CN1933837A - 一天一次经口受控释放氧可酮剂型 - Google Patents

一天一次经口受控释放氧可酮剂型 Download PDF

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Abstract

提供氧可酮配方，该配方能产生实质上平稳的活体内稳态血浆分布。已经显示，与这样的分布相联系的耐受水平和与双相分布相联系的耐受水平没有实质上差异。该实质上平稳的活体内稳态血浆分布是由有实质上零级离体释放分布的剂型产生的。这样的释放分布产生低单一剂量活体内Cmax水平，这可以减少有害副作用的可能性。

Description

一天一次经口受控释放氧可酮剂型
I.相关申请的交叉参者
[00001]本专利申请要求2003年10月29日提交的美国临时专利申请No.60/515,880的、35USC§119(e)规定的权益，其内容整个列为本文参考文献。
[00002]本专利申请是2003年4月25日提交的美国专利申请No.10/423,454的部分继续申请，该申请要求2002年4月29日提交的美国临时专利申请No.60/376,470的、35USC§119(e)规定的权益，而且是作为2004年1月15日美国专利公报No.2004-0010000A1和作为2003年11月13日WO 03/092648公布的，所有这些的内容都整个列为本文参考文献。
[00003]本专利申请是2003年5月28日提交的美国专利申请No.10/447,910的部分继续申请，该申请要求2002年5月31日提交的美国临时专利申请No.60/384,442的、35USC§119(e)规定的权益，而且是作为2003年12月4日美国专利公报No.2003-0224051 A1和作为2003年12月11日WO 03/101384公布的，所有这些的内容都整个列为本文参考文献。
II.技术领域
[00004]本发明涉及类鸦片止痛药氧可酮当使用受控释放剂型经口给药剂时的离体和活体内分布，即离体分布/释放分布和活体内单一剂量及活体内稳态血浆分布。具体地说，本发明涉及当氧可酮以一天一次为基础对患者经口给药时旨在产生有效疼痛管理和减少“产生好感”的可能性的离体和活体内氧可酮分布。
III.背景技术
A.氧可酮
[00005]氧可酮—一种方案II(Schedule II)药物—是用于轻度到重度慢性疼痛例如由于外科、癌症、创伤、胆石绞痛、肾石绞痛、心肌梗塞和烧伤引起的疼痛的管理的类鸦片药物。氧可酮作为止痛药投放市场已经70多年了。它目前可以指明一日给药2次的即时释放(IR)形式以及受控释放(CR)配方购得。
[00006]类鸦片止痛药包括氧可酮的药理学和医学性质是已知的，见 Pharmaceutical Sciences，Remington，17th Ed.，pp.1099-1107(1985)，和 Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman and Rall，8th Ed.，pp.485-518(1990)。一般来说，非经肠给药的氧可酮的止痛作用在15分钟内显现出来，而经口给药的氧可酮的起效稍慢，痛觉缺失在约30分钟内出现。在人血浆中，经口给药的即时释放氧可酮的半衰期是约3.2小时。见 Physicians’Desk Reference，ThompsonHealthcare，56th Ed.，pp.2912-2918(2002)。
[00007]过去，氧可酮一直以惯常形式给药，例如非速率控制、剂量倾卸(dose dumping)即时释放片剂、或剂量倾卸胶囊剂，通常在一整天中以多个重复给药间隔给药。氧可酮也以受控释放基体系统OXYCONTIN(Purdue Pharma LP，Stamford，CT)按一天2次给药。然而，该OXYCONTIN治疗方式继续导致给药后血液中氧可酮的初始高剂量，随后血液中氧可酮下降。进而，由于一天2次给药方式的缘故，在24小时期间这种峰谷图案出现2次。给药方式中的浓度差异与所给药物的存在与否有关，这是与这些先有剂型相联系的主要缺点。 Pharmaceutical Sciences，Remington，18th Ed.，pp.1676-1686(1990)，Mack Publishing Co.讨论了惯常剂型及其运作方式，包括剂量峰和谷。
B.对氧可酮的耐性
[00008]以前用类鸦片对大鼠和小鼠的研究显示团状给药、间歇式给药、和恒速输注之后痛觉缺失耐性(抗感受伤害)的发展(Ekblom等1993，Gardmark等1993，Ouellet&Pollack 1995、1997，Duttaroy&Yoburn 1995)。
[00009]关于OXYCONTIN产品，Purdue Pharma公司的雇员及其相关公司已经发表了科学论文，其中，就氧可酮抗性的发展而言，将双相分布描述为是比平直分布更好的。因此，在 Journal of Pain and Symptom Management中Purdue公司雇员(Benziger等，1997年，第81页)写道：
[00010]“尽管允许给药频率较低的受控释放剂型的效益得到充分肯定，但已经有人建议近乎恒定的类鸦片药物血浆浓度的维持可能导致耐性发展。正在研究的CR氧可酮片剂[OXYCONTIN]的开发，就是为了降低12小时给药间隔期间Cmin/Cmax波动的数目，而使稳态给药期间观察到的血浆氧可酮浓度的波动(Cmin/Cmax)程度与IR氧可酮的可比剂量相匹配。通过达到这种血浆浓度波动程度，与维持可比恒定血液水平的CR配方相比，可以减少药效动力学效果随时间推移而降低的可能性。”(引文省略)
[00011]类似地，Robert Kaiko博士—OXYCONTIN的发明者—在Acta Annesthesiol Scand(Kaiko，1997，第172页)中写道：
[00012]“双相类鸦片吸收分布的另一个合理基础是产生与惯常即时释放类鸦片可比的峰谷波动。由于已经有人建议非常平稳的血浆类鸦片浓度可能导致耐性发展，因而预期改变波动速率而不改变波动程度会使耐性发展降到最低。”(引文省略)
[00013]在专利文献中可以找到对平直血浆分布、尤其对一天一次剂型的平直血浆分布的进一步教诲。例如，授予Euroceltique，S.A.——家与Purdue Pharma公司有关的公司—的美国专利No.5,478,577(第5栏第34～42行)陈述：
[00014]“现已令人惊讶地发现，更快、更大的止痛功效是由24小时经口类鸦片配方达到的，该配方不显示实质上平直的血清浓度曲线，但替而代之地提供更快的初始类鸦片释放，从而，在很多给药时有可量度(若不是显著)疼痛的患者中可以更快地逼近最低有效止痛浓度。”
[00015]也见Euroceltique的美国专利No.5,672,360第5栏第40～47行。
[00016]鉴于受控释放氧可酮产品的一流制造商对平直分布的这些明确警告，业内一般技术人员已经不再使用有实质上零级离体释放分布的氧可酮剂型。具体地说，这样的人员会预期，与双相分布相比，平直分布会发生更高的耐性水平。
[00017]如同以下(见实施例8)充分讨论的，已经发现，虽然有Purdue Pharma公司的教诲，但与双相分布和平直分布(实质上零级释放分布)相联系的氧可酮耐性水平事实上并非统计学上不同的。此外，如图5中所说明的(见以下讨论)，实质上零级氧可酮释放分布产生低的单一剂量Cmax值，因而，与并非实质上零级的分布例如双相分布相比，可望有较低的“喜好”(liking)水平。如同包括大众传媒在内的文献上充分记载的，Purdue Pharma公司的双相OXYCONTIN产品有实质上超出任何“喜好”问题的严重滥用问题。
[00018]重要的是，如同以下实施例7的功效数据所说明的，实质上零级氧可酮释放分布达到了有效的疼痛管理。因此，按照本发明，已经显示的是，有实质上零级离体释放分布的氧可酮剂型可以用来达到有效疼痛管理而无恶化的耐性问题，而且“喜好”概率降低—以前未知的或从现有技术状态预料到的效益组合。
IV.发明内容
[00019]按照第一方面，本发明提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方提供(a)一种平均、单一剂量、最大血浆浓度Cmax和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系：
3.5×10-4升-1≤Cmax/D≤6.8×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00020]按照第二方面，本发明提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中：
(a)该配方提供一种在24小时或更长时间内实质上单调地增大的平均、单一剂量、血浆浓度分布；
(b)该配方提供一种满足以下关系的、平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48：
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升；和
(c)该配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
按照第三方面，本发明提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方提供(a)一种平均、单一剂量、12小时血浆浓度C12和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系：
2.7×10-4升-1≤C12/D≤5.7×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00021]按照第四方面，本发明提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方提供满足下列关系的0～6小时、6～12小时、12～18小时、18～24小时、和0～24小时平均、稳态、血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24：
AUC0-6/AUC0-24＞0.18，
AUC6-12/AUC0-24＞0.18，
AUC12-18/AUC0-24＞0.18，和
AUC18-24/AUC0-24＞0.18，其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00022]按照第五方面，本发明提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含某一剂量的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方有一种离体释放分布，其中
(a)该剂量的0～20％是在0～2小时内释放的；
(b)该剂量的30～65是在0～12小时内释放的；和
(c)该剂量的80～100％是在0～24小时内释放的；
其中该释放分布是在37℃恒温水浴中使用USP Typer VII浴指数器测定的，且其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00023]按照第六方面，本发明提供一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含某一剂量的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
[00024]按照第七方面，本发明提供一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型提供(a)一种一平均、单一剂量、最大血浆浓度Cmax和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足以下关系：
3.5×10-4升-1≤Cmax/D≤6.8×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，其中该剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00025]按照第八方面，本发明提供一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中
(a)该剂型提供一种在24小时或更长时间内实质上单调地增大的平均、单一剂量、血浆浓度分布；
(b)该剂型提供一种满足以下关系的、平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度时间曲线下面积AUC0-48：
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升；和
(c)该剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
按照第九方面，本发明提供一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型提供(a)一种平均、单一剂量、12小时血浆浓度C12和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系：
2.7×10-4升-1≤C12/D≤5.7×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，其中所述剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00026]按照第十方面，本发明提供一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型提供满足下列关系的0～6小时、6～12小时、12～18小时、18～24小时、和0～24小时平均、稳态、血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24：
AUC0-6/AUC0-24＞0.18，
AUC6-12/AUC0-24＞0.18，
AUC12-18/AUC0-24＞0.18，和
AUC18-24/AUC0-24＞0.18，其中所述剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00027]按照第十一方面，本发明提供一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型有一种离体释放分布，其中
(a)该剂量的0～20％是在0～2小时内释放的；
(b)该剂量的30～65是在0～12小时内释放的；和
(c)该剂量的80～100％是在0～24小时内释放的；
其中该释放分布是在37℃恒温水浴中使用USP Typer VII浴指数器测定的，且其中所述剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
[00028]按照第十二方面，本发明提供一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中，
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25；和
(c)该剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
以上提到的种AUC和C值可以使用从已经对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂(例如纳曲酮)的个体采集的血浆样品或使用从尚未对其给药拮抗剂的个体采集的样品进行测定。对于更高的剂量水平，通常使用拮抗剂，在涉及健康志愿者的研究中尤其如此。例如，以上提到的各种数值都是以实施例6的药物动力学数据为基础的，该实施例使用健康志愿者和含有80mg氧可酮盐酸盐的剂型。如实施例6中所述，在此研究中给药了纳曲酮。如业内所知，纳曲酮有提高血浆氧可酮浓度的趋势。因此，若不使用纳曲酮则会期待稍低的AUC和C值，但不会期待使该平均值实质上移到所规定范围以外的变化。
[00029]随后的详细描述中提到了本发明的另一些特色和优点，且其中一部分对于业内技术人员来说将从该描述变得显而易见，或通过如本文中所述那样实施本发明认识到。要理解的是，以上一般描述和以下详细描述都只是对本发明的举例说明，且意图提供一种用于理解如权利要求书中主张的本发明的性质和特征的综述或框架。此外，以上列举的本发明各个方面以及以下所讨论的本发明的较好及其它实施方案，也可以单独地或以任何组合和所有组合使用。
[00030]附图是为了提供对本发明的进一步理解而包括在内的，并加入本说明书中且构成其一部分。这些图说明了本发明的各种实施方案，且连同描述一起用来解释本发明的原理和操作。这些图、尤其图1～4无意指出其中所显示的各元件的尺度或相对比例。在这些图和说明书中，相关图中的同类部件是用同类数字标识的。
V.附图说明
[00031]图1说明一种可以用来实施本发明的剂型类型。这种对患者给药前的剂型显示于图1中。
[00032]图2说明有开放式剖面的图1剂型的第一种实施方案。如所显示，该剂型包含一种有内壳的医药上可接受治疗性氧可酮组合物。
[00033]图3说明有开放式剖面图的图1剂型的第二种实施方案。如所显示，该剂型包含一种有内壳的医药上可接受治疗性氧可酮组合物和一种单独接触式置换组合物，后者包含用于将医药氧可酮组合物从该剂型中推出的手段。
[00034]图4说明一种进一步包括医药上可接受治疗性氧可酮组合物的即时释放外包衣的剂型。
[00035]图5是实质上零级(SZO)释放速率(曲线100)、先快后慢释放速率(曲线102)、和先慢后快释放速率(曲线104)的模拟单一剂量血浆浓度曲线图。
[00036]图6是本发明剂型的较好累积释放范围内线图。纵轴代表氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐的累积百分率(例如已得到法规批准的剂型的标称剂量的％)，而横轴代表时间。
[00037]图7A和7B是实施例1中标识为“快系统”的17mg氧可酮盐酸盐剂型的离体释放分布曲线图。图7A(曲线106)代表每小时释放的百分率(例如每小时释放的标称剂量的％)，而图7B(曲线108)代表累积释放百分率(例如标称剂量的累积％)。
[00038]图8A和8B是实施例1中标识为“慢系统”的17mg氧可酮盐酸盐剂型的离体释放分布曲线图。图8A(曲线110)代表每小时释放％(例如每小时释放的标称剂量的％)，而图8B(曲线112)代表累积释放百分率(例如标称剂量的累积％)。
[00039]图9A和9B是实施例2的20mg氧可酮盐酸盐剂型的离体释放分布曲线。图9A(曲线114)代表每小时释放百分率(例如每小时释放的标称剂量的％)，而图9B(曲线116)代表累积释放百分率(例如标称剂量的累积％)。
[00040]图10A和10B是实施例3的80mg氧可酮盐酸盐剂型的离体释放分布曲线。图10A(曲线118)代表每小时释放的百分率(例如每小时释放的标称剂量的％)，而图10B(曲线120)代表表累积释放百分率(例如标称剂量的累积％)。
[00041]图11是接受了安慰剂(曲线122)、吗啡(曲线124)或实施例2的剂型(曲线126)的健康男性受度者的瞳孔直径(mm)随时间(小时)变化图。
[00042]图12是接受了实施例2剂型的健康男性受试者的氧可酮(曲线128)、诺氧可酮(曲线130)、和羟吗啡酮(曲线132)血浆浓度(ng/mL)随时间变化曲线。
[00043]图13是即时释放(IR)给药(q6h)的模拟药物动力学尤其单一剂量血浆浓度曲线(曲线134)以及实施例2的剂型的实验数据和对该数据的最佳拟合曲线(曲线136)。
[00044]图14是即时释放(IR)给药(q6h)(曲线140)、OXYCONTIN双相给药(曲线138)和使用实施例2的有外包有/持久释放药物分布即该药物的5％在外包衣中的剂型的实质上零级/一天一次(SZO-24)给药(曲线142)的模拟药物动力学尤其稳态血浆浓度曲线。这个图中的y轴显示氧可酮浓度。
[00045]图15A和15B是即时释放(IR)给药(q6h)(曲线144；n＝16)、以实施例1中标识为“快系统”的17mg氧可酮盐酸盐剂型给药(曲线146；n＝17)、和以实施例1中标识为“慢系统”的17mg氧可酮盐酸盐剂型给药(曲线148；n＝17)的平均活体内血浆氧可酮浓度分布曲线。图15A显示单一剂量分布，而图15B显示稳态分布。与数据点相联系的误差棒显示一个方向上的标准偏差(SD)。
[00046]图16A、16B、16C、和16D是以实施例3的80mg氧可酮盐酸盐剂型的实质上零级(SZO)给药(曲线150；n＝37)和以40mgOXYCONTIN片剂的双相给药(曲线152；n＝38)的平均活体内血浆氧可酮浓度分布曲线。图16A显示单一剂量和稳态分布，图16B和16C显示单一剂量分布，而图16D显示稳态分布。与数据点相联系的误差棒显示一个方向上的标准偏差(SD)。
[00047]图17A和17B是表12A和12B的数据的曲线，图17A代表这些表的所有数据，而图17B代表摇尾试验剂量0、0.25、0.5、0.75、和1.0mg/kg的Day+3数据。
VI.定义
[00048]如本说明书中和权利要求书中所使用的，下列术语和短语有下列含义。
[00049]所谓“剂型”系指一种医药组合物或器具，包含活性医药剂例如氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐，该组合物或器具也含有非活性成分即医药上可接受赋形剂例如悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘结剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣剂等用来制造和输送活性医药剂的物质。
[00050]所谓“活性剂”、“药物”、或“化合物”系指有氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐的特征的剂、药物、或化合物。希望时，本发明的剂型中可以包括其它镇痛药。
[00051]所谓“医药上可接受酸加成盐”系指那些阴离子不对该盐的毒性或药理学活性做出显著贡献的盐，因此，它们是氧可酮化合物的碱的药理学等效物。可用于盐生成目的的医药上可接受酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙基磺酸、棕榈酸等。
[00052]所谓“持久释放”系指活性剂在一段长时间内对环境的预定实质上连续释放。
[00053]本文中可能使用的“出口”、“出口孔”、“输送孔”或“药物输送孔”等表达或其它类似表达包括选自通道、孔、小孔、和膛孔组成的一组的一个或多个成员。这些表达也包括从侵蚀、溶解或溶出该剂型从而形成出口孔的物质或聚合物形成或可形成的孔。
[00054]药为“释放速率”系指每单位时间从一种剂型中释放的药物数量，例如每小时释放的药物毫克数(mg/hr)。药物剂型的药物释放速率典型地是作为离体释放速率测定的，即在适当条件下在适用流体中测定的每单位时间从该剂型释放的药物数量。在本文所述实施例中利用的释放速率测试是在一个37℃恒温水浴中对置于附着到USPType VII浴指数器上的金属圈样品固定器中的剂型进行的。将释放速率溶液的等分样品注射到一个色谱系统中，以定量在测试间隔期间释放的药物数量。
[00055]所谓“释放速率试验”系指使用一台USP Type 7间隔释放装置测试的剂型中化合物释放的速率测定用的一种标准化试验。要理解的是，在按照公认程序的试验中，可以用等效级别的试剂代替。
[00056]在本文中的清晰和方便起见，利用如下惯例：将药物给药时间指定为零时(t＝0小时)，而给药后的时间用适当时间单位表示，例如t＝30分钟或t＝2小时等。如本文中所使用，除非另有规定，否则在“给药后”规定时间得到的药物释放速率系指在适当溶解试验实施后规定时间得到的离体药物释放速率。释放了剂型内药物的规定百分率的时间可以称为“Tx”值，其中“x”是已释放的药物的百分率。例如，剂型中药物释放评估的常用参考测定是释放该剂型内药物的70％的时间。这种测定简称为该剂型的“T70”。
[00048]“即时释放剂型”系指给药后一段短时间内、即一般在少数几分钟～约1小时内就实质上完全释放药物的剂型。
[00049]所谓“持久释放剂型”系指在很多小时(“持久释放时期”)内实质上连续释放药物的剂型。按照本发明的持久释放剂型较好显示T70值为至少约10～20小时、更好15～18小时。该剂型较好在至少约10小时、更好12小时或更长时间、甚至更好16～20小时或更长时间的持久释放时期内连续释放药物。
[00050]按照本发明的剂型较好在该持久释放时期内的一段长时间内显示氧可酮的均匀释放速率。
[00051]所谓“均匀释放速率”系指用USP Type 7间隔释放装置测定的、从芯的平均小时释放速率，其正的或负的变化率不大于前或后平均小时释放速率的约30％、较好不大于约25％、最好不大于10％，其中累积释放率是约25％～约75％。
[00052]所谓“长时间”系指至少约4小时、较好6～8小时或更长时间、更好10小时或更长时间的连续时间。例如，本文中所述的渗透剂型实例一般在给药后约2～约6小时内开始释放氧可酮，而且如所定义的，均匀释放速率持续一段从该剂型释放约25％直至至少约75％、较好至少约85％药物的时间。此后，氧可酮的释放又继续若干小时，尽管释放速率一般稍慢于该均匀释放速率。
[00053]所谓“有实质上零级离体释放分布的剂型”这一短语和类似短语系指总体上有实质上零级离体释放动力学的剂型，即总离体释放速率在24小时时间内是实质上恒定的。例如，对于兼备受控释放部分和初始装药剂量(初始装药部分)的剂型来说，实质上零级离体释放分布系指由于药物从这两个部分的组合释放而产生的离体释放速率在24小时时间内是实质上恒常的。在稳态时，有实质上零级离体释放分布的剂型产生一种实质上平直的活体血浆分布，这与OXYCONTIN产品的双相分布相反(见以下)。
[00054]所谓“C”系指受试对象血浆中药物的浓度，一般表达为每单位体积的质量，典型地为ng/mL。为方便起见，这个浓度在本文中可以简称为“血浆药物浓度”或“血浆浓度”，意在将以任何适当液或组织测定的药物浓度包括在内。药物给药后任何时间的血浆药物浓度表示为C时间，例如C9h或C24h等。
[00055]所谓“稳态”系指受试对象血浆中存在的药物的分布在一段长时间内不显著改变的状况。一种剂型以恒定给药间隔连续给药之后的药物积累模式终究会达到“稳态”，其中血浆浓度峰和血浆浓度谷在每个给药间隔中基本上不变。
[00056]业内技术人员知道，个体受试对象中得到的血浆药物浓度将因患者体内影响药物吸收、分布、代谢和排出的很多因素的可变性而异。由于这个理由，除非另有指出，否则本文中就使用从受试对象群体得到的平均值达到比较血浆药物浓度数据的目的和分析离体剂型溶解速率与活体血浆药物浓度之间的关系。
VII.本发明及其较好实施方案的详细描述
A.剂型
[00057]本发明可以使用受控释放经口剂型制造业内已知的各种各样技术实施。这样的技术的非限定性实例包括渗透系统、扩散系统例如贮器器具和基体器具、溶解系统例如胶囊式溶解系统(包括例如“微小定时药丸”)和基体溶解系统、组合扩散/溶解系统和离子交换树脂系统，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，1990ed.，pp.1682-1685中所述。按照这些及其它思路中任何一种运作的氧可酮剂型，在所附权利要求书的药物释放特征和/或血浆氧可酮浓度特征是要么实际上要么等效地由这些剂型达到的程度上，是本发明所涵盖的。
[00058]如以下列举的实施例所说明的，用于本发明实施例的特别好的剂型是渗透式剂型。一般地说，渗透式剂型利用由允许浸渗液自由扩散但不允许药物或扩散剂(当存在时)扩散的可半渗透壁产生的渗透压，至少部分地发生使浸渗液进入所形成的隔室的推动力。渗透系统的一个显著优点是，其运作与pH无关，因而在一段长时间内都以决定于渗透的速率继续，即使该剂型经由胃肠道和遇到有显著不同pH值的不同微环境时也是如此。这样的剂型的一篇评论见Santus andBaker，“Osmotic drug delivery：a review of the patent literature”，Journal of Controlled Release 35(1995)1-21，其全文列为本文参考文献。具体地说，ALZA公司拥有且涉及渗透剂型的下列美国专利均以其全文列为本文参考文献：Nos.3,845,770；3,916,899；3,995,631；4,008,719；4,111,202；4,160,020；4,327,725；4,519,801；4,578,075；4,681,583；5,019,397；和5,156,850。
[00059]图1是一种受控释放渗透式剂型的一种实施方案的透视图。剂型10包含围绕并封闭一个内隔室(图1中看不见)的壁20。该内隔室含有一种包含氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受盐的组合物。壁20配备至少一个药物输送出口60，用于连接内隔室与外部使用环境。因此，剂型10经口消化之后，体液就经由壁20浸渗，而氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐经由出口60释放。
[00060]虽然图1中较好的几何实施方案说明一种标准两面凸形状片剂，但该几何形状可以包含胶囊形caplet及其它经口剂型。
[00061]图2是图1的剖视图，显示一种受控释放渗透式剂型的一种实施方案，该剂型有内隔室15，后者含有一个在本文中简称为药物层30的单一成分层，该层包含药物31，即氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐，并与所选择的赋形剂掺和，将其适配得能提供一种渗透活性梯度，以推动浸渗液从外环境穿透壁20并在体液浸渗时形成一种可输送药物配方。如以下更详细描述的，该赋形剂可以包括一种在本文中也简称为药物载体32的适用悬浮剂、粘结剂33、润滑剂34、和渗透活性剂(osmagent)35。在运作上，在剂型10经口摄入后，跨壁20的渗透活性梯度引起胃液经由壁20浸渗从而在该内隔室内形成一种可输送药物配方即溶液剂或悬浮液剂。该可输送药物配方随着胃液继续进入该内隔室而经由出口60释放。随着药物配方释放发生，胃液继续浸渗，从而推动继续释放。这样，该药物就在一段长时间内以持久而连续的方式释放。
[00062]图3是图1的剖视图，是一种内隔室15有双层构型的替代实施方案。在这种实施方案中，内隔室15含有一个双层压缩芯，该芯有第一成分药物层30和第二成分推层40。如以上参照图1所述，药物层30包含至少氧可酮和/或其一种或多种与所选择赋形剂掺和的医药上可接受酸加成盐。
[00063]如以下更详细描述的，第二成分推层40包含渗透活性成分，但不含有任何活性剂。推层40中的成分典型地包含渗透活性剂42和一种或多种有相对大分子量的渗透聚合物41，该聚合物随着胃液浸渗而显示溶胀，使得这些渗透聚合物经由药物输出孔60的释放不发生。推层40中也可以包括另外的赋形剂例如粘结剂43、润滑剂44、抗氧剂45和着色剂46。第二成分层在本文中简称为可膨胀层或推层，因为随着胃液浸渗，该渗透聚合物就溶胀并推动第一成分药物层的可输送药物配方，从而便利该药物配方从该剂型中释放。
[00064]在运作上，在如图3所示的剂型10经口摄入后，跨壁20的渗透活性梯度引起胃液经由壁20浸渗从而药物层30变成可输送配方同时使推层40中的渗透聚合物溶胀。随着胃液不断进入内隔室15和推层40不断溶胀，该可输送药物层30就经由出口60释放。随着药物层30释放发生，胃液继续浸渗且该推层继续溶胀，从而推动继续释放。这样，药物在一段时间内以持久而连续的方式释放。
[00065]如参照图2和3所述的，药物层30包含与所选择赋形剂掺和的氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐。如参照图3所述的，推层40包含渗透活性成分但不含任何活性剂。
[00066]药物层30包含一种由医药上有效量的氧可酮药物31和/或其一种或多种医药上可接受盐和载体32形成的组合物。药物氧可酮包含有镇痛疗效的4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮。氧可酮是业内已知的，见 The Merck Index，11th Ed.，p.1100(1990)。
[00067]氧可酮盐是，例如，由选自下列组成的一组的一个或多个成员代表的：氧可酮硫酸盐、氧可酮盐酸盐、氧可酮三氟乙酸盐、氧可酮缩氨基硫脲盐酸盐、氧可酮五氟丙酸盐、氧可酮对硝基苯腙、氧可酮邻甲基喔星、氧可酮缩氨基硫脲、氧可酮缩氨基脲、氧可酮苯腙、氧可酮腙、氧可酮氢溴酸盐、氧可酮粘酸盐、氧可酮甲基溴、氧可酮油酸盐、氧可酮N-氧化物、氧可酮乙酸盐、氧可酮二碱式磷酸盐、氧可酮-碱式磷酸盐、氧可酮无机盐、氧可酮有机盐、氧可酮乙酸盐三水合物、氧可酮二(七氟丁酸盐)、氧可酮二(甲基氨基甲酸盐)、氧可酮二(五氟丙酸盐)、氧可酮二(吡啶-3-羧酸盐)、氧可酮二(三氟乙酸盐)、氧可酮二酒石酸盐、氧可酮氯水合物和氧可酮流酸盐五水合物。
[00068]在任意一种制造中的剂型和治疗组合物可以包含1～640mg氧可酮药物31和/或氧可酮药物31医药上可接受盐。更典型地说，该剂型中的化合物装药量，无论使用渗透式还是其它受控释放技术，都将向受试对象提供每日10mg～160mg、更通常20mg～80mg化合物范围内的剂量。一般来说，若需要每日160mg以上的总药物剂量，则可以同时给药多个单元的该剂型，以提供所需要的药物量。较好，本发明的一天一次剂型包含大于或等于约10mg而小于或等于约80mg的剂量D的氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐。
[00069]为参照起见，即时释放氧可酮典型地以约10mg的起始剂量给药、每日分2或3个剂量给药。已确定有效剂量范围一般是10mg/日～320mg/日。患者对副作用的可耐受性的观察和对起始剂量的附加临床效果的需要导致该剂量以5mg/日～80mg/日的增量增加。与这些观察同时，可以用临床试验确定受试对象中的血浆浓度，以确定该药物的副作用可耐受性、临床效果、和血浆浓度之间的相关性。氧可酮血浆浓度可以在0.1ng/mL(纳克/毫升)～100ng/mL、更好4ng/mL～40ng/mL范围内。
[00070]对于用渗透式剂型给药的一些剂量来说，理想的是通过增加或减少该配方中的盐来调节运行中的水合药物层的粘度。利用药物配方中的盐的传统系统涉及显示强烈共同离子效应的化合物。这种高药物负荷时的强烈共同离子效应使得能添加盐来调节该化合物的溶解度，使得能在输送循环中早期释放更多的盐以期产生零级释放速率分布。这些系统主张在高药物负荷系统中掺入盐，而在不需要盐析效应的低药物负荷系统中少掺入或不掺入盐。
[00071]已经发现，显示出弱共同离子效应的氧可酮及其它类似药物不受盐的类似影响，因而不能通过盐析效应来调节溶解度和影响释放速率。具体地说，已经发现，氧可酮并非在较高剂量时得益于盐的添加，而是在低剂量时得益于盐的添加。也已经发现，这种在较低剂量盐的添加可以调节水合药物层的粘度来维持恰当输送，以达到所希望的释放速率分布。
[00072]该系统的药物层中盐的掺入量是从使用高分子量聚合物和低剂量药物时的约25％到使用低分子量聚合物和较高剂量药物时的0％。要掺入该药物组合物中的盐的代表包括氯化钠、氯化钾等。最好的是氯化钠。较好，运行中的药物层粘度维持在约50cps～约100cps之间。这样，含有较低药物浓度(5～15％)和较高药物浓度(15～40％)的产品基本上可以生产得使其具有等效释放功能。
[00073]该药物层粘度可以通过使用很多亲水聚合物中任何一种来达到。实例包括水溶性纤维素聚合物例如NaCMC、HPMC等，或聚环氧乙烷聚合物例如Polyox或水溶性糖例如麦牙糖糊精、蔗糖、甘露糖醇。可以进行改性以达到所希望的粘度的、该聚合物的任何物理性能或化学性能也包括在本描述中。
[00074]载体32可以包含图2和3中水平短线所代表的亲水聚合物。该亲水聚合物提供该药物组合物中的亲水聚合物微粒，这有助于活性剂的受控输送。这些聚合物的代表性实例是100,000～750,000数均分子量的聚(氧化烯)，包括聚(环氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)；和40,000～400,000数均分子量的聚(羧甲基纤维素)，其代表是聚(羧甲基纤维素碱金属)、聚(羧甲基纤维素钠)、聚(羧甲基纤维素钾)和聚(羧甲基纤维素锂)。该药物组合物可以包含羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素所代表的、用于提高该剂型的输送性能的9,200～125,000数均分子量的羟丙基烷基纤维素；和用于提高该剂型的流动性能的、7,000～75,000数均分子量的聚(乙烯基吡咯烷酮)。这些聚合物中较好的是100,000～300,000数均分子量的聚(环氧乙烷)。特别好的是在胃环境中侵蚀的载体，即可生物侵蚀载体。
[00075]可以掺入药物层30中的其它载体包括单独或与其它渗透活性剂一起使用的、显示出充分渗透活性的碳水化合物。这样的碳水化合物包含单糖、二糖和多糖。代表性实例包括麦芽糖糊精(即玉米淀粉水解产生的葡萄糖聚合物)和糖类，包含乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等。较好的麦牙糖糊精是那些右旋糖当量(DE)为20或更少、较好约4～约20、往往9～20范围内的DE者。
[00076]以上所述碳水化合物、较好麦芽糖糊精可以用于药物层30中而不添加渗透活性剂，而且得到该剂型中氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐的所希望释放，同时以一天一次给药提供可长达24小时的一段长时间的疗效。
[00077]该药物层中利用的聚合物载体的较好分子量范围为100,000mw～300,000mw，更好为约200,000mw。
[00078]药物层30可以进一步包含图2和图3中垂直短线所代表的、治疗上可接受乙烯基聚合物粘结剂33。该乙烯基聚合物包含选自下列组成的一组的一员所代表的5,000～350,000平均分子量：聚-N-乙烯基酰胺、聚-N-乙烯基乙酰胺、也称为聚-N-乙烯基吡咯烷酮的聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚-N-乙烯基丙内酰胺、聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、和聚-N-乙烯基吡咯烷酮与选自下列组成的一组的一员的共聚物：乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、和硬脂酸乙烯酯。剂型10和治疗组合物可以包含0.01～25mg粘结剂或起粘结剂作用的乙烯基聚合物。其它粘结剂的代表包括阿拉伯胶、淀粉和明胶。
[00079]剂型30可以进一步包含图2和3中波纹线所代表的润滑剂34。该润滑剂在制造期间用来防止对模头壁或冲压面的粘着。典型的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、富马酸硬脂酯钠、和棕榈酸镁。治疗组合物中存在的润滑剂数量可以是0.01～10mg。
[00080]药物层30典型地将是一种通过将载体和药物压缩成为一层而将推组合物压缩成为呈接触关系的另一层而形成的干组合物。
[00081]药物层30成形为一种含有氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐和载体的混合物，该混合物当与使用环境中的生物学流体接触时提供一种可通过该推层的作用分配的、该化合物的浆状物、溶液或悬浮液。该药物层可以从微粒通过粉碎形成，该粉碎产生该药物层制造用的药物粒度和伴随聚合物粒度。产生微粒的手段包括造粒、喷雾干燥、过筛、冻干、破碎、研磨、喷射粉碎、微米化和切碎，以产生意向微米级粒度。这种方法可以用如下粉碎设备进行：微米级粉碎磨、流体能量研磨磨、研磨磨、辊磨、锤磨、磨碎机、梳刀盘磨、球磨、振动式球磨、冲击式粉碎磨、离心式粉碎机、粗破碎机和细破碎机。粒度可以通过筛选确认，其中包括栅筛、平反筛、振动筛、旋转筛、摇动筛、振荡筛和往复筛。药物和载体微粒制备方法和设备公开于 Pharmaceutical Sciences.Remington，17th Ed，pp.1585-1594(1985)； Chemical Engineers Handbook，Perry，6thEd.，pp.21-13 to 21-19(1984)； Journal of Pharmaceutical Sciences，Parrot，Vol.61，No.6，pp.813-829(1974)；和 Chemical Engineer，Hixon，pp.94-103(1990)。
[00082]药物层30可以进一步包含表面活性剂和崩解剂。表面活性剂的实例是HLB值在约10～25之间的表面活性剂，例如聚乙二醇400-硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯-20-山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯-20-山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯-20-单月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸钠等。崩解剂可以选自淀粉、粘土、纤维素、藻酸铵、树胶、交联淀粉、纤维素和聚合物。代表性崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联羟甲基纤维素、交联吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、Veegum HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜耳胶等。
[00083]推层40包含一种呈与第一成分药物层30接触的层状配置的置换组合物，如图3中所说明的。推层40包含渗透聚合物41，后者能浸渗一种水性或生物学流体并溶胀，而将该药物组合物推过该器具的出口手段。有适当浸渗性能的聚合物在本文中可以简称为渗透聚合物。渗透聚合物是可溶胀的亲水聚合物，能与水和水性生物学流体相互作用并溶胀或膨胀到很高程度，典型地显示2～50倍体积增大。该渗透聚合物可以是非交联的或交联的，但在较好实施方案中是至少轻微交联而产生一种聚合物网络，该网络太大且相互缠结而不会离开该剂型。因此，在一种较好实施方案中，该可膨胀组合物在其运行寿命期间截留于该剂型内。
[00084]推层40包含20～375mg渗透聚合物41，在图3中用“V”代表。层40中的渗透聚合物41具有比药物层20中的渗透聚合物更高的分子量。
[00085]体液浸渗性置换聚合物的代表包含选自下列的成员：如聚(环氧乙烷)所代表的、100万～150万数均分子量的聚(烯化氧)，和500,000～3,500,000数均分子量的聚(羧甲基纤维素碱金属)，其中该碱金属是钠、钾或锂。该推置换组合物配方用的另外聚合物的实例包含渗透聚合物，后者包含能形成水凝胶的聚合物，例如Carbopol酸性羧基聚合物，即一种用聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物(也已知为羧基聚亚甲基)和羧基乙烯基聚合物，其分子量为250,000～4,000,000；Cyanamer聚丙烯酰胺；交联水可溶胀茚马来酸酐聚合物；Good-rite聚丙烯酸，其分子量为80,000～200,000；Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，由缩合葡萄糖单元组成，例如二酯交联的poly-gluran；等等。能形成水凝胶的代表性聚合物是先有技术上已知的，例如Hartop的美国专利No.3,865,108；Manning的美国专利No.4,002,173；Michaels的美国专利No.4,207,893；和 Handbook of Common Polymers，Scotf and Rotf，Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH。
[00086]推层40可以包含0～75mg、较好5～75mg图3中圆圈所代表的渗透有效化合物—渗透活性剂42。渗透有效化合物也称为渗透活性剂或称为渗透有效溶质。该剂型内药物层和推层中可以找到的渗透活性剂42是那些显示出跨壁20的渗透活性梯度者。适用的渗透活性剂包含一种选自下列组成的一组的成员：氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、酸式磷酸钾、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、无机盐、有机盐、和碳水化合物。
[00087]推层40可以进一步包含图3中三角形所代治表的、治疗上可接受乙烯基聚合物43。该乙烯基聚合物包含一个选自下列组成的一组的成员所代表的5,000～350,000粘均分子量：聚-N-乙烯基酰胺、聚-N-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)[也称为聚-N-乙烯基吡咯烷酮]、聚-N-乙烯基己内酰胺、聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、和聚-N-乙烯基吡咯烷酮与一个选自下列组成的一组的成员的共聚物：乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、和硬脂酸乙烯酯。推层可以含有0.01～25mg乙烯基聚合物。
[00088]推层40可以进一步包含0～5mg图3中垂直波纹线所标识的无毒着色剂或染料46。着色剂35包括食品和医药管理局着色剂(FD&C)，例如FD&C No.1蓝色染料、FD&C No.4红色染料、红色氧化铁、黄色氧化铁、二氧化钛、炭黑、和靛蓝。
[00089]推层40可以进一步包含图3中半圆所标识的润滑剂44。典型的润滑剂包含一个选自下列组成的一组的成员：硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸钠、棕榈酸钙、月桂酸钠、蓖麻油酸钠、和亚油酸钾。润滑剂的浓度可以是0.01～10mg。
[00090]推层40可以进一步包含图3中斜短线所代表的抗氧剂45，以抑制构成可膨胀配方40的各成分的氧化。推层40可以包含可多达5mg抗氧剂。代表性抗氧剂包含一个选自下列组成的一组的成员：抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、2-和3-叔丁基-4-羟基茴香醚的混合物、丁基化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、dihydroguaretic酸、山梨酸钾、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚、和棓酸丙酯。
[00091]图4说明本发明的一种较好实施方案，包含图3的剂型上药物31的外包衣50。外包衣50可以是一种治疗性组合物，包含0.5～75mg氧可酮31和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐和0.5～275mg一种选自下列组成的一组的医药上可接受载体：烷基纤维素、羟烷基纤维素、和羟丙基烷基纤维素。例如，该外包衣可以含有甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基丁基纤维素。随着外包衣50溶解或在胃肠液存在下发生溶解以及与其同时将氧可酮药物31和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐输送到胃肠道中进行即时氧可酮治疗，外包衣50立即提供治疗。
[00092]适用于剂型各组成部分制造的溶剂实例包含不对该系统中所使用的材料产生有害影响的水性或惰性有机溶剂。该溶剂广泛地包括选自下列组成的一组的成员：水性溶剂、醇类、酮类、酯类、醚类、脂肪族烃类、卤代溶剂、环脂族烃、芳香族烃、杂环溶剂及其混合物。典型的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基·丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙醚、乙酸乙二醇单乙醚酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐例如氯化钠、氯化钙等的水性溶剂、及其混合物例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、以及二氯乙烷和甲醇。
[00093]壁20形成得可允许外部流体例如水和生物学流体渗透，而且是实质上不允许氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐、渗透活性剂、渗透聚合物等渗透。因此，它是半渗透的。用于形成该壁的选择性半渗透组合物是基本上不可侵蚀的，它们在该剂型寿命期间是实质上不可溶于生物学流体中的。
[00094]用于形成壁20的代表性聚合物包含半渗透性均聚物、半渗透性共聚物等。这样的材料包含纤维素酯、纤维素醚、和纤维素酯醚。该纤维素聚合物有其大于0至可高达3(含3)的葡糖酐单元的取代度(DS)。取代度(DS)系指该葡糖酐单元上原来存在的、由取代基取代或转化成另一种基团的羟基平均数。该葡糖酐单元可以有如下基团部分地或完全地取代：酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、羰烷基、烷基氨基甲酸根、烷基碳酸根、烷基磺酸根、烷基氨基磺酸根、半渗透性聚合物生成基团等，其中该有机片断含有1～12个碳原子、较好1～8个碳原子。
[00095]该半渗透组合物典型地包括一种选自下列组成的一组的成员：纤维素酰基化物、纤维素二酰基化物、纤维素三酰基化物、乙酸纤维素酯、二乙酸纤维素酯、三乙酸纤维素酯、一、二和三纤维素烷基化物、一、二和三烯基化物、一、二、和三芳酰基化物等。聚合物实例包括DS为1.8～2.3且乙酰基含量为32～39.9％的乙酸纤维素酯；DS为1～2且乙酰基含量为21～35％的二乙酸纤维素酯；DS为2～3且乙酰基含量为34～44.8％的三乙酸纤维素酯；等等。更具体的纤维素聚合物包括DS为1.8且丙酰基含量为38.5％的丙酸纤维素酯；乙酰基含量为1.5～7％且丙酰基含量为39～42％的乙酸丙酸纤维素酯；乙酰基含量为2.5～3％、平均丙酰基含量为39.2～45％、羟基含量为2.8～5.4％的乙酸丙酸纤维素酯；DS为1.8、乙酰基含量为13～15％、丁酰基含量为34～39％的乙酸丁酸纤维素酯；乙酰基含量为2～29％、丁酰基含量为17～53％、且羟基含量为0.5～4.7％的乙酸丁酸纤维素酯；DS为2.6～3的纤维素三酰基化物，例如三戊酸纤维素酯、三lamic酸纤维素酯、三棕榈酸纤维素酯、三辛酸纤维素酯和三丙酸纤维素酯；DS为2.2～2.6的纤维素二酯，例如二琥珀酸纤维素酯、二棕榈酸纤维素酯、二辛酸纤维素酯、二癸酸纤维素酯等；以及混合纤维素酯，例如乙酸戊酸纤维素酯、乙酸琥珀酸纤维素酯、丙酸琥珀酸纤维素酯、乙酸辛酸纤维素酯、戊酸棕榈酸纤维素酯、乙酸庚酸纤维素酯等。半渗透聚合物是美国专利No.4,077,407中已知的，而且它们可以按照Encyclopedia of Polymer Science and Technology.Vol.3，pp.325-354(1964)，Interscience Publishers Inc.，New York，NY中所述的程度合成。
[00096]另外一些用于形成外壁20的半渗透聚合物包含乙醛二甲基乙酸纤维素酯；乙酸-乙基氨基甲酸纤维素酯；乙酸甲基氨基甲酸纤维素酯；二甲胺基乙酸纤维素酯；半渗透性聚酰胺；半渗透性聚氨酯；半渗透性磺化聚苯乙烯；由阴离子和阳离子共沉淀形成的交联选择性半渗透聚合物，如美国专利No.3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006；和3,546,142中所公开的；Loeb等在美国专利No.3,133,132中公开的半渗透聚合物；半渗透聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透聚(氯化乙烯基苄基三甲基铵)；和显示出按照跨半渗透壁的静液压差或渗透压差的大气压表达的流体渗透性为10-5～10-2(cc.mol/cm.hr.atm)的半渗透聚合物。该聚合物是业内已知的，见美国专利Nos.3,845,770；3,916,899和4,160,020；和 Handbook of Common Polymers，Scott和Roff(1971)CRC Press，Cleveland，OH。
[00097]壁20也可以包含一种通量调节剂。该通量调节剂是一种为有助于调节通过壁20的流体渗透性或通量而添加的化合物。该通量调节剂可以是一种通量增强剂或一种通量减少剂。该调节剂可以为增加或减少液体通量而预先选择。能使水等流体的渗透性显著增加的调节剂通常是基本上亲水的，而能使水等流体的渗透性显著减少的调节剂是基本上疏水的。当掺入其中时该壁中调节剂的数量一般是约0.01wt％～20wt％或更多。该通量调节剂可以包括多元醇、聚亚烷基二醇、聚烷撑二醇、亚烷基二醇的聚酯等。典型的通量增强剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量二醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚烷撑二醇例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇例如1，3-丁二醇、1，4-五亚甲基二醇、1，4-六亚甲基二醇等；亚烷基三醇例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯类例如二丙酸乙二醇酯、丁酸乙二醇酯、二丙酸丁二醇酯、乙酸甘油酯等。目前较好的通量增强剂包括称为Pluronics(BASF公司)的丙二醇的二官能嵌段共聚物聚氧化烯衍生物这一组。代表性通量减少剂包括有烷基或烷氧基取代或者有烷基和烷氧基两者取代的邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、和[邻苯二甲酸二(2-乙基己酯)]、邻苯二甲酸芳酯例如邻苯二甲酸三苯酯、和邻苯二甲酸丁酯苄酯；聚乙酸乙烯酯、柠檬酸三乙酯、eudragit；不溶性盐例如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等；不溶性氧化物例如氧化钛；粉末、颗粒等形式的聚合物例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、和聚砜；酯类，例如用长链烷基酯化的柠檬酸酯；惰性且实质上水不可渗透的填料；与纤维素系成壁材料兼容的树脂，等等。
[00098]该半渗透性壁材料中可以包括用于赋予挠曲性和伸长性能的其它材料，以使壁20变得不太脆和赋予撕裂强度。适用的材料包括邻苯二甲酸酯增塑剂例如邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁酯辛酯、邻苯二甲酸6～11个碳直链酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯等。该增塑剂包括非邻苯二甲酸酯类例如三醋精、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯、偏苯三酸三辛酯、偏苯三酸三异壬酯、乙酸异丁酸蔗糖酯、环氧化大豆油等。当掺入其中时壁中增塑剂的数量是约0.01～20wt％或更高。
[00099]盘包衣可以方便地用来提供除出口孔外的成品剂型。在盘包衣系统中，壁20的成壁组合物是通过适当壁组合物的相继喷雾而沉积到压缩的单层或双层芯上的，包含单层芯的药物层或双层芯的药物层和推层，并伴随在旋转锅中的转鼓过程。之所以使用盘式包衣机是由于其商业规模上的可得性。可以使用其它技术进行压缩芯包衣。一旦包衣，该壁就可以在强制空气烘箱中或在温度和湿度受控的烘箱中干燥，以使制造中使用的溶剂从该剂型游离出去。干燥条件将惯常地根据可得设备、环境条件、溶剂、包衣剂、涂层厚度等进行选择。
[000100]其它包衣技术也可以采用。例如，该剂型的一个或多个壁可以以一种使用空气悬浮程序的技术形成。这种程序的组成为使压缩的单层或双层芯在一股空气和半渗透成壁组合物流中悬浮和转动，直至该壁施用到该芯上。该空气悬浮程序非常适用于独立地形成该剂型的壁。该空气悬浮程序的描述见美国专利No.2,799,241， J.Am.Pharm. Assoc.，Vol.48，pp.451～459(1959)，和同上，Vol.49，pp.82～84(1960)。该剂型也可以以Wurster空气悬浮包衣机，使用诸如二氯甲烷/甲醇作为该成壁材料的共溶剂进行包衣。可以使用一种采用共溶剂的Aeromatic空气悬浮包衣机。
[000101]按照本发明的剂型是用标准技术制造的。例如，该剂型可以用湿式造粒技术制造。在湿式造粒技术中，该药物和载体使用有机溶剂例如变性无水乙醇作为造粒流体进行掺和。其余成分可以溶解于部分造粒流体例如以上溶剂中，这后一种制备的溶液慢慢添加到药物掺和物中，并在掺合机中连续混合。添加造粒流体直至产生一种湿掺和物，然后迫使该湿物料掺和物通过一个预定的筛落到烘箱料盘上。该掺和物在一台强制空气烘箱中于24℃～35℃干燥18～24小时。然后，将干燥颗粒过筛。其次，将硬脂酸镁或另一种适用润滑剂添加到该药物粒料中，并将该粒料装进研磨罐中，在罐机上混合10分钟。该组合物在诸如一台Manesty压机或Korsch LCT压机上压成一层。对于双层芯来说，先压制药物含有层，并在该药物含有层上压制推层组合物的类似制备湿掺和物(若包括时)。中间体压缩典型地在约50～100牛顿的力下进行。最终阶段压缩典型地以3500牛顿或更大，通常3500～5000牛顿的力进行。将单层或双层压缩芯进料到一台干包衣压机例如KilianDry Coater压机中，随后用如上所述的壁材料包衣。
[000102]在该剂型的药物层端钻一个或多个出口孔，而且可以在该剂型上包衣任选的水溶性外包衣以提供成品剂型，该外包衣可以是着色的(例如Opadry着色包衣剂)或透明的(例如Opadry透明包衣剂)。
[000103]在另一种制造中，将构成该药物层的药物及其它成分掺和并压成一个实心层。该层的尺寸对应于该层在该剂型中要占有的面积的内尺寸，而且它也具有对应于用于与其形成接触配置的第二推层(若包括的话)的尺寸。该药物及其它成分也可以与一种溶剂掺和，并采用惯常方法例如球磨、压延、搅拌或辊磨混合成固体或半固体形式，然后压成预定形状。其次，当包括时，以同样方式放置一层渗透聚合物组合物，并使之与该药物层接触。该药物配方层和渗透聚合物层可以用惯常双层压制技术。然后，该压缩芯可以像以上所述那样包衣半渗透壁材料。
[000104]可以使用的另一种制造方法包含在一台流态床造粒机中掺和每一层的粉末组分。该粉末组分在该造粒机中干混之后，将造粒液例如水中的聚(乙烯基吡咯烷酮)喷雾到该粉末上。然后，包衣的粉末在该造粒机中干燥。这种方法边使其中存在的所有组分造粒边添加造粒液。颗粒干燥之后，使用掺合机例如V-掺合机或运搬掺合机，将一种润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁混合到该粒料中。然后，该颗粒以如上所述方式压制。
[000105]在每个剂型上提供出口60。出口60与该压缩芯合作，用于该剂型中药物的均匀释放。该出口可以在该剂型制造期间或在输送期间由该剂型在使用流体环境中提供。
[000106]出口60可以包括从一种物质或聚合物形成或可形成的一个小孔，该物质或聚合物侵蚀、溶解或从该外壁溶出，从而形成一个出口孔。该物质或聚合物可以包括例如半渗透壁中可侵蚀聚(乙醇酸)或聚(乳酸)；明胶丝；水可去除聚(乙烯醇)；可溶出化合物，例如选自无机盐、有机盐、氧化物和碳水化合物组成的一组的体液可去除成孔剂。
[000107]一个或多个出口可以通过溶出一种选自下列组成的一组的一员来形成：山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠、和甘露糖醇，以提供一种有均匀释放尺度也隙的出口孔。
[000108]该出口可以有任何形状，例如圆的、三角形的、方形的、椭圆形的等，用于该剂型中药物的均匀计量的剂量释放。该剂型可以构建得有一个或多个呈间隔关系的出口或该剂型的一个或多个表面。
[000109]可以使用经由半渗透壁的钻孔，包括机械钻孔和激光钻孔，来形成该出口孔。这样的出口孔和形成这样的出口孔的设备公开于Theeuwes和Higuchi的美国专利No.3,916,899以及Theeuwes等的美国专利No.4,088,864，其中每一篇都全文列为本文参考文献。目前较好的是利用单一出口孔。
[000110]对应于以上为渗透系统所述的那些的技术用于采用其它受控释放技术的剂型。例如，在涉及Purdue Pharma公司的OXYCONTIN产品的各种专利中描述了基体系统。见例如美国专利Nos.4,861,598；4,970,075；5,226,331；5,508,042；5,549,912；和5,656,295。根据本公开文书，业内技术人员将能容易地适配这样的其它受控释放技术来产生本发明的离体和活体内分布。
B.单一剂量Cmax值
[000111]本发明的较好实施方案的优点之一是产生有小Cmax值的单一剂量血浆分布。由于各种各样的理由，已知大的Cmax值是所不希望的。例如，高氧可酮浓度已知是与呼吸衰退和所产生的血液中高CO2水平相联系的。见Leino et al.，″Time courseof changes in breathing pattern in morphine-and oxycodone-induced respiratorydepression，″ Anaesthesia，1999，54：835-840。
[000112]尽管对氧可酮尚未做专门研究，但已经用吗啡进行了“喜好”研究，而且已经显示血浆吗啡浓度越高、“喜好”值就越高。见
                       Marsch et al.，″Effects of Infusion Rate ofIntravenously Administered Morphine on Physiological，Psychomotor，and Self-Reported Measures in Humans，″ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2001，299：1056-1065。Marsch等人在其论文第1063页上总结了他们在这一方面的发现如下：“这些结果表明，所建议的药物喜好量度可能同时取决于该药物血液水平变化的速度和量级......”。因此，就其本身而言，降低单一剂量Cmax值代表对这一行业的一个重要贡献。
[000113]如以上所讨论的，本发明提供实质上零级(SZO)释放分布。有恒定释放速率R的经口受控释放剂型的血浆氧可酮浓度分布可以使用以下方程模化：
C ( t ) = k a × R ( k a - k e ) ( V d / F ) [ 1 k e ( 1 - e - k e t ) - 1 k a ( 1 - e - k e t ) ] 方程1
式中ka是吸收速率常数，ke是消除速率常数，且Vd/f是平均表观分布体积。ke可以推导为CL/F与Vd/F之比，式中CL/F是平均表观余隙。
[000114]氧可酮口服溶液20mg单一给药后的血浆氧可酮浓度以前已经由Mandema，J.W.，R.F.Kaiko，B.Oshlack，R.F.Reder和D.R.Stanski(1996)进行模化。″Characterization andvalidation of a pharmacokinetic model for controlled release oxycodone，″ British journal of clinical pharmacology 42(747-756)。这篇论文中使用的参数列于表1中。有1中也列入的是从以下实施例5和6的药物动力学数据推算的相应参数值。
[000115]利用实施例6的数据和以上方程1，计算了实质上零级分布速率的单一剂量分布。这些结果在图5中由曲线100显示。此外，还模化了两种其它释放分布，其中一种有先快后慢释放速率，另一种有先慢后快释放速率。所使用的具体释放速率列于表2中。这些释放分布中每一种，以及用来产生曲线100的恒定释放分布，都在24小时内释放数量相同的药物，即80mg。
[000116]先快后慢和先慢后快释放速率的模拟结果在图5中分别由曲线102和104显示。如同在此图中可以清楚地看到的，这些曲线中每一条都有比曲线100高的Cmax值。曲线102和104的Cmax值列于表2中。为比较起见，曲线100的Cmax值是46.5，即比曲线102值低18％、比曲线104值低24％。
[000117]尽管没有正式批准，但相信图5中显示的结果对于所有其它分布都是真实的，即在24小时内给药数量相同的药物但没有恒定释放速率的所有分布都将有比以恒定释放速率达到的更大的Cmax值。
[000118]按照以上讨论的本发明的第一方面和第十一方面，规定单一剂量的Cmax是
3.5×10-4升-1≤Cmax/D≤6.8×10-4升-1  方程2式中D是剂量。
[000119]方程(2)中Cmax/剂量比(Cmax/D)的规定上限和下限是根据图8中报告的SZO-24氧可酮的平均Cmax值加/减所报告的Cmax标准偏差。(类似地，本发明的这些方面以及第二方面、第三方面、第八方面、和第九方面的AUC0-48/剂量比(AUC0-48/D)的上限和下限是根据表8中报告的SZO-24的平均AUC0-48值加/减其所报告的标准偏差。)
[000120]由于表8的数据是有实质上零级释放速率的剂型的，因而根据图5的模化，相信方程(2)中规定的Cmax/D比的范围代表任何经口氧可酮配方可以达到的Cmax/D比的最低可能范围。有如此低Cmax/D比的剂型的提供是本发明对该行业的重要贡献之一。
C.分布
[000121]如以上所讨论的，本发明提供经口给药氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受酸加成盐的离体溶解/释放分布和活体单一剂量和稳态血浆分布。
[000122]根据身体对药物如何吸收和消除，将剂型稳态血浆分布的形状与其单一剂量血浆分布的形状联系起来。具体地说，对于氧可酮而言，当人体降低单一剂量Cmax值而保持该单一剂量AUC值实质上相同时，其结果将是较平直的稳态血浆分布。根据以上引用的Benziger等1997年的那段话，这意味着在维持AUC的同时降低Cmax将导致氧可酮“比较恒定的血液水平。”根据Purdue Pharma公司的教诲，应当避免这样的血液水平，因为它们带来耐性发展的风险。
[000123]本发明的第一、第七、及其它方面规定的AUC0-48/D比(即7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升的规定)是身体如何吸收和消除氧可酮的特征。因此，由于OXYCONTIN在该剂型在体内这样的时间期间给药其掺入的剂量，因而其AUC0-48/D比在本发明第一和第七方面所规定的AUC0-48/D比范围内。具体地说，如表8中所示，OXYCONTIN的平均AUC0-48/D比为12.6×10-3小时/升((1007.3hr-ng/mL)/80mg＝12.6×10-3小时/升)，这在所规定的7.6×10-3～16.7×10-3小时/升范围内。
[000124]虽然所规定的AUC0-48/D值涵盖OXYCONTIN值，但单一剂量Cmax/D值的规定上限即6.8×10-4升-1显著低于OXYCONTIN的该值。具体地说，就实施例6的药物动力学研究而言，已发现OXYCONTIN 40mg的单一剂的Cmax是41.8ng/mL。当除以40mg时，结果是10.5×10-4/升，这大大高于本发明第一和第七方面规定的上限6.8×10-4/升。
[000125]因此，本发明的第一和第七方面规定了涵盖OXYCONTIN的单一剂量AUC值，但较低的Cmax。根据以上所讨论的单一剂量与稳态分布之间的联系，这意味着规定的稳态分布一般比OXYCONTIN所产生的稳态分布更平直。图16D证实，这恰好是所观察到的那种。如在此图中可以看到的，SZO-24稳态分布(曲线150)是几乎完全平直的，而OXYCONTIN分布(曲线152)明显地振荡。
[000126]根据以上所述，显而易见的是，本发明第一和第七方面规定的单一剂量分布要求一种Purdue Pharma公司所公开的那种正好相反的剂型，即人们不应当使用一种会产生平直稳态分布的剂型，因为有耐性风险。如同以下(见实施例8)充分讨论的，实验上已经发现，尽管有Purdue Pharma公司的教诲，但与双相分布(即OXYCONTIN型分布)和平直分布(即SZO-24型分布)相联系的氧可酮耐性水平事实上并非统计上不同的。这简直是与根据Purdue pharma公司关于氧可酮的“比较恒定血液水平”的警告会预料的情况相矛盾。
[000127]有了以上所述作为背景，我们现在转向本发明的较好活体稳态分布、活体、单一剂量分布、和离体释放分布的具体讨论。
1.活体稳态血浆分布
[000128]按照本发明的某些方面，已经发现，有效的疼痛管理可以用充分平直的稳态血浆分布来达到。如本文中所使用的，稳态血浆分布是当该分布每四分之一的AUC(曲线下面积)与全分布即24小时全给药期的AUC之比大于0.18(这样一种分布以下简称为“＞18％/四分之一稳态分布”)时平直得足以达到本发明的疼痛管理效益。
[000129]如同惯常一样，第一个四分之一始于0小时(即该剂型给药的时间)而止于6小时，第二个四分之一始于6小时而止于12小时，第三个四分之一始于12小时而止于18小时，第四个四分之一始于18小时而止于24小时。也如同惯常一样，该血浆分布是从一个研究群体得到的平均分布，而这些四分之一分布和全分布的AUC是用斜方形方法得到的。更具体地说，这些AUC比值是对每一个个体测定的，然后对这些值取平均。样品是按照选择得能反映该血浆分布的时间进程的采样方案从受试对象中采集的，例如，在该分布随时间迅速变化的情况下可以有更多采样点。
[000130]较好，该分布每四分之一的AUC与全分布的AUC之比大于或等于约0.20。甚至更好的是，任何两个相邻四分之一之间的比值差小于约0.03和/或任何两个四分之一之间的比值差小于约0.05。最好，同时满足这两项基准，即任何两个相邻四分之一之间的比值差小于约0.03且任何两个四分之一之间的比值差小于约0.05。
[000131]如同以下提供的提供的数据证实的，已经发现，＞18％/四分之一稳态分布确保每个四分之一内的功效，从而减少突破性疼痛—使用受控释放剂型的疼痛管理方面一个长期存在的问题—的概率。
2.活体单一剂量血浆分布
[000132]按照本发明的其它方面，已经进一步发现，这样的所希望的＞18％/四分之一稳态分布是与有某些较好特征的单一剂量血浆分布有关的。单一剂量血浆分布的一个这样的较好特征是在为期24小时或更长时间内实质上单调增加的平均分布形状。
[000133]在某些实施方案中，这样的实质上单调增加的平均分布包含第一上升阶段和第二阶段，其中第一阶段的斜率大于第二阶段的斜率量级，其中一个阶段的斜率定义为对构成该阶段的平均分布的部分的最佳拟合直线的斜率。例如，第一阶段的斜率可以是第二阶段斜率量级的至少大约10倍。在其它实施方案中，第一上升阶段可以包括一个第一上升子阶段、随后一个第二上升子阶段，其中第一上升子阶段的斜率大于第二上升子阶段的斜率，其中这些斜率是以第一阶段和第二阶段相同的方式定义的。
[000134]一辈子般来说，从第一阶段向第二阶段的过渡发生于约14小时，例如约12小时～约16小时之间，而第一子阶段向第二子阶段的过渡发生于约2小时，例如约1小时～约3小时之间。
[000135]单一剂量血浆分布较好也有其在时间(Tmax)的最大浓度值(Cmax)，该时间大于约17小时、更好大于约18小时、最好大于约19小时。
[000136]单一剂量血浆分布较好也有大于其0～12小时AUC的12～24小时AUC。具体地说，12～24小时AUC与0～12AUC之比较好大于约1.5、更好大于约1.7、最好约2.0。
[000137]为了降低该剂型有“喜好”问题的概率，单一剂量血浆分布的Cmax/(Tmax×剂量)比较好小于约3×10-4小时-1升-1、更好小于约4×10-5小时-1升-1、最好小于约3×10-5小时-1升-1。这样，该剂型的使用者就不会达到早期强烈的氧可酮团，因而不大可能经历精神欣快及其它会导致喜好反应的效应。为比较起见，已知困扰于喜好问题—确实是一个滥用问题—的商业性OXYCONTIN产品，就其40mg剂量强度而言，其Cmax/(Tmax×剂量)比为约4×10-4小时-1升-1。
[000138]如同稳态分布一样，单一剂量分布是从一个研究群体得到的平均分布，而且采样方案选择得能反映单一剂量血浆分布的时间进程。如同以上所讨论的，这些斜率是从该平均分布确定的。然而，Tmax、Cmax和Cmax/(Tmax×剂量)比是对个体受试对象得到，然后取平均的。
3.离体释放分布
[000139]按照本发明的其它方面，已经进一步发现，所希望的＞18％/四分之一稳态分布是与该剂型的离体溶解/释放分布有关的。具体地说，离体溶解/释放分布较好包含一个初始装药剂量成分和一个受控释放成分。
[000140]较好，初始装药剂量中氧可酮的数量与该剂型中氧可酮的总量之比小于0.25、更好小于0.10、最好小于或等于0.05。初始装药剂量的0.25上限确保该剂型不发生高于以等效日剂量给药的中间释放剂型所产生的那些的血浆浓度，因而，有“喜好”问题或其它有害副作用的剂型的概率将不会比中间释放产品的更坏。0.10和0.05水平应当使这样的“喜好”及其它问题变得甚至更小。
[000141]受控释放部分较好有实质上恒定的离体溶解/释放速率，因而，当与初始装药剂量组合时，总剂型有实质上零级离体释放动力学，即总离体释放速率在为期24小时内是实质上恒定的。图9和10是采用受控释放成分和初始装药剂量并显示出实质上零级离体释放动力学的剂型的释放分布的非限定实例，而图8只以受控释放成分达到该动力学的剂型的释放分布的实例。
[000142]较好，该剂型在约15小时～约18小时的时期(T70时期)内释放该剂型标称剂量的70％。更具体地说，该剂型的输送剂量模式较好为0～2小时0％～20％、0～12小时30～65％(更好33～63％)、0～24小时80～100％，如图6中示意性显示的。
[000143]如同惯常一样，使用了平均离体溶解/释放分布，这些是通过使用USP装置1、2、或7或将来可以替代的可比装置试验该剂型的一组样品确定的。然而，T70值是所试验的个体剂型的T70值的平均值，类似地，剂型的输送剂量模式是通过将所试验的个体剂型的结果平均确定的。
D.实施例
[000144]下列非限定性实施例说明了本发明的各种不同特色。
                       实施例1
          氧可酮盐酸盐17mg渗透推拉系统(快和慢)
[000145]适配、设计和成形为渗透药物输送器具的剂型制造如下：按以下程序制造两种粒料：将1479g氧可酮盐酸盐(USP)和7351g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷N80添加到一台流态床造粒机碗中。然后，通过将500g标识为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮溶解于4500g水中，制备一种粘结剂溶液。干物料通过以1800g粘结剂溶液喷雾进行流态床造粒。其次，湿粒料在该造粒机中干燥到可接受湿含量。然后，这两种粒料通过7目筛筛分到同一容器中。其次，将该粒料转移到一台掺合机中，与3.53g作为抗氧剂的丁基化羟基甲苯混合，并与88g硬脂酸镁润滑。
[000146]其次，推组合物制备如下：首先，制备一种粘结剂溶液。将27.3kg平均分子量40,000、标识为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮溶解于182.7kg水中。然后，22.4kg氯化钠和1.12kg氧化铁使用有12目筛的Quadro Comil过筛。然后，将过筛的物料和82.52kg聚环氧乙烷(大约2,000,000分子量)添加到流态床造粒机碗中。使干物料流态化、混合，同时从3个喷嘴将43kg粘结剂溶液喷雾到该粉末上。该粒料在流态床室中干燥到可接受湿度水平。造粒过程重复4次，并在过筛期间使粒料掺合在一起。包衣的颗粒使用有7目筛的流体空气磨过筛。将粒料转移到一台搬运转鼓中、与224g丁基化羟基甲苯混合、用1.12kg硬脂酸润滑。
[000147]其次，将氧可酮盐酸盐药物组合物和推组合物压缩成双层片剂。首先，将113mg氧可酮盐酸盐组合物添加到模腔、预压缩；然后，添加103mg推组合物，将这些层压成5/16”直径圆形标准凹面双层排布。
[000148]将这种双层排布包衣一种半渗透壁。该成壁组合物包含99％有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素酯和1％包含3.350粘均分子量的聚乙二醇。将该成壁组合物溶解于丙酮∶水(95∶5wt/wt)共溶剂中，制成一种5％固体溶液。将该成壁组合物喷雾到并围绕在盘式包衣机中的双层排布周围，直至有大约20mg膜施用到每个片剂上而创造“快”系统。重复该包衣过程并将大约30mg膜施用到每个片剂上而创造“慢”系统。
[000149]其次，经由该半渗透壁用激光器钻一个25密耳(0.64mm)出口通道，使该药物层与该剂型的外部连接起来。残留溶剂通过在45℃和45％湿度干燥48小时脱除，随后在45℃干燥4小时以去除过量水分。
[000150]用这种制造方法生产的剂型设计得能从含有下列成分的芯输送17mg氧可酮盐酸盐(USP)：15.8％氧可酮盐酸盐(USP)、81.68％有200,000分子量的聚环氧乙烷N80、2％有40,000分子量的聚乙烯基吡咯烷酮、0.02％丁基化羟基甲苯、和0.5％硬脂酸镁。推组保物包含73.7％有7,000,000分子量的聚环氧乙烷、20％氯化钠、5％有40,000平均分子量的聚乙烯基吡咯烷酮、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯、和0.25％硬脂酸镁。该半透壁包含99％有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素酯和1％聚乙二醇。该剂型包含在药物侧中心的一条25密耳(0.64mm)通道。最终剂型的平均释放速率，对于“快”系统和“慢”系统来说，分别为1.35mg氧可酮盐酸盐(USP)/小时(7.95％/hr)和0.97mg氧可酮盐酸盐(USP)/小时(5.70％/hr)。
[000151]本实施例的配方总结于表3中。
                       实施例2
               氧可酮盐酸盐20mg渗透推拉系统
[000152]适配、设计和成形为渗透药物输送器具的剂型制造如下：将1933g氧可酮盐酸盐(USP)、7803g平均分子量为200,000的聚环氧乙烷N80、和200g平均分子量为40,000、标识为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮添加到流态床造粒机碗中。其次，将500g相同聚乙烯基吡咯烷酮溶解在4500g水中，制备一种粘结剂溶液。该干物料通过喷洒2000g粘结剂溶液进行流态床造粒。其次，该湿粒料在该造粒机中干燥到可接受湿含量，并以7目筛过筛。其次，将该拉料转移到一台掺合机中，与作为抗氧剂的2g丁基化羟基甲苯混合，用25g硬脂酸镁润滑。
[000153]其次，一种推组合物制备如下：首先，制备一种粘结剂溶液。将15.6kg平均分子量为40,000、标识为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮溶解于104.4kg水中。然后，将24kg氯化钠和1.2kg氧化铁用一台有21目筛网的Quadro Comil过筛。然后，将过筛的物料和88.44kg聚环氧乙烷(大约2,000,000分子量)添加到流态床造粒机碗中。使干物料流态化、混合，同时将46.2kg粘结剂溶液从3个喷嘴喷洒到该粉末上。该粒料在流态床室中干燥到可接受湿含量水平。包衣的颗粒用一台有7目筛网的流体空气磨过筛。将粒料转移到搬运转鼓中，与15g丁基化羟基甲苯混合，用294g硬脂酸镁润滑。
[000154]其次，将氧可酮盐酸盐药物组合物和推组合物压缩成双层片剂。首先，将113mg氧可酮盐酸盐组合物添加到模腔中、预压缩；然后，添加103mg推组合物，并将这些层压成一种5/16”直径圆形、标准凹面、双层排布。
[000155]该双层排布用一种半渗透壁包衣。该成壁组合物包含99％有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素酯和1％有3,350粘均分子量的聚乙二醇。将该成壁组合物溶解于丙酮∶水(95∶5wt/wt)共溶剂中，制成一种5％固体溶液。将该成壁组合物喷洒到一台盘式包衣机中的双层排布上及其周围，直至给每个片剂施用大约37mg膜。
[000156]其次，用激光器经由半渗透壁钻一个40密耳(1mm)出口通道，使药物层连接该剂量系统的外部。残留溶剂是通过在45℃和45％湿度干燥48小时脱除的。钻孔期间，该渗透系统在45℃干燥4小时，以除去过量水分。
[000157]其次，钻孔和干燥的系统涂布一层中间释放药物外包衣。该药物外包衣是一种含有157.5g氧可酮盐酸盐(USP)和850g平均分子量为11,200的羟丙基甲基纤维素的8％固体水溶液。将该药物外包衣溶液喷洒到干燥的包衣芯上，直至达到每系统大约8mg的平均湿包衣重量。
[000158]其次，该药物外包衣的系统进行彩色外包衣。该彩色外包衣是Opadry在水中的12％固体悬浮液。将该彩色外包衣悬浮液喷洒到该药物外包衣的系统上，直至达到每系统大约8mg的平均湿包衣重量。
[000159]其次，使该彩色外包衣的系统透明包衣。该透明包衣是Opadry在水中的5％固体溶液。将该透明包衣溶液喷洒到该彩色包衣芯上，直至达到每系统大约3mg的平均湿包衣重量。其次，透明包衣的系统通过使巴西棕榈蜡在其底盘式包衣机中滚混时分散在这些系统上而包衣大约1g该蜡。
[000160]由这种制造方法生产的剂型设计得能输送1mg氧可酮盐酸盐(USP)，作为从包含15％氧可酮盐酸盐(USP)和85％羟丙基甲基纤维素的外包衣的中间释放，随后从含有17.7％氧可酮盐酸盐(USP)、78.03％有200,000分子量的聚环氧乙烷、4％有40,000分子量的聚乙烯基吡咯烷酮、0.02％丁基化羟基甲苯、和0.25％硬脂酸镁的芯受控输送19mg氧可酮盐酸盐(USP)。该推组合物包含73.7％有7,000,000分子量的聚环氧乙烷、20％氯化钠、5％有40,000平均分子量的聚乙烯基吡咯烷酮、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯、和0.25％硬脂酸镁。该半渗透壁包含99％有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素酯和1％聚乙二醇。该剂型包含一个在药物侧中心的40密耳(1mm)通道。最终剂型含有一层彩色外包衣、一层透明外包衣、和一层蜡包衣，且其平均释放速率为0.93mg氧可酮盐酸盐(USP)/小时(4.66％/hr)。
[000161]本实施例的配方总结于表4中，并在以下简称为“实施例2SZO-24剂型”。
                       实施例3
           氧可酮盐酸盐80mg渗透推拉系统
[000162]一种适配、设计和成形为渗透药物输送器具的剂型制造如下：将34.36kg氧可酮盐酸盐(USP)、63.7kg平均分子量为200,000的聚环氧乙烷N150、和0.02kg氧化铁红添加到流态床造粒机碗中。其次，通过使5.40kg平均分子量为40,000、标识为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮溶解于49.6kg水中，制备一种粘结剂溶液。通过喷洒33.3kg粘结剂溶液，使干物料流态床造粒。其次，该湿粒料在造粒机中干燥到可接受湿含量，并使之通过7目筛网进行筛选。然后，将该粒料转移到一台掺合机中，与0.02kg作为抗氧剂的丁基化羟基甲苯混合，以0.25kg硬脂酸镁润滑。
[000163]其次，一种推组合物制备如下：首先，通过使7.8kg平均分子量为40,000、标识为K29-32的聚乙烯基吡咯烷酮溶解于52.2kg水中，制备一种粘结剂溶液。然后，24kg氯化钠和1.2kg氧化铁用一台有21目筛网的Quadro Comil过筛。过筛的物料和88.5kg聚环氧乙烷(大约2,000,000分子量)添加到流态床造粒机碗中。使干物料流态化、混合，同时46.2kg粘结剂溶液从3个喷嘴喷洒到该粉末上。该粒料在流态床室中干燥到可接受湿水平。包衣的颗粒用一台有7目筛网的流态空气磨过筛。将该粒料转移到一个搬运转鼓中，与24g丁基化羟基甲苯混合，以300g硬脂酸镁润滑。
[000164]其次，将氧可酮盐酸盐药物组合物和推组合物压缩成双层片剂。首先，将250mg氧可酮盐酸盐组合物添加到模腔中、预压缩，然后添加192mg推组合物，把这些层压成13/32”(1.03cm)直径圆形、标准凹面、双层排布。
[000165]给这种双层排布包衣一种半渗透壁。该成壁组合物包含99％有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素酯和1％有3,350粘均分子量的聚乙二醇。将该成壁组合物溶解于丙酮∶水(95∶5wt/wt)溶剂混合物中，配制一种5％固体溶液。将该成壁组合物喷洒到盘式包衣机中的双层排布上及其圆周，直至有大约44mg膜施用到每个片剂上。
[000166]其次，在半渗透壁上用激光器钻2个40密耳(1mm)出口通道，使药物层与该剂型的外部连接。在45℃和45％湿度下干燥72小时去除残留溶剂，随后在45℃干燥4小时去除过量水分。
[000167]其次，这些钻孔的和干燥的系统包衣一层即时释放药物外包衣。该药物外包衣是一种12％固体水溶液，是一种12％固体水溶液，其中含有1.33kg氧可酮盐酸盐(USP)和7.14kg OpadryTMClear。将该药外外包衣溶液喷洒到该包衣的系统上，直至达到每系统大约27mg的平均湿包衣重量。
[000168]其次，该药物外包衣系统进行彩色外包衣。该彩色外包衣是Opadry在水中的12％固体悬浮液。将该彩色外包衣悬浮液喷洒到有药物外包衣的系统上，直至达到每系统大约8mg的平均湿包衣重量。
[000169]其次，有彩色外包衣的系统包衣大约100ppm巴西棕榈蜡，是通过当它们在盘式包衣机中滚混时使蜡分散在这些系统上进行的。
[000170]用本制造方法生产的剂型设计得能输送4mg氧可酮盐酸盐(USP)，作为从包含15％氧可酮盐酸盐(USP)和85％OpadryTMClear的外包衣的即时释放，随后从含有32％氧可酮盐酸盐(USP)、63.73％有200,000分子量的聚环氧乙烷N150、4％有40,000分子量的聚乙烯基吡咯烷酮、0.02％丁基化羟基甲苯、和0.25％硬脂酸镁的芯受控输送76mg氧可酮盐酸盐(USP)。该推组合物包含73.7％有7,000,000分子量的聚环氧乙烷、20％氯化钠、5％平均分子量为40,000的聚乙烯基吡咯烷酮、1％氧化铁、0.05％丁基化羟基甲苯、和0.25％硬脂酸镁。该半渗透壁包含99％有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素酯和1％聚乙二醇。该剂型包含在药物侧中心的2个等距离40密耳(1mm)通道。最终剂型含有彩色包衣和蜡包衣，其平均释放速率为3.94mg氧可酮盐酸盐(USP)/小时(4.93％/hr)。
[000171]本实施例的配方总结于表5中，而且以下简称为“实施例3SZO-24剂型”。
                       实施例4
渗透氧可酮盐酸盐(快和慢)和即时释放氧可酮盐酸盐在
      健康志愿者中的药物动力学和药效动力学
[000172]本研究探讨了实施例1的“快”和“慢”尖透氧可酮盐酸盐系统和即时释放(IR)氧可酮盐酸盐在健康男性志愿者中的药物动力学和药效动力学。具体地说，这种单一中心、随机化、三处理、三时期、单一剂量和多剂量、交叉的药物动力学/药效动力学研究比较了两种渗透氧可酮盐酸盐配方和IR氧可酮盐酸盐(Oxynorm胶囊，5mg，供应商为Napp Pharmaceutieals，Cambridge Scienec Park，MiltonRd.，Cambridge，UK)在健康男性受试者中为期4天的表现。本研究的药效动力学部分是单盲的，并利用了VAS疼痛评分。18位受试者参与试验，15位完成了所有研究时期。在运作的同时，快释放和慢释放渗透剂型以零级方式和不同持续时间释放氧可酮，且其中任意一种剂型都没有即时释放氧可酮外包衣。
[000173]受试者每一位都接受按照随机指派顺序的三次处理：
·快释放剂型的一个17mg剂量(用大约10小时时间输送)；
·慢释放剂型的一个17mg剂量(用大约20小时时间输送)；
·IR氧可酮盐酸盐的4个5mg剂量(在该研究期的0小时、6小时、12小时和18小时各一个剂量)。
[000174]快释放配方，与无论慢释放配方还是IR氧可酮盐酸盐相比，都产生较大的疼痛评分降低。慢释放配方的疼痛评分降低一般可与IR氧可酮盐酸盐看到的那些相比。
[000175]平均而言，相对于IR氧可酮盐酸盐，快释放配方和慢释放配方的生物有效率分别为105％和99％。该快配方和慢配方的血浆氧可酮浓度分布是与其离体释放速率数据一致的。
[000176]单一的日给药后的平均血浆氧可酮浓度分布显示于图15A中。单一剂量给药之后，快剂型和慢剂型的平均Cmax/(Tmax*剂量)比分别为7×10-5(h*升)-1和4×10-5(h*升)-1。重复给药之后的平均血浆氧可酮浓度分布显示于图15B中。这些配方的稳态四分之一AUC值列于表6中。
[000177]IR产品的q6h给药方案和慢配方的一天一次给药方案的稳态血浆分布都有＞18％四分之一类型，而快配方的一天一次给药方案则没有。根据这项研究的发现，该渗透剂型变得在外包衣中有标称剂量的5％，使得能在摄取后迅速溶解和吸收，而在该芯中有标称剂量的95％供整个给药间隔即24小时缓慢释放。这种改进的设计在阶段I药物动力学/药效动力学研究(实施例5)和阶段II骨关节炎疼痛剂量范围研究(实施例7)中加以评估。
                       实施例5
          评估SZO-24氧可酮盐酸盐药效动力学的中试研究
[000178]进行一项单一中心、随机化、三处理、双盲、交叉研究，来比较健康男性受试者中实施例2SZO-24剂型(2×20mg)、IV吗啡(10mg)、和安慰剂。本研究设计得能确定由实施例2SZO-24剂型给药时氧可酮盐酸盐的剂量，该剂型提供了用冷痛度验测定的实质上显著的药效动力学反应。
[000179]12名男性受试者参加试验并接受所有3次按照随机指派顺序的处理：
·IV安慰剂和经口安慰剂；
·IV吗啡输注(用15min时间10mg)和经口安慰剂；
·实施例2SZO-24剂型(2×20mg)和IV安慰剂(食盐水)。
[000180]Ⅳ吗啡的处理意在充当由于这种处理与安慰剂的成功分离而引起的阳性对照，如同以前(Van and Rolan 1996)所报告的，然而，在本研究中这种处理实质上并没有与安慰剂分离，如冷痛试验所测定的。在安慰剂处理的研究期内瞳孔尺寸依然稳定，而IV吗啡和实施例2SZO-24剂型两者的瞳孔尺寸变化是与其各自的药物动力学分布一致的(见图11)。
[000181]本研究产生了实施例2SZO-24剂型(2×20mg)的单一剂量血浆氧可酮、降氧可酮、和羟二氢吗啡酮浓度分布(见图12和表7)。本研究的氧可酮平均Cmax/(Tmax*剂量)比是2×10-5(h*升)-1。
[000182]由实施例2 SZO-24剂型的离体释放速率和一种一级吸收、一级消除配置模式组成的药物动力学模式，利用NONMEN对血浆氧可酮浓度数据进行拟合。由于这些数据对吸收速度常数不敏感，因而将吸收速度常数设定为6.48h-1。群体平均表现公隙(Cl/F)是67.7L/h，而群体平均表现体积(V/F)是556L。平均最佳拟合曲线低估了给药后最初少数几小时期间的平均数据，如图13中所示。对每6小时给药的IR氧可酮盐酸盐10mg的预期药物动力学分布也进行了模拟并包括在图13中。IR产品的q6h给药方案、OXYCONTIN的q12h给药方案、和实施例2SZO-24剂型的q6给药方案的模拟稳态药物动力学分布显示于图14中。根据这些药物动力学结果，这种配方(标称剂量的5％在外包衣中，使得能在摄取后迅速溶解和吸收，且标称剂量的95％在芯中，用于在整个给药间隔即24小时中缓慢释放)在阶段II临床研究(实施例7)中有进一步评估。
                       实施例6
            SZO-24氧可酮盐酸盐和OXYCONTIN的
                 单一剂量和多量药物动力学
[000183]本研究是健康受试者中单一中心、随机化、开放标签、二处理、二时期、单一剂量和多剂量交叉研究。受试者接受了下列处于是：
·处理A—单一剂量的实施例3 SZO-24剂型(80mg)，72小时后同一剂型按QD给药方案给药(80mg，5天)；
·处理B—间隔12小时给药2剂量OXYCONTIN，每剂量40mg，72小时OXYCONTIN按q12h给药方案给药(40mg，5天)。
[000184]所有受试者都在氧可酮给药前14小时开始、各处理期间每12小时、和最后一个给药日之后24小时口服50mg纳曲酮。
[000185]在各处理期之间，最低限度洗出期为5天，但不多于14天。
[000186]该研究的目标是：
·确定实施例3SZO-24剂型(80mg)单一剂量的血浆氧可酮浓度分布和该剂型的QD给药方案的稳态血浆氧可酮盐酸盐浓度分布；
·比较实施例3SZO-24剂型(80mg)的QD给药方案和OXYCONTIN的q12h给药方案的稳态血浆氧可酮浓度分布。
[000187]总共37位受试者完成了该研究。图16中给出了平均血浆氧可酮浓度分布。实施例3SZO-24剂型(80mg)给药后的平均血浆氧可酮浓度分布可在图16B中找到，同一分布以及间隔12小时的2剂OXYCONTIN(每剂40mg)给药后的平均分布见图16C。从这些图和尤其实施例3SZO-24剂型的12小时数据点和该数据点的标准偏差可以看到，本发明的剂型的单一剂量血浆分布满足如下关系：
2.7×10-4升-1≤C12/D≤5.7×10-4升-1
[000188]为比较起见，使用相同的37位受试者，发现每日2次OXYCONTIN给药产生平均C12浓度为15.92ng/mL(SD＝6.88ng/mL)。这个平均值除以80mg，即24小时内的总OXYCONTIN剂量，给出2.0×10-4升-1，这实质上低于本发明一天一次剂型的上述范围。
[000189]在图16D中可以找到实施例3SZO-24剂型(80mg)的一天一次给药方案和OXYCONTIN的一天两次(每次40mg)给药的稳态血浆浓度分布。PK数据综合于表8(单一剂量)和9(稳态)中。
[000190]实施例3SZO-24剂型单一给药之后，0～12小时的血浆浓度分布下面积与AUCinf的平均比值为0.24(0.07)，而12～24小时的血浆药物浓度分布下面积与0～12小时的该面积的平均比值是1.94(0.49)。
[000191]多剂量期期间给药开始后72小时(第3天)、96小时(第4天)和120小时(第5天)的血浆氧可酮浓度的比较显示这两种处理的给药第4天都达到了稳态。
[000192]实施例3SZO-24剂型多剂量期第5天的PK参数AUC96-120与单一剂量期之后的AUCinf的比较证实这种配方的时间不变动力学(p＝0.9)。
[000193]实施例3SZO-24剂型的生物有效度，当以AUC96-120比值估计时，相对于OXYCONTIN而言，是92％。这个比值的90％置信度间隔落入生物等效(bioequivalence)基准的80～125％范围内。因此，由一天给药一次的实施例3SZO-24氧可酮剂型提供的氧可酮数据是生物等效于以相同总日剂量一天给药2次的OXYCONTIN的该数量。实施例3SZO-24剂型的Cmin值是OXYCONTIN的121％，而实施例3SZO-24剂型的Cmax值是OXYCONTIN的78％。这些Cmax值是显著不同的(即该比值显著低于1(p＜0.001))。这些数据证实，与用OXYCONTIN处理相比，用实施例3SZO-24剂型处理后，氧可酮血浆分布是更平直的。
[000194]实施例3SZO-24剂型和OXYCONTIN的稳态四分之一AUC值列于表10中。这种数据证实，一天给药一次的实施例3SZO-24剂型和一天给药2次的OXYCONTIN都达到了18％/四分之一稳态血浆氧可酮浓度分布。然而，一天一次给药对患者来说是更方便的，而且更可能导致更好的顺从。另外，如图16D中所示，实施例3SZO-24剂型产生的稳态分布显然比OXYCONTIN所产生的更平直，后者显然继续是双相的。
                     实施例7
          SZO-24氧可酮盐酸盐的阶段II临床研究
[000195]执行了使用实施例2SZO-24剂型(20mg和2×20mg＝40mg)在有髋和/或膝的骨关节炎痛的患者中的阶段II2周安慰剂对照研究。一般来说，40mg显示出在2周治疗期内的疼痛评价方面显著区别于安慰剂，而20mg在治疗第1周内优于安慰剂，但在第2周期间并非始终如此，尽管事实上该研究并不足以显示在任意一周中20mg与安慰剂之间的统计显著差异。这些结果显示出如所预期的那样40mg比20mg更有效的总趋势，尽管这两种剂量强度在大多数情况下并没有显示统计上不同的结果。Brief Pain Inventory(BPI)的分值，即平均疼痛强度，显示出该研究疗法最后一周20mg(p＝0.042)和40mg(p＝0.010)两者的显著结果。
[000196]睡眠总体质量分析的结果指出，对于40mg治疗来说，平均值从基线增加到治疗的最后一周，而且在改善睡眠质量方面是统计上优于安慰剂的(p＝0.0360)：在0(甚差)～10(优异)的尺度上，2.35对1.21。
                              实施例8
                            大鼠耐性研究
[000197]本实施例报告了为确定氧可酮输入模式对大鼠中耐药性发展的影响而进行的实验的结果。
本研究的具体目标是比较在为期3天中无论按双相给药方案(团式/一天2次)还是按SZO给药方案(实质上零级/连续)给药氧可酮盐酸盐(HCl)的大鼠中发展的抗感受伤害耐性的程度。双相给药方案使用皮下(SC)输注，而SZ0方案使用皮下植入的ALZET渗透泵。该研究的载体对照是0.9％食盐水。试验溶液是溶解于食盐水中的氧可酮盐酸盐。
[000198]使用啮齿动物尾轻弹试验来评价痛觉缺失(抗感受伤害)。这种试验是一种评价抗感受伤害和对类鸦片药物的耐性的充分表征和标准的方法(Cleary 1994，D’Armour&Smith 1941)。在该试验中，将啮齿动物简单地加以限制，并将辐射热加到尾巴末端。记录该动物需要轻弹其尾巴的时间；这种反应与给药前读数相比的延迟是抗感受作害的指示。
[000199]本研究中使用的尾巴轻弹潜伏期方法类似于以前文献上为评价抗感受伤害而描述的那些(Duttaroy&Yoburn 1995，Nielsen etal 2000)，它们对D’Armour and Smith(1941)所述的原创方法稍作改进。使用一台IITC Model 33尾巴轻弹痛觉缺失计来给该动物的尾巴加热(IITC Life Science，Woodland Hills，CA)。该仪器是按下列条件编程的：
(1)活性强度：75％(试验期间刺激光的强度)；
(2)触发温度：30℃(这个温度使得能预热该动物的尾巴，从而能进行日与日之间和试验与试验之间的更均匀测定)；
(3)截止时间：10秒钟(即从试验开始直至该仪器自动终止该试验以防止组织损伤的时间长度)。
[000200]将这些动物简单地限制在有机玻璃限制器中，使辐射热作用到该动物尾巴的尖端(离尖端大约1～2cm)。温度达到30℃之后，该仪器就增大光强度，提供对该动物尾巴的无害刺激。对每只动物都记录该动物轻弹其尾巴的时间(秒)。如果该动物在10秒钟(截止时间)内不轻弹其尾巴，就撤消该热刺激以期最大限度减少对尾巴的伤害。
[000201]每只动物都以大约5～15分钟的间隔取3个给药前读数。对于本研究中使用的动物，个体动物的这些给药前读数变化不多于1秒。同一试验组内各动物的平均给药前读数变化不大于约2秒(范围＝2.02秒)。这样，这些测定的可变性减少了，因而试验的动态范围增大了。
[000202]尾巴轻弹潜伏期值用下式换算成最大可能效应的百分率(％MPE)：
％MPE＝100×(ΔL/ΔLmax)式中
ΔL＝给药后潜伏期-给药前潜伏期，和
ΔLmax＝截止时间-给药后潜伏期。
[000203]对于双相给药方案来说，这些动物是使用计算机控制的Harvard注射器泵经皮下输注的。使用STANPUMP计算机程序(STANPUMP 1998)驱动输注器件来管理试验或控制溶液作为间隔大约12小时的两个药团。这些动物有植入皮下的、大约7cm PE10管材的导管。该管材以缝线和无菌外科皮肤胶固定，以防止该导管突然脱落。在输注开始前，该管材中充满输注液(食盐水和氧可酮溶液)。
[000204]在该处理期间，将这些动物与一个Instech束缚系统连接起来，该系统由一个Covance输注用具和一个不锈钢双通道旋转接头组成，该旋转接头固定到一个托盘天平杠杆臂上，该臂附着到一个Instech MTANK笼上。这个束缚系统使得该大鼠能在其笼中自由地漫步同时能保护这些导管。该大鼠束缚系统设计得能保护该外科手术植入的导管同时在输送期间向该大鼠提供自由移动性。输注期间，这些动物是单一地关闭的而且能自由取得食物和水。在输注大约72小时之后，将该束缚系统拆解、切断缝线、取下导管。
[000205]在每24小时期间，该输注给药方案产生一种双相分布、在2～4小时和14～16小时之间有2个峰(Cmax)、在大约12小时和24小时有个谷(Cmax)。Cmax与Cmin之比是在3～4之间。
[000206]对于SZO给药方案，将ALZET渗透泵(Model 2ML1)植入这些动物皮下。这些泵在37℃烘箱中用0.9％食盐水浸泡过夜，以期使该泵能在植入时达到其稳态泵送速率(DURECT 2003)。大约72小时之后，取出该泵。为SZO给药，这些大鼠未受束缚。
[000207]在这些实验中使用从Charles River(Hollister，CA)得到且体重至少200g的雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠。在双相给药方案中采用另外的动物以考虑受损导管，但只在第+3天对足够的动物给药来代替有受损导管的动物。该研究是遵照9CFR1-3和Guide for theCare and Use of Laboratory Animals(National Research Council1996)的动物福利规定进行的。
[000208]把这些动物分成4组，并在第1天将每一组进一步分成6个小组，分别通过皮下(SC)注射给药0、0.25、0.5、0.75、1和1.5mg/kg氧可酮。注射后大约15分钟测试动物的抗感受伤害(尾巴轻弹潜伏期)。在第0天，第一组的动物都按照表11处理。
[000209]大约72小时之后，停止载体或氧可酮的泵输注、从第1组和第2组动物身上取下导管、从第3组和第4组动物身上取下ALZET泵。在输注结束后6～8小时之间，1～4组的每个小组都分别通过皮下(SC)注射给药0、0.25、0.5、0.75、1或3mg/kg氧可酮。注射后大约15分钟，测试动物的抗感受伤害(尾巴轻弹潜伏期)。对于双相给药和SZO给药这两种方案，72小时(3天)试验期的氧可酮剂量平均大约10mg/kg.d，即在该试验期内给药总共大约30mg/kg。
[000210]这些实验的结果显示于表12A和12B中，和图17A和17B中，其中图17A显示了表12A和12B的所有数据，而图17B显示了0、0.25、0.5、0.75、和1.0mg/kg的尾巴轻弹试验剂量的第+3天数据。图17A和17B中号码对应于下列：
曲线154a：SZO...第-1天/食盐水组；
曲线154b：SZO...第+3天/食盐水组；
曲线156a：SZO...第-1天/氧可酮组；
曲线156b：SZO...第+3天/氧可酮组；
曲线158a：双相...第-1天/食盐水组；
曲线158b：双相...第+3天/食盐水组；
曲线160a：双相...第-1天/氧可酮组；
曲线160b：双相...第+3天/氧可酮组。
[000211]如同在图17B中可以最清楚地看到的，用氧可酮处理了3天的那些组(曲线156b和160b)，与用食盐水处理了3天的那些组(曲线154b和158b)相比，对于相同的尾巴轻弹试验剂量来说一般有较小的％MPE值，即氧可酮处理的动物变得能如此耐受氧可酮，以致相同的尾巴轻弹试验剂量一般有较小的止痛效果从而在尾巴轻弹发生之前产生较短的潜伏期。
[000212]剂量效应曲线的考察表明，并非所有曲线都可以用相同的方程模化。此外，代表第+3天数据的曲线也并不单调地增加，而且1mg/kg试验剂量的所有4个第+3天效应都低于％MPE的50％，从而使ED50的估计变得困难，或有高不确定性和甚至在3mg/kg观察到的高得多的效应。
[000213]由于这些模化困难，采取一种替代思路以获得该耐药性的统计量度。该研究设计让每只大鼠在第-1天和第+3天接受相同试验剂量的氧可酮，所不同的是，在第-1天接受1.5mg/kg的动物在第+3天接受3.0mg/kg。直观地，第+3天和第-1天相同试验剂量的效果之间的差异应当是耐药性的直接量度。从在0、0.25、0.5、0.75、和1mg/kg作出反应的受试大鼠收集的数据就这样用来进行统计分析。
[000214]对于这些大鼠，总研究设计遵循(2)×(2)×(5)格式，即：
(2)SZO给药方案对双相给药方案
(2)氧可酮处理对食盐水处理
(5)0mg/kg对0.25mg/kg对0.5mg/kg对0.75mg/kg对1.0mg/kg尾巴轻弹试验。
[000215]该(2)×(2)×(5)格式的分析中所包括的大鼠的总数是158。该数据(第+3天与第-1天之间的差)是用方差分析(ANOVA)方法分析的。全方差模式由三个初级因子、其一级相互作用项及其二级相互作用项组成，即：
给药方案，
3天处理，
尾巴轻弹试验剂量，
给药方案×3天处理，
给药方案×尾巴轻弹试验剂量，
3天处理×尾巴轻弹试验剂量，和
给药方案×3天处理×尾巴轻弹试验剂量。
[000216]ANOVA分析用SAS软件进行。该ANOVA模式中4个相互作用项中任何一个或给药方案项都不是统计上显著的(临界α值为0.05)。3天处理(p＝0.0039)和尾巴轻弹试验剂量(p＜0.0001)有统计上显著的效果。
[000217]因此，ANOVA分析的结论是，在用氧可酮处理3天的大鼠与用食盐水处理的那些之间，以及在以不同尾巴轻弹试验剂量处理的大鼠之间，耐药性是统计上不同的，但在用SZO给药方案与用双相给药方案处理的大鼠之间耐药性是统计上显著不同的。
[000218]用于在全ANOVA模式中缺乏统计上显著的相互作用项，因而该数据使用只含有下列初级设计因子的简化ANOVA模式进一步分析：给药方案、3-天处理、尾巴轻弹试验剂量。这种进一步分析揭示了与用全ANOVA模式的分析相同的结论。在氧可酮与食盐水处理的大鼠之间(p＝0.0035)和在以不同剂量的氧可酮处理的大鼠之间(p＜0.0001)，耐药性是显著差异的。然而，在用SZO给药方案与用双相给药方案处理的大鼠之间，耐药性又不是统计上显著差异的。在氧可酮和食盐水处理的大鼠之间，估计平均耐药性差是-10.7％MPE，而在用SZO给药方案和用双相给药方案处理的大鼠之间估计平均耐药性差是-3.2％MPE。-10.7％MPE差是在α值为0.05时统计上显著差异的，但-3.2％MPE值则不是。
[000219]用SZO给药方案与用双相给药方案处理的大鼠之间统计上显著差异的缺乏与文献上表达的如下关注正相反：实质上零级的给药比双相给药更可能导致耐药性(见Benziger等1997和Kaiko 1997，如以上讨论)。根据这篇文篇，人们会期待用SZO给药方案处理的大鼠与用双相给药方案处理的大鼠相比会在统计上显著的水平上显示出更大耐药性，但并没有发现这样的统计上显著的差异。
[000220]从以上所述可以看到，本发明提供的剂型适合于提供一天一次给药氧可酮和/或其一种或多种医药上可接受盐，以在不多于少数几天内缓解需要类鸦片药的患者中轻微到严重的疼痛。与目前IR和CR氧可酮配方相比，一天一次给药的潜在优点包括改善的方便、更好的依从、更简单的给药方案、更一致的疼痛缓解、和为期24小时内更少的有害事件。
[000221]尽管描述和说明了本发明的具体实施方案，但要理解的是，不背离本发明范围和精神和各种各样修饰，对于业内普通技术人员来说，将是从上述公开文书显而易见的。
                    参考文献
对以上提到的各种文献的引用在以下列出。这些文献的内容，以及本发说明书中其它地方参照的那些，均列为本文参考文献。
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National Research Council.Guide for the Care and Use of Laboratory Animals.Washington DC：National Academy Press 1996.
                      表1
  参数   平均值
  Mandema et al.1996   实施例5   实施例6
  CL/F(lh-1)   110   67.7   80
  Vd/F(l)   593   556   431
  ka(h-1)   4.19   6.48   4.19
  ke(h-1)   0.186   0.122   0.186
                     表2
  释放速率(mg/h)   Cmax(ng/mL)
  0-12h   12-24h
  快-慢   5   1.67   56.4
  慢-快   1.67   5   60.9
                           表3
  推粒料
  材料   ％   mg
  聚环氧乙烷，NF，7000K，TG   73.73％   75.94
  聚乙烯吡咯烷酮，USP，Ph Eur，(K29-32)   5.00％   5.15
  氯化钠，USP，Ph Eur，(粉末)   20.00％   20.6
  硬脂酸镁，NF，Ph Eur   0.25％   0.26
  BHT，FCC，Ph Eur，(Mllled)   0.02％   0.02
  氧化铁，Green PB-1581   1.00％   1.03
  活性粒料
  材料   ％   mg
  氧可酮盐酸盐，USP   15.80％   17.00
  聚环氧乙烷N80，TG LEO   81.68％   92.30
  聚乙烯吡咯烷酮，USP，Ph Eur，(K29-32)   2.00％   2.26
  硬脂酸镁，NF，Ph Eur   0.50％   0.57
  BHT，FCC，Ph Eur，(研磨的)   0.02％   0.02
  膜包衣：   快   慢
  材料   ％   mg   mg
  乙酸纤维素酯，NF，(398-10)   4.95％   19.80   29.70
  聚乙二醇 3350，NF，LEO   0.05％   0.20   0.30
  丙酮，NF，(Bulk)   90.25％   -   -
  纯化水，USP，Ph Eur   4.75％   -   -
  单元重量：   快   慢
  药物层重量   (mg)   113   113
  推层重量   (mg)   103   103
  膜包衣重量   (mg)   20   30
                         表4
 推粒料
 材料   ％   mg
 聚环氧乙烷，NF，7000K，TG   73.73％   75.94
 聚乙烯吡咯烷酮，USP，Ph Eur，(K29-32)   5.00％   5.15
 氯化钠，USP，Ph Eur，(粉末)   20.00％   20.6
 硬脂酸镁，NF，Ph Eur   0.25％   0.26
 BHT，FCC，Ph Eur，(研磨的)   0.02％   0.02
 氧化铁，Green PB-1581   1.00％   1.03
  活性粒料：
  材料   ％   mg
  氧可酮盐酸盐，USP   17.70％   20.00
  聚环氧乙烷N80，TG LEO   78.03％   88.17
  聚乙烯吡咯烷酮，USP，Ph Eur，(K29-32)   4.00％   4.52
  硬脂酸镁，NF，Ph Eur   0.25％   0.28
  BHT，FCC，Ph Eur，(研磨的)   0.02％   0.02
  膜包衣：
  材料   ％   mg
  乙酸纤维素酯，NF，(398-10)   4.95％   37.62
  聚乙二醇3350，NF，LEO   0.05％   0.38
  丙酮，NF，(Bulk)   90.25％   -
  纯化水，USP，Ph Eur   4.75％   -
  药物包衣：
  材料   ％   mg
  氧可酮盐酸盐，USP   1.50％   1
  HPMC 2910，USP，Ph Eur，3cps   8.50％   6
  纯化水，USP，Ph Eur   90.00％   -
 彩色包衣：
 材料   ％   mg
 Opadry，灰色(TS-009525)   12.00％   8
 纯化水，USP，Ph Eur   88.00％   -
  透明包衣：
  材料   ％   mg
  Opadry，透明(YS-1-19025-A)   5.00％   3.2
  纯化水，USP，Ph Eur   95.00％   -
  巴西棕榈蜡，NF，(Powder)   0.01％   0.05
  单元重量：   20mg
  药物层重量   (mg)   113
  推层重量   (mg)   103
  膜包衣重量   (mg)   38
  药物外包衣重量   (mg)   7
  彩色外包衣重量   (mg)   8
  透明外包衣重量   (mg)   3.2
                         表5
  推粒料：
  材料   ％   mg
  聚环氧乙烷，NF，7000K，TG，LEO   73.73％   141.56
  聚乙烯吡咯烷酮，USP，Ph Eur，(K29-32)   5.00％   9.60
  氯化钠，USP，Ph Eur，(粉末)   20.00％   38.40
  硬脂酸镁，NF，Ph Eur   0.25％   0.48
  BHT，FCC，Ph Eur，(研磨的)   0.02％   0.04
  氧化铁，Green PB-1581   1.00％   1.92
  活性粒料：
  材料   ％   mg
  氧可酮盐酸盐，USP   32.00％   80.00
  聚环氧乙烷N150FP LEO   63.71％   159.28
  聚乙烯吡咯烷酮，USP，Ph Eur，(K29-32)   4.00％   10.00
  氧化铁，NF，(红色)   0.02％   0.05
  硬脂酸镁，NF，Ph Eur   0.25％   0.63
  BHT，FCC，Ph Eur，(研磨的)   0.02％   0.05
  膜包衣：
  材料   ％   mg
  乙酸纤维素酯，NF，(398-10)   4.95％   43.56
  PEG 3350   0.05％   0.44
  丙酮，NF，(Bulk)   90.25％
  纯化水，USP，Ph Eur   4.75％
  药物包衣：
  材料   ％   mg
  氧可酮盐酸盐，USP*   1.80％   4.00
  Opadry Clear YS-1-19025-A   10.20％   22.67
  纯化水，USP，Ph Eur   88.00％   -
  彩色包衣：
  材料   ％   mg
  Opadry，红色(No.03B15632)   12.00％   8.00
  巴西棕榈蜡，NF，(粉末)   0.01％   trace
           表5(续)
  单元重量：   80mg
  药物层重量   (mg)   250
  推层重量   (mg)   192
  膜包衣重量   (mg)   44
  药物外包衣重量*   (mg)   26.7
  彩色外包衣重量   (mg)   8
  配方特征：   80mg
  片剂尺寸   (ln)   13/32″
  芯含量*   (mg)   80
  药物外包衣含量   (mg)   4
  总药物含量   (mg)   84
*包括芯中5％系统过量
表6
每四分之一的AUC与整个(0-24hr)
稳态分布的AUC的平均(SD)比值
  0-6h   6-12h   12-18h   18-24h
  IR5mgq6h   0.29(0.03)   0.27(0.03)   0.19(0.03)   0.24(0.03)
  快   0.19(0.03)   0.36(0.05)   0.29(0.03)   0.16(0.03)
  慢   0.20(0.03)   0.28(0.03)   0.30(0.02)   0.23(0.04)
表7
40mg(氧可酮盐酸盐)
SZO-24剂型的单一剂量血浆浓度
  Cmax(ng/mL)   AUCInf(hxng/mL)
  氧可酮   20.92   553.2
  降氧可酮   13.12   421.2
  羟吗啡酮   0.35   11.67
表8
单一剂量后平均(SD)氧可酮PK参数
  SZO-24氧可酮(80mg)   OXYCONTIN40mg q12h
Cmax(ng/mL)   41.2(13.1)   57.5(18.6)
Tmax(h)   19.4(5.1)   15.1(4.4)
Cmax/(Tmax×剂量)(h×升)-1   4×10-6(2×10-6)   4×10-4(3×10-4)3
t1/2(h)   5.4(0.9)   5.1(0.6)
AUC0-48(ng/mL.h)   971.4(361.7)   1007.3(330.2)
AUCInf(ng/mL.h)   989.2(376.1)   Not done
*此计算使用第一次给药间隔(0～12hr)期间的Cmax和Tmax.
                     表9
           多剂量后平均(SD)氧可酮PK参数
  SZO-24氧可酮(80mg)   OXYCONTIN40mg g12h
  Cmax(ng/mL)   53.2(15.3)   67.3(19.5)
  Tmax(h)   105.1(8.6)   104.8(6.6)
  Cmin(ng/mL)   29.3(12.8)   21.0(7.9)
  Tmin(h)   109.3(9.5)   106.6(7.1)
  AUC98-120(ng/mL.h)   988.9(296.3)   1063.7(338.0)
表10
每个四分之一的AUC与整个(0-24hr)
稳态分布的AUC的平均(SD)比值
  0-6h   6-12h   12-18h   18-24h
  SZO-24氧可酮   0.27(0.08)   0.26(0.04)   0.24(0.05)   0.23(0.06)
  OXYCONTIN   0.30(0.02)   0.19(0.02)   0.2g(0.03)   0.22(0.03)
                            表11
  组号   处理   途径   氧可酮剂量mg/(kg·d)a   动物数目
  1   载体b   皮下输注(注射器泵)   0   47
  2   氧可酮   皮下输注(注射器泵)   10   47
  3   载体b   SC ALZET   0   48
  4   氧可酮   SC ALZET   10   48
a按盐酸盐计算的剂量。
b0.9％食盐水。
                        表12A
                        szo给药
  处理   尾巴轻弹试验剂量(mg/kg) 结果1(％MPE)
  第-1天   第+3天
  食盐水   0   0.50±6.20   -2.37±7.58
  食盐水   0.25   13.69±8.94   7.44±11.94
  食盐水   0.5   21.86±13.71   8.92±11.30
  食盐水   0.75   65.33±32.06   51.09±46.28
  食盐水   1   90.33±19.58   35.55±27.94
  食盐水   1.52   100.00±0.00   100.00±0.00
  氧可酮   0   0.33±5.14   -4.75±8.51
  氧可酮   0.25   14.72±16.16   -2.07±4.18
  氧可酮   0.5   33.12±19.58   8.48±17.38
  氧可酮   0.75   60.76±31.45   7.90±11.36
  氧可酮   1   80.15±36.76   23.75±25.96
  氧可酮   1.52   91.44±24.22   94.35±11.48
1平均值±SD；n＝8.
2第+3天3.0mg/kg.
                                表12B
                               双向给药
  处理   尾巴轻弹试验剂量(mg/kg) 结果1(％MPE)
  第-1天   第+3天
  食盐水   0   3.20±7.23   1.71±4.11
  食盐水   0.25   13.82±7.87   9.25±12.00
  食盐水   0.5   26.59±22.79   15.22±12.44
  食盐水   0.75   73.56±28.57   48.59±39.89
  食盐水3   1   89.52±20.25   46.00±18.96
  食盐水   1.52   92.48±16.05   92.97±15.65
  氧可酮3   0   0.47±1.06   1.55±4.70
  氧可酮   0.25   4.75±6.80   0.48±2.28
  氧可酮   0.5   34.19±28.28   10.64±7.72
  氧可酮   0.75   49.32±32.89   2.26±8.35
  氧可酮   1   84.61±27.43   30.73±19.05
  氧可酮   1.52   100.00±0.00   84.81±26.06
1平均值±SD；n＝8，除有指出者外。
2第+3天3.0mg/kg.
3n＝7.

Claims (106)

1.一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方提供(a)一种平均、单一剂量、最大血浆浓度Cmax和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系：
3.5×10-4升-1≤Cmax/D≤6.8×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，
其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
2.权利要求1的配方，其中Cmax和AUC0-48是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品测定的。
3.权利要求1的配方，其中Cmax和AUC0-48是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品测定的。
4.权利要求1的配方，其中Cmax和AUC0-48是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品测定的。
5.权利要求1的配方，其中Cmax和AUC0-48是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品测定的。
6.权利要求1、2、或4的配方，其中所述配方提供了满足如下关系的、达到最大血浆浓度的平均单一剂量时间Tmax：
Tmax≥17小时。
7.权利要求6的配方，其中Tmax满足如下关系：
Tmax≥18小时。
8.权利要求6的配方，其中Tmax满足如下关系：
Tmax≥19小时。
9.权利要求1、2、或4的配方，其中所述配方提供了达到最大血浆浓度的平均单一剂量时间Tmax，且D、Cmax、和Tmax满足如下关系：
Cmax/(Tmax·D)≤3×10-4(升·小时)-1。
10.权利要求9的配方，其中D、Cmax和Tmax满足如下关系：
2×10-5(升·小时)-1≤Cmax/(Tmax·D)≤6×10-5(升·小时)-1。
11.权利要求1、2、或4的配方，其中所述配方提供了满足如下关系的、0～12小时和12～24小时的平均单一剂量血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-12和AUC12-24：
AUC12-24/AUC0-12＞1.0。
12.权利要求11的配方，其中AUC0-12和AUC12-24满足如下关系：
AUC12-24/AUC0-12＞1.5。
13.权利要求11的配方，其中AUC0-12/AUC12-24满足如下关系：
AUC12-24/AUC0-12＞1.7。
14.权利要求11的配方，其中AUC0-12和AUC12-24满足如下关系：
AUC12-24/AUC0-12＞2.0。
15.权利要求1、2、或4的配方，其中：
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
16.权利要求15的配方，其中D是约20mg且W是约0.05。
17.对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中
(a)该配方提供一种在24小时或更长时间内实质上单调地增大的平均、单一剂量、血浆浓度分布；
(b)该配方提供一种满足以下关系的、平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48：
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升；和
(c)该配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
18.权利要求17的配方，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
19.权利要求17的配方，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
20.权利要求17的配方，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
21.权利要求17的配方，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
22.权利要求17、18、或20的配方，其中平均单一剂量血浆浓度分布包含第一上升阶段和第二阶段，其中第一上升阶段的斜率大于第二阶段的斜率的量级。
23.权利要求22的配方，其中第一上升阶段与第二阶段之间的过渡发生于12与16小时之间。
24.权利要求23的配方，其中第一上升阶段包含第一子阶段和第二子阶段，其中第一子阶段比第二子阶段上升得快。
25.权利要求24的配方，其中第一子阶段与第二子阶段之间的过渡发生于1～3小时之间。
26.权利要求17、18、或20的配方，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
27.权利要求26的配方，其中D是约20mg且W是约0.05。
28.一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方提供(a)一种平均、单一剂量、12小时血浆浓度C12和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系：
2.7×10-4升-1≤C12/D≤5.7×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，
其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
29.权利要求28的配方，其中C12和AUC0-48是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
30.权利要求28的配方，其中C12和AUC0-48是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
31.权利要求28的配方，其中C12和AUC0-48是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
32.权利要求28的配方，其中C12和AUC0-48是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
33.权利要求28、29、或31的配方，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
34.权利要求33的配方，其中D是约20mg且W是约0.05。
35.一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方提供满足下列关系的0～6小时、6～12小时、12～18小时、18～24小时、和0～24小时平均、稳态、血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-6、AUC0-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24：
AUC0-6/AUC0-24＞0.18，
AUC6-12/AUC0-24＞0.18，
AUC12-18/AUC0-24＞0.18，和
AUC18-24/AUC0-24＞0.18，
其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
36.权利要求35的配方，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
37.权利要求35的配方，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
38.权利要求35的配方，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
39.权利要求35的配方，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
40.权利要求35、36、或38的配方，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24、和AUC0-24满足下列关系：
AUC0-6/AUC024＞0.20，
AUC6-12/AUC0-24＞0.20，
AUC12-18/AUC0-24＞0.20，和
AUC18-24/AUC0-24＞0.20。
41.权利要求35、36、或38的配方，其中AUC0-6/AUC0-24、AUC6-12/AUC0-24、AUC12-18/AUC0-24、和AUC18-24/AUC0-24中任何两个之间的差的量级小于或等于0.05。
42.权利要求41的配方，其中下列每一对之间的差的量级小于或等于0.03：
AUC0-6/AUC0-24和AUC6-12/AUC0-24，
AUC6-12/AUC0-24和AUC12-18/AUC0-24，
AUC12-18/AUC0-24和AUC18-24/AUC0-24，和
AUC18-24/AUC0-24和AUC0-6/AUC0-24。
43.权利要求35、36、或38的配方，其中下列每一对之间的差的量级小于或等于0.03：
AUC0-6/AUC0-24和AUC6-12/AUC0-24，
AUC6-12/AUC0-24和AUC12-18/AUC0-24，
AUC12-18/AUC0-24和AUC18-24/AUC0-24，和
AUC18-24/AUC0-24和AUC0-6/AUC0-24。
44.权利要求35、36、或38的配方，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
45.权利要求44的配方，其中D是约20mg且W是约0.05。
46.一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述配方有一种离体释放分布，其中
(a)该剂量的0～20％是在0～2小时内释放的；
(b)该剂量的30～65是在0～12小时内释放的；和
(c)该剂量的80～100％是在0～24小时内释放的；
其中该释放分布是在37℃恒温水浴中使用USP Typer VII浴指数器测定的，且其中所述配方提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
47.权利要求46的配方，其中该剂量的33～63％是在0～12小时内释放的。
48.权利要求46的配方，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
49.权利要求48的配方，其中D是约20mg且W是约0.05。
50.一种对人类患者一天一次经口给药用受控释放氧可酮配方，包含某一剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
51.权利要求50的配方，其中W小于约0.10。
52.权利要求50的配方，其中W小于或等于约0.05。
53.权利要求50的配方，其中D是约20mg且W是约0.05。
54.一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型提供(a)一种平均、单一剂量、最大血浆浓度Cmax和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足以下关系：
3.5×10-4升-1≤Cmax/D≤6.8×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，
其中该剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
55.权利要求54的方法，其中Cmax和AUC0-48是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品测定的。
56.权利要求54的方法，其中Cmax和AUC0-48是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品测定的。
57.权利要求54的方法，其中Cmax和AUC0-48是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品测定的。
58.权利要求54的方法，其中Cmax和AUC0-48是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品测定的。
59.权利要求54、55、或57的方法，其中该剂型提供了满足如下关系的、达到最大血浆浓度的平均单一剂量时间Tmax：
Tmax≥17小时。
60.权利要求59的方法，其中Tmax满足如下关系：
Tmax≥18小时。
61.权利要求59的方法，其中Tmax满足如下关系：
Tmax≥19小时。
62.权利要求54、55、或57的方法，其中该剂型提供了达到最大血浆浓度的平均单一剂量时间Tmax，且D、Cmax、和Tmax满足如下关系：
Cmax/(Tmax·D)≤3×10-4(升·小时)-1。
63.权利要求62的方法，其中D、Cmax和Tmax满足如下关系：
2×10-5(升·小时)-1≤Cmax/(Tmax·D)≤6×10-5(升·小时)-1。
64.权利要求54、55、或57的方法，其中该剂型提供了满足如下关系的、0～12小时和12～24小时的平均单一剂量血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-12和AUC12-24：
AUC12-24/AUC0-12＞1.0。
65.权利要求64的方法，其中AUC0-12和AUC12-24满足如下关系：
AUC12-24/AUC0-12＞1.5。
66.权利要求64的方法，其中AUC0-12/AUC12-24满足如下关系：
AUC12-24/AUC0-12＞1.7。
67.权利要求64的方法，其中AUC0-12和AUC12-24满足如下关系：
AUC12-24/AUC0-12＞2.0。
68.权利要求54、55、或57的方法，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
69.权利要求68的方法，其中D是约20mg且W是约0.05。
70.一种人体疼痛治疗方法，包含一天一次对人类患者经口给药一种受控释放剂型，该剂型包含某一剂量D的
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中
(a)该剂型提供一种在24小时或更长时间内实质上单调地增大的平均、单一剂量、血浆浓度分布；
(b)该剂型提供一种满足以下关系的、平均、单一剂量、0～48小时的血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48：
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升；和
(c)该剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
71.权利要求70的方法，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
72.权利要求70的方法，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
73.权利要求70的方法，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
74.权利要求70的方法，其中AUC0-48和平均单一剂量血浆浓度分布是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
75.权利要求70、71、或73的方法，其中平均单一剂量血浆浓度分布包含第一上升阶段和第二阶段，其中第一上升阶段的斜率大于第二阶段的斜率的量级。
76.权利要求75的方法，其中第一上升阶段与第二阶段之间的过渡发生于12与16小时之间。
77.权利要求76的方法，其中第一上升阶段包含第一子阶段和第二子阶段，其中第一子阶段比第二子阶段上升得快。
78.权利要求77的方法，其中第一子阶段与第二子阶段之间的过渡发生于1～3小时之间。
79.权利要求70、71、或73的方法，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
80.权利要求79的方法，其中D是约20mg且W是约0.05。
81.一种人体疼痛治疗方法，包含对人类患者一天一次经口给药一种受控释放剂型，包含剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型提供(a)一种平均、单一剂量、12小时血浆浓度C12和(b)一种平均、单一剂量、0～48小时血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-48，这些满足下列关系：
2.7×10-4升-1≤C12/D≤5.7×10-4升-1，和
7.6×10-3小时/升≤AUC0-48/D≤16.7×10-3小时/升，
其中所述剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
82.权利要求81的方法，其中C12和AUC0-48是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
83.权利要求81的方法，其中C12和AUC0-48是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
84.权利要求81的方法，其中C12和AUC0-48是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
85.权利要求81的方法，其中C12和AUC0-48是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
86.权利要求81、82、或84的方法，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
87.权利要求86的方法，其中D是约20mg且W是约0.05。
88.一种人体疼痛治疗方法，包含对人类患者一天一次经口给药一种受控释放剂型，包含剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型提供满足下列关系的0～6小时、6～12小时、12～18小时、18～24小时、和0～24小时平均、稳态、血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-6、AUC0-12、AUC12-18、AUC18-24和AUC0-24：
AUC0-6/AUC0-24＞0.18，
AUC6-12/AUC0-24＞0.18，
AUC12-18/AUC0-24＞0.18，和
AUC18-24/AUC0-24＞0.18，
其中所述剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
89.权利要求88的方法，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24、和AUC0-24是使用采自已对其给药一种或多种类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
90.权利要求88的方法，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24、和AUC0-24是使用采自已对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
91.权利要求88的方法，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24、和AUC0-24是使用采自尚未对其给药类鸦片拮抗剂的个体的血浆样品确定的。
92.权利要求88的方法，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24、和AUC0-24是使用采自尚未对其给药纳曲酮的个体的血浆样品确定的。
93.权利要求88、89、或91的方法，其中AUC0-6、AUC6-12、AUC12-18、AUC18-24、和AUC0-24满足下列关系：
AUC0-6/AUC0-24＞0.20，
AUC6-12/AUC0-24＞0.20，
AUC12-18/AUC0-24＞0.20，和
AUC18-24/AUC0-24＞0.20。
94.权利要求88、89、或91的方法，其中AUC0-6/AUC0-24、AUC6-12/AUC、AUC0-24、AUC12-18/AUC0-24、和AUC18-24/AUC0-24中任何两个之间的差的量级小于或等于0.05。
95.权利要求94的方法，其中下列每一对之间的差的量级小于或等于0.03：
AUC0-6/AUC0-24和AUC6-12/AUC0-24，
AUC6-12/AUC0-24和AUC12-18/AUC0-24，
AUC12-18/AUC0-24和AUC18-24/AUC0-24，和
AUC18-24/AUC0-24和AUC0-6/AUC0-24。
96.权利要求88、89、或91的方法，其中下列每一对之间的差的量级小于或等于0.03：
AUC0-6/AUC0-24和AUC6-12/AUC0-24，
AUC6-12/AUC0-24和AUC12-18/AUC0-24，
AUC12-18/AUC0-24和AUC18-24/AUC0-24，和
AUC18-24/AUC0-24和AUC0-6/AUC0-24。
97.权利要求88、89、或91的方法，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
98.权利要求97的方法，其中D是约20mg且W是约0.05。
99.一种人体疼痛治疗方法，包含对人类患者一天一次经口给药一种受控释放剂型，包含剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
所述剂型是提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解而且有一种离体释放分布，其中：
(a)该剂量的0～20％是在0～2小时内释放的；
(b)该剂量的30～65％是在0～12小时内释放的；和
(c)该剂量的80～100％是在0～24小时释放的，
其中该释放分布是使用USP Type VII浴指数器在37℃恒温水浴中测定的。
100.权利要求99的方法，其中该剂量的33～63％是在0～12小时内释放的。
101.权利要求99的方法，其中
(a)该剂量包含第一即时释放部分和第二持久释放部分；和
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25。
102.权利要求101的方法，其中D是约20mg且W是约0.05。
103.一种人体疼痛治疗方法，包含对人类患者一天一次经口给药一种受控释放剂型，包含剂量D的：
(i)氧可酮，
(ii)氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐，或
(iii)氧可酮和氧可酮的一种或多种医药上可接受酸加成盐的组合，
其中：
(a)该剂量包含第一即使释放部分和第二持久释放部分；
(b)第一部分与第一部分和第二部分之和的重量比W小于约0.25；和
(c)该剂型提供对患者给药后约24小时或更长时间的疼痛缓解。
104.权利要求103的方法，其中W小于约0.10。
105.权利要求103的方法，其中W小于或等于约0.05。
106.权利要求103的方法，其中D是约20mg且W是约0.05。
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