CN1303982C - 抗真菌制剂及其制造和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了吡咯抗微生物药物如伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑、和氟康唑的新药用组合物。这些药用组合物是丸剂的形式，其包含核心、药物乳化层、和任选的保护层。所述的药物乳化层包括药物、乳化剂、粘合剂、和吸收助剂。优选的乳化剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。优选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。优选的吸收助剂是DL苹果酸。该药物被溶解在有机溶剂中。优选的有机溶剂是乙醇和二氯甲烷。所述的保护层包含聚乙二醇(PEG)20，000，且被涂布在药物乳化层上。

Description

抗真菌制剂及其制造和使用方法
技术领域
本发明涉及这样的药用组合物，该组合物包含核心和药物乳化层以及任选的保护层。优选的核心是圆形、球形核心，其包含蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、或者微晶纤维素，或者任何其组合。优选的药物是吡咯抗真菌或者抗细菌药物。吡咯抗真菌或抗细菌药物的实例包括但不限于伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑、和氟康唑。药物乳化层包括药物、乳化剂、粘合剂、和吸收助剂。优选的乳化剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。优选的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。优选的吸收助剂是DL苹果酸。优选将吡咯抗真菌或者抗细菌药物溶解在有机溶剂如乙醇和二氯甲烷中。所述的保护层包含聚乙二醇(PEG)20,000并且被涂布在乳化层上。本发明还涉及制造该药用制剂的方法和使用该药用制剂来治疗真菌或细菌感染患者的方法。
背景技术
在美国专利No.4,267,179中公开了大量具有抗真菌和抗细菌属性的1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑衍生物。特别地，在其中描述了大量(4-苯基-1-哌嗪基-芳氧基甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基-1H-咪唑和1H-1，2，4-三唑的杂环衍生物。在这些吡咯化合物及其衍生物当中，伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑、和氟康唑目前可以商购。已知这些可以商购的吡咯化合物具有广谱抗微生物活性。例如，已经发现它们对范围很广的真菌如犬小孢子菌、卵圆形糠秕孢子菌、须癣栉霉菌属(Ctenomyces mentagrophytes)、红色毛癣菌、疣状瓶霉、新生隐球菌、热带假丝酵母、白色假丝酵母、毛霉菌属、烟曲霉、申克侧孢(Sporotricum schenckii)和水霉属具有很高的活性。它们同样对细菌例如猪红斑丹毒丝菌、溶血葡萄球菌属和化脓葡萄球菌属具有活性。
伊曲康唑的商标名称为Sporanox，目前可以以胶囊或者片剂的形式从Janssen Pharmaceutica(Beerse，BE)购得。在美国专利No.4,267,179中公开了伊曲康唑的化学结构：(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮，其具有的化学式为：
伊曲康唑对范围很广的真菌诱导的疾病具有活性，并因而在此方面非常有名。所述的真菌例如红色毛癣菌、须癣毛癣菌(Trichophytonentagrophytes)、絮状表皮癣菌和白色假丝酵母。
在美国专利No.4,916,134中公开了赛普康唑的化学结构：(±)-顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。赛普康唑具有抗微生物活性，特别是对属于曲霉菌属的微生物具有抗微生物活性。
酮康唑是第一个可以商购的吡唑抗真菌制剂。在美国专利No.4,144,346中公开了其化学结构：顺-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪。酮康唑是一种口服活性的、广谱的抗真菌制剂。该化合物是一种在结构上与双氯苯咪唑和三甲苯咪唑相关的咪唑衍生物，它削弱了麦角固醇的合成，而麦角固醇是真菌细胞膜的主要固醇。
氟康唑是一种在口服后生物利用度大于90％的水溶性三唑。在美国专利No.4,404,216中公开了氟康唑的化学结构：2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-醇。氟康唑被广泛地用于治疗范围很广的假丝酵母属感染。特别是，它被广泛地用于与晚期HIV感染患者和艾滋病患者中口咽念珠菌病相关的治疗。
由于伊曲康唑和赛普康唑在水中溶解性低而且具有低的pKa值，因此它们的生物利用度和溶解度低。例如伊曲康唑的溶解度在水中小于1μg/ml而且伊曲康唑的pKa值是3.7。
在几个报告中显示，伊曲康唑和/或赛普康唑的溶解度和生物利用度有提高。例如在美国专利No.6,100,285中描述了一种溶解伊曲康唑的溶剂体系。该溶剂体系含有挥发性有机酸溶剂例如乙酸和甲酸，溶剂本身就是该酸的水性溶液。
在美国专利No.5,707,975中公开了一种伊曲康唑和赛普康唑的药用制剂，据称其具有改善的溶解度和生物利用度。该制剂将环糊精或者环糊精的衍生物(例如羟基丙基-β-环糊精)用作增溶剂；使用含水的酸性介质作为本体液体载体(例如使用盐酸以得到2.0±0.1的最适pH值)；并且使用含醇的共溶剂(例如PEG400)来溶解所述的化合物。在美国专利No.5,633,015中公开了一种伊曲康唑和赛普康唑的珠形药用制剂。这些珠子包含一个在中间的、圆形或者球形的核心，一个涂布膜，和一个密封涂布的聚合物层。所述核心的直径为大约600-大约700μm(25-30目)。所述的涂布膜含有亲水性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)和药物(例如伊曲康唑和/或赛普康唑)。将所述的密封涂布的聚合物层施用到被药物覆盖的核心上以防止珠子的粘附，此粘附作用会产生溶解率和生物利用度同时降低的不良影响。这些珠子将聚乙二醇(PEG)尤其是PEG20,000用作密封涂布的聚合物。
在美国专利No.6,039,981中公开了一种药用组合物，其包含伊曲康唑和磷酸的融合混合物、药用载体、和表面活性剂。伊曲康唑和磷酸的融合混合物是通过将该混合物加热到100-170℃以得到均匀熔化的混合物而制备的。
本发明提供了吡咯抗真菌或者抗细菌药物的新药用组合物，该组合物含有核心和药物乳化层。所述的药物乳化层包含吡咯抗真菌或者抗细菌药物、乳化剂、粘合剂、和吸收助剂。本发明的药用组合物与美国专利No.5,707,975中公开的药用组合物有明显的不同，因为其没有将环糊精或其衍生物作为增溶剂。本发明药用组合物也不同于美国专利5633015号，因为其在药物乳化层中含有吸收助剂。此外，本发明的药用组合物与美国专利No.6,039,981中公开的药用组合物有明显的不同，因为其不使用伊曲康唑与磷酸的融合。
与能够商购的吡咯抗真菌或者抗细菌药物相比，本发明的药用组合物显示出相似和/或更优良的溶解度和生物利用度。
发明内容
本发明提供了两种经口服给予的丸状药用制剂，这些制剂还可以被装入胶囊。第一种药用制剂包含被涂布有药物乳化层的核心。任选地，将含有聚乙二醇(PEG)20,000的保护性层涂布到该乳化层上。此核心的形状是圆形或者球形，其可以从大规模药物制造工厂那里得到或者可以家庭制造。此核心的材料的例子包括但不限于蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、或者微晶纤维素，或者其任何组合。任选地，可以将聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30)用作增塑剂与核心材料结合。所述的药物乳化层包含吡咯抗真菌或者抗细菌药物，乳化剂，粘合剂，和吸收助剂。吡咯抗真菌或抗细菌药物的实例包括但不限于伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑、和氟康唑。所述核心与所述药物之间优选的重量比为1∶0.2-0.6。乳化剂的实例包括但不限于聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如泊洛沙姆188)、聚乙烯-山梨聚糖-脂肪酸酯(例如吐温80)，月桂硫酸钠和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。优选的乳化剂是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。粘合剂的实例包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、和甲基纤维素(MC)。优选的粘合剂是HPMC。吸收助剂的实例包括但不限于DL-苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，和藻酸。优选的吸收助剂是DL-苹果酸。优选将药物溶解在有机溶剂中。有机溶剂的实例包括但不限于乙醇，二氯甲烷，和异丙醇。优选的有机溶剂是将二氯甲烷和乙醇结合使用。
制造第一药用制剂的方法包括下列步骤：(a)获得核心；(b)将乳化剂与粘合剂混合以形成乳状液；(c)将吡咯抗真菌或者抗细菌药物溶解在有机溶剂中，随后将溶解的药物与(b)中的乳状液混合；和(d)将(c)喷涂到(a)中的核心上。通过将PEG20,000溶解到二氯甲烷和乙醇中来制备保护层，二氯甲烷和乙醇的比率优选为大约1∶1-1.1，v/v。
该药用制剂的核心可以商购。或者，可以用如下方法生产：(a)将聚乙烯基吡咯烷酮溶解在异丙醇中以产生粘合剂溶液；和(b)将(a)中的粘合剂溶液喷涂到蔗糖颗粒上以形成核心。建议在将(a)中的粘合剂溶液喷涂到蔗糖颗粒上的同时，应该把淀粉和滑石加到蔗糖核心上。
可以将第一药用制剂用于治疗真菌或者细菌感染的患者。
本发明还提供了第二种药用制剂，其包含：(a)核心；和(b)涂层，该涂层含有有效量的吡咯抗真菌或者抗细菌药物、作为乳化剂的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(也可以替换为聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、或者甲基纤维素(MC))、和作为吸收助剂的DL-苹果酸。任选地，可以在药物涂层的顶部加上一个保护层。组成第二种药用制剂的核心和药物的材料，与在第一药用制剂制备中所描述的材料类似或者相同。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量百分比优选为全部药用制剂重量的大约0.005-5％，最优选0.01-0.2％。DL-苹果酸的重量百分比优选为全部药用制剂重量的大约0.005-6％，最优选0.01-0.02％。优选将吡咯抗真菌或者抗细菌药物溶解在二氯甲烷和乙醇中。二氯甲烷和乙醇的体积比优选是大约1∶1-1.1，v/v。
制造第二种药用制剂的方法包括下列步骤：(a)获得核心；(b)用乙醇溶解维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；(c)将HPMC加入到(b)中；(d)将吡咯抗真菌药物加入到(c)中；(e)将二氯乙烷加入到(d)中以形成药物乳状液；和(f)将(e)中的药物乳状液喷涂到(a)的核心上。任选地，可以在乳化层上喷涂一个保护层。该保护层包含有溶解在二氯甲烷和乙醇中的PEG20,000。第二种药用制剂的核心的制备方法，与在第一药用制剂中描述的核心制备方法类似或相同。
第二种药用制剂同样可以被用于治疗真菌或者细菌感染的患者。
附图简述
图1显示了在实施例1(■，实心方块)，2(□，空心方块)，和3，(实心三角)中，制剂在不同时间点的溶解百分比。这些溶剂被溶解在0.1N的HCl中。
图2显示了在经口给予实施例1(■，实心方块)，2(□，空心方块)，和3(，实心三角)中的制剂后，人体内的血浆伊曲康唑浓度(ng/ml)。值＝平均值±S.E。
具体实施方式
吡咯抗真菌或者抗细菌制剂如伊曲康唑和赛普康唑的溶解度和生物利用度非常低。因此，难以经口服给予这些制剂。尽管这些制剂频繁地作为治疗抗真菌或者抗细菌感染的处方，但是它们通常只作为局部制剂使用或者只作为具有有限生物利用度的口服制剂使用。
由于其有限的生物利用度，通常建议在餐后摄入这些药物以提高它们的生物利用度，这是因为这些吡咯抗微生物制剂对血浆蛋白具有高结合率。例如伊曲康唑对血浆蛋白的结合率为99.8％，血液中伊曲康唑的浓度约为血浆中的伊曲康唑浓度的60％这一事实也可以证明这一点。
伊曲康唑溶解度和生物利用度低也可以由下面的事实证明：一旦患者摄入伊曲康唑，此药物在血浆中到达峰浓度的时间需要大约3-4个小时。血浆伊曲康唑的半衰期为大约1-1.5天。伊曲康唑也主要在肝脏中代谢。但是，己被证实在体内具有抗真菌活性的伊曲康唑和羟基-伊曲康唑的代谢物只有一种。大约3-18％的伊曲康唑以其原始形式被分泌到粪便中。大约或者少于0.03％的伊曲康唑以其原始形式被分泌到尿液中。在摄取药物一周之内，大约有35％的伊曲康唑代谢物被分泌到尿液中。
本发明提供了吡咯抗微生物药物如伊曲康唑，赛普康唑，酮康唑或者氟康唑的新药用组合物。这些药用组合物包含核心和涂布的药物乳化层，这些药用组合物的特征和制法描述如下：
(A)核心：
该核心由圆形或者球形的、可食用的颗粒制造。适用作核的材料包括但不限于蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、和微晶纤维素。可以通过从大规模药物制造工厂直接购买或者通过家庭制备来得到该核心。通常有三种可商购的中性、可食用核心。它们是：(a)100％纯蔗糖核心；(b)组合的核糖和淀粉核心；和(c)微晶纤维素核心。
家庭制备的核心通常依照以下的制备工序：
(a)将聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)与异丙醇和蒸馏水混合，直到PVP完全溶解；
(b)将蔗糖颗粒放入装备有喷雾插件的流化床造粒机(例如：Glatt或者Huttlin)；
(c)将淀粉和滑石混合在一起；
(d)将(a)喷涂到蔗糖颗粒上，同时将(c)与喷涂的蔗糖颗粒混合以形成湿的核心；和
(e)将湿的核心干燥以形成所述组合物的核心。
(B)药物乳化层：
药物乳化层包含吡咯抗微生物药物、乳化剂、粘合剂和吸收助剂。通常首先将吡咯抗微生物药物溶于有机溶剂。有机溶剂的实例包括但不限于二氯甲烷、乙醇、和异丙醇。优选的有机溶剂是使用二氯甲烷和乙醇的组合。二氯甲烷和乙醇之间优选的体积比是1∶1-1.1。
乳化剂的实例包括但不限于维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(例如泊洛沙姆188)、聚乙烯-山梨聚糖-脂肪酸酯(例如吐温80)、月桂硫酸钠、磷脂、和丙二醇单-或-二-脂肪酸酯(例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇异硬脂酸酯，丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、和丙二醇辛酸-癸酸二酯)，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯是优选的乳化剂。
粘合剂的实例包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、和甲基纤维素(MC)。优选的粘合剂是HPMC。
吸收助剂的实例包括但不限于DL-苹果酸，柠檬酸，抗坏血酸，和藻酸。优选的吸收助剂是DL-苹果酸。
药物乳化层的制造工序如下：
(a)将吸收助剂与乙醇混合，直到吸收助剂被完全溶解；
(b)将乳化剂加到(a)中，搅动，直到乳化剂被完全溶解；
(c)将粘合剂加到(b)中，搅动，直到粘合剂被完全溶解以形成乳液；和
(d)将吡咯抗微生物药物加入到(c)的乳液中，搅动以确保吡咯抗微生物药物在乳液中均匀地分布。而后，将二氯甲烷加入到含有药物的乳液中，搅动，直到药物被完全溶解以形成药物乳化层。
通过将药物乳化层喷涂到核心上来生产本发明的药用组合物。由于药物乳化层加大了药物的接触面积，因此本发明的药用组合物具有的优点是产生了较高的药物溶解率。
任选地，可以在药物乳化层上喷涂一个保护层。该保护层是通过将聚乙二醇(PEG)20,000和适当体积的二氯甲烷混合而形成的。此后，加入适当体积的乙醇并且与PEG20,000溶液相混合，直到PEG 20,000被完全溶解。将该保护层喷涂到所述的药物乳化层上。
以下的这些实施例描述了将伊曲康唑用作吡咯抗微生物药物实例的药用组合物，以及该药用组合物的制造方法。列举这些实施例是为了进行阐述。不能将其视为对本发明范围的限制。本领域的技术人员可以在不离开本发明范围的情况下，可以对本发明作出适当的变型。
实施例1
(A)制备核心的材料和方法：
使用下面的成分来制备所述的核心：
  成分   量
  聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30)   40g
  异丙醇   300ml
  净化水   200ml
  蔗糖   400g
  淀粉   800g
  滑石   900g
该核心通过三步法制备。第一步包括在300ml的异丙醇中搅拌溶解40g的PVP K-30，随后将其与200ml的净化水混合，生成乳状液。第二步包括将800g的淀粉和900g的滑石混合在一起。最后的步骤包括将蔗糖放入流化床造粒机(例如Glatt或者Huttlin)并且将第一步中生成的PVP K-30乳液喷涂到蔗糖上，同时将淀粉-滑石混合物加入蔗糖，以形成所述的核心。在温暖的空气中进一步干燥该核心。
(B)制备药物乳化层的材料和方法：
使用下面的成分来制备药物乳化层：
  成分   量
  伊曲康唑   545.9g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   4.77g
  DL-苹果酸   4.77g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   818.85g
  二氯甲烷   7420ml
  乙醇   7950ml
药物乳状液是通过如下步骤制备的：将4.77g的DL-苹果酸与7950ml的乙醇混合直到DL-苹果酸被完全溶解。而后，将4.77g的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯与溶解的DL-苹果酸溶液混合直到维生素E聚乙二醇琥珀酸酯被完全溶解。随后，添加818.85g的HPMC并且将其与DL-苹果酸和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶液充分混合，在其中加入545.9g的伊曲康唑。最后，将7420ml的二氯甲烷加入含有伊曲康唑的混合物中以形成药物乳状液。
(C)制备保护层的材料和方法：
使用下面的成分来制备保护层：
  成分   量
  聚乙二醇20,000   98.32g
  二氯甲烷   424ml
  乙醇   445ml
保护层溶液是通过如下步骤制备的：将98.32g的聚乙二醇20,000(PEG 20,000)与424ml的二氯甲烷充分混合。而后将445ml的乙醇添加到PEG 20,000溶液，并且将其混合直到PEG 20,000被完全溶解。
(D)实施例1中的药用制剂的制备方法：
实施例1中的药用组合物通过如下步骤制备：将912.4g(A)中所述的核心放入流化床造粒机(例如：Glatt)中。随后用(B)中的雾化的药物乳状液喷涂这些核心。干燥后即可获得具有外部药物层的小球。将所得到的小球置于流化床造粒机(例如：Glatt)中并且用(C)中所述的雾化的保护层溶液对其进行喷涂。经过进一步的干燥后即可获得具有核心、药物层和保护层的小球。
实施例1中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.26。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为大约60.9％，15.5％，0.14％，0.14％，和23.3％。应该注意的是，如(D)中所示，使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。用于溶解伊曲康唑的二氯甲烷和乙醇的体积比是大约1∶0.93。而且，实施例1中的药用组合物含有一个保护层，该保护层包含有约9-13％的、溶于二氯甲烷和乙醇(约1∶1-1.1，v/v)的聚乙二醇20,000。
实施例2
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例2中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                  696.84g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   408g
 维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   0.18g
  DL-苹果酸   0.18g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   619.2g
  二氯甲烷   5600ml
  乙醇   6000ml
  3.保护层：
  聚乙二醇20,000   75.6g
  二氯甲烷   320ml
  乙醇   336ml
实施例2中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.59。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为40.4％，23.7％，0.01％，0.01％，和35.9％。应该注意的是，二氯甲烷和乙醇这两种溶剂被用来帮助溶解伊曲康唑。用于溶解伊曲康唑的二氯甲烷和乙醇的体积比是大约1∶1.07。此外，所述的保护层含有11.5％重量的、同样被二氯甲烷和乙醇溶解的聚乙二醇20,000。二氯甲烷和乙醇的体积比为大约1∶1.05。
实施例3
使用下面的成分来制备实施例3中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                921.94g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   545.9g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   818.85
  二氯甲烷   7245ml
  乙醇   7846ml
  3.保护层：
  聚乙二醇20000   93.82g
  二氯甲烷   424ml
  乙醇   445ml
依照前面实施例1中描述的步骤来制备核心和保护层。药物乳状液是通过如下步骤制备的：将818.85g的HPMC与7846ml的乙醇充分混合。而后，将545.9g的伊曲康唑加入混合物并充分混合。将所得到的混合物与7245ml的二氯甲烷混合直到该混合物完全溶解以产生药物乳状液。
依照前面实施例1中描述的步骤来制备具有核心、药物层、和保护层的小球。就这样得到了实施例3的药用组合物。
实施例3中的药用组合物与实施例1-2中的药用组合物不同，因为它不含有维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-苹果酸。在实施例3中，核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.59。所述核心、伊曲康唑、和HPMC的重量百分比分别为40.3％，23％，和35.8％。应该注意的是，二氯甲烷和乙醇这两种溶剂被用来帮助溶解伊曲康唑。用于溶解伊曲康唑的二氯甲烷和乙醇的体积比是大约1∶1.08。此外，所述的保护层含有10.8％重量的、同样被二氯甲烷和乙醇溶解的聚乙二醇20,000。二氯甲烷和乙醇的体积比为大约1∶1.05。
实施例1-3中的伊曲康唑在体内的溶解率和在人血浆中的浓度依照在第22版的美国药典中所描述的方法来确定在实施例1-3中描述的、含有伊曲康唑的药用组合物的溶解率(％溶解)。此测试的结果见图1。
结果显示：实施例1-3中所示的药用组合物提供了溶解性良好的伊曲康唑。这种良好的溶解率(％)可能是由于下列原因：(1)在药用组合物中所使用的适量的乳化剂(即：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)和吸收助剂(即：DL-苹果酸)；和(2)在药物乳化层上涂布保护层。
同样，如图1所示，在维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-苹果酸的重量百分比都比较高的药用组合物中(即：实施例1中的0.14％对实施例2中的0.01％)，显示了较好的％溶解。与其形成对比的是，在不含维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和/或DL-苹果酸的实施例3中，显示出较低的溶解率。
图2是在人单独口服了实施例1-3中的药用组合物以后，血浆伊曲康唑浓度的经时反应进程。如图2所示，在12小时的研究中，实施例1-2显示了类似的血浆浓度分布(实施例1比实施例2略好)，它们均明显地好于实施例3的血浆浓度分布，在实施例3中，同时缺少维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-苹果酸。
对溶解率和血浆药物浓度的总体研究显示：本发明的药用组合物提供了在人体内具有良好吸收率的、实施例1-3中的口服制剂。
实施例4
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例4中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                      1085.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   350.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   78.75g
  DL-苹果酸   61.25g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   175.00g
  二氯甲烷   5950ml
  乙醇   3850ml
实施例4中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.32。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为60％，20％，4.5％，3.5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例5
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例5中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                      1050.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   350.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   96.25g
  DL-苹果酸   78.75g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   175.00g
  二氯甲烷   5950ml
  乙醇   3850ml
实施例5中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.33。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为60％，20％，5.5％，4.5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例6
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例6中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                    1085.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   350.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   61.25g
  DL-苹果酸   78.75g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   175.00g
  二氯甲烷   5950ml
  乙醇   3850ml
实施例6中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.32。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为62％，20％，3.5％，4.5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例7
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例7中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                      1050.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   350.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   78.75g
  DL-苹果酸   78.75g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   192.50g
  二氯甲烷   5950ml
  乙醇   3850ml
实施例7中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.33。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为60％，20％，4.5％，4.5％，和11％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例8
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例8中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                      1085.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   350.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   78.25g
  DL-苹果酸   78.75g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   157.50g
  二氯甲烷   5950ml
  乙醇   3850ml
实施例8中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.32。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为62％，20％，4.5％，4.5％，和9％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例9
除了不将维生素E聚乙二醇琥珀酸酯添加到药物乳化层，依照实施例1中描述的步骤，使用下面的成分来制备实施例9中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                1048.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   320.00g
  DL-苹果酸   72.00g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   160.00g
  二氯甲烷   5440ml
  乙醇   3520ml
实施例9中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.31。所述核心、伊曲康唑、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为65.5％，20％，4.5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例10
除了用聚乙二醇(PEG 20,000)代替DL-苹果酸作为吸收助剂，依照实施例1中描述的步骤，使用下面的成分来制备实施例10中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                416.25g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   150.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   33.75g
  聚乙二醇(PEG 20,000)   75.00g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   75.00g
  二氯甲烷   2250ml
  乙醇   1500ml
实施例10中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.36。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、聚乙二醇(PEG 20,000)和HPMC的重量百分比分别为55.5％，20％，4.5％，10％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
实施例11
使用下面的成分，依照实施例1中描述的步骤来制备实施例11中的药用组合物：
  成分   量
  1.核心：                      1028.00g
  2.药物乳化层：
  伊曲康唑   412.00g
  维生素E聚乙二醇琥珀酸酯   90.00g
  DL-苹果酸   90.00g
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   180.00g
  二氯甲烷   4000ml
  乙醇   4000ml
实施例11中的药用组合物，其核心与伊曲康唑之间的重量比为大约1∶0.40。所述核心、伊曲康唑、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、DL-苹果酸和HPMC的重量百分比分别为57％，23％，5％，5％，和10％。使用二氯甲烷和乙醇这两种溶剂来帮助溶解伊曲康唑。
对实施例4-11中的药用组合物进行溶解测试
依照在第22版的美国药典中所描述的方法来确定在实施例4-11中描述的、含有伊曲康唑的药用组合物的溶解率(％溶解)并且将其与Sporanox胶囊(伊曲康唑胶囊的商标名称)的溶解率相比较。此测试的结果见表1。
表1.实施例1-11的％溶解
  实施例#   在0.1N HCl中的％溶解
  45分钟   60分钟   120分钟
  4   35.35   41.65   62.73
  5   29.42   34.17   41.45
  6   35.55   44.87   67.89
  7   46.58   59.64   92.65
  8   44.08   56.08   86.75
  9   8.12   12.63   41.46
  10   15.96   17.19   19.08
  11   34.23   42.67   63.90
  Sporanox   47.33   61.10   86.44
如表1所示，通过在45，60，和120分钟进行测定，在1N的HCl中，只有实施例7-8的溶解率能够与Sporanox相比。其余的实施例在相同的时间间隔显示出比Sporanox胶囊低得多的％溶解率。由于实施例7-8中的药用组合物同时含有维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-苹果酸，因此可以合理地得出结论：维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和DL-苹果酸这两者，对于含伊曲康唑的药用组合物获得较高的溶解率是必需的。
通过对实施例9-10的研究，所述的结论更趋于明显：实施例9-10显示了比Sporanox胶囊低得多的溶解率。在实施例9中不含维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，在实施例10中不含DL-苹果酸。因此实施例9-10中的溶解率证实：缺少维生素E聚乙二醇和DL-苹果酸两者中的任一种均会导致低溶解率。
虽然通过实施例并根据优选实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，本发明并不限于所公开的实施方案。相反，本发明意图涵盖各种对本领域技术人员来说显而易见的变体。因此，本发明权利要求的范围应该符合最广义的解释以将所有这些变体包括在内。

Claims (29)

1.一种口服给予的药用制剂，其包含：
核心；和
涂层，该涂层含有有效量的吡咯抗真菌或者抗细菌药物；乳化剂；粘合剂；和吸收助剂；
其中所述的乳化剂为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，
其中所述的吸收助剂为DL-苹果酸；并且
其中所述的核心和所述的抗真菌药物的重量比为1∶0.2-0.6，并且所述的核心包含核心材料，该材料选自蔗糖、乳糖、淀粉、滑石和微晶纤维素中的至少一种，
其中所述的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量是全部药用制剂重量的0.005-5％，
其中所述的DL-苹果酸的重量是全部药用制剂重量的0.005-6％，并且
其中在所述核心中不包含药物。
2.根据权利要求1的口服给予的药用制剂，其中所述的吡咯抗真菌或者抗细菌药物被溶解在有机溶剂中。
3.根据权利要求1的口服给予的药用制剂，其中所述的吡咯抗真菌或者抗细菌药物是伊曲康唑、赛普康唑、酮康唑或者氟康唑。
4.根据权利要求1的口服给予的药用制剂，其中所述核心中还含有作为增塑剂的聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1的口服给予的药用制剂，其中所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素(MC)中的一种。
6.根据权利要求2的口服给予的药用制剂，其中所述的有机溶剂选自二氯甲烷，乙醇和异丙醇中的至少一种。
7.根据权利要求2的口服给予的药用制剂，其中所述的有机溶剂是二氯甲烷和乙醇。
8.根据权利要求7的口服给予的药用制剂，其中所述的二氯甲烷和乙醇的体积比是1∶1-1.1。
9.根据权利要求1的口服给予的药用制剂，其还含有一个保护层。
10.根据权利要求1的口服给予的药用制剂，其中所述的保护层含有聚乙二醇(PEG)20,000。
11.权利要求2中口服给予的药用制剂的一种制造方法，其包括：
获得所述的核心；
将所述的乳化剂与所述的粘合剂混合以形成乳状液；
将所述的吡咯抗真菌或者抗细菌药物和所述的有机溶剂与所述的乳状液混合以形成药物乳状液；和
将所述的药物乳状液喷涂到所述的核心上。
12.根据权利要求11的方法，其另外包括：
将一个保护层涂布到所述的药物乳状液上。
13.根据权利要求11的方法，其中所述的核心是通过下面的步骤得到的：
将聚乙烯吡咯烷酮溶解到异丙醇中以产生粘合剂溶液；和
将所述的粘合剂溶液喷涂到蔗糖上以形成所述的核心。
14.根据权利要求13的方法，其还包括：
当将所述的粘合剂溶液喷涂到所述的蔗糖上时，同时将淀粉和滑石加入到所述的核心上。
15.权利要求1的药用制剂在制备治疗真菌感染患者的药物中的应用。
16.权利要求1的药用制剂在制备治疗细菌感染患者的药物中的应用。
17.一种药用制剂，其包含：
核心；和
涂层，该涂层含有有效量的吡咯抗真菌或者抗细菌药物、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、和DL-苹果酸，
其中所述的核心含有至少一种选自蔗糖、乳糖、淀粉、滑石、和微晶纤维素的物质，
其中所述的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量是全部药用制剂重量的0.005-5％，
其中所述的DL-苹果酸的重量是全部药用制剂重量的0.005-6％，并且
其中在所述核心中不包含药物。
18.根据权利要求17的药用制剂，其还含有一个保护层。
19.根据权利要求18的药用制剂，其中所述的保护层含有聚乙二醇(PEG)20,000。
20.根据权利要求17的药用制剂，其中所述的吡咯抗真菌或者抗细菌药物是伊曲康唑，赛普康唑，酮康唑或者氟康唑。
21.根据权利要求17的药用制剂，其中所述的羟丙基甲基纤维素(HPMC)被聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基纤维素(HPC)或者甲基纤维素(MC)替代。
22.根据权利要求17的药用制剂，其还含有作为增塑剂的聚乙烯吡咯烷酮。
23.根据权利要求17的药用制剂，其中所述的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量是全部药用制剂重量的0.01-0.2％。
24.根据权利要求17的药用制剂，其中所述的DL-苹果酸的重量是全部药用制剂重量的0.01-0.2％。
25.根据权利要求17的药用制剂，其中所述的吡咯抗真菌或者抗细菌制剂被溶解在二氯甲烷和乙醇中。
26.权利要求20的药用制剂的一种制造方法，其包括：
(a)获得核心；
(b)用乙醇溶解所述的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯；
(c)将所述的HPMC加入到(b)中；
(d)将所述的吡咯抗真菌药物加入到(c)中；
(e)将二氯乙烷加入到(d)中以形成药物乳状液；和
(f)将所述的(e)的药物乳状液喷涂到所述的(a)的核心上。
27.根据权利要求26的方法，其中所述的核心是通过下面的步骤得到的：
将聚乙烯吡咯烷酮溶解到异丙醇中以产生粘合剂溶液；和
将所述的粘合剂溶液喷涂到蔗糖上以形成所述的核心。
28.权利要求17的药用制剂在制备治疗真菌感染患者的药物中的应用。
29.权利要求17的药用制剂在制备治疗细菌感染患者的药物中的应用。
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