DE60302268T2

DE60302268T2 - Fungizide Zubereitung und Methoden zu ihrer Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE60302268T2
Application number: DE60302268T
Authority: DE
Inventors: Fang-Yu Tachia Lee; Shan-Chiung Tachia Chen; Ping-Kuen Tachia Chen; Han-Chiang Tachia Kuo
Original assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Current assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Priority date: 2002-04-05
Filing date: 2003-03-24
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2023-03-25
Also published as: JP2003300907A; US20020176894A1; EP1350508B1; ATE309790T1; US6673373B2; CN1449744A; KR20030079766A; CN1303982C; EP1350508B8; EP1350508A1; DE60302268D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Kern und eine Wirkstoffemulsionsschicht und ggf. eine Schutzschicht umfassen. Der bevorzugte Kern ist ein runder sphärischer Kern, der Sucrose, Lactose, Stärke, Talk oder mikrokristalline Cellulose oder irgendeine Kombination davon umfaßt. Der bevorzugte Wirkstoff ist ein Antipilz- oder antibakterieller Azol-Wirkstoff. Beispiele des Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Itraconazol, Saperconazol, Ketoconazol und Fluconazol. Die Wirkstoffemulsionsschicht schließt den Wirkstoff, einen Emulgator, ein Bindemittel und einen Absorptionshilfsstoff ein. Der bevorzugte Emulgator ist Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat. Das bevorzugte Bindemittel ist Hydroxypropylmethylcellulose, der bevorzugte Absorptionshilfsstoff ist DL-Apfelsäure. Der Antipilz- oder antibakterielle Azol-Wirkstoff wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Ethanol und Methylenchlorid aufgelöst. Die Schutzschicht enthält Polyethylenglykol (PEG) 20.000 und ist auf die emulgierte Schicht geschichtet. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Präparation sowie Verfahren der Verwendung der pharmazeutischen Präparation zum Behandeln von Patienten mit Pilz- oder bakteriellen Infektionen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das US-Patent Nr. 4,267,179 offenbart eine Reihe von 1H-Imidazol- und 1H-1,2,4-Triazolderivaten mit Antipilz- und antibakteriellen Eigenschaften. Speziell sind eine Reihe von heterozyklischen Derivaten von (4-Phenyl-1-piperazinyl-aryloxi methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazolen und 1H-1,2,4-Triazolen beschrieben. Unter diesen Azolverbindungen und ihren Derivaten sind gegenwärtig Itraconazol, Saperconazol, Ketoconazol und Fluconazol kommerziell erhältlich. Diese kommerziell erhältlichen Azolverbindungen sind für ihr breites Spektrum der antimikrobiellen Wirksamkeit bekannt. Zum Beispiel sind sie als hoch wirksam befunden worden gegenüber einer großen Vielzahl an Pilzen, wie Microsporum canis, Pityrosporum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii und Saprolegnia species. Sie sind ebenfalls wirksam gegenüber Bakterien, wie Erysipelotrix insidiosa, Staphylococcus hemolyticus und Streptococcus pyogenes.
Itraconazol ist gegenwärtig kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen Sporanox in Kapsel- oder Tablettenform von Janssen Pharmaceutica (Beerse, BE). Die chemische Struktur von Itraconazol ist im US-Patent Nr. 4,267,179 offenbart als (±)-cis-4[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl] phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on mit der Formel:
Itraconazol ist insbesondere für seine Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von Pilzinduktionen bekannt, wie jene, die durch Trichophyton rubrum, Tricophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccsum und Candida albicans verursacht werden.
Die chemische Struktur von Saperconazol ist im US-Patent Nr. 4,916,134 offenbart als (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phnyl]-2,4-dihydro-2-(1-methypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on. Saperconazol besitzt antimikrobielle Wirksamkeit, insbesondere gegen Pilze, die zur Gattung Aspergillus gehören.
Ketoconazol war das erste der Azol-Antipilzmittel, die kommerziell erhältlich wurden. Die chemische Struktur von Ketoconazol ist im US-Patent Nr. 4,144,346 offenbart als cis-1-Acetyl-4-[4-[[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin. Ketoconazol ist ein oral wirksames Breitbandspektrum-Antipilzmittel. Die Verbindung, ein mit Miconazol und Clotrinazol strukturell verwandtes Imidazolderivat, verhindert die Synthese von Ergosterol, das das Hauptsterol von Pilzzellmembranen ist.
Fluconazol ist ein wasserlösliches Triazol mit mehr als 90% Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung. Die chemische Struktur von Fluconazol ist im US-Patent Nr. 4,404,216 offenbart als 2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol. Fluconazol wird extensiv zum Behandeln eines breiten Bereichs von Candida-Infektionen verwendet. Insbesondere wird es in Verbindung mit der Therapie von oropharyngealer Candidiasis im Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion und AIDS breit verwendet.
Die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Itraconazol und Saperconazol sind aufgrund der Tatsache niedrig, daß diese Verbindungen eine niedrige Löslichkeit in Wasser und einen niedrigen pKa-Wert besitzen. Zum Beispiel ist die Löslichkeit von Itraconazol geringer als 1 μg/ml in Wasser, und der pKa-Wert von Itraconazol ist 3,7.
Es gab mehrere Berichte, die eine Verbesserung der Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Itraconazol und/oder Saperconazol zeigen. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 6,100,285 ein Lösungsmittelsystem zum Auflösen von Itraconazol. Das Lösungsmittelsystem enthält flüchtige Lösungsmittel organischer Säuren wie Essigsäure und Ameisensäure, wobei das Lösungsmittel selbst in einer wäßrigen Lösung der Säure vorliegt.
Das US-Patent Nr. 5,707,975 offenbart eine pharmazeutische Formulierung für Itraconazol und Saperconazol, die eine verbesserte Löslichkeit und Bioverfügbarkeit aufweisen soll. Die Formulierung verwendet Cyclodextrine oder Derivate von Cyclodextrinen (z.B. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin) als einem Solubilisator; ein wäßriges saures Medium wie ein flüssiger Masseträger (wie Salzsäure zum Erzielen eines optimalen pH von 2,0 ± 0,1); und ein alkoholisches Co-Solvens (z.B. PEG400) zum Auflösen der Verbindungen.
Das US-Patent Nr. 5,633,015 offenbart eine pharmazeutische Formulierung für Itraconazol und Saperconazol in Form von Kügelchen. Die Kügelchen umfassen einen mittleren, gerundeten oder sphärischen Kern, einen Beschichtungsfilm und eine versiegelnde Beschichtungspolymerschicht. Der Kern besitzt einen Durchmesser von etwa 600 bis etwa 700 μm (25–30 Mesh). Der Beschichtungsfilm enthält ein hydrophiles Polymer (wie etwa Hy droxypropylmethylcellulose) und einen Wirkstoff (z.B. Itraconazol oder Saperconazol). Die versiegelnde Beschichtungspolymerschicht wird auf die Wirkstoff-beschichteten Körner zum Verhindern des Verklebens der Kügelchen appliziert, was den unerwünschten Effekt einer gleichzeitigen Verringerung der Auflösungsrate und der Bioverfügbarkeit mit sich brächte. Die Kügelchen verwenden Polyethylenglykol (PEG), insbesondere PEG 20.000 als dem versiegelnden Beschichtungspolymer.
Das US-Patent Nr. 6,039,981 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine verschmolzene Mischung von Itraconazol und Phosphorsäure, einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und ein oberflächenaktives Mittel umfaßt. Die verschmolzene Mischung von Itraconazol und Phosphorsäure wird hergestellt, indem die Mischung auf eine Temperatur, die von 100 bis 170°C reicht, erhitzt wird, um eine homogene Schmelzmischung zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung stellt neue pharmazeutische Zusammensetzungen bereit für einen Antipilz- oder antibakteriellen Azolwirkstoff, die einen Kern und eine Wirkstoffemulsionsschicht umfassen. Die Wirkstoffemulsionsschicht umfaßt den Antipilz- oder antibakteriellen Azolwirkstoff, einen Emulgator, ein Bindemittel und ein Absorptionshilfsstoff. Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen unterscheiden sich von denjenigen des US-Patents Nr. 5,707,975, da kein Cyclodextrin oder sein Derivat als Solubilisator verwendet wird. Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind auch verschieden von denjenigen des US-Patents Nr. 5,633,015, da sie einen Absorptionshilfsstoff in der Wirkstoffemulsionsschicht enthalten. Ferner unterscheiden sich die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen von denjenigen des US-Patents Nr. 6,039,981, da kein Verschmelzen von Itraconazol mit Phosphorsäure verwendet wird.
Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zeigen ähnliche und/oder überlegene Löslichkeit und Bioverfügbarkeit im Vergleich zu herkömmlich verfügbaren Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt zwei zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Präparationen zur Verfügung, eine gemäß Anspruch 1 und eine gemäß Anspruch 4. Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls Verfahren zum Herstellen davon gemäß den jeweiligen Ansprüchen 15 bzw. 19 zur Verfügung. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen festgelegt. Die pharmazeutischen Präparationen können in Form von Pellets vorliegen, die weiter verkapselt sein können. Die erste pharmazeutische Präparation umfaßt einen Kern, der mit einer Wirkstoffemulsionsschicht beschichtet ist. Wahlweise ist auf der Emulsionsschicht eine Schutzschicht geschichtet, die Polyethylenglykol (PEG) 20.000 enthält. Der Kern ist in einer Gestalt, die abgerundet oder kugelförmig ist, was erhalten werden kann von einem Hersteller groben Wirkstoffs, oder selbst hergestellt werden kann. Beispiele von Kernmaterialien schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Sucrose, Lactose, Stärke, Talk oder mikrokristalline Cellulose oder eine Kombination davon. Wahlweise kann Polyvinylpyrrolidon (PVP K-30) als einem Weichmacher in Verbindung mit den Kernmaterialien verwendet werden. Die Wirkstoffemulsionsschicht umfaßt einen Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoff, einen Emulgator, ein Bindemittel und einen Absorptionshilfsstoff. Beispiele des Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Itraconazol, Saperconazol, Ketoconazol und Fluconazol. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Kern zu Wirkstoff beträgt 1:0,2–0,6. Beispiele des Emulgators schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymere (z.B. Proloxamer 188), Polyethylen-Sorbitan-Fettsäureester (z.B. Tween 80), Natriumlaurylsulfat und Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat. Der bevorzugte Emulgator ist Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat. Beispiele des Bindemittels schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylcellulose (MC). Das bevorzugte Bindemittel ist HPMC. Beispiele des Absorptionshilfsstoffs schließen DL-Apfelsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Algininsäure ein. Der bevorzugte Absorptionshilfsstoff ist DL-Apfelsäure. Der Wirkstoff wird vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln aufgelöst. Beispiele der organischen Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Methylenchlorid, Ethanol und Isopropanol. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind eine Kombinationsverwendung von Methylenchlorid und Ethanol.
Das Verfahren zum Herstellen der ersten pharmazeutischen Präparation umfaßt die Schritte: (a) Erhalt eines Kerns; (b) Mischen eines Emulgators mit einem Bindemittel zum Bilden einer Emulsion; (c) Auflösen eines Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs in organischem Lösungsmittel, gefolgt vom Mischen des aufgelösten Wirkstoffs mit der Emulsion von (b); und (d) Sprühen von (c) auf den Kern von (a). Die Schutzschicht wird hergestellt durch Auflösen von PEG 20.000 in Methylenchlorid und Ethanol, vorzugsweise bei einem Verhältnis von 1:1–1,1 v/v.
Der Kern der pharmazeutischen Präparation ist kommerziell verfügbar. Alternativ kann sie wie folgt hergestellt werden: (a) Auflösen von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol, um eine Bindemittellösung herzustellen; und (b) Sprühen der Bindemittellösung von (a) auf Sucroseteilchen zum Bilden des Kerns. Es wird empfohlen, daß Stärke und Talk zum Sucrosekern zum Zeitpunkt hinzugefügt wird, wenn die Bindemittellösung von (a) auf die Sucroseteilchen gesprüht wird.
Die erste pharmazeutische Präparation kann zum Behandeln von Patienten mit einer Pilz- oder bakteriellen Infektion verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls eine zweite pharmazeutische Präparation zur Verfügung, welche umfaßt: (a) einen Kern; und (b) eine Beschichtung, die eine wirksame Menge eines Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs, Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat als einem Emulgator, Hydroxylpropylmethylcellulose (HPMC) als einem Bindemittel (das durch Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Methylcellulose (MC) ersetzt werden kann) und DL-Apfelsäure als einem Absorptionshilfsstoff enthält. Wahlweise kann auf die Wirkstoffbeschichtung eine Schutzschicht aufgebracht werden. Der Kern und der Wirkstoff setzen sich aus ähnlichen oder den gleichen Materialien wie jenen, die bei der ersten pharmazeutischen Präparation beschrieben wurden, zusammen. Der bevorzugte Gewichtsanteil von Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat ist etwa 0,005–5 Gew.-%, am geeignetsten 0,01–0,2 Gew.-% der gesamten pharmazeutischen Präparation. Der bevorzugte Gewichtsanteil von DL-Apfelsäure ist etwa 0,005–6%, am geeignetsten 0,01–0,02% der gesamten pharmazeutischen Präparation. Der Antipilz- oder antibakterielle Azol-Wirkstoff wird vorzugsweise in Methylenchlorid und Ethanol aufgelöst. Das bevorzugte Volumenverhältnis von Methylenchlorid und Ethanol beträgt etwa 1:1–1,1 v/v.
Das Verfahren zum Herstellen der zweiten pharmazeutischen Präparation umfaßt die Schritte: (a) Erhalt eines Kerns; (b) Auflösen des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats mit Ethanol; (c) Hinzufügen des HPMC zu (b); (d) Hinzufügen des Antipilz-Azol-Wirkstoffs zu (c); (e) Hinzufügen von Methylenchlorid zu (d) zum Bilden einer Wirkstoffemulsion; und (f) Sprühen der Wirkstoffemulsion von (e) auf den Kern von (a). Wahlweise kann eine Schutzschicht auf die Emulsionsschicht gesprüht werden. Die Schutzschicht enthält PEG 20.000, das in Methylenchlorid und Ethanol aufgelöst wird. Das Verfahren zum Herstellen des Kerns ist ähnlich oder gleich zu dem bei der ersten pharmazeutischen Präparation Beschriebenen.
Die zweite pharmazeutische Präparation kann ebenfalls beim Behandeln von Patienten mit Pilz- oder bakterieller Infektion verwendet werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt die %-ige Auflösung der Formulierungen in den Beispielen 1 (∎, ∎), 2 (offene Quadrat, ☐, ☐) und 3
bei unterschiedlichen Zeitpunkten. Die Formulierungen wurden in 0,1N HCl aufgelöst.
2 zeigt die Plasmakonzentrationen von Itraconazol (ng/ml) beim Menschen nach oraler Verabreichung der Formulierungen der Beispiele 1 (∎, ∎), 2 (☐, ☐) und 3
. Wert = Mittelwert ± S.E.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Antipilz- oder antibakterielle Azol-Wirkstoffe wie Itraconazol und Saperconazol sind in Bezug auf Löslichkeit und Bioverfügbarkeit extrem niedrig. Deshalb sind diese Mittel schwierig oral zu verabreichen. Obgleich diese Mittel häufig für die Behandlung von Pilz- oder Bakterieninfektionen verschrieben werden, sind sie im allgemeinen in topischen Präparationen oder oralen Formulierungen mit begrenzter Bioverfügbarkeit verfügbar.
Aufgrund der begrenzten Bioverfügbarkeit wird im allgemeinen empfohlen, daß diese Wirkstoffe nach Mahlzeiten eingenommen werden, um ihre Bioverfügbarkeit zu verbessern, da diese antimikrobiellen Azol-Mittel eine hohe Bindungsrate an Plasmaproteine besitzen. Zum Beispiel besitzt Itraconazol eine Bindungsrate an Plasmaproteine von 99,8%, was durch die Tatsache belegt wird, daß die Konzentration von Itraconazol im Blut etwa 60% von derjenigen im Plasma beträgt.
Die niedrige Löslichkeit und ihre Verfügbarkeit von Itraconazol werden auch durch die Tatsache belegt, daß, sobald Itraconazol vom Patienten eingenommen wurde, es etwa drei bis vier Stunden dauert, bis der Wirkstoff eine Konzentrationsspitze im Plasma erreicht. Das Plasma-Itraconazol besitzt eine Halbwertszeit von etwa 1 bis 1,5 Tage. Itraconazol wird auch hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Es ist jedoch gezeigt worden, daß nur einer der Metaboliten von Itraconazol, nämlich Hydroxy-Itraconazol, in vitro Antipilzwirksamkeit besitzt. Etwa 3–18% des Itraconazol in seiner ursprünglichen Form wird in dem Kot abgegeben. Ungefähr oder weniger als 0,03% des Itraconazols in seiner ursprünglichen Form wird in den Urin abgegeben. Etwa 25% der Itraconazol-Metaboliten wer den innerhalb einer Woche nach Aufnahme des Wirkstoffs in den Urin abgegeben.
Die vorliegende Erfindung stellt neue pharmazeutische Zusammensetzungen für einen antimikrobiellen Azol-Wirkstoff wie Itraconazol, Saperconazol, Ketoconazol oder Fluconazol bereit. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen einen Kern und eine Wirkstoff-Beschichtungsemulsionsschicht, gekennzeichnet und hergestellt wie folgt:
(A) Der Kern:
Die Kerne werden aus abgerundeten oder kugelförmigen, verzehrbaren Teilchen gefertigt. Materialien, die zur Verwendung als Kerne geeignet sind, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Sucrose, Lactose, Stärke, Talk und mikrokristalline Cellulose. Die Kerne werden erhalten, entweder durch direkten Kauf von Herstellern grober Wirkstoffe, oder durch eigene Herstellung. Es gibt im allgemeinen drei Arten neutrale, verzehrbare Kerne, die kommerziell verfügbar sind. Das sind (a) 100% reine Sucrose-Kerne; (b) Sucrose- und Stärke-Kombinationskerne; und (c) Kerne mikrokristalliner Cellulose.
Die durch Eigenpräparation gefertigten Kerne folgen im allgemeinen den folgenden Herstellungsprozessen:

(a) Mischen von Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit Isopropanol und destilliertem Wasser, bis das PVP vollständig aufgelöst ist;
(b) Einbringen von Sucrose-Teilchen in einen Fluidbettgranulator (z.B. von Glatt oder Huttlin), der mit einem Sprüheinsatz ausgestattet ist;
(c) Vermischen von Stärke und Talk;
(d) Sprühen von (a) auf die Sucrose-Teilchen, während zur selben Zeit (c) mit den gesprühten Sucrose-Teilchen zum Bilden der nassen Kerne vermischt wird; und
(e) Trocknen der nassen Kerne zum Bilden der Kerne der Zusammensetzungen.

(B) Die Wirkstoffemulsionsschicht:
Die Wirkstoffemulsionsschicht umfaßt einen antimikrobiellen Azol-Wirkstoff, einen Emulgator, ein Bindemittel und einen Absorptionshilfsstoff. Der antimikrobielle Azol-Wirkstoff wird im allgemeinen zuerst in organischem(n) Lösungsmittel(n) aufgelöst. Beispiele der organischen Lösungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Methylenchlorid, Ethanol und Isopropanol. Die bevorzugten organischen Lösungsmittel sind eine Kombinationsverwendung von Methylenchlorid und Ethanol. Das bevorzugte Volumenverhältnis zwischen Methylenchlorid und Ethanol ist 1:1–1,1.
Beispiele des Emulgators schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat, Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymer (z.B. Poloxamer 188), Polyethylen-Sorbitan-Fettsäureester (z.B. Tween 80), Natriumlaurylsulfat, Phospholipide und Propylenglykol-Mono- oder Di-Fettsäureester (z.B. Polyethylenglykol-Dicaprilat, Propylenglykol-Dilaurat, Propylenglykol-Isostearat, Propylenglykol-Laurat, Propylenglykol-Ricinoleat und Propylenglykolcapryl-Caprylsäure-Diester). Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat ist der bevorzugte Emulgator.
Beispiele des Bindemittels schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylcellulose (MC). HPMC ist das bevorzugte Bindemittel.
Beispiele des Absorptionshilfsstoffs schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf DL-Apfelsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Algininsäure. DL-Apfelsäure ist der bevorzugte Absorptionshilfsstoff.
Das Herstellungsverfahren zum Herstellen der Wirkstoffemulsionsschicht ist wie folgt:

(a) Mischen des Absorptionswirkstoffs mit Ethanol, bis der Absorptionshilfsstoff vollständig aufgelöst ist;
(b) Hinzufügen des Emulgators zu (a), Rühren, bis der Emulgator vollständig aufgelöst ist;
(c) Hinzufügen des Bindemittels zu (b), Rühren, bis das Bindemittel vollständig aufgelöst ist, um eine Emulsionslösung zu bilden; und
(d) Hinzufügen des antimikrobiellen Azol-Wirkstoffs zu der Emulsionslösung von (c), Rühren, um sicherzustellen, daß der antimikrobielle Azol-Wirkstoff gleichmäßig in der Emulsionslösung verteilt ist. Dem folgt die Hinzufügung von Methylenchlorid zu der Wirkstoffhaltigen Emulsionslösung, Rühren, bis der Wirkstoff vollständig aufgelöst ist, um die Wirkstoffemulsionsschicht zu bilden.

Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden erzeugt, indem die Wirkstoffemulsionsschicht auf die Kerne gesprüht wird. Da die Wirkstoffemulsionsschicht die Kontaktoberfläche für den Wirkstoff erhöht, besitzen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung den Vorteil, eine höhere Wirkstoffauflösungsrate zu erzeugen.
Wahlweise kann auf die Wirkstoffemulsionsschicht eine Schutzschicht gesprüht werden. Die Schutzschicht wird durch Mischen von Polyethylenglykol (PEG) 20.000 mit einem geeigneten Volumen Methylenchlorid hergestellt. Dann wird ein geeignetes Volumen Ethanol hinzugefügt und mit der PEG 20.000-Lösung vermischt, bis das PEG 20.000 vollständig aufgelöst ist. Die Schutzschicht wird auf die Wirkstoffemulsionsschicht sprühgeschichtet.
Die folgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Zusammensetzungen unter Verwendung von Itraconazol als einem Beispiel des antimikrobiellen Azol-Wirkstoffs sowie das Verfahren zum Herstellen der Zusammensetzungen.
BEISPIEL 1
(A) Materialien und Methode zur Herstellung der Kerne:
Die Kerne wurden unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die Kerne wurden durch einen Dreischrittprozeß hergestellt. Der erste Schritt schloß das Auflösen von 40g PVP K-30 in 300 ml Isopropylalkohol unter Rühren und dann dem Vermischen mit 200 ml gereinigtem Wasser ein, was eine Emulsionslösung erzeugte. Der zweite Schritt schloß das Vermischen von 800 g Stärke mit 900 g Talk ein. Der abschließende Schritt schloß das Einbringen von Sucrose in einen Fluidbettgranulator (wie Glatt oder Huttlin) und das Sprühen der im ersten Schritt erzeugten PVP K-30-Emulsionslösung auf die Sucrose ein, während gleichzeitig die Stärke-Talk-Mischung zur Sucrose hinzugefügt wurde, um die Kerne zu bilden. Die Kerne wurden unter warmer Luft weiter getrocknet.
(B) Materialien und Methode zur Herstellung der Wirkstoffemulsionsschicht:
Die Wirkstoffemulsionsschicht wurde unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die Wirkstoffemulsionslösung wurde hergestellt, indem 4,77 g DL-Apfelsäure mit 7.950 ml Ethanol vermischt wurden, bis die DL-Apfelsäure vollständig aufgelöst war. Dann wurden 4,77 g Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat mit der gelösten DL-Apfelsäurelösung vermischt, bis das Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat vollständig aufgelöst war. Dann wurden 818,85 g HPMC hinzugefügt und gründlich vermischt zu bzw. mit der DL-Apfelsäure- und Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat-Lösung, zu der 545,9 g Itraconazol hinzugefügt wurde. Schließlich wurden 7.420 ml Methylenchlorid zu der Itraconazol-haltigen Mischung zugefügt, um die Wirkstoffemulsionslösung zu bilden.
(C) Materialien und Methode zur Herstellung der Schutzschicht:
Die Schutzschicht wurde unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die Schutzschicht-Lösung wurde hergestellt, indem 98,32 g Polyethylenglykol 20.000 (PEG 20.000) mit 424 ml Methylenchlorid gründlich vermischt wurden. Dann wurden 445 ml Ethanol zu der PEG 20.000-Lösung hinzugefügt und vermischt, bis das PEG 20.000 vollständig aufgelöst war.
(D) Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Formulierung von Beispiel 1:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde hergestellt, indem 912,4 g der in (A) beschriebenen Kerne in den Fluidbettgranulator (wie Glatt) eingebracht wurden. Die Kerne wurden mit der aerosolisierten Wirkstoffemulsionslösung von (B) sprühbeschichtet. Nach dem Trocknen wur den Kügelchen mit einer äußeren Wirkstoffschicht erhalten. Die resultierenden Kügelchen wurden in den Fluidbettgranulator (wie Glatt) eingebracht und mit der in (C) beschriebenen, aerosolisierten Schutzschichtlösung sprühbeschichtet. Nach weiterem Trocknen wurden Kügelchen mit Kernen, der Wirkstoffschicht und der Schutzschicht erhalten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 1 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von etwa 1:0,26. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils etwa 60,9%, 15,5%, 0,14%, 0,14% und 23,3%. Es wurde bemerkt, daß, wie in (D) angegeben, zwei Lösungsmittel, d.h. Methylencholorid und Ethanol, verwendet wurden, um zur Auflösung von Itraconazol beizutragen. Das zur Auflösung von Itraconazol zu verwendende Volumenverhältnis von Methylenchlorid zu Ethanol betrug etwa 1:0,93. Ferner enthielt die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 1 eine Schutzschicht, die etwa 9–13% Polyethylenglykol 20.000, aufgelöst in Methylenchlorid und Ethanol (etwa 1:1–1,1 v/v), umfaßte.
BEISPIEL 2
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 1 wurde gemäß den im Beispiel 1 beschriebenen Prozessen unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 2 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen dem Kern und dem Itraconazol von etwa 1:0,59. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 40,4%, 23,7%, 0,01%, 0,01% und 35,9%. Es wurde bemerkt, daß zwei Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, verwendet wurden, um zur Auflösung von Itraconazol beizutragen. Das Volumenverhältnis von Methylenchlorid zu Ethanol zur Verwendung beim Auflösen von Itraconazol betrug etwa 1:1,07. Ferner enthält die Schutz schicht 11,5 Gew.-% PEG 20.000, welches ebenfalls durch Methylenchlorid und Ethanol aufgelöst wurde. Das Volumenverhältnis von Methylenchlorid zu Ethanol betrug etwa 1:1,05.
BEISPIEL 3 (Vergleich)
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 3 wurde unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die Kerne und die Schutzschicht-Lösung wurden gemäß der im obigen Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt. Die Wirkstoffemulsionslösung wurde hergestellt, indem 818,85 g HPMC gründlich mit 7.846 ml Ethanol vermischt wurden. Dann wurden 545,9 g Itraconazol zu der Mischung hinzugefügt und gründlich damit vermischt. Die resultierende Mischung wurde mit 7.245 ml Methylenchlorid vermischt, bis die Mischung vollständig aufgelöst war, um die Wirkstoffemulsionslösung zu ergeben. Kügelchen mit den Kernen, den Wirkstoffschichten und den Schutzschichten wurden gemäß der im obigen Beispiel 1 be schriebenen Prozedur hergestellt. Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 3 wurde somit erhalten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 3 unterschied sich von den Beispielen 1–2 darin, daß es Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat und DL-Apfelsäure nicht enthielt. Das Gewichtsverhältnis von Kern zu Itraconazol im Beispiel 3 betrug etwa 1:0,59. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols und der HPMC betrugen jeweils 40,5%, 23% und 35,8%. Es wurde bemerkt, daß zwei Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, verwendet wurden, um zur Auflösung von Itraconazol beizutragen. Das Gewichtsverhältnis von Methylenchlorid zu Ethanol zur Verwendung bei der Auflösung von Itraconazol betrug etwa 1:1,08. Zusätzlich enthält die Schutzschicht etwa 10,8 Gew.-% PEG 20.000, was ebenfalls durch Methylenchlorid und Ethanol aufgelöst wurde. Das Volumenverhältnis von Methylenchlorid zu Ethanol betrug etwa 1:1,05.
IN VITRO-AUFLÖSUNGSRATE UND KONZENTRATIONEN VON ITRACONAZOL IM HUMANEN PLASMA IN DEN BEISPIELEN 1–3
Die Auflösungsraten (% Auflösung) der in den Beispielen 1–3 beschriebenen, Itraconazol-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden gemäß der in der 22-ten Ausgabe von U.S. Pharmacopoeia beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests sind in 1 gezeigt.
Diese Ergebnisse zeigen an, daß die wie in den Beispielen 1–3 gezeigten pharmazeutischen Zusammensetzungen ausgezeichnete Auflösung von Itraconazol lieferten. Die überlegene Auflösungsrate (%) beruht wahrscheinlich auf (1) den geeigneten Mengen an Emulgiermittel (d.h. Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat) und Absorptionshilfsstoff (d.h. DL-Apfelsäure), die in der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet wurden; und (2) der Schichtung einer Schutzschicht auf die Wirkstoff-Emulsionsschicht.
Wie auch in 1 gezeigt, zeigten die höheren Gewichtsanteile von sowohl Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat als auch DL-Apfelsäure (d.h. 0,14% wie im Beispiel 1 gegenüber 0,01% wie im Beispiel 2) bessere %-Auflösungen. Im Gegensatz dazu führte die Abwesenheit von Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat und/oder DL-Apfelsäure zu einer niedrigeren Auflösungsrate, wie in Beispiel 3 deutlich wird.
2 ist ein Zeitverlauf der Plasma-Itraconazolkonzentrationen nach einer einzelnen oralen Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Beispiele 1–3 bei Menschen. Wie in 2 gezeigt zeigten die Beispiele 1–2 ähnliche Plasmakonzentrationsprofile während der 12-Stunden-Studie (Beispiel 1 war leicht besser als Beispiel 2), die beide deutlich besser waren als dasjenige des Beispiels 3, dem sowohl Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat als auch DL-Apfelsäure fehlte.
Die Gesamtauflösungsrate und die Wirkstoffkonzentrationsstudien zeigten, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung orale Formulierungen der Beispiele 1–3 lieferten, die eine ausgezeichnete Absorptionsrate beim Menschen besaßen.
BEISPIEL 4
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 4 wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 4 enthielt ein Gewichtsverhältnis von Kernen zum Itraconazol von 1:0,32. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylen-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 60%, 20%, 4,5%, 3,5% und 10%. Zwei Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um bei der Auflösung von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 5
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 5 wurde gemäß den im Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 5 enthielt ein Gewichtsverhältnis der Kerne zum Itraconazol von 1:0,33. Die Gewichtsanteile des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 60%, 20%, 5,5%, 4,5% und 10%. Zwei Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um zur Auflösung von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 6
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 6 wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 6 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von 1:0,32. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 62%, 20%, 3,5%, 4,5% und 10%. Beide Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um beim Auflösen von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 7
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 7 wurde gemäß den im Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 7 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von 1:0,33. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 60%, 20%, 4,5%, 4,5% und 11%. Beide Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um beim Auflösen von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 8
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 8 wurde gemäß den im Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 8 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von 1:0,32. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 62%, 20%, 4,5%, 4,5% und 9%. Zwei Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um beim Auflösen von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 9 (Vergleich)
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 9 wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren hergestellt, außer daß kein Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat zur Wirkstoff emulsionsschicht zugegeben wurde, unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 9 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von 1:0,31. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 65,5%, 20%, 4,5% und 10%. Beide Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um beim Auflösen von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 10 (Vergleich)
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 10 wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren hergestellt, außer daß das Polyethylenglykol (PEG 20.000) zum Ersetzen von DL-Apfelsäure als Absorptionshilfsstoff verwendet wurde, unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 10 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von 1:0,36. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, des Polyethylenglykols (PEG 20.000) und der HPMC betrugen jeweils 55,5%, 20%, 4,5, 10% und 10%. Beide Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um beim Auflösen von Itraconazol beizutragen.
BEISPIEL 11
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 11 wurde gemäß den in Beispiel 1 beschriebenen Prozeduren unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
Die pharmazeutische Zusammensetzung von Beispiel 11 enthielt ein Gewichtsverhältnis zwischen den Kernen und dem Itraconazol von 1:0,40. Die Gewichtsanteile der Kerne, des Itraconazols, des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats, der DL-Apfelsäure und der HPMC betrugen jeweils 57%, 23%, 5%, 5% und 10%. Beide Lösungsmittel, d.h. Methylenchlorid und Ethanol, wurden verwendet, um beim Auflösen von Itraconazol beizutragen.
AUFLÖSUNGSTEST MIT PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN DER BEISPIELE 4–11
Die Auflösungsraten (% Auflösung) der in den Beispielen 4–11 beschriebenen, Itraconazol-haltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen wurden bestimmt und mit dem von Sporanox^®-Kapseln, dem Markennamen von Itraconazol-Kapseln, gemäß der in der 22-ten Ausgabe von U.S. Pharmacopoeia beschriebenen Methode verglichen. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 1 gezeigt.
TABELLE 1: % AUFLÖSUNG DER BEISPIELE 1–11
Wie in der Tabelle 1 gezeigt waren nur die %-ige Verdünnungsrate der Beispiele 7–8 mit derjenigen von Sporanox^® vergleichbar, wie bei 45, 60 und 120 Minuten in 1N HCl bestimmt. Die übrigen Beispiele zeigten viel kleinere Prozent-Auflösungsraten als das von Sporanox^®-Kapseln bei den gleichen Zeiten.
Da die pharmazeutische Zusammensetzung der Beispiele 7–8 beide Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat und DL-Apfelsäure enthielten, konnte vernünftigerweise daraus geschlossen werden, daß sowohl Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat als auch DL-Apfelsäure für die Itraconazol enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen notwendig waren, um höhere Auflösungsraten zu erzielen.
Dies wurde weiter deutlich durch die Studien der Beispiele 9–10, die viel niedrigere Auflösungsraten als das der Sporanox^®-Kapsel zeigten. Beispiel 9 enthielt kein Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat, Beispiel 10 enthielt keine DL-Apfelsäure.
Deshalb demonstrierten die Auflösungsraten in den Beispielen 9–10, daß die Abwesenheit von entweder Vitamin E-Polyethylenglykol oder DL-Apfelsäure zu niedrigeren Auflösungen führte.

Claims

Zur oralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Präparation, umfassend: einen Kern; und eine Beschichtung, die eine wirksame Menge eines Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs; einen Emulgator; ein Bindemittel; und einen Absorptionshilfsstoff umfasst; wobei der Absorptionshilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus DL-Apfelsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Algininsäure besteht; und wobei der Kern und der Antipilz-Wirkstoff ein Gewichtsverhältnis von 1:0,2–0,6 aufweisen.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1, wobei der Emulgator ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockcopolymeren, Polyoxyethylen-Sorbitan-Fettsäureesten, Natriumlaurylsulfat und Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat besteht.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das Bindemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die aus Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylcellulose (MC) besteht.
Pharmazeutische Präparation, umfassend: einen Kern; und eine Beschichtung, die eine wirksame Menge eines Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs, Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat, DL-Apfelsäure und ein Bindemittel umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydro xypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylcellulose (HPC) und Methylcellulose (MC) besteht.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1 oder 4, ferner eine Schutzschicht umfassend.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 5, wobei die Schutzschicht Polyethylenglykol (PEG) 20000 umfasst.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei der Antipilz- oder antibakterielle Azol-Wirkstoff Itraconazol, Saperconazol, Ketoconazol oder Fluconazol ist.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 4, wobei das Bindemittel Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) ist.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei der Kern mindestens einen Stoff umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Sucrose, Lactose, Stärke, Talk und microcristalliner Cellulose besteht.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1 oder 4, ferner Polyvinylpyrrolidon (PVP K-30) als einem Weichmacher umfassend.
Pharmazeutische Präparationen gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei das Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinat 0,005–5 Gewichts-%, vorzugsweise 0,01–0,2 Gewichts-% der gesamten pharmazeutischen Präparation beträgt, und/oder wobei die DL-Apfelsäure 0,005–6 Gewichts-%, vorzugsweise 0,01–0,2 Gewichts-der gesamten pharmazeutischen Präparation beträgt.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei der Antipilz- oder antibakterielle Azol-Wirkstoff in organischen Lösungsmitteln aufgelöst ist.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 12, wobei das organische Lösungsmittel mindestens ein Mittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylenchlorid, Ethanol und Isopropanol besteht, vorzugsweise eine Kombination von Methylenchlorid und Ethanol ist.
Pharmazeutische Präparation gemäß Anspruch 13, wobei die Kombination von Methylenchlorid und Ethanol ein Volumenverhältnis von 1:1–1,1 aufweist.
Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Präparation gemäß Anspruch 1, umfassend: Erhalt des Kerns; Mischen des Emulgators mit dem Bindemittel, um eine Emulsion zu bilden; Mischen des Antipilz- oder antibakteriellen Azol-Wirkstoffs und eines organischen Lösungsmittels mit der Emulsion, um eine Wirkstoffemulsion zu bilden; und Sprühen dieser Wirkstoffemulsion auf den Kern.
Verfahren gemäß Anspruch 15, ferner umfassend: Schichten einer Schutzschicht auf die Wirkstoffemulsion.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei der Kern erhalten wurde durch Auflösen von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol, um eine Bindemittellösung zu erzeugen; und Sprühen der Bindemittellösung auf Sucrose, um den Kern zu bilden.
Verfahren gemäß Anspruch 17, ferner umfassend: Zugeben von Stärke und Talk zu dem Kern gleichzeitig wenn die Bindemittellösung auf die Sucrose gesprüht wird.
Verfahren zum Herstellen der pharmazeutischen Präparation gemäß Anspruch 4, umfassend: (a) Erhalt des Kerns; (b) Auslösen des Vitamin E-Polyethylenglykol-Succinats mit Ethanol; (c) Zugeben des HPMC zu der im Schritt (b) erhaltenen Mischung; (d) Zugeben des Antipilz-Azol-Wirkstoffs zu der im Schritt (c) erhaltenen Mischung; (e) Zugeben von Methylenchlorid zu der im Schritt (d) erhaltenen Mischung, um eine Wirkstoffemulsion zu bilden; und (f) Sprühen der Wirkstoffemulsion von (e) auf den Kern von (a).
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei der Kern erhalten wurde durch Auflösen von Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol, um eine Bindemittellösung zu erzeugen; und Sprühen der Bindemittellösung auf Sucrose, um den Kern zu bilden.
Verwendung einer pharmazeutischen Präparation gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Pilzinfektion und/oder einer bakteriellen Infektion mittels oraler Verabreichung.