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Die
vorliegende Erfindung befaßt
sich mit neuartigen Pellets aus Itraconazol, einem Verfahren zur
Herstellung dieser Pellets und oralen Dosierungsformen, welche eine
therapeutisch wirksame Menge solcher Pellets umfassen.
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Die
Entwicklung von effektiven pharmazeutischen Zusammensetzungen aus
Azolantimykotika wie z.B. Itraconazol wird beträchtlich durch die Tatsache
erschwert, daß diese
Antimykotika nur sehr schwer in Wasser löslich sind. Durch Komplexierung
mit Cyclodextrinen oder Derivaten davon lassen sich Löslichkeit und
Bioverfügbarkeit
besagter Verbindungen steigern, wie WO-85/02767 und US-4,764,604
beschreiben.
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In
WO-94/05263, veröffentlicht
am 17. März
1994, werden Kügelchen
offenbart, welche einen Zuckerkern von 25–30 Mesh (600–710 μm) haben,
der mit einem Azolantimykotikum, insbesondere mit Itraconazol (oder
Saperconazol), und einem Polymer, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose, überzogen
ist. Wenn sie mit einem versiegelnden Filmüberzug versehen sind, werden
derartige arzneimittelbeschichtete Kerne als Kügelchen (beads) bezeichnet.
Ungefähr
460 mg Kügelchen,
was etwa 100 mg Itraconazol entspricht, werden in eine zur oralen
Verabreichung geeignete Hartgelatinekapsel (Größe 0) gefüllt. In vielen Ländern sind
diese Kapseln unter der Handelsmarke SporanoxTM erhältlich.
Das Azolantimykotikum wird von der Oberfläche der überzogenen Kügelchen
problemlos freigesetzt, woraus sich eine verbesserte Bioverfügbarkeit
gegenüber
bisher bekannten oralen Dosierungsformen von Azolantimykotika ergibt.
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Die
Herstellung von überzogenen
Kügelchen,
wie sie in WO-94/05263 beschrieben ist, erfordert besondere Techniken
und spezielle Geräte
in einer eigens errichteten Anlage. Tatsächlich werden die nach Stand der
Technik beschriebenen Kügelchen
auf eine sehr komplexe Weise hergestellt, welche eine Vielzahl von
Arbeitsschritten verlangt. Zunächst
wird eine Lösung
zur Beschichtung mit Arzneimittel zubereitet, indem entsprechende
Mengen des antimykotischen Agens und eines hydrophilen Polymers,
vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), in einem geeigneten
Lösungsmittelsystem
aufgelöst
werden. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem
umfaßt
eine Mischung aus Methylenchlorid und einem Alkohol. Die Mischung
sollte mindestens 50% Gew.-% Methylenchlorid aufweisen, welches
als Lösungsmittel
für die
Arzneimittelsubstanz wirkt. Da Hydroxypropylmethylcellulose sich
in Methylenchlorid nicht vollständig
auflöst, müssen wenigstens
10% Alkohol zugegeben werden. Danach werden die 25–30 Mesh
Zuckerkerne in einem mit Bottom-Spray-Einsatz ausgestatteten Wirbelschichtgranulator
mit Arzneimittel beschichtet. Nicht nur die Sprührate sollte sorgfältig reguliert
werden, ausschlaggebend ist auch die Temperaturkontrolle in dem
Wirbelschichtgranulator. Daher beansprucht das Verfahren ein hohes
Maß an
Kontrolle, um eine Reproduzierbarkeit des Produkts mit guter Qualität zu erzielen.
Außerdem
verlangt diese Technik eine adäquate
Lösung
des Problems mit organischen Restlösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid
und Methanol oder Ethanol, welche in dem Überzug vorhanden sind. Zur
Entfernung jedweder Lösungsmittel,
welche möglicherweise
in dem arzneimittelbeschichteten Zwischenprodukt verbleiben, ist
ein Trocknungsschritt im Vakuum notwendig. Daraufhin wird eine Versiegelung
auf die getrockneten arzneimittelbeschichteten Kerne aufgebracht.
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WO-94/05263
erläutert,
daß der
Größe der Kerne
eine beträchtliche
Bedeutung zukommt. Sind die Kerne einerseits zu groß, steht
ein kleinerer Oberflächenbereich
zum Aufbringen der arzneimittelhaltigen Überzugsschicht zur Verfügung, was
in dickeren Überzugsschichten
resultiert. Dies zieht Probleme beim Herstellungsprozess nach sich,
weil ein intensiver Trocknungsschritt benötigt wird, um den Restlösungsmittelgehalt in
der Überzugsschicht
zu senken. Die Bedingungen bei der Intensivtrocknung können das
Herauslösen
der Arzneimittel aus den Pellets nachteilig beeinflussen und sollten
deshalb während
des Herstellungsprozesses äußerst genau
kontrolliert werden. Demgegenüber
stellen kleine Kerne eine größere Gesamtoberfläche für die Beschichtung
zur Verfügung,
wodurch sich eine geringere Schichtdicke ergibt. Folglich kann ein
weitaus weniger intensiver Trocknungsschritt eingesetzt werden,
um den Restlösungsmittelgehalt
zu verringern. Andererseits wiesen Kerne, welche zu klein waren,
z.B. 500–600 μm (35–30 Mesh)
Kerne, den Nachteil auf, daß sie während des Überzugsprozesses
eine erhebliche Agglomerationstendenz zeigten. Aus diesen Gründen wurde die
Schlußfolgerung
gezogen, daß 600–710 μm (25–30 Mesh)
Kerne die optimale Größe aufwiesen,
bei der weder Agglomeration noch ein intensiver Trocknungsschritt
ein Hindernis in dem Verfahren darstellten.
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WO
98 00116 A offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche
eine Mehrzahl von Kügelchen
enthält,
wobei besagte Kügelchen
beschichtet sind mit einem antimykotischen Agens (2R-cis)-4-[4-[4-[4-[[-5-(2,4-difluorophenyl)-tetrahydro- 5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)furan-3-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]2-4-dihydro-2-[(S)-1-ethyl-2(S)-hydroxypropyl]-3H-1,2,4-Triazol-3-one
und einem Bindemittel. Die Kügelchen
sind aus Zucker und haben eine Partikelgröße von 0,297–1,0 mm.
Die Menge der antimykotischen Verbindung liegt nach Gewicht in einem
Bereich von 5 bis 33%. Bei dem Bindemittel handelt es sich um Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC).
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Äußerst wünschenswert
wäre es,
Zugriff zu pharmazeutischen Dosierungsformen zu haben, welche arzneimittelbeschichtete
Kerne umfassen, wobei diese Kerne verhältnismäßig groß sind, nämlich 710–1180 μm (25–16 Mesh), insbesondere 710–1000 μm (25–18 Mesh)
und besonders 710–850 μm (25–20 Mesh),
und wobei der Restlösungsmittelgehalt
in diesen arzneimittelbeschichteten Kernen innerhalb der Grenzwerte
liegt, welche von der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH)
festgelegt wurden [ICH-Themengebiet Q3C Verunreinigungen: Restlösungsmittel
(CPMP/ICH/283/95), gültig
seit März
1998]. Darin werden sowohl Dichlormethan als auch Methanol als Lösungsmittel
der Klasse 2 eingestuft, welche in pharmazeutischen Produkten nur
begrenzt vorkommen sollten; die für sie erlaubten Tagesdosen
[Permitted Daily Exposure, (PDE)] belaufen sich auf 6 mg/Tag bzw.
30 mg/Tag; ihre Konzentrationsgrenzwerte in pharmazeutischen Dosierungsformen
liegen bei jeweils 600 ppm und 3000 ppm.
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Wie
zuvor erwähnt,
bereitet es Schwierigkeiten, bei Kügelchen mit einem verhältnismäßig großen Kern
und einer relativ dicken Überzugsschicht
aus Arzneimittel/Polymer diesen niedrigen Restlösungsmittelgehalt zu erreichen.
Mit zunehmender Dicke des Arzneimittelüberzugs benötigt das Restlösungsmittel
länger, um
heraus zu diffundieren. Da die Diffusionsrate einer gelösten Substanz
proportional zu ihrem Konzentrationsgradienten ist, folgt daraus,
daß eine
Drucksenkung dazu beitragen sollte, den Restlösungsmittelgehalt zu reduzieren.
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Jedoch
verringert der niedrigere Druck bei Verwendung herkömmlicher
Wärmeverfahren
gleichzeitig die Effizienz des Wärmetransfers
zu den arzneimittelbeschichteten Kügelchen, und somit wird das
Verdunsten der Restlösungsmittel
verlangsamt. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren bereit,
um in einer Umgebung mit niedrigem Druck Wärme effizient zu den arzneimittelbeschichteten
Kernen zu transportieren, um auf diese Weise die Herstellung arzneimittelbeschichteter
Kerne zu ermöglichen,
welche den oben erwähnten
und von der IHC ausgegebenen Richtlinien genügen. Dieses Verfahren gestattet
erstmalig, verhältnismäßig große Kügelchen
zu erhalten, welche den neuesten internationalen Grenzwerten bezüglich Restlösungsmitteln
in pharmazeutischen Produkten entsprechen.
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Itraconazol,
oder (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on,
ist eine antimykotische Verbindung mit breitem Spektrum, die zur
oralen, parenteralen und topischen Anwendung entwickelt wurde und
in US-4,267,179 offenbart ist. Sein Difluor-Analogon Saperconazol,
oder (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, hat
verbesserte Wirksamkeit gegenüber
Aspergillus spp. und ist in US-4,916,134
offenbart. Sowohl Itraconazol als auch Saperconazol bestehen aus
einer Mischung von vier Diastereoisomeren, deren Herstellung und
Nutzen WO-93/19061 offenbart ist: Die Diastereoisomere von Itraconazol
und Saperconazol werden bezeichnet mit [2R-[2α,4α,4(R*)]], [2R-[2α,4α,4(S*)]],
[2S-[2α,4α,4(S*)]]
und [2S-[2α,4α,4(R*)]].
Die Bezeichnung „Itraconazol" ist in der Form,
in der sie nachfolgend gebraucht wird, weitläufig auszulegen und umfaßt die freie
Basenform und die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze von
Itraconazol oder von einem seiner Stereoisomere oder von einer Mischung
aus zwei oder drei seiner Stereoisomere. Die bevorzugte Itraconazolverbindung
ist die (±)-(cis)
Form der freien Basenform. Die Formen mit Additionssäuren lassen
sich durch Reaktion der Basenform mit einer geeigneten Säure erhalten.
Geeignete Säuren
umfassen beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B.
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure;
Schwefelsäure;
Salpetersäure;
Phosphorsäure und
dergleichen; oder organische Säuren,
z.B. Essigsäure,
Propionsäure,
Hydroxyessigsäure,
2-Hydroxypropionsäure,
2-Oxopropionsäure,
Ethandisäure,
Propandisäure,
Bernsteinsäure,
Maleinsäure,
Fumarsäure,
Apfelsäure,
Weinsäure,
Zitronensäure
Monohydrat, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure,
Benzensulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure und
dergleichen.
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Es
ist anzumerken, daß sich
therapeutisch wirksame Plasmalevel von Itraconazol mindestens für 24 Stunden
problemlos aufrechterhalten lassen, da seine Halbwertszeit ausreichend
lang ist. Voraussetzung dafür
ist, daß das
Itraconazol das Plasma erreicht. Die Absorption von gelöstem Itraconazol
aus dem Magen stellt in sich selbst kein Problem dar. Somit besteht
keine Notwendigkeit für
eine Retardarzneiform von Itraconazol; denn eine Dosierungsform
mit sofortiger Freisetzung ist ebenso wirkungsvoll. Anders ausgedrückt, besteht
das Hauptproblem bei der Verabreichung von Itraconazol in therapeutisch
wirksamen Mengen in erster Linie darin, sicherzustellen, daß eine ausreichende
Menge Itraconazol lange genug in Lösung bleibt, um in den Blutkreislauf
zu gelangen, und sich nicht in eine Form umwandelt, welche nicht
leicht bioverfügbar
ist, insbesondere zu kristallinem Itraconazol (welches gebildet
wird, wenn Itraconazol in einem wässrigen Medium präzipitiert).
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Unerwartet
wurde nun herausgefunden, daß Pellets,
welche größer sind
als jene, die in WO-94/05263 beschrieben werden, und bei welchen
der Restlösungsmittelgehalt
innerhalb der ICH-Richtlinien liegt, doch in passender Weise herstellbar
sind. Der Restlösungsmittelgehalt
wird bei diesen neuartigen Pellets dadurch gesenkt, daß sie im
Vakuum mit Mikrowellen- oder Radiofrequenzstrahlung bestrahlt werden.
Wahrscheinlich ist die verbesserte Effizienz des Trocknungsverfahrens,
welches Bestrahlung einsetzt, durch den höheren Wärmetransfer zu erklären; während herkömmliches
Erhitzen auf Energieaustausch infolge Partikelkollision beruht,
transferiert Bestrahlung die zum Verdunsten des Lösungsmittels
erforderliche Energie direkt zu dem arzneimittelbeschichteten Partikel.
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Die
vorliegende Erfindung bietet weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen
aus Itraconazol und einem wasserlösliches Polymer, welche einem
Patienten verabreicht werden können,
der an einer Pilzinfektion leidet. Die Dosierungsformen umfassen
eine therapeutisch wirksame Menge neuartiger Pellets, wie nachfolgend
detailliert beschrieben wird.
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Insbesondere
befaßt
sich die vorliegende Erfindung mit Pellets, welche Folgendes umfassen:
(a) einen zentralen, gerundeten oder kugelförmigen Kern mit einem Durchmesser
von ungefähr
710–1180 μm (25–16 Mesh),
besonders 710–1000 μm (25–18 Mesh)
und vor allem 710–850 μm (25–20 Mesh),
(b) einen Überzugsfilm
aus einem wasserlöslichen
Polymer und einem antimykotischen Agens und (c) eine versiegelnde Polymerschicht,
dadurch gekennzeichnet, daß der
Restlösungsmittelgehalt
in den Pellets innerhalb der Grenzwerte liegt, die von der Internationalen
Harmonisierungskonferenz (ICH) festgelegt wurden [ICH-Themengebiet Q3C
Verunreinigungen: Restlösungsmittel
(CPMP/ICH/283/95), gültig seit
März 1998],
was bedeutet, daß die
Konzentration von Dichlormethan in diesen Pellets unter 600 ppm,
vorzugsweise unter 300 ppm und am meisten bevorzugt unter 250 ppm
liegt.
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Als
alkoholisches Co-Lösungsmittel,
welches zum Auftragen des arzneimittelhaltigen Überzugs auf die Kerne notwendig
ist, wird vorzugsweise eher Ethanol, ein Lösungsmittel der Klasse 3, als
das der Klasse 2 zugehörige
Methanol verwendet, obgleich Ethanol sowohl einen höheren Siedepunkt
als auch eine geringfügig höhere latente
Verdampfungswärme
aufweist und daher eine höhere
Energiezufuhr erfordert als Methanol.
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Kerne
mit den hierin erwähnten
Dimensionen lassen sich durch Sieben mit Standard-Testsieben erhalten,
wie im CRC-Handbuch, 64. Ausgabe, Seite F-114 beschrieben. Die Standardsiebe
sind gekennzeichnet durch Mesh/Maschenweite (μm), festgelegt in Standardwerten
nach DIN 4188 (mm), ASTM E-11-70 (Nr.), Tyler® (Mesh)
oder BS 410 (Mesh). In dieser Beschreibung und in den Schutzansprüchen werden
Partikelgrößen durchgängig unter
Bezugnahme auf Mesh/Maschenweite in μm und auf die entsprechende
Sieb-Nr. gemäß dem ASTM
E-11-70 Standard bezeichnet.
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Es
gibt eine Vielfalt von Materialien, welche sich zur Verwendung als
Kerne in den Pellets gemäß der vorliegenden
Erfindung eignen, vorausgesetzt, daß sie sowohl pharmazeutisch
akzeptabel sind, als auch die passenden Dimensionen (ungefähr 16–25 Mesh,
vorzugsweise ungefähr
20–25
Mesh) und die richtige Festigkeit besitzen. Beispiele für derartige
Materialien sind Polymere wie z.B. Kunststoffharze; anorganische
Substanzen, z.B. Silica, Glas, Hydroxylapatit, Salze (Natrium- oder
Kaliumchlorid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat) und dergleichen;
organische Substanzen, z.B. Aktivkohle, Säuren (Zitronen-, Fumar-, Wein-,
Ascorbinsäure
und dergleichen) und auch Saccharide und Derivate davon. Saccharide
kommen als Materialien besonders in Frage, z.B. Zucker (Pl.), Oligosaccharide,
Polysaccharide und ihre Derivate, beispielsweise Glucose, Rhamnose,
Galactose, Lactose, Saccharose, Mannitol, Sorbit, Dextrin, Maltodextrin,
Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose,
Stärken
(von Mais, Reis, Kartoffel, Weizen, Tapioka) und dergleichen.
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Ein
Material, welchem bei Verwendung für die Kerne in den erfindungsgemäßen Pellets
besonderen Vorzug gegeben wird, sind 20–25 Mesh Zuckerkerne (USP 22/NF
XVII, Seite 1989), welche zu 62,5%–91,5 (w/w) aus Saccharose
bestehen, wobei der Rest Stärke
und eventuell auch Dextrine ist, und welche pharmazeutisch inert
oder neutral sind. Dementsprechend sind diese Kerne in Fachkreisen
auch als neutrale Pellets bekannt.
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Pellets,
die aus 20–25
Mesh Zuckerkernen erhältlich
sind, umfassen nach Gewicht ungefähr: (a) 35 bis 60 Prozent Kernmaterial;
(b) 23 bis 37 Prozent wasserlösliches
Polymer basierend auf dem Gesamtgewicht der Pellets; (c) 15 bis
25 Prozent Itraconazol; und (d) 2 bis 4 Prozent versiegelndes Polymer.
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Bei
dem wasserlöslichen
Polymer in den erfindungsgemäßen Pellets
handelt es sich um ein Polymer, das eine scheinbare Viskosität von 1
bis 100 mPa·s
besitzt, wenn es in einer 2%-igen wässrigen Lösung bei 20°C gelöst wird. Das wasserlösliche Polymer
kann beispielsweise aus der Gruppe umfassend:
- – Alkylcellulosen,
wie z.B. Methylcellulose,
- – Hydboxyalkylcellulosen,
wie z.B. Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und
Hydroxybutylcellulose,
- – Hydroxyalkylalkylcellulosen,
wie z.B. Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
- – Carboxyalkylcellulosen,
wie z.B. Carboxymethylcellulose,
- – Alkalimetallsalze
von Carboxyalkylcellulosen, z.B. Natrium-Carboxymethylcellulose,
- – Carboxyalkylalkylcellulosen,
z.B. Carboxymethylethylcellulose,
- – Carboxyalkylcelluloseester
(Pl.),
- – Stärken,
- – Pektine,
wie z.B. Carboxymethylamylopektin-Natrium,
- – Chitinderivate,
wie z.B. Chitosan,
- – Polysaccharide,
wie z.B. Alginsäure,
Alkalimetall- und Ammoniumsalze davon, Carrageens, Galaktomannane,
Tragacanth, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guar Gummi, und Xanthangummi,
- – Polyacrylsäuren und
die Salze davon,
- – Polymethacylsäuren und
die Salze davon, Methacrylat-Copolymere,
- – Polyvinyalkohol,
- – Polyvinylpyrrolidon,
Copolymere von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat,
- – Polyalkylenoxide,
wie z.B. Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymere von
Ethylenoxid und Propylenoxid.
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Nicht
aufgezählte
Polymere, welche pharmazeutisch akzeptabel sind und über adäquate physikalisch-chemische
Eigenschaften verfügen,
wie diese hierin vorstehend definiert sind, eignen sich gleichermaßen zur
Herstellung erfindungsgemäßer arzneimittelbeschichteter
Kerne.
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Der
arzneimittelhaltige Überzug
enthält
vorzugsweise ein wasserlösliches
Polymer, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel®,
Pharmacoat®),
Methacrylat (Eudragit E®), Hydroxypropylcellulose
(Klucel®) oder
ein Polyvidon. Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen,
abgekürzt HPMC.
Dieses HPMC enthält
genügend
Hydroxypropyl- und Methoxygruppen, um es in Wasser löslich zu
machen. HPMC mit einem Methoxy-Substitutionsgrad von ungefähr 0,8 bis
ungefähr
2,5 und einer molaren Hydroxypropyl-Substitution von ungefähr 0,05
bis ungefähr
3,0 sind allgemein wasserlöslich.
Der Methoxy-Substitutionsgrad
bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Methylethergruppen,
welche pro Anhydroglukose-Einheit des Cellulosemoleküls präsent sind.
Molare Hydroxypropyl-Substitution bezieht sich auf die durchschnittliche
Anzahl von Molen Propylenoxid, die mit jeder Anhydroglukose-Einheit des Cellulosemoleküls reagiert
haben. Hydroxypropylmethylcellulose ist der in den Vereinigten Staaten
gebräuchliche
Name für Hypromellose
(s. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. Ausgabe, Seite 1435).
Vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose mit geringer Viskosität, d.h.
mit etwa 5 mPa·s,
verwendet, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa·s. Bei
der vierstelligen Zahl „2910" stehen die beiden
ersten Ziffern für
den ungefähren
Prozentanteil von Methoxylgruppen, während die dritte und vierte
Ziffer den ungefähren
Prozentanteil von Hydroxypropoxylgruppen an der Zusammensetzung
darstellen. 5 mPa·s
ist ein Wert, der die scheinbare Viskosität einer 2%-igen wässrigen
Lösung
bei 20°C
anzeigt.
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Geeignete
HPMC schließen
jene ein, die eine Viskosität
von ungefähr
1 bis ungefähr
100 mPa·s
haben, insbesondere von ungefähr
3 bis ungefähr
15 mPa·s
und bevorzugt von ungefähr
5 mPa·s.
Der am meisten bevorzugte HPMC-Typ mit einer Viskosität von 5
mPa·s
ist die im Handel erhältliche
HPMC 2910 5 mPa·s.
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Ein
antimykotisches Agens zur Verwendung als Arzneimitel in der arzneimittelhaltigen
Beschichtung stellt Itraconazol dar, bei dem es sich um ein lipophiles
Azolantimykotikum handelt. Optimale Auflösungsergebnisse können erzielt
werden, wenn die Arzneimittelsubstanz in einem festen Dispersions-
oder Lösungszustand
auftritt, wie sich durch Differenzialrasterkalorimetrie bestätigen lässt.
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Das
Gewichtsverhältnis
Arzneimittel : Polymer bewegt sich in einem Bereich von 1 : 1 bis
1 : 5, vorzugsweise von 1 : 1 bis 1 : 3. Im Fall von (Itraconazol)
: (HPMC 2910 5 mPa·s)
kann dieses Verhältnis
in einem Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2 rangieren; das optimale
Verhältnis
liegt bei etwa 1 : 1.5 (bzw. 2 : 3). Das Gewichtsverhältnis von
Itraconazol zu anderen wasserlöslichen
Polymeren kann von einem Fachmann auf diesem Gebiet mittels einfacher
Versuche ermittelt werden. Die Untergrenze wird durch praktische
Erwägungen
bestimmt. Angesichts der therapeutisch wirksamen Menge von Itraconazol
(etwa 50 mg bis etwa 300 mg, vorzugsweise etwa 200 mg pro Tag) wird
die untere Grenze für
das Verhältnis
durch die Höchstmenge
der Mischung festgelegt, die sich zu einer Dosierungsform von zweckmäßiger Größe verarbeiten
läßt. Wenn
die relative Menge von wasserlöslichem
Polymer zu groß ist,
dann ist die Gesamtmenge der Mischung, die benötigt wird, um das therapeutische
Niveau zu erreichen, zu groß,
um zu einer Kapsel oder Tablette verarbeitet zu werden. Kapseln
der Größe 0 können etwa
460 mg enthalten, von denen mindestens 35% auf die Kerne entfallen;
die verbleibenden 65% (300 mg) stellen die maximale Menge von Antimykotikum
und Polymer dar. Folglich liegt die untere Grenze der Itraconazol-Menge
im Verhältnis
zur Hydroxypropylmethylcellulose ungefähr bei 1 : 5 (50 mg Itraconazol
+ 250 mg wasserlösliches
Polymer).
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Wenn
andererseits das Verhältnis
zu groß ist,
das heißt,
wenn die Itraconazol-Menge
im Vergleich zu der Menge an wasserlöslichem Polymer verhältnismäßig groß ist, dann
besteht die Gefahr, daß sich
das Itraconazol in dem wasserlöslichen
Polymer nicht ausreichend löst
und demzufolge die erforderliche Bioverfügbarkeit nicht erreicht wird.
Die Obergrenze von 1 : 1 ist durch die Beobachtung bedingt, daß sich oberhalb
dieses Verhältnisses
das Itraconazol nicht vollständig
in der HPMC aufgelöst
hat. Selbstverständlich
kann die Obergrenze von 1 : 1 für
bestimmte wasserlösliche
Polymere zu niedrig angesetzt sein. Da dies jedoch, abgesehen von
der für
die Versuche aufzuwendenden Zeit, problemlos feststellbar ist, sollen
auch Feststoffdispersionen, bei denen das Verhältnis von Arzneimittel : Polymer
größer als
1 : 1 ist, in den Umfang der vorliegenden Erfindung einbezogen sein.
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Der
arzneimittelhaltige Überzug
der Pellets, wie oben beschrieben, kann ferner einen oder mehrere pharmazeutisch
akzeptable Excipienten umfassen, wie z.B. Weichmacher, Aroma-, Farb-,
Konservierungsstoffe und dergleichen. Diese Excipienten sollten
inert sein oder, anders ausgedrückt,
unter den Herstellungsbedingungen keinerlei Degradation oder Dekomposition
zeigen.
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In
dem gegenwärtigen
Itraconazol : HPMC 2910 5 mPa·s
Formulierungen ist die Weichmachermenge vorzugsweise gering, in
der Größenordnung
von 0% bis 15% (w/w), vorzugsweise unter 5% (w/w) und am meisten
bevorzugt 0% (w/w). Demgegenüber
lassen sich bei anderen wasserlöslichen
Polymeren Weichmacher in anderen, oft höheren Mengen einsetzen. Geeignete
Weichmacher sind pharmazeutisch akzeptabel und schließen Polyalkohole
mit geringer molarer Masse ein, wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol,
1,2-Butylenglykol, 2,3-Butylenglykol, Styrolglykol; Polyethylenglykole,
wie z.B. Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraetyhlenglykol;
andere Polyethylenglykole mit einer molaren Masse unter 1000 g/mol;
Polypropylenglykole mit einer molaren Masse unter 200 g/mol; Glykolether
(Pl.), wie z.B. Monopropylenglykolmonoisopropylether; Propylenglykolmonoethylether;
Diethylenglykolmonoethylether; Weichmacher vom Ester-Typ wie Sorbit-Laktat, Ethyllaktat,
Butyllaktat, Ethylglykolat, Allylglykolat; und Amine, wie z.B. Monoethanolamin,
Diethanolamin, Triethanolamin, Monoisopropanolamin; Triethylentetramin,
2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und dergleichen. Unter diesen sind
Polyethylenglykole mit geringer molarer Masse, Ethylenglykol, Polypropylenglykole
mit geringer molarer Masse und insbesondere Propylenglykol bevorzugt.
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Auf
die arzneimittelbeschichteten Kerne wird eine versiegelnde Polymerschicht
aufgetragen, um einem Verkleben der Pellets vorzubeugen, welches
die unerwünschte
Folge haben würde,
daß gleichzeitig
die Auflösungsrate
und die Bioverfügbarkeit
absinken. Vorzugsweise wird eine dünne Schicht aus Polyethylenglykol
(PEG), insbesondere aus Polyethylenglykol 20000 (Macrogol 20000),
als versiegelnde Polymerschicht benutzt.
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Die
bevorzugten Pellets umfassen ungefähr: (a) 40 bis 43 Prozent Zuckerkern;
(b) 30 bis 35 Prozent Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa·s; (c)
20 bis 25 Prozent Itraconazol; und (d) 2 bis 4 Prozent Polyethylenglykol
20000.
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Zusätzlich können die
erfindungsgemäßen Pellets
verschiedene Zusatzstoffe enthalten, wie z.B. Verdickungsmittel,
Gleitmittel, grenzflächenaktive
Substanzen, Konservierungsstoffe, Komplex- und Chelatbildner, Elektrolyten
oder andere aktive Inhaltsstoffe, wie z.B. Entzündungshemmer, antibakterielle
Mittel, Desinfektionsmittel oder Vitamine.
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Die
erfindungsgemäßen Pellets
lassen sich problemlos in verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen
formulieren. Geeignete Dosierungsformen umfassen eine antimykotisch
effektive Pelletmenge, wie vorstehend erläutert. Vorzugsweise werden
die Pellets so in Hartgelatinekapsel gefüllt, daß eine Menge von z.B. 100 mg
des aktiven Inhaltsstoffes pro Dosierungsform verfügbar ist.
Hartgelatinekapseln der Größe 0 eignen
sich beispielsweise zur Formulierung von Pellets, die 20 bis 25
Gewichtsprozent Itraconazol umfassen, was etwa 100 mg aktivem Inhaltsstoff
entspricht.
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Auf
die folgende Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Pellets problemlos herstellen:
Eine Lösung zur
Beschichtung mit Arzneimittel wird durch Auflösen entsprechender Mengen eines
antimykotischen Agens und eines wasserlöslichen Polymers in einem geeigneten
Lösungsmittelsystem
zubereitet. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem
umfaßt
eine Mischung aus Methylenchlorid und einem Alkohol, vorzugsweise
Ethanol, welches z.B. mit Butanon denaturiert sein kann. Diese Mischung
sollte mindestens 50 Gew.-% Methylenchlorid umfassen, das als Lösungsmittel
für die
Arzneimittelsubstanz wirkt. Da sich Hydroxypropylmethylcellulose nicht
vollständig
in Methylenchlorid auflöst,
müssen
mindestens 10% Alkohol zugegeben werden. Vorzugsweise wird in der Überzugslösung ein
verhältnismäßig niedriges
Methylenchlorid/Alkohol-Verhältnis
verwendet, z.B. ein Methylenchlorid/Ethanol-Verhältnis im Bereich von 75/25
(w/w) bis 55/45 (w/w), insbesondere etwa 60/40 (w/w). Die Mengen
an Feststoffen, d.h. von antimykotischem Agens und wasserlöslichem
Polymer in der Lösung
zur Beschichtung mit Arzneimittel, können in einem Bereich von 7
bis 10% (w/w) liegen und vorzugsweise bei etwa 8,7%.
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Das
Verfahren zur Beschichtung mit Arzneimittel wird (in industriellem
Maßstab)
zweckgemäß in einem
Wirbelschichtgranulator (z.B. in einer Glatt-Anlage vom Typ WSG-30
oder GPCG-30) durchgeführt,
der mit einem Wurster-Bottom-Spray-Einsatz
ausgestattet ist (z.B. mit einem 18 Zoll Wurster-Einsatz). Im Labormaßstab kann
die Verfahrensentwicklung mittels einer Glatt-Anlage vom Typ WSG-1
mit einem 6 Zoll Wurster-Bottom-Einsatz erfolgen. Selbstverständlich sind
die Verfahrensparameter abhängig
von dem eingesetzten Gerät.
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Die
Sprührate
sollte sorgfältig
reguliert werden. Eine zu niedrige Sprührate kann eine geringfügige Sprühtrocknung
der Lösung
zur Beschichtung mit Arzneimittel verursachen und Produktverluste
nach sich ziehen. Eine zu hohe Sprührate bewirkt Übernässung mit
anschließender
Agglomeration. Da diese Agglomeration das schwerwiegendste Problem
darstellt, können
anfangs niedrigere Sprühraten
gewählt
werden, die dann gesteigert werden, während das Beschichtungsverfahren
fortschreitet und sich die Pellets vergrößern.
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Der
Zerstäuberluftdruck,
mit dem die Lösung
zur Beschichtung mit Arzneimittel aufgebracht wird, beeinflußt auch
die Beschichtungsleistung. Ein niedriger Zerstäuberluftdruck führt zur
Bildung größerer Tröpfchen und
einer erhöhten
Agglomerationstendenz. Bei einem hohen Zerstäuberluftdruck ist hingegen
denkbar, daß dieser
die Gefahr einer Sprühtrocknung
der Arzneimittellösung
birgt, wobei sich dies jedoch nicht als Problem erwiesen hat. Folglich
kann der Zerstäuberluftdruck
auf nahezu maximale Stufen eingestellt werden.
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Das
Volumen der Fluidisierluft läßt sich
durch Betätigen
des Abluftventils der Anlage überwachen
und sollte so bemessen werden, daß eine optimale Zirkulation
der Pellets gegeben ist. Ein zu geringes Luftvolumen verursacht
eine ungenügende
Fluidisierung der Pellets, wohingegen ein zu hohes Luftvolumen die
Pelletzirkulation aufgrund von Gegenluftströmen beeinträchtigt, die sich in der Anlage
entwickeln. In dem vorliegenden Verfahren wurden optimale Bedingungen
dadurch erreicht, daß das
Abluftventil zu ungefähr
50% seines maximalen Öffnungsvermögens geöffnet wurde
und im Verlauf des Beschichtungsverfahrens eine allmähliche Vergrößerung der Öffnung auf
etwa 60% erfolgte.
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Das
Beschichtungsverfahren wird vorteilhafterweise unter Zulufttemperatur
von ungefähr
50°C bis
ungefähr
55°C durchgeführt. Zwar
können
höhere
Temperaturen das Verfahren beschleunigen, haben aber den Nachteil,
daß die
Lösungsmittelverdampfung
so schnell ist, daß die Überzugsflüssigkeit
nicht einheitlich auf die Oberfläche
der Pellets gesprüht
wird, was zur Bildung eines arzneimittelhaltigen Überzugs
mit hoher Porosität führt. Während das
Bulkvolumen der überzogenen
Pellets wächst,
kann die Arzneimittelauflösung
beträchtlich, auf
inakzeptable Level absinken. Darüber
hinaus ist die optimale Verfahrenstemperatur selbstverständlich von dem
verwendeten Gerät,
der Art des Kerns und des antimykotischen Agens, von dem Batchvolumen,
dem Lösungsmittel
und der Sprührate
abhängig.
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Parametereinstellungen
für optimale
Beschichtungsergebnisse werden in dem nachfolgenden Beispiel detaillierter
erläutert.
Es wurde herausgefunden, daß die Durchführung des
Beschichtungsverfahrens unter diesen Bedingungen Ergebnisse mit
hoher Reproduzierbarkeit ergibt.
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Zwecks
Verringerung des Restlösungsmittelgehalts
in dem arzneimittelhaltigen Überzug
können
die arzneimittelbeschichteten Kerne einfach in einem Mikrowellenvakuum-Apparat
getrocknet werden, beispielsweise wie beschrieben in US-4,882,851
von The Fitzpatrick Co., Elmhurst, III. USA. Gute Ergebnisse können mit
einem Vakuum, das in einem Bereich von etwa 150–400 mbar (15–40 kPa),
vorzugsweise von 200–300 mbar
(20–30
kPa) liegt, erreicht werden. Zwar lässt sich Mikrowellen (oder
Radiofrequenz)-Energie kontinuierlich anwenden, wird aber vorzugsweise
gepulst eingesetzt, wie in US-5,440,104 beschrieben. Nach dem Trocknen
können
die arzneimittelbeschichteten Kerne gesiebt werden.
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Die
versiegelnde Polymerschicht wird in dem Wirbelschichtgranulator
mit Wurster-Bottom-Spray-Einsatz auf die arzneimittelbeschichteten
Kerne aufgetragen. Zubereiten läßt sich
die versiegelnde Überzugslösung dadurch,
daß eine
geeignete Menge eines Versiegelungsüberzugspolymers in einem geeigneten
Lösungsmittelsystem
gelöst
wird. Ein derartiges System ist z.B. eine Mischung aus Methylenchlorid
und einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol, welches z.B. mit Butanon
denaturiert sein kann. Das verwendete Methylenchlorid/Alkohol-Verhältnis kann
jenem ähneln,
das beim Arzneimittel- Überzugsverfahren
verwendet wird, und kann somit in einem Bereich von ungefähr 75/25
(w/w) bis ungefähr
55/45 (w/w) liegen und ist insbesondere ungefähr 60/40 (w/w). Die Menge des
Versiegelungsüberzugspolymers
in der Sprühlösung für den Versiegelungsüberzug kann
sich in einem Bereich von 7 bis 12% (w/w) bewegen und beträgt vorzugsweise
ungefähr 10%.
Vorzugsweise wird die Sprühlösung für den Versiegelungsüberzug während des
Versiegelungsüberzugsverfahrens
gerührt.
Die Parametereinstellung zur Ausführung dieses letzten Schrittes ähnelt im
wesentlichen jener, welche beim Überzugsverfahren
mit Arzneimittel verwendet wird. Geeignete Bedingungen werden detaillierter
in dem nachfolgenden Beispiel erläutert.
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Sowohl
das Verfahren zur Beschichtung mit Arzneimittel als auch das Versiegelungsverfahren
wird vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, z.B. von Stickstoff, durchgeführt. Die
Coating-Anlage sollte vorzugsweise geerdet und mit einem geeigneten
System zur Lösungsmittelrückgewinnung
ausgestattet sein, welches ein leistungsfähiges Kondensationssystem enthält.
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Die
mit Arzneimittel und einer Versiegelung beschichteten Pellets können mittels
standardmäßigen automatischen
Kapselfüllmaschinen
in Hartgelatinekapseln gefüllt
werden. Sachgerechtes Gerät
zur Erdung und Deionisierung ist in der Lage, einer Entwicklung
von elektrostatischen Aufladungen günstigerweise vorzubeugen.
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Die
Kapselfüllgeschwindigkeit
kann die Gewichtsverteilung beeinflussen und sollte überwacht
werden. Wird die Anlage mit etwa 75% bis 85% ihrer Höchstgeschwindigkeit
betrieben, werden gute Ergebnisse erzielt; in vielen Fällen lassen
sich diese auch bei Höchstgeschwindigkeit
erreichen.
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Pharmazeutische
Dosierungsformen zur oralen Verabreichung, wie z.B. Tabletten, die
die arzneimittelbeschichteten Kerne (vorzugsweise ohne einen Versiegelungsüberzug)
umfassen, sind ebenfalls vorgesehen. Ihre Herstellung kann mit herkömmlichen
Tablettierverfahren, mit herkömmlichen
Inhalts- oder Hilfsstoffen und Tablettiermaschinen erfolgen. Darüber hinaus
lassen sie sich mit geringem Kostenaufwand produzieren. Die Tabletten
können
eine runde, ovale oder rechteckige Form besitzen. Um Patienten das
Schlucken von großen
Dosierungsformen zu erleichtern, ist es von Vorteil, den Tabletten
eine zweckdienliche Form zu verleihen. Dementsprechend sind Tabletten,
die sich mühelos
schlucken lassen, vorzugsweise eher länglich als rund. Besonders
bevorzugt sind bikonvexe abgeflachte Tabletten. Wie nachfolgend
detaillierter erörtert,
trägt ein
Filmüberzug
auf der Tablette weiter zur Erleichterung des Schluckvorgangs bei.
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Tabletten,
die ein antimykotisches Agens sofort nach oraler Aufnahme freisetzen
und eine gute Bioverfügbarkeit
aufweisen, sind so gestaltet, daß sie im Magen rasch zerfallen
(sofortige Freisetzung) und daß die
arzneimittelbeschichteten Kerne, welche dadurch freigesetzt werden,
voneinander ferngehalten werden, so daß sie sich nicht zusammenfügen. Auf
diese Weise werden lokale Konzentrationen des antimykotischen Agens
niedrig gehalten, und die Möglichkeit,
daß das
Arzneimittel präzipitiert
(Bioverfügbarkeit),
ist kaum gegeben. Die gewünschte
Wirkung läßt sich
dadurch erzielen, daß die
arzneimittelbeschichteten Kerne in einer Mischung aus einem Sprengmittel
und einem Verdünner
gänzlich
homogen verteilt werden.
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Geeignet
sind jene Sprengmittel, welche einen großen Ausdehnungskoeffizienten
besitzen. Beispiele hierfür
sind hydrophile, unlösliche
oder schlecht wasserlösliche
vernetzte Polymere, wie z.B. Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon)
und Croscarmellose (vernetzte Natrium- Carboxymethylcellulose). Die Sprengmittelmenge
in Tabletten mit sofortiger Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung
kann passenderweise in einem Bereich von etwa 3 bis etwa 15% (w/w)
liegen und beträgt
vorzugsweise etwa 7 bis 9%, insbesondere etwa 8,5% (w/w). Diese
Menge tendiert dazu, größer zu sein,
als es bei Tabletten sonst üblich
ist, damit gewährleistet
ist, daß die
arzneimittelbeschichteten Kerne nach ihrer Aufnahme über ein
großes
Volumen des Mageninhalts verteilt werden. Da Sprengmittel von ihrer
Art her Retardformulierungen hervorbringen, wenn sie in großen Mengen
verwendet werden, ist es von Vorteil, sie mit einer inerten Substanz
zu verdünnen,
die Verdünner
oder Füllstoff
genannt wird.
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Als
Verdünner
oder Füllstoffe
kommen eine Vielzahl von Materialien in Frage. Beispiele hierfür sind sprühgetrocknete
oder wasserfreie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannitol, Sorbit,
Stärke,
Cellulose (z.B. die mikrokristalline Cellulose AvicelTM),
dehydriertes oder wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, weitere, in
Fachkreisen bekannte Substanzen und Mischungen davon. Bevorzugt
ist eine im Handel erhältliche
sprühgetrocknete
Mischung aus Lactosemonohydrat (75%) mit mikrokristalliner Cellulose
(25%), die als MicrocelacTM vertrieben wird.
Die Verdünner-
oder Füllstoffmenge
in den Tabletten kann günstigerweise
in einem Bereich von ungefähr
20% bis ungefähr
40% (w/w), vorzugsweise von ungefähr 25% bis ungefähr 32% (w/w), liegen.
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Die
Tablette kann eine Vielzahl herkömmlicher
Hilfsstoffe enthalten, sei es nun einer oder mehrere davon, z.B.
Bindemittel, Puffermittel, Gleitmittel, Trennmittel, Verdickungsmittel,
Süßungsmittel,
Aromastoffe und Farbmittel. Einige Hilfsstoffe können mehreren Zwecken dienen.
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Gleit-
und Trennmittel sind bei der Herstellung bestimmter Dosierungsformen
verwendbar und werden meist bei der Fertigung von Tabletten eingesetzt.
Beispiele für
Gleit- und Trennmittel sind hydrierte Pflanzenöle, z.B. hydriertes Baumwollsamenöl, Magnesiumstearat,
Stearinsäure,
Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Silica,
Talk, Mischungen davon und weitere, in Fachkreisen bekannte Stoffe.
Als Gleit- und Trennmittel zu beachten sind Magnesiumstearat und
Mischungen aus Magnesiumstearat mit kolloidalem Silica. Ein bevorzugtes
Gleitmittel ist hydriertes Pflanzenöl vom Typ I (mikronisiert);
am meisten bevorzugt ist hydriertes, desodoriertes Baumwollsamenöl (im Handel
erhältlich
bei Karlshamns als Akofine NFTM (früher bekannt
als SterotexTM)). Gleit- und Trennmittel
umfassen im allgemeinen 0,2 bis 7,0% des Gesamtgewichts einer Tablette.
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Weitere
Hilfsstoffe, wie z.B. Farbmittel und Pigmente, können den erfindungsgemäßen Tabletten ebenfalls
beigefügt
werden. Diese Farbmittel und Pigmente schließen Titandioxid und lebensmittelgeeignete Farbstoffe
ein. Ein Farbmittel ist ein optionaler Inhaltsstoff der erfindungsgemäßen Tablette.
Aber wenn es verwendet wird, kann das Farbmittel in einer Menge
von bis zu 3,5% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette vorliegen.
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Aromastoffe
sind in der Zusammensetzung optional und können aus synthetischen Aromaölen, aromagebenden
Aromaten oder natürlichen Ölen, Extrakten
aus Pflanzenblättern,
Blumen, Früchten,
usw. und Kombinationen davon ausgewählt werden. Diese können einschließen: Zimtöl, das Öl der Gaultheria
procumbens, Pfefferminzöle,
Myrtenöl,
Anisöl,
Eukalyptus, Thymianöl.
Nützliche
Aromastoffe sind auch Vanille, Zitrusöl, einschließend Zitrone,
Orange, Limette Grapefruit, und Fruchtauszüge, einschließend Apfel,
Banane, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas,
Aprikose, usw. Die Aromastoffmenge kann von einer Reihe von Faktoren
abhängen,
wozu auch der gewünschte
organoleptische Effekt zählt.
Im allgemeinen wir die Menge des Aromastoffs etwa 0% bis etwa 3%
(w/w) betragen.
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Wie
es im Stand der Technik bekannt ist, können Blends für Tabletten
vor ihrer Tablettierung einer Trocken- oder Nassgranulierung unterzogen
werden. Das Tablettierverfahren an sich entspricht ansonsten dem Standard
und ist leicht ausführbar,
indem mittels einer herkömmlichen
Tablettenpresse aus einem gewünschten
Blend oder einer Mischung von Inhaltsstoffen eine Tablette in die
passende Form gebracht wird.
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Die
erfindungsgemäßen Tabletten
können
weiterhin mit einem Film überzogen
werden, damit der Geschmack verbessert wird, der Schluckvorgang
mühelos
vonstatten geht und ein ansprechendes Äußeres gegeben ist. Im Stand
der Technik sind viele geeignete polymere Filmüberzugsmaterialien bekannt.
Ein bevorzugtes Filmüberzugsmaterial
ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), insbesondere HPMC 2910
5 mPa·s. Andere
geeignete filmbildende Polymere können hierbei ebenfalls verwendet
werden, einschließlich
Hydroxypropylcellulose und Acrylat/Methacrylat-Copolymere. Neben
einem filmbildenden Polymer kann der Filmüberzug ferner einen Weichmacher
(z.B. Propylenglykol) und wahlweise ein Pigment (z.B. Titandioxid)
enthalten. Die Suspension für
den Filmüberzug
kann auch Talk als Antiadhäsivum
in der enthalten. Bei den erfindungsgemäßen Tabletten mit sofortiger
Freisetzung ist der Filmüberzug
gering und stellt weniger als etwa 3,5% (w/w) des Gesamtgewichts
einer Tablette.
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Bevorzugte
Dosierungsformen sind jene, bei denen das Gewicht der arzneimittelbeschichteten
Kerne in einem Bereich von 40% bis 60%, des Gesamtgewichts der ganzen
Dosierungsform das des Verdünners
in einem Bereich von 20% bis 40% und das des Sprengmittels in einem
Bereich von 3% bis 10% liegt, wobei der verbleibende Teil auf einen
oder mehre der oben beschriebenen Hilfsstoffe entfällt.
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Als
Beispiel für
eine orale Dosierungsform, die 100 mg Itraconazol umfaßt, kann
die folgende Formel angeführt
werden:
Zuckerkerne 710–850 μm (20–25 Mesh)/192
mg)
Itraconazol (100 mg)
HMPC 2910 5 mPa·s (150
mg)
mikrokristalline Cellulose (452 g)
hydriertes Pflanzenöl Typ I
mikronisiert (6 mg).
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Bei
Verwendung der oben beschriebenen Verfahrensparameter läßt sich
ein zweckmäßiges, reproduzierbares
Produktionsverfahren zur Herstellung von Pellets erreichen, die
einen 20–25
Mesh Kern umfassen, eine arzneimittelhaltige Überzugschicht aus einem antimykotischen
Agens und einem wasserlöslichen
Polymer und eine dünne
versiegelnde Polymerschicht. Pharmakokinetische Studien zeigen,
daß die
so erhaltene Pellets im Bezug auf Auflösung und Bioverfügbarkeit
exzellente Eigenschaften besitzen.
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Bevorzugte
Dosierungsformen gemäß der vorliegenden
Erfindung sind jene, bei welchen sich wenigstens 85% des verfügbaren Itraconazols
innerhalb von 60 Minuten auflösen,
wenn eine zu 100 mg Itraconazol äquivalente
Dosierungsform, wie im USP Test <711> dargelegt, in einem
USP-2 Dissolution-Testgerät
unter Bedingungen getestet wird, die mindestens so stringent sind
wie die folgenden: 900 ml artfizieller Magensaft (1,8 g NaCl, 6,3
ml konzentrierte HCl und 9 g Polysorbat 20 mit destilliertem Wasser
auf 900 ml verdünnt), 37°C, mit Blattrührern, die
sich mit 100 Upm drehen. Über
die Kapseln, die der vorangegangenen Definition entsprechen, ist zu
berichten, daß Q > 85% (60'). Kapseln gemäß der vorliegenden
Erfindung lösen
sich vorzugsweise schneller auf, so daß Q > 85% (30').
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Beispiel
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a) Itraconazol-Sprühlösung 1
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Ein
Edelstahlbehälter
(10 l) wurde durch einen Filter (5 μ) mit Methylenchlorid (4,722
kg) und Ethanol (3,147 kg) gefüllt.
Itraconazol (300 g) und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa/s
(450 g) wurden unter Rühren
zugegeben. Das Rühren
der Itraconazol-Sprühlösung wurde
bis zum Erreichen vollständiger
Auflösung
fortgesetzt.
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b) Sprühlösung für die Versiegelung
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Ein
Edelstahlbehälter
(5 l) wurde mit Methylenchlorid (291,6 g) und Ethanol (194,4 g)
unter Rühren
gefüllt.
Polyethylenglykol 20000 (Macrogol 20000) (54 g) wurde hinzugefügt, und
die Lösung
wurde so lange gerührt,
bis sie homogen war.
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c) Verfahren zur Beschichtung
mit Arzneimittel
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Ein
mit einem 6 Zoll Wurster-Einsatz (Bottom-Spray-Einsatz) ausgestatteter
Wirbelschichtgranulator (Glatt-Anlage, Typ WSG 1) wurde mit 710–850 μm (25–20 Mesh)
Zuckerkernen (575 g) beschickt. Die Kerne wurden mit Trockenluft
von ungefähr
50°C erhitzt.
Das Volumen der Fluidisierluft wurde kontrolliert durch Öffnen des
Abluftventils auf etwa 45% seiner Maximalöffnung. Dann wurde die Itraconazol-Sprühlösung auf
die sich in der Anlage bewegenden Kerne gesprüht. Die Lösung wurde mit einer Sprühleistung
von ungefähr
15 g·min–1 bei
einem Zerstäuberluftdruck
von etwa 1,9–2,0
bar (0,19–0,2
MPa) versprüht.
Nach Abschluß des Sprühvorgangs
wurden die überzogenen
Kerne mittels erneuter Zufuhr von Trockenluft getrocknet, diesmal
mit einer Temperatur von 60°C
bei einer Dauer von etwa zwei Minuten. Daraufhin konnten die überzogenen
Kerne in der Anlage durch Zufuhr von Trockenluft mit einer Temperatur
von 20–25°C etwa zehn
bis zwanzig Minuten lang abkühlen.
Die Anlage wurde geleert, die arzneimittelbeschichteten Kerne wurden
eingesammelt und in einer Edelstahltrommel gelagert.
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d) Mikrowellentrocknung
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Anschließend wurden
die überzogenen
Kerne zur Reduzierung des Restlösungsmittelgehalts
zu einem Vakuum-Prozessor (Gral 25) gebracht, der mit einem Mikrowellengenerator
(Collette) ausgestattet war, und eine Stunde lang mit 25 kPa und
1 bis 1,2 kW bestrahlt. Zwecks homogener Trocknung wurden die Pellets alle
drei Minuten gerührt.
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e) Versiegelungsverfahren
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Die
getrockneten und überzogenen
Kerne wurden erneut in den mit dem Wurster-Einsatz ausgestatteten
Wirbelschichtgranulator gegeben und mit Trockenluft von etwa 50°C erhitzt.
Dann wurde die Sprühlösung für die Versiegelung
auf die sich in der Anlage bewegenden überzogenen Kerne gesprüht. Die
Lösung
wurde mit einer Sprühleistung
von ungefähr
15 g·min–1 bei
einem Zerstäuberluftdruck
von etwa 1,6 bar (0,16 MPa) versprüht. Nach Abschluß des Sprühverfahrens
wurden die Pellets mittels erneuter Zufuhr von Trockenluft getrocknet,
diesmal mit einer Temperatur von 60°C bei einer Dauer von vier Minuten.
Daraufhin konnten die überzogenen
Kerne in der Anlage durch Zufuhr von Trockenluft mit einer Temperatur
von 20°–25°C etwa fünf bis fünfzehn Minuten
lang abkühlen.
Die Pellets wurden aus der Anlage genommen und in geeigneten Behältern gelagert.
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f) Füllen der Kapseln
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Mit
standardgemäßen automatischen
Kapselfüllmaschinen
(z.B. Modell GFK-1500,
Höfflinger
und Karg, Deutschland) wurden die arzneimittelbeschichteten Pellets
in Hartgelatinekapseln (Größe 0) gefüllt.
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Um
Kapseln mit guter Gewichtsverteilung zu erhalten, wurde die Kapselfüllgeschwindigkeit
auf etwa 75–85%
der Höchstgeschwindigkeit
herabgesetzt. Jede Kapsel erhielt ungefähr 460 mg Pellets, was äquivalent
mit etwa 100 mg Itraconazol ist. Unter Verwendung der oben erläuterten
Verfahrensparameter wurden Itraconazol 100 mg Hartgelatinekapseln
hergestellt, welche sämtlichen
Erfordernissen gerecht werden, insbesondere den Dissolution-Spezifikationen.
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g) Lösungseigenchaften
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Studien über Auflösungsprozesse
in-vitro werden anhand der Formulierung für die 100 mg Kapsel durchgeführt. Als
Medium wurden 900 ml nachgebildeter Magensaft verwendet (1,8 g NaCl,
6,3 ml konzentriertes HCl und 9 g Polysorbat 20 wurden mit destilliertem
Wasser zu 900 ml verdünnt)
bei 37°C
in Testgerät 2
(USP 23, <711> Dissolution, S. 1791–1793) (Blattrührer, 100
rpm).
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h) Tablettenformulierung
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Im
Anschluß an
das zuvor beschriebene Verfahren wurde eine Charge Pellets hergestellt
mit einem Gewichtsverhältnis
von (Itraconazol) : (HPMC 2910 5 mPa/s) = 1 : 1,5. 460 mg Pellets
(welche 192 mg Zuckerkerne 710–850 μm; 100 mg
Itraconazol und 150 mg Polymer enthielten) wurden mit 452 mg mikrokristalliner Cellulose
und 6 mg hydrogenisiertem Pflanzenöl Typ 1 (mikronisiert) geblendet
und auf einer Exenterpresse Courtois 27 komprimiert, was eine Tablette
mit einem nominalen Gewicht von 900 mg ergab.
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i) Vergleich mit Pellets,
die mittels herkömmlichem
Wärmeverfahren
getrocknet wurden.
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Eine
Charge Pellets, deren Herstellung entsprechend den Angaben in Abschnitt
c) erfolgte, wurde auf einen Restgehalt von Dichlormethan getestet,
und zwar sowohl vor der Trocknung als auch nach einer 8, 24, 32
und 48-stündigen
Trocknung bei 60°C
in einem Vakuumtumbler (25 kPa).
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Proben
jener Pellets, welche gemäß dem Verfahren
aus Abschnitt d) getrocknet wurden, lieferten die folgenden Werte:
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