지 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 2.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1.0 중량% 및 특히 0.2 내지 0.9 중량%의 범위 내이다.
바람직하게는, 산(B)는 멀티카복실산이다. 보다 바람직하게는, 멀티카복실산은 시트르산, 말레산 및 푸마르산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
시트르산이 특히 바람직하다.
멀티카복실산, 바람직하게는 시트르산이 이의 무수 형태로 또는 각각 용매화물 및 수화물로서, 예를 들면, 일수화물로서 존재할 수 있다.
바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.2±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.2±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.2±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.2±0.06 중량%, 및 특히 0.2±0.03 중량%의 범위 내이다.
다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.3±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.3±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.3±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.3±0.06 중량%, 및 특히 0.3±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여 0.4±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.4±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.4±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.4±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.4±0.06 중량%, 및 특히 0.4±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.5±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.5±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.5±0.06 중량%, 및 특히 0.5±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.6±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.6±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.6±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.6±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.6±0.06 중량%, 및 특히 0.6±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.7±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.7±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.7±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.7±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.7±0.06 중량%, 및 특히 0.7±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.8±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.8±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.8±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.8±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.8±0.06 중량%, 및 특히 0.8±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.85±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.85±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.85±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.85±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.85±0.06 중량%, 및 특히 0.85±0.03 중량%의 범위 내이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.9±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.9±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.9±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.9±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.9±0.06 중량%, 및 특히 0.9±0.03 중량%의 범위 내이다.
추가로 바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 1.0±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 1.0±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 1.0±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 1.0±0.06 중량%, 및 특히 1.0±0.03 중량%의 범위 내이다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 성분(C)로서, 중량 평균 분자량 Mw가 적어도 200,000 g/mol, 바람직하게는 적어도 500,000 g/mol, 보다 바람직하게는 적어도 750,000 g/mol, 더욱 바람직하게는 적어도 1,000,000 g/mol, 가장 바람직하게는 적어도 2,000,000 g/mol인 및 특히 500,000 내지 15,000,000 g/mol의 범위 내인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함한다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 이의 공중합체 및 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
폴리알킬렌 옥사이드(C)는 특별한 평균 분자량을 갖는 단일 폴리알킬렌 옥사이드, 또는 상이한 중합체들, 예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 중합체, 예를 들면 동일한 화학적 특성을 갖지만 상이한 평균 분자량의 중합체, 상이한 화학적 특성을 갖지만 동일한 평균 분자량의 중합체, 또는 상이한 화학적 특성 뿐만 아니라 상이한 분자량을 갖는 중합체의 혼합물(블렌드)을 포함할 수 있다.
본 명세서를 목적으로 하여, 폴리알킬렌 글리콜은 분자량이 20,000 g/mol 이하이지만, 폴리알킬렌 옥사이드는 분자량이 20,000 g/mol 이상이다. 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형 내에 포함되는 모든 폴리알킬렌 옥사이드의 모든 분자량에 비한 중량 평균은 적어도 200,000 g/mol이다. 따라서, 폴리알킬렌 글리콜은, 존재하는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 중량 평균 분자량을 측정할 때 고려하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 20 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는 30 내지 90 중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 85 중량%, 가장 바람직하게는 30 내지 80 중량% 및 특히 30 내지 75 중량%의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드의 함량은 적어도 20 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 25 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 30 중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 35 중량% 및 특히 적어도 40 중량%이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 25±20 중량%, 보다 바람직하게는 25±15 중량%, 가장 바람직하게는 25±10 중량%, 및 특히 25±5 중량%의 범위 내이다. 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 35±20 중량%, 보다 바람직하게는 35±15 중량%, 가장 바람직하게는 35±10 중량%, 및 특히 35±5 중량%의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 45±20 중량%, 보다 바람직하게는 45±15 중량%, 가장 바람직하게는 45±10 중량%, 및 특히 45±5 중량%의 범위 내이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 55±20 중량%, 보다 바람직하게는 55±15 중량%, 가장 바람직하게는 55±10 중량%, 및 특히 55±5 중량%의 범위 내이다. 추가로 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 65±20 중량%, 보다 바람직하게는 65±15 중량%, 가장 바람직하게는 65±10 중량%, 및 특히 65±5 중량%의 범위 내이다. 또한, 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 75±20 중량%, 보다 바람직하게는 75±15 중량%, 가장 바람직하게는 75±10 중량%, 및 특히 75±5 중량%의 범위 내이다. 또한, 추가의 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 전체 함량은 80±15 중량%, 보다 바람직하게는 80±10 중량%, 및 가장 바람직하게는 80±5 중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 본 발명에 따른 약제학적 용량형으로 균질하게 분배된다. 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 오피오이드(A)가 매봉되는 매트릭스를 형성한다. 특히 바람직한 양태에서, 오피오이드(A) 및 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 약제학적 용량형 내에서 골고루 균질하게 분배되어 약제학적 용량형이 어떠한 단편도 포함하지 않도록 하며, 여기서 오피오이드(A)는 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 부재하에 존재하거나 또는 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 오피오이드(A)의 부재하에 존재한다.
약제학적 용량형이 필름 피복되는 경우, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 바람직하게는 약제학적 용량형의 코어 내에 균질하게 분배되며, 즉 필름 피복은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 이와 같은 필름 피복은 물론, 그러나 코어 내에 포함된 폴리알킬렌 옥사이드(C)와 상이한 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있다.
폴리알킬렌 옥사이드(C)는 폴리알킬렌 옥사이드, 바람직하게는 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리(알크)아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 예를 들면, 폴리(3-하이드록시부티레이트-코-3-하이드록시발레레이트) (Biopol®), 폴리(하이드록시발레르산); 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알콜, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리락타이드, 폴리아세탈 (예: 임의로 개질된 측쇄를 갖는 다당류), 폴리락타이드/글리콜라이드, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 다무수물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블록 중합체(Polyactive®), 다무수물(Polifeprosan), 이의 공중합체, 이의 블록 공중합체, 및 언급된 중합체들 중 적어도 2개의 혼합물, 또는 상기한 특성을 갖는 기타 중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 상이한 중합체와 조합될 수 있다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 분자량 분산도 Mw/Mn은 2.5±2.0, 보다 바람직하게는 2.5±1.5, 더욱 바람직하게는 2.5±1.0, 더욱 더 바람직하게는 2.5±0.8, 가장 바람직하게는 2.5±0.6, 및 특히 2.5±0.4의 범위 내이다.
폴리알킬렌 옥사이드(C) (출발물질)는, 25℃에서의 점도가 모델 RVF 브룩필드 점도계(스핀들 번호 2/회전 속도 2 rpm)를 사용하여 5중량% 수용액 중에서 측정하는 경우, 바람직하게는 30 내지 17,600 cP, 보다 바람직하게는 55 내지 17,600 cP, 더욱 바람직하게는 600 내지 17,600 cP 및 가장 바람직하게는 4,500 내지 17,600 cP; 언급된 점도계(스핀들 번호 1 또는 3/회전 속도 10 rpm)을 사용하여 2중량% 수용액에서 측정하는 경우, 400 내지 4,000 cP, 보다 바람직하게는 400 내지 800 cP 또는 2,000 내지 4,000 cP; 또는 언급된 점도계(스핀들 번호 2/회전 속도 2 rpm)을 사용하여 1중량% 수용액에서 측정하는 경우, 1,650 내지 10,000 cP, 보다 바람직하게는 1,650 내지 5,500 cP, 5,500 내지 7,500 cP 또는 7,500 내지 10,000 cP이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태에서, 중량 평균 분자량이 적어도 200,000 g/mol인 폴리알킬렌 옥사이드(C)가, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리(하이드록시 지방산), 폴리카프로락톤, 폴리비닐 알콜, 폴리에스테르아미드, 폴리에틸렌 석시네이트, 폴리-락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리우레탄, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아미드, 폴리락타이드, 폴리락타이드/ 글리콜라이드, 폴리락톤, 폴리글리콜라이드, 폴리오르토에스테르, 다무수물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 블록 중합체, 다무수물, 폴리아세탈, 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 이들의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 적어도 하나의 추가의 중합체, 바람직하지만 필수적이지는 않게 중량 평균 분자량(Mw)이 적어도 200,000 g/mol인 적어도 하나의 추가의 중합체와 조합한다. 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르로는 예를 들면, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시-메틸셀룰로스 등이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 상기 추가의 중합체는 폴리알킬렌 옥사이드도 폴리알킬렌 글리콜도 아니다. 그럼에도 불구하고, 약제학적 용량형은, 예를 들면, 가소제로서 폴리알킬렌 글리콜을 포함할 수 있지만, 이후에 약제학적 용량형은 바람직하게는 중합체들: 폴리알킬렌 옥사이드(C) + 추가의 중합체 + 가소제의 3원 혼합물이다.
특히 바람직한 양태에서, 상기 추가의 중합체는 친수성 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC)[바람직하게는 평균 점도(바람직하게는 모세관 점도측정계 또는 회전 점도측정계로 측정함)가 1,000 내지 150,000 mPas, 보다 바람직하게는 3,000 내지 150,000임)이다. 바람직한 양태에서, 평균 점도는 110,000±50,000 mPas, 보다 바람직하게는 110,000±40,000 mPas, 더욱 바람직하게는 110,000±30,000 mPas, 가장 바람직하게는 110,000±20,000 mPas, 및 특히 100,000±10,000 mPas의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 상기 추가의 중합체의 상대 중량비는 20:1 내지 1:20, 보다 바람직하게는 10:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 7:1 내지 1:5, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1 , 가장 바람직하게는 4:1 내지 1.5:1 및 특히 3:1 내지 2:1의 범위 내이다. 바람직한 양태에서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 상기 추가의 중합체의 상대 중량비는 10:1 내지 5:1 , 보다 바람직하게는 8:1 내지 5:1 , 가장 바람직하게는 7:1 내지 5:1의 범위 내이다.
바람직하게는, 상기 추가의 중합체의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 1.0 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2.0 내지 22.5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 3.0 내지 20 중량% 및 가장 바람직하게는 4.0 내지 17.5 중량% 및 특히 5.0 내지 15 중량%의 양이다.
바람직한 양태에서, 추가의 중합체는, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8 중량%, 보다 바람직하게는 10±6 중량%, 더욱 바람직하게는 10±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±4 중량%, 가장 바람직하게는 10±3 중량%, 및 특히 10±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는, 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 HPMC이다.
다른 바람직한 양태에서, 추가의 중합체는, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 14±8 중량%, 보다 바람직하게는 14±6 중량%, 더욱 바람직하게는 14±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 14±4 중량%, 가장 바람직하게는 14±3 중량%, 및 특히 14±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는, 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 바람직하게는 HPMC이다.
모든 중합체는 바람직하게는 분말로서 사용한다. 이들은 물 속에서 가용성일 수 있다.
약리학적 활성 성분(A), 산(B) 및 폴리알킬렌 옥사이드(C) 외에도, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 추가의 성분, 예를 들면, 통상적인 약제학적 부형제를 포함할 수 있다.
바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는 아스코르브산, α-토코페롤(비타민 E), 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 아스코르브산(비타민 C)의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 모노티오글리세린, 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아이아레트산, 갈루스 산 에스테르, 인산, 및 이의 유도체, 예를 들면, 비타민 E-석시네이트 또는 비타민 E-팔미테이트 및/또는 중아황산염 나트륨, 보다 바람직하게는 부틸하이드록시톨루엔 (BHT) 또는 부틸하이드록시아니솔 (BHA) 및/또는 α-토코페롤을 포함한다.
바람직하게는, 항산화제의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.002 내지 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 0.003 내지 1.5 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005 내지 1.0 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.01 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.4 중량% 및 특히 0.1 내지 0.3 중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 항산화제의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 5.0 중량% 이하, 보다 바람직하게는 4.0 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 3.0 중량% 이하, 더욱 더 바람직하게는 2.0 중량% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.5 중량% 이하 및 특히 0.25 중량% 이하이다.
특히 바람직한 항산화제는 α-토코페롤이다. α-토코페롤은 폴리알킬렌 옥사이드를 안정화하고 동시에 특정 오피오이드(A), 예를 들면, 옥시모르폰을 탈안정화한다. 따라서, 바람직한 양태에서, α-토코페롤의 함량은 한편으로는 폴리알킬렌 옥사이드의 충분한 안정성과, 다른 한편으로는 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 충분한 안정성 사이에 균형을 이룬다.
바람직한 양태에서, α-토코페롤의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.2±0.18 중량%, 보다 바람직하게는 0.2±0.15 중량%, 더욱 바람직하게는 0.2±0.12 중량%, 더욱 더 바람직하게는 0.2±0.09 중량%, 가장 바람직하게는 0.2±0.06 중량%, 및 특히 0.2±0.03 중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 산(B), 바람직하게는 시트르산, 및 항산화제, 바람직하게는 α-토코페롤의 상대 중량비는 10:1 내지 1:10, 보다 바람직하게는 8:1 내지 1:8, 더욱 바람직하게는 6:1 내지 1:6, 더욱 더 바람직하게는 5:1 내지 1:4, 가장 바람직하게는 4:1 내지 1:3 및 특히 3:1 내지 1:2의 범위 내이다.
다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 위에서 정의한 바와 같은 항산화제들 중의 어느 것도 포함하지 않는다. 바람직하게는, 약제학적 용량형은 부틸하이드록시톨루엔 (BHT)도, 부틸하이드록시아니솔 (BHA)도, 또는α-토코페롤도 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 또한 천연의 반-합성 또는 합성 왁스를 포함할 수 있다. 연화점(softening point)이 50℃ 이상, 보다 바람직하게는 60 ℃ 이상인 왁스가 바람직하다. 카르나우바 왁스 및 밀납이 특히 바람직하며, 특히 카르나우바 왁스가 바람직하다.
바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 방출 프로파일은 매트릭스-지연(matrix-retarding)된다. 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드는 폴리알킬렌 옥사이드를 함유하는 매트릭스 내에 매봉되며, 여기서, 상기 매트릭스는 약제학적 용량형으로부터 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 방출을 제어한다.
당해 분야에 공지된 약리학적으로 허용되는 물질은 보충적 매트릭스 물질로서 사용할 수 있다. 중합체, 특히 바람직하게는 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르 및/또는 아크릴 수지는 바람직하게는 친수성 매트릭스 물질로서 사용된다. 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리(메트)아크릴산 및/또는 이의 유도체, 예를 들면, 이의 염, 아미드 또는 에스테르가 매트릭스 물질로서 매우 특히 바람직하게 사용된다. 소수성 물질, 예를 들면, 소수성 중합체, 왁스, 지방, 장쇄 지방산, 지방 알콜 또는 이의 상응하는 에스테르 또는 에테르 또는 이의 혼합물로부터 제조되는 매트릭스 물질도 바람직하다. C12-C30 지방산 및/또는 C12-C30 지방 알콜 및/또는 이의 왁스 또는 혼합물의 모노- 또는 디글리세라이드가 소수성 물질로서 특히 바람직하게 사용된다. 또한, 매트릭스 물질로서 위에서 언급한 친수성 및 소수성 물질의 혼합물을 사용할 수 있다.
바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드 대 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 상대 중량비는, 적어도 0.5:1 , 보다 바람직하게는 적어도 1:1 , 적어도 2:1 , 적어도 3:1 , 적어도 4:1 , 적어도 5:1 , 적어도 6:1 , 적어도 7:1 , 적어도 8:1 또는 적어도 9:1; 더욱 바람직하게는 적어도 10:1 또는 적어도 15:1 , 더욱 더 바람직하게는 적어도 20:1 , 가장 바람직하게는 적어도 30:1 및 특히 적어도 40:1이다. 바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드 대 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 상대 중량비는 3:1 내지 50:1 , 보다 바람직하게는 3:1 내지 40:1 및 특히 3:1 내지 30:1의 범위 내이다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 가소제를 포함한다. 이 가소제는 폴리알킬렌 옥사이드의 가공성을 증진시킨다. 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 트리아세틴, 지방산, 지방산 에스테르, 왁스 및/또는 미세결정성 왁스이다. 특히 바람직한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, PEG 6000이다.
바람직하게는, 가소제의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 22.5 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 20 중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5 내지 17.5 중량%, 가장 바람직하게는 5.0 내지 15 중량% 및 특히 7.5 내지 12.5 중량%의 범위 내이다.
바람직한 양태에서, 가소제는 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 10±8 중량%, 보다 바람직하게는 10±6 중량%, 더욱 바람직하게는 10±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10±4 중량%, 가장 바람직하게는 10±3 중량%, 및 특히 10±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.
다른 바람직한 양태에서, 가소제는, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 15±8 중량%, 보다 바람직하게는 15±6 중량%, 더욱 바람직하게는 15±5 중량%, 더욱 더 바람직하게는 15±4 중량%, 가장 바람직하게는 15±3 중량%, 및 특히 15±2 중량%의 범위 내의 함량을 갖는 폴리알킬렌 글리콜이다.
바람직한 양태에서, 폴리알킬렌 옥사이드 대 폴리알킬렌 글리콜의 상대 중량비는 4.2±2:1 , 보다 바람직하게는 4.2±1.5:1 , 더욱 바람직하게는 4.2±1:1, 더욱 더 바람직하게는 4.2±0.5:1 , 가장 바람직하게는 4.2±0.2:1 , 및 특히 4.2±0.1:1의 범위 내이다. 이러한 비는 상대적으로 높은 폴리알킬렌 옥사이드 함량 및 양호한 압출성의 요건을 충족한다.
압출물 스트랜드(extrudate strand)를 절단함으로써 수득되는 슬라이스로부터 용량형을 제조하는 경우, 이러한 슬라이스의 중량은 수득하는 용량형의 중량을 결정한다. 이들 슬라이스의 중량의 현저한 변화는 목적 중량으로부터 용량형의 중량 편차에 따라 생성된다. 슬라이스의 중량 변화는 압출물 스트랜드의 표면 특성에 크게 좌우된다. 골고루 부드러운 표면을 갖는 스트랜드는 낮은 중량 변화를 나타내는 슬라이스의 발생을 허용한다. 대조적으로, 파동성 또는 날카로운 스키닝 스트랜드(skinning strand)는 더 큰 중량 변화를 나타내서 거절되는 수를 증가시킨다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 압출물 스트랜드의 표면 특성은 폴리알킬렌 옥사이드 : 폴리알킬렌 글리콜 중량비에 의해 촉발될 수 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직한 조성물 X1 내지 X32는 하기 표에 요약해서 나타낸다:
Figure 112012005789938-pct00002
Figure 112012005789938-pct00003

바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 100±75 mg, 보다 바람직하게는 100±50 mg, 가장 바람직하게는 100±25 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 200±75 mg, 보다 바람직하게는 200±50 mg, 가장 바람직하게는 200±25 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 250±75 mg, 보다 바람직하게는 250±50 mg, 가장 바람직하게는 250±25 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 300±75 mg, 보다 바람직하게는 300±50 mg, 가장 바람직하게는 300±25 mg의 범위 내에 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 400±75 mg, 보다 바람직하게는 400±50 mg, 가장 바람직하게는 400±25 mg의 총 중량을 갖는다.
바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 500±250 mg, 보다 바람직하게는 500±200 mg, 가장 바람직하게는 500±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 750±250 mg, 보다 바람직하게는 750±200 mg, 가장 바람직하게는 750±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 1000±250 mg, 보다 바람직하게는 1000±200 mg, 가장 바람직하게는 1000±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다. 또 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은 1250±250 mg, 보다 바람직하게는 1250±200 mg, 가장 바람직하게는 1250±150 mg의 범위 내의 총 중량을 갖는다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1.19±0.30 g/㎤, 보다 바람직하게는 1.19±0.25 g/㎤, 더욱 바람직하게는 1.19±0.20 g/㎤, 더욱 더 바람직하게는 1.19±0.15 g/㎤, 가장 바람직하게는 1.19±0.10 g/㎤, 및 특히 1.19±0.05 g/㎤의 범위 내의 전체 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 전체 밀도는 1.17±0.02 g/㎤, 1.19±0.02 또는 1.21±0.02의 범위 내에 있다. 용량형의 밀도를 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 용량형의 전체 밀도는 Ph. Eur.에 기술된 바와 같이, 예를 들면, 수은 다공도 측정법(mercury porosimetry method) 또는 헬륨 비중법(helium pycnometer method)을 이용하여 측정할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 경구 투여에 적합하다. 그러나, 약제학적 용량형을 상이한 경로를 통해 투여할 수도 있으며, 이에 따라 약제학적 용량형은 또한 구강, 설측, 직장내 또는 질내 투여에 적합할 수 있다. 이식도 가능하다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1일 1회 투여에 적합하다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1일 2회 투여에 적합하다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 1일 3회 투여에 적합하다.
본 명세서를 목적으로 하여, "1일 2회"는 동일하거나 거의 동일한 시간 간격, 즉, 개개의 투여들 사이에, 대략 매 12시간, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 8 및 16시간 또는 10 및 14시간을 의미한다.
본 명세서를 목적으로 하여, "1일 3회"는 동일하거나 거의 동일한 시간 간격, 즉, 개개의 투여들 사이에, 대략 매 8시간, 또는 상이한 시간 간격, 예를 들면, 6, 6 및 12시간; 또는 7, 7 및 10시간을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 적어도 부분 지연된 또는 연장된 방출을 유발한다.
본 발명에 따른 제어된 또는 연장된 방출은 바람직하게는, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드가 연장된 치료학적 작용을 목적으로 감소된 흡수 주기로 비교적 장기간에 걸쳐 방출된다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 용어 "연장된 방출"의 의미는 약제학적 용량형의 방출 프로파일의 명명법에 대한 유럽 가이드라인(CHMP)에 따른다. 이는 특히 경구 투여에 의해 성취된다. 표현 "적어도 부분 지연된 또는 연장된 방출"은 본 발명에 따라, 내부에 포함된, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 개선된 방출을 보장하는 임의의 약제학적 용량형을 망라한다. 약제학적 용량형은 바람직하게는, 방출 속도 또는 방출 위치를 목적을 갖고 변화시키기 위한 2개의 가능한 선택사항들의 조합에 의해서나 특별한 방법들에 의해, 특정 보조 물질과 함께 제조되는, 피복된 또는 피복되지 않은 약제학적 용량형을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형의 경우, 제어된 방출형의 방출 시간 프로파일은 예를 들면, 연장된 방출, 반복 작용 방출, 장기간 방출 및 지연된 방출과 같이 변형시킬 수 있다.
본 명세서의 목적을 위해, "제어된 방출"은, 시간에 걸쳐 활성 화합물의 방출이 바람직하게는 제형의 유형 및 조성에 의해 제어되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "연장된 방출"은 바람직하게는, 활성 화합물의 방출이 유한한 시차(이후에 방출이 방해되지 않음) 동안 지연되는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "반복 작용 방출"은 바람직하게는, 활성 화합물의 제1 부분이 초기에 방출된 다음, 활성 화합물의 적어도 하나의 추가의 부분이 후속적으로 방출되는 생성물을 의미한다. 투여 후 제형으로부터의 활성 화합물의 방출 속도가 시간에 걸쳐 감소되어, 독성 효과를 감소시키기 위하거나, 또는 일부 기타 치료학적 목적으로, 치료학적 활성을 유지시키는 생성물을 의미한다. 본 명세서의 목적을 위해, "지연된 방출"은 바람직하게는 장시간에 걸쳐 체내로 일정하게 방출되도록 하여 투여 빈도를 감소시키는 의약을 제형화하는 방법을 의미한다. 추가의 상세한 사항은, 문헌[참조: 예를 들면, K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999; and Eur. Ph]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 추가의 제어된 방출형에서 적어도 부분적으로 하나 이상의 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드를 포함할 수 있으며, 여기서 제어된 방출은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 물질 및 방법의 도움으로, 예를 들면, 물질을 제어된 방출 매트릭스 속에 매봉시키거나 하나 이상의 제어된 방출 피복을 적용함으로써 성취할 수 있다. 그러나, 물질 방출은, 지연된 방출 물질의 첨가가 필요한 파괴 강도를 손상시키지 않도록 조절하여야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형으로부터의 제어된 방출은 바람직하게는 물질을 매트릭스 속에 매봉시킴으로써 성취한다. 바람직하게는, 폴리알킬렌 옥사이드(C)는 이러한 매트릭스로서 작용한다. 매트릭스 물질로서 작용하는 보조 물질은 방출을 제어한다. 매트릭스 물질은, 예를 들면, 친수성, 겔-형성성 물질일 수 있으며, 이로부터 방출은 주로 확산에 의해 진행되거나, 또는 매트릭스 물질은 소수성 물질일 수 있으며, 이로부터 방출이 주로 매트릭스 속의 기공으로부터의 확산에 의해 진행된다.
바람직하게는, 방출 프로파일은, 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)를, 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 임의로 추가의 매트릭스 물질을 함유하는 매트릭스 속에 매봉시킴으로써 제어한다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 삼투압적으로 구동되지 않는다. 바람직하게는, 방출 속도는 0차는 아니다.
바람직하게는, 생리학적 조건하에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)를, 30분 후에 0.1 내지 75% 방출하였고, 240분 후에 0.5 내지 95% 방출하였고, 480분 후에 1.0 내지 100% 방출하였으며 720분 후에 2.5 내지 100% 방출하였다. 추가의 바람직한 방출 프로파일 R1 내지 R6은 하기 표에 요약해서 나타낸다[방출된 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 모든 데이터는 중량%이다]:
Figure 112012005789938-pct00004

추가의 바람직한 방출 프로파일 R1 내지 R6은 하기 표에 요약해서 나타낸다[방출된 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 모든 데이터는 중량%이다]:
Figure 112012005789938-pct00005

바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 방출 프로파일은 저장시, 바람직하게는 밀봉 용기 속에서 승온, 예를 들면, 37℃에서 3개월 동안 저장시 안정하다. 이와 관련하여, "안정한"은, 초기 방출 프로파일을, 방출 프로파일이 다른 것으로부터 20% 이하, 보다 바람직하게는 15% 이하, 더욱 바람직하게는 10% 이하, 더욱 더 바람직하게는 7.5% 이하, 가장 바람직하게는 5.0% 이하 및 특히 2.5% 이하로 벗어나는 특정의 주어진 시간에서, 저장후 방출 프로파일과 비교하는 경우를 의미한다.
바람직하게는, 시험관내 조건하에서 약제학적 용량형은, 약제학적 용량형 내에 원래 포함되었던 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드를 0.5시간 후에 1.0 내지 35 중량%, 1시간 후에 5.0 내지 45 중량%, 2시간 후에 10 내지 60 중량%, 4시간 후에 적어도 15 중량%, 6시간 후에 적어도 20 중량%, 8시간 후에 적어도 25 중량% 및 12시간 후에 적어도 30 중량%를 방출하였다.
시험관내 조건에서 적합한 것은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 문헌[참조: 예를 들면, Eur. Ph]을 참조할 수 있다. 바람직하게는, 방출 프로파일은 다음 조건하에서 측정한다: 싱커(sinker)가 장착된 패들 장치, 50 rpm, 37±5℃, 900 mL 자극된 장액 pH 6.8 (인산염 완충액) 또는 pH 4.5. 바람직한 양태에서, 패들의 회전 속도는 100 rpm으로 증가시킨다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형을 바람직하게는 경구 투여한 후에, 생체내 평균 피크 혈장 수준(Cmax)은 tmax 4.0±2.5 h 후에, 보다 바람직하게는 tmax 4.0±2.0 h 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 4.0±1.5 h 후에, 가장 바람직하게는 tmax 4.0±1.0 h 후에 및 특히 tmax 4.0±0.5 h 후에 평균에 도달한다. 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에, 생체내 평균 피크 혈장 수준(Cmax)은 tmax 5.0±2.5 h 후에, 보다 바람직하게는 tmax 5.0±2.0 h 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 5.0±1.5 h 후에, 가장 바람직하게는 tmax 5.0±1.0 h 후에 및 특히 tmax 5.0±0.5 h 후에 평균에 도달한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에, 생체내 평균 피크 혈장 수준(Cmax)은 tmax 6.0±2.5 h 후에, 보다 바람직하게는 tmax 6.0±2.0 h 후에, 더욱 바람직하게는 tmax 6.0±1.5 h 후에, 가장 바람직하게는 tmax 6.0±1.0 h 후에 및 특히 tmax 6.0±0.5 h 후에 평균에 도달한다.
바람직한 양태에서, 생체내에서 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에 t1 /2 에 대한 평균값은 4.0±2.5 h, 보다 바람직하게는 4.0±2.0 h, 더욱 바람직하게는 4.0±1.5 h, 가장 바람직하게는 4.0±1.0 h, 및 특히 4.0±0.5 h이다. 다른 바람직한 양태에서, 생체내에서 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에 t1 /2 에 대한 평균값은 바람직하게는 5.0±2.5 h, 보다 바람직하게는 5.0±2.0 h, 더욱 바람직하게는 5.0±1.5 h, 가장 바람직하게는 5.0±1.0 h, 및 특히 5.0±0.5 h이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 생체내에서 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 바람직하게는 경구 투여 후에 t1 /2 에 대한 평균값은 바람직하게는 6.0±2.5 h, 보다 바람직하게는 6.0±2.0 h, 더욱 바람직하게는 6.0±1.5 h, 가장 바람직하게는 6.0±1.0 h, 및 특히 6.0±0.5 h이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 피복, 바람직하게는 필름-피복을 포함한다. 적합한 피복 물질은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 피복 물질은, 예를 들면, 상표명 Opadry® 및 Eudragit® 하에 시판되고 있다.
적합한 물질의 예는 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 예를 들면 메틸-셀룰로스 (MC), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 나트륨 카복시메틸셀룰로스 (Na-CMC), 에틸셀룰로스 (EC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP); 폴리(메트)아크릴레이트, 예를 들면, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트 메틸-메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체; 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐-아세테이트프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐아세테이트; 및 천연 필름 형성제, 예를 들면, 쉘락(shellack)을 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, 피복물은 수용성이다. 바람직한 양태에서, 피복물은 폴리비닐 알콜계, 예를 들면, 폴리비닐 알콜-부분 가수분해되며, 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면, 마크로골 3350, 및/또는 안료를 추가로 포함할 수 있다. 다른 바람직한 양태에서, 피복물은 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 바람직하게는 점도가 3 내지 15 mPas인 하이프로멜로즈 형 2910을 기본으로 한다.
약제학적 용량형의 피복물은 저장 안정성을 증가시킬 수 있다.
이 피복물은 위액에 내성일 수 있으며, 방출 환경의 pH 값의 작용으로 용해될 수 있다. 이러한 피복물을 사용하여, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 용해되지 않은 채로 위장을 통과하며 활성 화합물은 단지 장 내에서 방출된다는 것을 보장할 수 있다. 위액에 내성인 피복물은 바람직하게는 5 내지 7.5의 pH 값에서 용해된다. 활성 화합물을 지연 방출시키고 위액에 내성인 피복물을 적용하기 위한 상응하는 물질 및 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" by Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers]으로부터 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질, 즉 비강 통로 및/또는 인두를 통해 투여하는 경우, 투여를 계속하는 것을 원하지 않거나 계속할 수 없는 환자의 매우 불쾌한 물리적 반응, 예를 들면, 증가된 비강내 분비 또는 재채기로 인한, 상응하는 활성 화합물의 버닝(burning) 또는 생리학적 반작용을 일으키는 물질을 함유하지 않는다. 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질의 추가의 예는 버닝, 가려움, 재채기 욕구, 증가된 분비물의 형성 또는 이들 자극들 중의 2개 이상의 조합을 유발하는 것들이다. 통상적으로 사용되는 상응하는 물질 및 이의 양은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 따라서, 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질들 중의 일부는 가열 물질 약물의 하나 이상의 구성 성분 또는 하나 이상의 플랜트 부분(plant part)을 기본으로 한다. 상응하는 가열 물질 약물은 당해 분야의 숙련가에게 그 자체로 공지되어 있으며, 문헌[참조: 예를 들면, "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-New York, 1982, pages 82 et seq.]에 기술되어 있다. 상응하는 설명은 본원에서 참조문헌으로 도입되며 본 기재내용의 일부로서 간주한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 또한 바람직하게는 약리학적 활성 성분(A)에 대한 길항제, 바람직하게는 오피오이드 길항제, 보다 바람직하게는 향정신성 물질에 대한 길항제, 특히 오피오이드(A)에 대한 길항제를 함유하지 않는다. 제공된 약리학적 활성 성분(A)에 적합한 길항제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 자체로서 또는 상응하는 유도체의 형태로서, 특히 에스테르 또는 에테르로서, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로서, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태, 특히 염기, 염 또는 용매화물의 형태로, 바람직하게는 날록손, 날트렉손, 날메펜, 날리드, 날멕손, 날로르핀 또는 날루핀을 포함하는 그룹 중에서 선택된 길항제; 및 신경이완제, 예를 들면, 할로페리돌, 프로메타신, 플루페나진, 페르페나진, 레보메프로마진, 티오리다진, 페라진, 클로르프로마진, 클로르프로틱신, 주클로페틱솔, 플루펜틱솔, 프로티펜딜, 조테핀, 벤페리돌, 피팜페론, 멜페론 및 브롬페리돌을 포함하는 그룹 중에서 선택된 화합물을 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 또한 바람직하게는 구토제를 함유하지 않는다. 구토제는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 자체로 또는 상응하는 유도체의 형태로, 특히 에스테르 또는 에테르로, 또는 각 경우에 상응하는 생리학적으로 허용되는 화합물의 형태로, 특히 이의 염 또는 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 예를 들면, 문헌(참조: "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" by Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, revised edition, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982)에 기술된 바와 같은, 토근(ipecac)의 하나 이상의 성분을 기초로 한, 예를 들면, 성분 구토제를 기초로 한 구토제를 함유하지 않는다. 상응하는 문헌 기술은 본원에 참조로 도입되며 본 기재내용의 일부인 것으로 고려된다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 또한 구토제로서 아포모르핀을 함유하지 않는다.
최종적으로, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 또한 쓴 물질을 함유하지 않는다. 사용에 효과적인 쓴 물질 및 양은, 이의 상응하는 기재내용이 본원의 기재내용으로 고려되어야 하고 본원에 참조로 도입된 US-2003/0064099 A1에서 찾을 수 있다. 쓴 물질의 예는 페퍼민트 오일, 유칼립투스 오일, 쓴 아몬드 오일, 멘톨, 과일향 물질, 레몬, 오렌지, 라임, 자몽으로부터의 방향 물질 또는 이의 혼합물 및/또는 데나토늄 벤조에이트 등의 방향 오일이다.
따라서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 비강 통로 및/또는 인두를 자극하는 물질도, 또는 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)에 대한 길항제, 또는 구토제, 또는 쓴 물질도 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 경구 투여용으로 채택된다.
전형적으로, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 정제의 형태로 추정된다. 바람직하게는, 약제학적 용량형은 필름 형태도 미립자 형태도 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 탬퍼(tamper)-내성이다. 바람직하게는 탬퍼-내성은 약제학적 용량형의 기계적 특성을 기초로 달성되므로 분쇄를 방지하거나 적어도 실질적으로 방해한다. 본 발명에 따라서, 용어 분쇄는 남용자에게 일반적으로 이용가능한 통상의 수단, 예를 들면, 막자사발, 망치, 나무망치, 또는 힘의 작용하에 분쇄하기 위한 다른 통상의 수단을 사용한 약제학적 용량형의 분쇄를 의미한다. 따라서, 탬퍼-내성은 바람직하게는, 통상의 수단을 사용한 약제학적 용량형의 분쇄가 방지되거나 적어도 실질적으로 방해됨을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 기계적 특성, 특히 이의 파괴 강도는, 비록 이의 단순한 존재가 통상적으로 상기 특성을 달성하는데 충분하지 않다고 해도, 실질적으로 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 존재 및 공간 분포에 의존한다. 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 유리한 기계적 특성은 약리학적 활성 성분(A), 산(B), 폴리알킬렌 옥사이드(C), 및 임의로 추가의 부형제를 약제학적 용량형의 제조를 위한 통상의 방법을 사용하여 단순히 가공함으로써 자동적으로 달성되지 않을 수 있다. 실제로, 일반적으로 적합한 장치들이 제조를 위해 선택되어야 하고 중요한 공정 매개변수, 특히 압력/힘, 온도 및 시간이 조절되어야 한다. 따라서, 통상의 장치가 사용되는 경우에도, 공정 프로토콜을 일반적으로 채택하여 요구되는 기준을 충족시켜야 한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 파괴 강도가 적어도 300N, 바람직하게는 적어도 400 N, 보다 바람직하게는 적어도 500 N, 더욱 바람직하게는 적어도 750 N, 더욱 바람직하게는 적어도 1000 N, 가장 바람직하게는 적어도 1250 N 및 특히 적어도 1500 N이다.
약제학적 용량형의 "파괴 강도"(파쇄에 대한 내성)은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌(참조: W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Edition Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 2, lnforma Healthcare; 2 edition, 1990; and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, lnforma Healthcare; 1 edition)을 참조할 수 있다.
본 명세서의 목적을 위해, 파괴 강도는 바람직하게는 약제학적 용량형을 파열시키기 위해 필요한 힘(=파괴력)의 양으로 정의된다. 따라서, 본 명세서의 목적을 위해, 약제학적 용량형은 바람직하게는 파괴되는 경우, 즉, 다른 것으로부터 분리된 적어도 2개의 독립된 부분으로 파열되는 경우 바람직한 파괴 강도를 나타내지 않는다. 그러나, 다른 바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은, 힘이 측정 동안 측정된 최대 힘의 25%(한계 값)까지 감소되는 경우, 파괴되는 것으로 간주한다(하기 참조).
본 발명에 따른 약제학적 용량형은, 이들의 파괴 강도로 인하여, 이들이 예를 들면, 막자사발, 망치, 나무망치, 또는 파쇄용의 다른 일반적인 수단, 특히 당해 목적을 위해 개발된 특수 장치(정제 파쇄기)와 같은 통상의 수단을 사용하여 힘을 적용시킴으로써 분쇄할 수 없다. 이와 관련하여, "분쇄"는 약리학적 활성 화합물(A), 바람직하게는 오피오이드를 적합한 매질 중에 즉시 방출할 수 있는 작은 입자로 부수는 것을 의미한다. 분쇄의 회피는 경구 또는 비경구, 특히 정맥내 또는 비강 남용을 사실상 배제한다.
통상의 정제는 전형적으로 어떠한 연장 방향에서도 200 N 이하의 우수한 파괴 강도를 가진다. 통상의 둥근 정제의 파괴 강도는 다음 실험식에 따라 평가될 수 있다: 파괴 강도[N] = 10 x 정제의 직경[mm]. 따라서, 당해 실험식에 따라서, 파괴 강도가 300 N 이상인 둥근 정제는, 30 mm 이상의 직경을 필요로 할 수 있다. 그러나, 이러한 정제는 삼킬 수 없다. 상기 실험식은 바람직하게는, 통상적이지 않고 오히려 특수한, 본 발명의 약제학적 용량형에 적용되지 않는다.
또한, 실제 평균 저작력(chewing force)은 약 220 N(참조: 예를 들면, P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468)이다. 이는, 파괴 강도가 200 N 이하인 통상의 정제가 자발적인 저작시 파쇄될 수 있으나, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 그렇지 않을 수 있음을 의미한다.
또한, 추가로, 30 kg 이상의 중력에 상응하는 약 9.81 m/s2, 300 N의 중력 가속도를 적용하는 경우, 즉, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 분쇄되지 않고 30 kg 이상의 중량을 견딜 수 있다.
약제학적 용량형의 파괴 강도를 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 장치는 시판된다.
예를 들어, 파괴 강도(파쇄에 대한 내성)를 Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 또는 6.0, 2.09.08 "정제의 파쇄에 대한 내성"에 따라 측정할 수 있다. 당해 시험은 정의된 조건하에서 이들을 파쇄에 의해 파괴하는데 필요한 힘으로 측정된, 정제의 파쇄에 대한 내성을 측정하기 위해 의도된다. 당해 장치는 둘 중의 하나는 다른 하나를 향해 움직이는, 서로 마주보는 2개의 조(jaw)로 이루어진다. 조의 편평한 표면은 이동 방향에 대해 수직이다. 조의 파쇄 표면은 편평하며 정제와의 접촉 영역보다 더 크다. 당해 장치는 1 뉴턴의 정확도를 갖는 시스템을 사용하여 교정된다. 적용 가능한 경우, 형태, 파괴-표시 및 명판을 고려하여 정제를 조들 사이에 두고; 각각의 측정 동안 정제를 힘 적용 방향(및 파괴 강도가 측정될 연장 방향)에 대해 동일한 방식으로 배향시킨다. 10개 정제마다 측정하며, 정제의 모든 단편들이 각각의 측정 전에 제거되도록 주의한다. 결과는 측정된 힘의 평균, 최소 및 최대 값으로 나타내며, 모두 뉴턴으로 표시한다.
파괴 강도(파괴력)의 유사한 기술은 USP에서 찾을 수 있다. 파괴 강도는 또한 본원에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있으며, 여기서, 파괴 강도는 정제를 특정 평면에서 파열(파괴)시키는데 필요한 힘이다. 정제는 일반적으로 2개의 가압판(platen)들 사이에 놓이며, 이중 하나는 정제를 파열시키기에 충분한 힘을 적용하도록 움직인다. 통상의 둥근(원형 단면) 정제의 경우, 로딩이 이들의 직경(때때로 직경 로딩으로 언급됨)을 가로질러 발생하며, 파열은 평면에서 발생한다. 정제의 파괴력은 일반적으로 약제 문헌에서 경도로 불리지만, 당해 용어의 사용은 오해의 소지가 있다. 재료과학에서, 용어 경도는 작은 프로브에 의한 침투 또는 자국에 대한 표면의 내성을 말한다. 용어 파쇄 강도는 또한 압착 로드의 적용에 대한 정제의 내성을 기술하기 위해 흔히 사용된다. 비록 당해 용어가 경도보다 더 정밀하게 시험의 실제 특성을 기술한다고 해도, 이는 정제가 실제로 시험 동안 파쇄됨을 내포하며, 이는 흔히 당해 경우가 아니다.
또한, 파괴 강도(파쇄에 대한 내성)은 WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, 및 WO 2006/082099에 따라 측정할 수 있으며, 이는 Eur. Ph.에 기술된 방법의 변형으로 고려될 수 있다. 측정에 사용된 장치는 바람직하게는 "Zwick Z 2.5" 재료 시험기이며, Fmax = 2.5 kN, 하나의 컬럼과 하나의 축으로 설정되어야 하는 1150 mm의 최대 연신(maximum draw), 100 mm의 공차 후면(clearance behind) 및 0.1 내지 800 mm/분으로 조절가능한 시험 속도와 시험 대조군 소프트웨어가 장착되어 있다. 측정은 축내 삽입물이 있는 압력 피스톤 및 실린더(직경 10mm), 힘 전환기, Fmax. 1 kN, 직경 = 8 mm, 10 N으로부터의 부류 0.5, 2 N 내지 ISO 7500-1으로부터의 부류 1과 DIN 55350-18(Zwick gross force Fmax = 1.45 kN)에 따른 제조업자의 시험 증명서 M(구입처: Zwick GmbH & Co. KG, UIm, Germany)(시험기용 주문 번호: BTC-FR 2.5 TH. D09, 힘 변환기용 주문 번호 BTC-LC 0050N. P01, 중심 장치용 주문 번호 BO 70000 S06)을 사용하여 수행한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 파괴 강도는 파괴 강도 시험기, 예를 들면, Sotax®, 유형 HT100 또는 유형 HT1(Allschwil, Switzerland)을 사용하여 측정한다. Sotax® HT100 및 Sotax® HT1 둘 다는 2개의 상이한 측정 원리에 따라 파괴 강도를 측정할 수 있다: 일정 속도(여기서, 시험 조는 5-200 mm/분으로 조절가능한 일정 속도로 움직인다) 또는 고정력(여기서, 시험 조는 5-100 N/초로 선형으로 조절가능한 힘을 증가시킨다). 원칙적으로, 측정 원리 둘다는 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 파괴 강도를 측정하는데 적합하다. 바람직하게는, 파괴 강도는 고정 속도, 바람직하게는 120 mm/분의 일정 속도로 측정한다.
바람직한 양태에서, 약제학적 용량형은, 적어도 2개의 별개의 조각으로 파열되는 경우 파괴된 것으로 간주한다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 파괴 강도(파쇄에 대한 내성) 외에도, 임의로 또한 충분한 경도, 충격 내성, 충격 탄성, 인장 강도 및/또는 탄성 모듈러스를 임의로 또한 낮은 온도(예를 들면, -24℃ 미만, -40℃ 미만 또는 액체 질소)에서, 광범위한 온도 범위에 걸쳐 기계적 강도를 나타내어, 이것이 자발적인 저작, 막자사발내에서의 분쇄, 파운딩(pounding) 등에 의해 분쇄되는 것이 실제로 불가능하도록 한다. 따라서, 바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 비교적 높은 파괴 강도는 심지어 낮거나 매우 낮은 온도, 예를 들면, 약제학적 용량형을 초기에 급냉시켜 이의 취성을 증가시키는 경우, 예를 들면, -25℃, -40℃ 미만, 또는 심지어 액체 질소에서도 유지된다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 특정한 정도의 파괴 강도에 의해 특징화된다. 이는, 약제학적 용량형이 또한 특정의 경도를 나타내어야함을 의미하지는 않는다. 경도 및 파괴 강도는 상이한 물리적 특성이다. 따라서, 약제학적 용량형의 탬퍼-내성은 필수적으로 약제학적 용량형의 강도에 의존하지 않는다. 예를 들어, 이의 파괴 강도, 충격 강도, 탄성 모듈러스 및 인장 강도 각각으로 인하여, 약제학적 용량형은 바람직하게는 변형, 예를 들면, 망치를 사용한 외부 힘을 발휘하는 경우 가소적으로 변형되지만, 분쇄, 즉 매우 많은 수의 단편으로 부스러지지 않는다. 달리 말해서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 특정 정도의 파괴 강도를 특징으로 하지만, 또한 특정한 정도의 형태 안정성을 필수적으로 특징으로 하지는 않는다.
따라서, 명세서의 의미내에서, 특정한 연장 방향으로 힘에 노출되는 경우 변형되지만 파괴(가소성 변형 또는 가소성 유동)되지 않는 약제학적 용량형은 바람직하게는 상기 연장 방향으로 바람직한 파괴 강도를 가진 것으로 고려된다.
본 발명의 특히 바람직한 양태는 적어도 300N의 파괴 강도를 가지고 가열-용융 압출에 의해 열성형되는 탬퍼-내성 약제학적 용량형에 관한 것이며, 상기 약제학적 용량형은
- 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드, 특히 바람직하게는 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 오피오이드;
- 유리된 생리학적으로 허용되는 다중카복실산(B), 바람직하게는 시트르산(여기서, 산(B)의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 범위내이다);
- 항산화제(여기서, 항산화제, 바람직하게는 α-토코페롤의 함량은, 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001 내지 5.0 중량%의 범위내이다); 및
- 중량 평균 분자량 Mw가 적어도 200,000 g/mol인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하고;
여기서,
- 약리학적 활성 성분(A)는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 매트릭스 내에 매봉되며, 상기 매트릭스는 약제학적 용량형으로부터 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제어하고;
- 4O℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후에, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드(A)의 함량은 저장 전 이의 원래 함량의 적어도 98.0%에 이른다.
본 발명의 약제학적 용량형은 상이한 공정으로 생산될 수 있으며, 이의 특히 바람직한 것이 하기에 보다 상세히 설명된다. 몇가지 적합한 공정이 이미 당해 분야에 기술되어 있다. 이와 관련하여, 이는 예를 들면, WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, 및 WO 2006/082099에서 언급될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 본원에 기술된 방법들 중의 어느 것으로 수득될 수 있는 약제학적 용량형에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 생산 방법은 바람직하게는 다음 단계들을 포함한다:
(a) 모든 성분을 혼합하는 단계;
(b) 임의로 단계 (a)로부터 수득된 혼합물을, 바람직하게는 열 및/또는 힘을 단계 (a)로부터 수득된 혼합물에 적용시켜 예비-형성시키는 단계 (여기서, 공급된 열의 양은 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 이의 연화점까지 가열하기에 충분하지 않다);
(c) 열 및 힘을 적용시켜 혼합물을 경화시키는 단계 (여기서, 이는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 적어도 이의 연화점까지 가열시키기에 충분하게 공급된 열의 양 및 힘의 적용 동안 및/또는 전에 열을 공급할 수 있다);
(d) 임의로 경화된 혼합물을 싱귤레이팅(singlulating)하는 단계;
(e) 임의로 약제학적 용량형을 성형하는 단계; 및
(f) 임의로 필름 피복을 제공하는 단계.
열은 예를 들면, 더운 공기와 같은 더운 가스와 접촉시키거나 이를 사용하여, 또는 초음파의 보조로 직접 공급할 수 있다. 힘이 적용될 수 있고/있거나 약제학적 용량형은 예를 들면, 직접 정제화하거나 적합한 압출기의 보조하에, 특히 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류-압출기)를 사용하거나 또는 평면 기어 압출기를 사용하여 성형할 수 있다.
최종 형태의 약제학적 용량형은 열 및 힘(단계 (c))을 적용시켜서 혼합물의 경화 동안에 제공할 수 있거나 또는 후속적인 단계(단계 (e))에서 제공될 수 있다. 둘 다의 경우에, 모든 성분들의 혼합물은 바람직하게는 가소된 상태이며, 즉, 바람직하게는 성형은 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점보다 적어도 초과된 온도에서 수행된다. 그러나, 보다 낮은 온도, 예를 들면, 주위 온도에서 압출이 또한 가능하며 바람직할 수 있다.
성형은 예를 들면, 적절한 형태의 다이 및 펀치를 포함하는 정제화 프레스를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 약제학적 용량형의 제조를 위한 특히 바람직한 공정은 가열-용융 압출을 포함한다. 당해 공정에서, 본 발명에 따른 약제학적 용량형은 압출기의 보조하에, 바람직하게는 압출물의 어떠한 관측가능한 후속적인 탈색없이 열성형에 의해 생산된다. 놀랍게도, 산(B)가 탈색을 억제할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 산(B)의 부재하에서, 압출물은 황색으로 전개되는 경향이 있는 반면, 산(B)의 존재하에서 압출물은 실질적으로 무색, 즉, 백색이다.
당해 공정은
a) 모든 성분들을 혼합하는 단계,
b) 상기에서 수득된 혼합물을 압출기에서 적어도 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점까지 가열하고, 힘을 인가하여 압출기의 출구 오리피스(outlet orifice)를 통해 압출하는 단계,
c) 여전히 가소성인 상기 압출물을 싱귤레이트(singulate)하고, 약제학적 용량형으로 형성하는 단계, 또는
d) 상기 싱귤레이트된 압출물을 냉각하고, 임의로 재가열하고, 약제학적 용량형으로 형성하는 단계를 특징으로 한다.
공정 단계 a)에 따른 성분들의 혼합은 또한 압출기 속에서 진행될 수 있다.
성분들은 또한 당해 분야의 숙련가에게 공지된 혼합기 속에서 혼합할 수 있다. 혼합기는 예를 들면, 롤 혼합기, 진탕 혼합기, 전단 혼합기 또는 강제 혼합기(compulsory mixer)일 수 있다.
나머지 성분들과 혼합하기 전에, 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 바람직하게는 본 발명에 따라 항산화제, 바람직하게는 α-토코페롤과 함께 제공한다. 이는 2개의 성분, 폴리알킬렌 옥사이드(C) 및 항산화제를 바람직하게는 항산화제를 고 휘발성 용매 속에 용해하거나 현탁시키고 당해 용액 또는 현탁액을 폴리알킬렌 옥사이드(C)와 균질하게 혼합하며 바람직하게는 불활성 가스 대기하에서 건조시킴에 의해 용매를 제거함으로써 진행할 수 있다.
압출기 속에서 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점 까지 가열된, 바람직하게는 용융된, 혼합물을 압출기로부터 다이를 통해 적어도 하나의 보어(bore)를 사용하여 압출시킨다.
본 발명에 따른 공정은 적합한 압출기, 바람직하게는 스크류 압출기의 사용을 필요로 한다. 2개의 스크류가 장착된 스크류 압출기(트윈-스크류-압출기)가 특히 바람직하다.
압출은 바람직하게는, 압출로 인한 스트랜드의 팽창이 30% 이하이도록 수행하며, 즉, 직경이 예를 들면, 6mm인 보어가 장착된 다이를 사용하는 경우, 압출된 스트랜드의 직경은 8mm 이하여야 한다. 보다 바람직하게는 스트랜드의 팽창은 25% 이하이며, 더욱 바람직하게는 20% 이하이고, 가장 바람직하게는 15% 이하이며, 특히 10% 이하이다.
바람직하게는, 압출은 물의 부재하에서 수행하는데, 즉 물을 가하지 않는다. 그러나, 미량의 물(예를 들면, 대기 습도에 의해 유발된 물)이 존재할 수 있다.
압출기는 바람직하게는 적어도 2개의 온도 영역을 포함하며, 공급 영역 및 임의로 혼합 영역으로부터 하부로 존재하는 제1 영역에서는 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점까지의 혼합물의 가열이 진행된다. 혼합물의 처리량은 바람직하게는 1.0 kg 내지 15 kg/시간이다. 바람직한 양태에서, 처리량은 1 내지 3.5 kg/시간이다. 다른 바람직한 양태에서, 처리량은 4 내지 15 kg/시간이다.
바람직한 양태에서, 다이 헤드 압력은 25 내지 100 바아(bar)의 범위내이다. 다이 헤드 압력은 특히 다이 기하학적 구조, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조절할 수 있다.
다이 기하학적 구조 또는 보어의 기하학적 구조는 자유롭게 선택가능하다. 따라서, 다이 또는 보어는 둥근, 직사각형 또는 타원형 단면을 나타낼 수 있으며, 여기서, 둥근 단면은 바람직하게는 직경이 0.1 mm 내지 15 mm이고 직사각형 단면은 바람직하게는 21 mm의 최대 길이 방향 연장 및 10 mm의 횡방향 연장을 가진다. 바람직하게는, 다이 또는 보어는 둥근 단면을 갖는다. 본 발명에 따라 사용된 압출기의 케이싱(casing)은 가열하거나 냉각할 수 있다. 상응하는 온도 조절, 즉, 가열 또는 냉각은, 압출될 혼합물이 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점에 상응하는 평균 온도(생성물 온도)를 나타내도록 배열되며 가공될 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드가 손상될 수 있는 온도를 초과하여 상승하지 않는다. 바람직하게는 압출될 혼합물의 온도는 180℃ 이하, 바람직하게는 150℃ 이하, 그러나 적어도 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화 온도까지 조절된다. 대표적인 압출 온도는 120℃ 및 130 ℃이다.
바람직한 양태에서, 압출기 토크(torque)는 30 내지 95%의 범위내이다. 압출기 토크는 특히 다이 기하학적 구조, 온도 프로파일 및 압출 속도에 의해 조절될 수 있다.
용융 혼합물의 압출 및 압출된 스트랜드 또는 압출된 스트랜드들의 임의의 냉각 후, 압출물을 바람직하게는 싱귤레이트한다. 이러한 싱귤레이션은 바람직하게는 압출물을 회전하거나 선회하는 나이프, 워터 제트 절단기, 와이어, 블레이드 또는 레이저 절단기를 이용하여 절단하여 수행할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 약제학적 용량형의 임의의 싱귤레이트된 압출물 또는 최종 형태의 중간 또는 최종 저장은 예를 들면, 산소-스캐빈저(oxygen-scavenger)를 이용하여 달성될 수 있는 산소-유리된 대기하에 수행된다.
싱귤레이트된 압출물을 정제내로 가압-성형시켜 약제학적 용량형에 최종 형태를 부여한다.
적어도 가소화된 혼합물 상으로의 압출기내 힘의 적용은 압출기 및 이의 기하학적 구조내 운반 장치의 회전 속도를 조절하고 가소화된 혼합물을 압출하는데 요구되는 압력이 압출기 내에서, 바람직하게는 압출 직전에 생성되도록 하는 방식으로 배출 구멍을 치수조정하여 조절한다. 각각의 특수 조성의 경우 바람직한 기계적 특성을 갖는 약제학적 용량형을 생성하는데 필요한 압출 매개변수는 간단한 예비 시험으로 달성할 수 있다.
예를 들면, 이에 한정되지는 않으나, 압출은 스크류 직경이 18 또는 27mm인 트윈-스크류-압출기 유형 ZSE 18 또는 ZSE 27(제조원: Leistritz, Nurnberg, Germany)을 사용하여 수행할 수 있다. 기이한 말단을 갖는 스크류를 사용할 수 있다. 직경이 7, 8, 또는 9 mm인 둥근 보어를 갖는 가열가능한 다이를 사용할 수 있다. 압출 매개변수는 예를 들면, 다음 값으로 조정할 수 있다: 스크류의 회전 속도: 120 Upm; 전달 속도 ZSE 18의 경우 2 kg/h, ZSE 27의 경우 8 kg/h; 생성물 온도: 다이 전면 125℃ 및 다이 후면 135℃; 및 자켓 온도: 110℃.
바람직하게는, 압출은 트윈-스크류-압출기 또는 평면-기어 압출기를 사용하여 수행하며, 트윈-스크류 압출기(동시-회전 또는 역방향-회전)가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형은 바람직하게는 어떠한 관측가능한 후속적인 압출물의 변색없이 압출기의 보조하에 열성형으로 생산된다.
본 발명에 따른 약제학적 용량형의 제조공정은 바람직하게는 연속적으로 수행한다. 바람직하게는, 당해 공정은 모든 성분의 균질한 혼합물의 압출을 포함한다. 이는, 이렇게 수득된 중간체, 예를 들면, 압출에 의해 수득된 스트랜드가 균일한 특성을 나타내는 경우, 특히 유리하다.
활성 화합물의 균일한 밀도, 균일한 분포, 균일한 기계적 특성, 균일한 다공성, 균일한 외관의 표면 등이 특히 바람직하다. 이러한 조건하에서만, 방출 프로파일의 안정성과 같은 약리학적 특성의 균일성이 보장될 수 있으며 불합격품의 양이 적게 유지될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명에 따른 약제학적 용량형 및 산소 스캐빈저를 함유하는 패키징(packaging)에 관한 것이다. 적합한 패키지는 블리스터 패키지 및 유리 병 또는 열가소성 중합체로 제조된 병과 같은 병을 포함한다.
적합한 산소 스캐빈저는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 산소 스캐빈저는 산소를 스캐빈징하는 것으로 당해 분야에 공지된 어떠한 스캐빈저일 수 있다. 유기 및 무기 산소 스캐빈저 둘 다 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 산소 스캐빈저는 산소 스캐빈저 활성을 나타내는 임의의 금속 복합체이다. 예에는 하나 이상의 알루미늄, 알루미늄 규소철, 안티모니, 베릴륨, 칼슘 규소, 세륨, 코발트, 갈륨, 하프늄, 철, 마그네슘 합금, 니켈 촉매, 셀레늄, 규소, 은, 스트론튬, 티타늄, 아연 및/또는 지르코늄을 함유하는 복합체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 주기율표의 IA 족으로부터의 하나 이상의 성분 및 이들의 합금 및 화합물을 산소 스캐빈저로 사용할 수 있다. IA 족의 원소의 예는 세슘, 리튬, 칼륨, 나트륨을 포함한다. 무기 산소 스캐빈저의 추가의 예는 하나 이상의 나트륨 아지드(NaN3), 아황산나트륨(Na2SO3), 하이드라진 및 하이드록실아민을 포함한다.
하나의 양태에서, 산소 스캐빈저는 유기 화합물이다. 예는 하나 이상의 폴리테르펜, 아스코르브산, 아미노 폴리카복실산, 사이클로헥산디온, 테트라메틸 피페리돈, 및 N-치환된 아미노 그룹을 지닌 헤테로사이클릭 화합물을 포함한다.
산소 스캐빈저 및 약제 패키징에서 이의 적용은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 바람직한 양태에서, 산소 스캐빈저는 금속-촉매된 산화가능한 유기 중합체 및 항-산화제로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 60% 이하의 상대 습도, 바람직하게는 30% 이하의 상대 습도의 건조한 환경에서 수행할 수 있고 건조제와 조합된 산소 스캐빈저가 특히 바람직하다. 이러한 요건을 만족하는 시판되는 산소 스캐빈저의 예는 Pharmakeep® KD10 및 KD20을 포함한다.
놀랍게도, 약제학적 용량형의 저장 안정성은, 패키징내 대기의 산소 함량을 낮게 유지하는 경우 증가될 수 있음이 밝혀졌다. 약제학적 용량형을 패키징하는 방법 및 적합한 산소 스캐빈저의 적용은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 이와 관련하여, 예를 들면, 문헌[참조: D. A. Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed.; F.A. Paine et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1st ed.; 및 O.G. Piringer et al., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed.]을 참조할 수 있다.
패키징에 관한 한, 폴리올레핀, 바람직하게는 HDPE로부터 제조된 둥근 병이 바람직하다. 병 벽의 두께는 바람직하게는 적어도 0.25 mm, 보다 바람직하게는 적어도 0.5 mm이고, 그렇지 않으면, 병이 붕괴될 수 있다.
패키징의 뚜껑에 관한 한, 패키징은 바람직하게는 유도 밀봉 또는 알루미늄 호일을 사용하여 가열-밀봉한다.
놀랍게도, 패키징 및 밀봉의 적절한 모양을 선택함으로써, 산소 스캐빈저의 효과에 의해 생성된 진공(약 20,000 Pa = 2 N/cm2의 가압)은 패키징의 붕괴를 유발하지 않으면서 취급할 수 있다는 것을 발견했다. 밀봉의 유도(예를 들면, 3초 에너지)가 바람직하다. 알루미늄 호일을 사용하여 직경이 1 인치인 구멍을 갖는 75ml 병을 밀봉하는 경우, 산소 스캐빈징으로 인한 20,000 Pa의 가압은 1kg 중량까지 발휘된 힘에 상응하는 약 10N의 힘을 초래한다.
밀봉의 기계적 안정성은 적절한 양의 산소 스캐빈저를 병 속에 도입하고 이를 밀봉하여 충분한 시간, 예를 들면, 2일 동안 기다림으로써, 산소가 스캐빈징되고 약 20,000 Pa의 가압이 전개되도록 함으로써 시험할 수 있다. 또한, 병을 이의 내부에 산소 스캐빈저없이 밀봉하고 1kg의 중량을 알루미늄 호일 위에 외부적으로 놓음으로써 힘을 모의 실험할 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 통증 치료용으로 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 용량형의 제조를 위한 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면은 이에 함유된 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 남용을 방지하거나 피하기 위한 위에서 기술한 바와 같은 약제학적 용량형의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면은 이에 함유된 오피오이드(A)의 의도치 않은 과투여량을 방지하거나 피하기 위한 위에서 기술된 바와 같은 약제학적 용량형의 용도에 관한 것이다.
이와 관련하여, 본 발명은 또한 장애를 예방 및/또는 치료하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 용량형을 제조하기 위한 위에서 기술된 바와 같은 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드 및/또는 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 사용함으로써, 특히 기계적 작용에 의해 약제학적 용량형의 분쇄로 인한, 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 과투여량을 예방하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 용량형을 투여함으로써, 특히 기계적 작용에 의한 약제학적 용량형의 분쇄로 인한 약리학적 활성 성분(A), 바람직하게는 오피오이드의 과투여량을 예방함을 포함하는, 장애의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 기계적 작용은 저작, 막자사발내 분쇄, 파운딩, 및 통상의 약제학적 용량형을 분쇄하기 위한 장치의 사용으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하며, 이의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
정제를 다음의 동일한 압출 조건하에서 다양한 균질 성분 혼합물을 열-용융 압출시켜 제조하였다:
압출기 유형 : 고 전단 스크류 및 9mm 직경의 다이가 장착된 라이슈트리츠 압출기(Leistritz Extruder) ZSE18PH 4OD
처리량 : 1.0 kg/h
회전 속도 : 100 rpm
배럴 온도 : 100℃
압출물 온도 : 120℃
압출물을 약 5mg의 옥시모르폰 하이드로클로라이드를 함유하는 325mg의 슬라이스로 절단하였다.
가속화된 저장 조건하에서 저장하기 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분뿐 아니라 분해 생성물의 총 양도 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00006

분해 생성물을 HPLC-UV로 분석하였다. 옥시모르폰-N-옥사이드에 대한 용출 피크는 공지되지 않은 분해 생성물("UK 0.83"로 칭함)의 피크로부터 분리된 충분한 기본선일 수 없었다. 따라서, 피크 둘다를 함께 통합하였다. 실시예 A1 내지 A5의 비교로부터 저장 전 옥시모르폰-N-옥사이드(oNo1)의 함량은, 항산화제 α-토코페롤의 함량이 1.5 중량% 내지 1.0 중량%, 0.5 중량%, 0.2 중량% 및 심지어 0 중량%로 감소하는 경우에 실질적으로 변하지 않는다는 것이 명백해진다. 그러나, 저장에 따른 옥시모르폰-N-옥사이드(oNo2)의 함량은 α-토코페롤이 함량에 비례한다. 이는, 옥시모르폰-N-옥사이드가 산화 생성물이기 때문에 가장 놀라운 것이며 항산화제가 일반적으로 오히려 산화 생성물의 형성을 뒷받침하기 보다는 억제하는 것을 예측할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 항산화제(α-토코페롤)의 완전한 누락은 불리할 수 있다. 이는, 고분자량 폴리에틸렌 옥사이드가 항산화제의 부재하에서 압출 및/또는 저장시 분해되는 점도 측정(산(B)의 부재하에서)에 의해 입증될 수 있었다. 그러나, 본 발명에 이르러 놀랍게도, 특정한 정도의 산(B)는 최종적으로 이러한 분해를 보충함으로써 특정 양태에서 항산화제가 누락되거나 이의 함량이 실질적으로 감소될 수 있음이 밝혀졌다.
폴리에틸렌 옥사이드를 안정화시키기 위해 약 0.2 중량% α-토코페롤이 충분함이 놀랍게도 밝혀졌고; α-토코페롤의 보다 높은 함량은 폴리알킬렌 옥사이드의 보다 높은 점도를 초래하지 않음으로써, 분해로부터 더 발생된 PEO를 방지하지 않는다. 따라서, 항산화제(α-토코페롤)의 함량은 바람직하게는 균형을 이루어서 한 측면에서 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드가 충분히 안정화되고, 다른 측면에서 옥시모르폰-N-옥사이드의 바람직하지 않은 형성이 저장 동안 낮게 유지되도록 한다.
또한, 실시예 B1 내지 B4 및 실시예 C1 내지 C4의 비교로부터, 대안의 가소제에 의한 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드의 부분 교체 또는 폴리에틸렌 글리콜의 전체 교체가 바람직하지 않은 옥시모르폰-N-옥사이드의 함량의 실질적인 감소를 초래하지 않음이 명백해진다. 이는, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리에틸렌 글리콜이 강력한 과산화물 캐리어이고, 이의 감소가 옥시모르폰-N-옥사이드에 대한 옥시모르폰의 산화와 같은 산화 공정의 환원을 초래할 수 있다는 것을 예측할 수 있기 때문에 놀라운 것이다.
또한, 실시예 D1 내지 D5 및 E1 내지 E4의 비교로부터, 생리학적으로 허용되는 산, 특히 시트르산의 첨가가 옥시모르폰-N-옥사이드의 형성의 감소를 초래하는 것이 명백해진다. 당해 효과는, 산의 양이 증가하는 경우 더 현저해진다. 0.1 중량%의 농도에서, 당해 효과는 비교적 약하지만, 0.2 중량%의 농도에서 효과는 더 강해지고 시트르산의 농도가 증가하는 경우 추가로 증진된다. 옥시모르폰-N-옥사이드의 양 뿐 아니라, 특히 고 HPLC 보유 시간을 갖는 것들의 분해 생성물의 총 양도 감소한다.
실시예 2:
상기 실시예 A1, B1, C1, D1 및 E1과 유사하게 제조된 정제를 상이한 패키징 재료로 패키지하고 40℃ 및 75% 상대 습도에서 저장하였다. 가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 분해 생성물을 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00007

패키징 속의 산소 스캐빈저의 혼입은 용량형의 추가의 안정화를 초래함으로써 분해 생성물의 형성이 극도로 낮은 값으로 제한된다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
실시예 3:
정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하고, 75ml의 HDPE 병내로 건조제(Pharmakeep 20 KD)와 결합된 산소 스캐빈저와 함께 패킹하고, 유도 봉인을 사용하여 플라스틱 뚜껑으로 밀폐하였다.
가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분, 분해 생성물의 총 양을 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00008
(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드
PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 Mw 7 mio g/mol
PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000
HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa*s
α-toc. : α-토코페롤
oNo : 옥시모르폰-N-옥사이드(혼합물)
∑ : 모든 불순물의 합
1 : 압출 후, 저장 전
2 : 저장 후, HDPE 병, 유도 봉인이 있는 플라스틱 뚜껑, 산소 스캐빈저, 4주, 40℃, 75% 상대 습도
3 : 저장 후, HDPE 병, 유도 봉인이 있는 플라스틱 뚜껑, 산소 스캐빈저, 8주, 40℃, 75% 상대 습도
당해 결과는, 제조 후 생성물의 순도가 매우 높으며, 생성물이 40℃/75% 상대 습도의 가속화된 조건하에서 8주 저장 동안 안정함을 나타냄을 입증한다.
실시예 4:
정제를 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조하였으나 5 mg 또는 40 mg의 옥시모르폰 HCl을 나타내는 215 mg의 슬라이스로 절단하고, 정제를 형성시킨 후 필름 형성 부형제로서 폴리비닐알코올을 함유하는 각각 약 6.5 mg의 통상의 Opadry II 필름-피복제로 피복하고, 75 ml 용적의 HDPE 내로 건조제(Pharmakeep 20 KD)와 합해진 산소 스캐빈저와 함께 패킹하고, 유도 봉인을 사용하여 플라스틱 뚜껑으로 덮었다.
가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분, 분해 생성물의 총 양을 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00009
(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드
PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 Mw 7 mio g/mol
PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000
HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa*s
α-toc. : α-토코페롤
oNo : 옥시모르폰-N-옥사이드(혼합물)
∑ : 모든 불순물의 합
1 : 압출 후, 저장 전
2 : 저장 후, HDPE 병, 유도 봉인이 있는 플라스틱 뚜껑, 산소 스캐빈저, 1개월, 40℃, 75% 상대 습도
실시예 5:
실시예 3에 따르는 가장 바람직한 용량형은 또한 옥시코돈의 안정화에 적합하다. 이는 실시예 1과 유사하게 제조된 80mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 제형에 대해 입증될 수 있었지만, 압출물을 400mg의 슬라이스로 절단하였다:
Figure 112012005789938-pct00010
(A) : 옥시코돈
PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 Mw 7 mio g/mol
PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000
HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa*s
α-toc. : α-토코페롤
oNo : 옥시코돈-N-옥사이드(불순물 D+E)
1 : 압출 후, 저장 전
2 : 저장 후, 호박색 유리 병, 플라스틱 뚜껑, 건조제(Pharmakeep 20KD)가 들어있는 산소 스캐빈저, 1개월, 40℃, 75% 상대 습도
실시예 6:
단일 투여량(40 mg 옥시모르폰 HCl, 실시예 4의 정제)의, 무작위처리된, 치료들 사이의 1주의 3-방식 교차 연구에서 대상체들을 밤새 절식시키고 투여 후 4 및 10시간째에 식사를 제공하였다. 물은 투여한지 ±1시간내에 제공하지 않았다. 모든 정제를 240 mL의 물(실시예 T)과 함께 섭취하였다.
PK 시료를 옥시모르폰 및 6-OH-옥시모르폰 예비투여량 및 투여 후 48시간 까지 취하였다.
생물학적 등가성을 Opana ER®(참조물질 R)과 비교하였다.
결과는 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00011
파괴 강도가 증가된 본 발명에 따른 용량형은 통상의 용량형(Opana ER®)에 대해 생물학적 등가성이다.
실시예 7:
표를 2개의 균질 성분 혼합물 I1 및 I2의 가열-용융 압출에 의해 동일한 조건하에 제조하였다:
Figure 112012005789938-pct00012
다음의, 동일한 압출 조건:
압출기 유형: 중간 전단 스크류 및 8mm의 직경의 다이가 장착된 라이슈트리츠 압출기(Leistritz Extruder) 유형 Micro 27 GL 40 D
처리량 : 10 kg/h
회전 속도 : 120 rpm
제조 시간 : 30분
최고 가열 영역의 온도 : 100℃
다이 온도 : 130℃
압출물을 약 40mg의 옥시모르폰 하이드로클로라이드를 함유하는 360mg의 슬라이스로 절단하였다.
100개의 슬라이스(slice)를 개별적으로 칭량하고 중량의 표준 편차를 계산하였다. 조성물 I1(PEO:PEG = 6.82:1)의 슬라이스는 2.3 %의 표준 편차를 나타낸 반면, 조성물 I2(PEO:PEG = 4.21:1)의 슬라이스는 단지 1.6 %의 표준 편차를 나타내었다.
이들 비교 시험으로부터, 놀랍게도, 압출된 덩어리의 가공능은 PEO 대 PEG의 비를 조절함으로써 개선시킬 수 있음이 명백해진다.
실시예 8:
시트르산 외에 다중카복실산이 또한 옥시모르폰-N-옥사이드의 형성을 방해할 수 있는지를 시험하기 위하여, 말레인산 또는 푸마르산을 함유하는 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 비교를 위해, 또한 무기 염 NaH2PO4를 함유하는 정제를 제조하였다. 시료를 개방 접시내에 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장하였다.
가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분뿐 아니라 분해 생성물의 총 양도 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00013
(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드
PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 Mw 7 mio g/mol
PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000
HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa*s
α-toc. : α-토코페롤
*NaH2PO4 : 1.3%의 이수화물의 형태로 사용됨
oNo : 옥시모르폰-N-옥사이드(혼합물)
Σ : 모든 불순물의 합; 불순물의 합으로부터 감해진 말레인산, 푸마르산 및 관련 화합물
1 : 압출 후, 저장 전
2 : 저장 후, 개방 접시, 4주, 40℃, 75% 상대 습도
말레인산 및 푸마르산의 경우에, 이들 화합물 및 말레인산의 경우에 다른 관련 화합물이 순도 시험 동안 불순물(약 40% 이하)로서 검출되었다. 이들의 값을 불순물의 합으로부터 감하였다.
실시예 J1 및 J2와 A1 및 B1의 비교로부터 시료를 개방 접시에 저장하고 밀폐된 병에 저장하지 않는다 해도, 말레인산 및 푸마르산의 존재는 N-옥사이드에 대한 산화에 대해 전체적으로 및 다른 열화에 대해 큰 정도로 옥시모르포폰을 보호하였음이 명백해진다. 당해 결과는 시트르산을 사용하여 수득한 것(실시예 1, D4 및 E2-E4)과 비교가능하다. NaH2PO4(J3)을 함유하는 시료는 어떠한 산성 화합물(A1 및 B1)의 부재하에 제형과 비교하는 경우 N-옥사이드 형성 및 다른 열화에 대해 보호를 나타냈지만 시트르산, 말레인산 및 푸마르산과 같은 다중카복실산보다 적은 정도이다.
실시예 9:
시트르산의 존재가 N-산화에 대해 옥시모르폰 이외의 산화 민감성 오피오이드를 또한 보호하는지를 시험하기 위하여, 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유하는 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.
비교를 위해, 보다 적은 양의 α-토코페롤을 함유하는 정제를 또한 제조하였다. 시료를 개방 접시 속에 40℃ 및 75% 상대 습도로 4주 동안 저장하였다.
가속화된 저장 조건하에서 저장 전 및 후에 압출된 혼합물의 개개 성분뿐 아니라 및 분해 생성물의 총 양도 본원의 하기 표에 요약한다:
Figure 112012005789938-pct00014
(A) : 옥시모르폰 하이드로클로라이드
PEO : 폴리에틸렌 옥사이드 Mw 7 mio g/mol
PEG : 폴리에틸렌 글리콜 6000
HPMC : 하이프로멜로즈 100,000 Pa*s
α-toc. : α-토코페롤
oNo : 옥시코돈-N-옥사이드(혼합물)
Σ : 모든 불순물의 합
1 : 압출 후, 저장 전
2 : 저장 후, 개방 접시, 4주, 40℃, 75% 상대 습도
이들 결과는, 비록 시료를 밀폐된 병내에서 보다는 개방 접시속에 저장하였지만 시트르산이 N-옥사이드에 대한 산화에 대해 전체적으로 옥시코돈을 보호하고 다른 열화에 대해 큰 정도로 보호함을 나타낸다. α-토코페롤의 양의 감소는, 시트르산을 함유하지 않는 제형을 사용하는 경우, 감소된 열화를 초래하였다. 이들 결과는 옥시모르폰을 사용하여 수득한 것들과 비교가능하다.
실시예 10:
실시예 1에 따라서, 트라마돌 HCL을 함유하는 정제를 다음 조성물로부터 제조하였다:
Figure 112012005789938-pct00015
정제의 용해 프로파일을 다음 조건하에서 시험하였다: 싱커(sinker)가 장착된 패들 장치(Paddle apparatus), 75 rpm, 37℃, 600 mL 모의 장액 pH 6.8(포스페이트 완충액). 트라마돌의 방출 프로파일을 271nm에서 분광계적으로 검출하였다.
결과를 도 1에 나타낸다.
실시예 L2에 따른 정제는 480 분 후에 실시예 L1 및 L4에 따른 서방성 정제의 것보다 약 20% 더 빠른 가장 빠른 용해율을 나타낸다. L3에 따른 정제로부터의 방출은 2개의 배치의 것들보다 더 빠르지만, 480분 후 L2에 따른 정제로부터의 것보다 약 6% 여전히 더 느리다.
이는, 용해 프로파일에 있어 α-토코페롤의 존재의 큰 영향이 관측되므로 놀라운 것이다. 이는, 제형중 α-토코페롤의 역할이 중합체 열화 방지를 위한 항산화제로서 작용한다는 점에서 특히 놀라운 것이다. 흥미롭게도, 시트르산의 존재는 이러한 효과의 소 부분을 보상한다.
실시예 11:
적절한 양의 물 속에서 실시예 L1(실시예 10)에 따른 정제를 팽윤시킴으로써, 균질한 겔을 수득하였다. 따라서, 실시예 L2 내지 L4에 따른 정제는 동일한 양의 물 속에서, 즉 동일한 조건하에서 팽윤시켜 각각의 겔을 수득하였다. 이어서, 각각의 겔의 점도를 내부에 함유된 에틸렌 옥사이드의 중합체 쇄 길이에 대한 간접적인 척도로서 측정하였다. 점도 측정은 40 s-1의 전단 속도에서 회전 점도계를 사용하여 수행하였다.
Figure 112012005789938-pct00016
실시예 10의 용해 프로파일과 비교하여, 동일한 순위가 수득되었다: 실시예 L2에 따른 제형은 최저 점도를 나타낸 반면, 실시예 L1 및 L4에 따른 제형은 최고 점도를 나타내었다. 실시예 L3에 따른 제형은 2개의 높은 점도 제형보다 현저히 낮은 점도를 나타내었지만 여전히 제형 L2 보다 우수하였다.
제형 L1 및 L4의 고점도는 이 속에 함유된 폴리에틸렌 옥사이드의 높은 평균 중합체 쇄 길이의 지표이다. 명백하게, 제형 L1 및 L4에 함유된 폴리에틸렌 옥사이드는 제형 L2 및 L3 보다 용량형의 제조 과정에서 산화성 열화에 의해 거의 영향받지 않는다.
용해 프로파일(실시예 10) 측정 및 점도 결정의 결과를 요약하면, 용해 속도의 증가는 α-토코페롤이 없는 배치에서의 경우(실시예 L2 및 L3) 제조 동안 보다 명백한 중합체 열화를 근거로 한다고 결론지을 수 있다.
이들 결과는, 산(B), 예를 들면, 시트르산이 또한 제조 동안 중합체에 보호 효과를 가짐을 나타낸다. 임의의 α-토코페롤을 함유하지 않지만 시트르산을 함유하는 제형 L3은 α-토코페롤도 시트르산도 함유하지 않는 제형 L2와 비교하여 보다 높은 점도 및 보다 낮은 용해 가속을 나타낸다.

Claims (17)

  1. 정제 형태의 탬퍼-내성(tamper-resistant) 약제학적 용량형으로서,
    파괴 강도가 300N 이상이고;
    - 약리학적 활성 성분(A),
    - 상기 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 5.0 중량% 양의 유리된(free) 생리학적으로 허용되는 멀티카복실산(B),
    - 상기 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.001중량% 내지 5.0 중량% 양의 아스코르브산 또는 이의 염, 아스코르빌릭 팔미테이트, α-토코페롤, 비타민 E-석시네이트, 비타민 E-팔미테이트, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 모노티오글리세린, 코니페릴 벤조에이트, 노르디히드로구아자레트산, 갈루스산 에스테르, 인산, 및 나트륨 바이설파이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 항산화제, 및
    - 중량 평균 분자량 Mw가 200,000g/mol 이상인 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 혼합물의 열-용융 압출에 의해 열성형된, 정제 형태의 탬퍼-내성 약제학적 용량형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)가 오피오이드인, 약제학적 용량형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멀티카복실산이 말레산, 푸마르산, 글루타르산, 말론산 및 시트르산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 용량형.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멀티카복실산(B)의 함량이, 상기 약제학적 용량형의 총 중량을 기준으로 하여, 0.005 내지 2.5 중량%의 범위내인, 약제학적 용량형.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항산화제가 α- 토코페롤인, 약제학적 용량형.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후 상기 약리학적 활성 성분(A)의 함량이, 저장 전 원래의 함량의 98.0% 이상에 이르는 양인, 약제학적 용량형.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 4주 동안 저장 후 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 함량이, 저장 전 원래의 함량의 98.0% 이상에 이르는 양인, 약제학적 용량형.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)가 폴리알킬렌 옥사이드(C)를 포함하는 매트릭스 속에 매봉(embedded)되어 있고, 상기 매트릭스는 상기 약제학적 용량형으로부터의 상기 약리학적 활성 성분(A)의 방출을 제어하는, 약제학적 용량형.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분(A)가 옥시모르폰, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 약제학적 용량형.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C) 대 상기 약리학적 활성 성분(A)의 상대적 중량비가 1 이상:1인, 약제학적 용량형.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 또는 1일 2회 투여용으로 조정된, 약제학적 용량형.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 파괴 강도가 500N 이상인, 약제학적 용량형.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 용량형 및 산소 스캐빈저(oxygen scavenger)를 함유하는, 패키징(packaging).
  14. 제1항 또는 제2항에 따른 약제학적 용량형의 제조 방법으로서,
    (a) 모든 성분을 혼합하는 단계;
    (b) 수득된 혼합물을 압출기에서 적어도 상기 폴리알킬렌 옥사이드(C)의 연화점까지 가열하고, 힘을 인가하여 상기 압출기의 출구 오리피스(outlet orifice)를 통해 압출하는 단계;
    (c) 여전히 가소성인 압출물을 싱귤레이팅(singlulating)하고, 상기 약제학적 용량형으로 성형하는 단계; 또는
    (d) 상기 싱귤레이팅된 압출물을 냉각하고, 상기 약제학적 용량형으로 성형하는 단계를 포함하는, 약제학적 용량형의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계(d)에서, 상기 싱귤레이팅된 압출물을 냉각한 다음, 재가열함을 포함하는, 약제학적 용량형의 제조 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
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