KR20010015888A - 항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디클로로메탄의 잔류 농도가 600 ppm 미만인 710 내지 1180 ㎛ (16-25 메쉬)의 슈가 코어, 수용성 중합체 및 항진균제의 코팅 필름, 및 밀봉-코팅층을 함유하는 펠릿; 상기 펠릿을 포함하는 약제학적 투여 형태 및 상기 팰릿의 제조방법에 관한 것이다.

Description

항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿{Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer}

이트라코나졸과 같은 아졸 항진균제의 유효한 약제학적 조성물의 개발은 상기 항진균제가 물에서는 매우 난용성이라는 사실에 의해 상당히 방해를 받는다. 상기 화합물의 용해도 및 생물학적이용능(bioavailability)은 WO-85/02767 및 US-4,764,604에 기술된 바와 같이 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와의 복합화(complexation)에 의해 증가될 수 있다.

1994년 3월 17일 공개된 WO-94/05263에는 아졸 항진균제, 보다 특히 이트라코나졸(또는 사퍼코나졸), 및 중합체, 보다 특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈로 코팅된 25-30 메쉬 슈가 코어(600-710㎛)를 갖는 비드가 개시되어 있다. 밀봉 필름 코트로 마무리 처리했을 때, 이러한 약물 코팅된 코어는 비드라고 언급된다. 약 100 mg의 이트라코나졸에 동등량인, 약 460 mg의 비드를 경구 투여에 적절한 경질-젤라틴 캡슐(크기 0)에 충전한다. 이 캡슐이 상표명 Sporanox^TM으로 많은 국가에서 시판되고 있다. 아졸 항진균제는 코팅된 비드의 표면으로부터 쉽게 방출되어, 이전에 알려진 아졸 항진균제의 경구 투여 형태에 비해 생물학적이용능을 개선시켰다.

WO-94/05263에 기술된 코팅된 비드의 제조는 특별한 기술과 특정 목적을 위해 세워진 플랜트에서의 특별한 장치를 요구한다. 정말로, 선행 기술에 기술된 비드는 많은 조작 단계를 요구하는 아주 복잡한 방법으로 제조된다. 먼저, 약물 코팅 용액을 적절한 양의 항진균제 및 친수성 중합체, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)를 적절한 용매 시스템에 용해시켜 제조한다. 적절한 용매 시스템은 메틸렌 클로라이드와 알콜의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 약물 물질용 용매로서 작용하는 적어도 50중량%의 메틸렌 클로라이드를 포함해야한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 메틸렌 클로라이드에 완전히 용해되지 않기때문에 적어도 10%의 알콜이 첨가되어야 한다. 이어서, 25-30 메쉬 슈가 코어가 저부 분무 삽입기(bottom spraying insert)가 장착된 유동층 제립기(granulator)에서 약물-코팅된다. 분무 속도가 주의 깊게 조절되어야 할 뿐만아니라, 유동층 제립기에서의 온도 조절이 중요하다. 그러므로, 이 공정은 재현성있게 양질의 생성물을 얻기위하여 많은 조절이 필요하다. 또한, 이 기술은 코팅에 존재하는 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 잔류 유기 용매의 유출을 적절히 소산시키는 것(resolusion)을 요구한다. 약물-코팅된 중간체 생성물중에 남아있을 수 있는 용매를 제거하기 위하여, 진공에서의 건조 단계가 요구된다. 이어서 건조된 약물 코팅된 코어를 밀봉 코팅시킨다.

WO-94/05263에는 코팅의 크기가 상당히 중요하다고 설명되어 있다. 한편, 코어가 너무 크면, 약물 코팅층을 적용하는데에 이용될 수 있는 표면적이 작아, 코팅층이 더 두꺼워진다. 이는 코팅층중의 잔류 용매 수준을 감소시키기 위하여 집중적인 건조 단계가 필요하기 때문에 제조 공정에서 문제를 일으킨다. 집중적인 건조 조건은 펠릿으로부터의 약물 용해에 역영향을 줄 수 있고, 그러므로, 제조공정동안 극히 잘 조절되어야 한다. 다른한편, 작은 코어는 코팅에 이용될 수 있는 총표면이 커, 얇은 코팅층을 형성한다. 결과적으로, 잔류 용매 수준을 감소시키기 위하여 훨씬 덜 집중적인 건조 단계가 사용될 수 있다. 그러나, 너무 작은, 예를들어 500-600 ㎛(30-35 메쉬)인 코어는 코팅 과정동안 상당히 집괴하려는(agglomerate) 경향을 나타내는 불리한 점이 있다. 그러므로, 600-710 ㎛ (25-30 메쉬) 코어가 집괴화 또는 집중적인 건조 단계 어느것도 공정을 속박하지 않는 최적 크기를 나타낸다고 결론지어졌다.

코어가 비교적 큰 710 -1180 ㎛(25-16 메쉬), 특히 710 - 1000 ㎛ (25 - 18 메쉬) 및 특히 710 - 850 ㎛ (25-20 메쉬)이고, 상기 약물 코팅된 코어중의 잔류 용매 수준이 일치에 대한 국제 협의(International Conference on Harmonisation, ICH)[ICH Topic Q3C Impurities: Residual Solvents(CPMP/ICH/283/95) in forces of March 1998]에 의해 설정된 한계내인 약물 코팅된 코어를 갖는 약제학적 투여 형태에 접근하는 것이 매우 바람직 할 것이다. 여기에서, 디클로로메탄 및 메탄올은 모두 약제학적 제품중의 존재가 제한되어야 하는 클래스 2 용매인 것으로 여겨지고 있다; 그들의 각각의 허용되는 1일 노출양(Permitted Daily Exposure, PDE)은 6 mg/일 및 30 mg/일이다; 약제학적 투여량 형태중의 그들의 각각의 농도 한계는 600 ppm 및 3000 ppm이다.

앞서 언급된 바와 같이, 비교적 큰 코어 및 비교적 두꺼운 약물/중합체 코팅 층을 갖는 비드중에 낮은 잔류 용매 수준을 얻는 것은 어렵다. 약물 코트가 두꺼워짐에 따라, 잔류 용매가 외부로 확산하는데에 시간이 더 오래 걸린다. 용질 확산 속도가 그의 농도 구배에 비례하기 때문에, 압력을 낮추는 것이 잔류 용매 수준을 감소시키는데에 도움을 줘야한다.

그러나, 동시에 낮은 압력은 통상적인 가열 기술이 사용될 때 약물 코팅된 비드에로의 열 전달의 효율을 감소시키고, 따라서, 잔류 용매의 증발은 느려진다. 본 발명은 낮은 압력 환경에서 약물 코팅된 코어에로의 열을 효율적으로 전달하여, ICH에 의해 발해진 상기 언급된 가이드라인을 만족시키는 약물 코팅된 코어를 얻는 것을 가능하게 하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 처음으로 약제학적 제품에서 잔류 용매에 대한 가장 새로운 국제적 한계치를 따르는 비교적 큰 비드를 얻는 것을 가능하게 한다.

이트라코나졸 또는 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 경구, 비경구 및 국소적 사용을 위해 개발된 범위가 넓은 항진균성 화합물이고, US-4,267,179에 개시되어 있다. 그의 디플루오로 유사체, 사퍼코나졸 또는 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메톡시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 아스퍼질러스 종(aspergillus spp.)에 대해 개선된 활성을 갖고, US-4,916,134에 개시되어 있다. 이트라코나졸 및 사퍼코나졸은 4개의 디아스테레오아이조머의 혼합물로 구성되고, 그의 제조 및 이용성이 WO-93/19061에 기술되어 있고: 이트라코나졸 및 사퍼코나졸의 디아스테레오아이조머는 [2R-[2α,4α,4(R^*)]], [2R-[2α,4α,4(S^*)]], [2S-[2α,4α,4(S^*)]] 및 [2S-[2α,4α,4(R^*)]]로 지칭된다. 이하 사용되는 용어"이트라코나졸"은 넓게 해석되어야 하며, 이트라코나졸 또는 그의 입체이성체중의 하나, 또는 그의 입체이성체의 두개 또는 세개의 혼합물의 유리 염기 형태 및 약제학적으로 허용되는 부가염을 포함한다. 바람직한 이트라코나졸 화합물은 유리 염기 형태의 (±)-(시스)형태이다. 산 부가 형태는 염기 형태를 적절한 산과 반응시켜 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를들어, 무기산, 예를들어 할로겐화수소산, 예를들어 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산등; 또는 유기산, 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시-프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-부텐디오산, (E)-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시-부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 기타 산을 포함한다.

이트라코나졸의 치료적으로 유효한 혈장 수준은 그의 반감기가 충분히 높기 때문에 적어도 24시간동안 쉽게 유지될 수 있다는 것은 놀라울 수 있다. 조건은 이트라코나졸이 혈장에 도달해야 한다는 것이다. 위로부터 용해된 이트라코나졸의 흡수는 그자체로는 문제가 되지 않는다. 따라서, 이트라코나졸의 지속형 방출 투여 형태에 대한 필요가 없고, 즉시형 방출 형태도 역시 잘 작용한다. 달리 말하면, 치료 유효량으로 이트라코나졸의 투여시의 주문제는 첫째로 충분한 양의 이트라코나졸이 순환이 가능하게 충분히 오랫동안 용액으로 남아있고, 쉽게 생체이용되지 않는 형태, 특히 결정성 이트라코나졸(이는 이트라코나졸이 수성 매질에 침전시 형성된다)로 전환되지 않는 것을 보장하는 것과 관련이 있다.

본 발명은 신규한 이트라코나졸의 펠릿, 상기 펠릿을 제조하는 방법, 및 치료 유효량의 이러한 펠릿을 함유하는 경구 투여 형태에 관한 것이다.

예기치않게, WO 94/05263에 기술된 것 보다 크고, 잔류 용매 수준이 ICH의 가이드라인내에 있는 펠릿이 결국 편리하게 제조될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이 신규 펠릿에서, 잔류 용매 수준은 펠릿에 진공에서 마이크로파 또는 무선주파(radio frequency)를 조사하여 감소된다. 아마도, 조사를 사용한 건조과정의 개선된 효력은 우수한 열 전달에 설명될 수 있을 것이다; 반면에, 통상적인 가열은 입자 충돌시의 에너지 교환에 의존하고, 조사는 용매를 증발시키기에 필요한 에너지를 약물 코팅된 입자에 직접적으로 전달한다.

본 발명은 또한 진균 감염을 앓는 환자에게 투여될 수 있는 이트라코나졸 및 수용성 중합체의 약제학적 조성물을 제공한다. 투여 형태는 이하에 상세히 기술되는 바와 같이 치료 유효량의 신규한 펠릿을 함유한다.

특히, 본 발명은 펠릿중의 잔류 용매 수준이 일치에 대한 국제 협의(International Conference on Harmonisation, ICH)[ICH Topic Q3C Impurities: Residual Solvents(CPMP/ICH/283/95) in forces of March 1998]에 의해 설정된 한계내에 있고, 즉 상기 펠릿중의 디클로로메탄의 농도가 600 ppm 미만, 바람직하게는 300 ppm 미만 및 가장 바람직하게는 250 ppm미만인 것을 특징으로하는 (a) 직경이 약 710-1180 ㎛(25-16 메쉬), 특히 710-1000 ㎛(25-18 메쉬) 및 특히 710-850 ㎛(25 - 20 메쉬)의 중심의 원형 또는 구형의 코어, (b) 수용성 중합체 및 항진균제의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체 층을 포함하는 펠릿에 관한 것이다.

코어에 약물 코트 층을 적용하는데에 필요한 알콜성 공-용매(co-solvent)는, 에탄올이 고비점 및 약간 높은 잠복 열 증발을 갖고, 따라서 메탄올보다 큰 에너지 입력을 요구하지만, 바람직하게는 클래스 2 용매인 메탄올보다 클래스 3 용매인 에탄올이다.

본 명세서에서 언급된 치수의 코어는 CRC Handbook, 64^thed., page F-114에 기술된 바와 같은 공칭의 표준 시험 체를 통하여 체를쳐서 수득될 수 있다. 공칭 표준 체는 메쉬/구멍(hole) 폭(㎛), DIN 4188(mm), ASTM E 11-70(No), Tyler^Ｒ(메쉬) 또는 BS 410 (메쉬) 표준 값에 의하여 특징지워진다. 명세서 및 청구범위를 통해, 입자 크기는 메쉬/구멍 폭(㎛)을 참고로하고, ASTM E11-70 표준에서의 상응하는 체 번호를 참고로하여 지칭된다.

본 발명에 따른 펠릿에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은, 상기 물질이 약제학적으로 허용되고 적절한 치수(약 16-25 메쉬, 바람직하게는 약 20-25 메쉬) 및 견고함을 갖는다면, 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 예를들어 플라스틱 수지; 무기 물질, 예를들어 실리카, 유리, 하이드록시아파티트, 염(염화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼슘 또는 마그네슘)등; 유기 물질, 예를들어 활성탄소, 산(시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코브산 및 기타산), 및 사카라이드 및 그의 유도체이다. 특히 적절한 물질은 슈가, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 및 그들의 유도체와 같은 사카라이드, 예를들어 글루코즈, 람노즈, 갈락토즈, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 전분(옥수수, 쌀, 감자, 밀, 타피오카) 및 기타 사카라이드이다.

본 발명에 따른 펠릿에서 코어로서 사용하기에 특히 바람직한 물질은 62.5% - 91.5%(w/w) 슈크로즈로 구성되고 나머지는 전분 및 가능하게는 또한 덱스트린이며, 약제학적으로 불활성이거나 중성인 20-25 메쉬 슈가 코어(USP 22 / NF XVII, p. 1989)로 나타내진다. 결과적으로, 이들 코어는 본 분야에서 중성 펠리트로서 또한 알려져 있다.

20-25 메쉬 슈가 코어로부터 수득할 수 있는 펠릿은 펠릿의 총중량을 기준으로한 중량으로 하여 대략 (a) 35 내지 60 퍼센트 코어 물질; (b) 23-37 퍼센트 수용성 중합체; (c) 15 내지 25 퍼센트 항진균제; 및 (d) 2-4 퍼센트 밀봉 코팅 중합체를 포함한다.

본 발명에 따른 펠릿에서 수용성 중합체는 20℃ 용액으로 2% 수용액에 용해시켰을 때 1 내지 100 mPa.s 의 겉보기 점도를 갖는 중합체이다. 예를들어, 수용성 중합체는

- 알킬셀룰로즈, 예를들어 메틸셀룰로즈,

- 하이드록시알킬셀룰로즈, 예를들어 하이드록시메틸셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시부틸셀룰로즈,

- 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈, 예를들어 하이드록시에틸 메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈,

- 카복시알킬셀룰로즈, 예를들어 카복시메틸셀룰로즈,

- 카복시알킬셀룰로즈의 알칼리 금속염, 예를들어 소듐 카복시메틸셀룰로즈,

- 카복시알킬알킬셀룰로즈, 예를들어 카복시메틸에틸셀룰로즈,

- 카복시알킬셀룰로즈 에스테르,

- 전분,

- 펙틴, 예를들어 소듐 카복시메틸아밀펙틴,

- 키틴 유도체, 예를들어 키토산,

- 폴리사카라이드, 예를들어 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸트, 아가-아가, 굼미(gummi) 아라비쿰, 구아르 굼미 및 크산탄 굼미,

- 폴리아크릴산 및 그의 염,

- 폴리메타크릴산 및 그의 염, 메타크릴레이트 공중합체

- 폴리비닐알콜,

- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체,

- 폴리알킬렌 옥사이드, 예를들어 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체이다.

앞서 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용되고 적절한 물리 화학적 성질을 갖는 비-열거된 중합체도 본 발명에 따른 약물-코팅된 코어를 제조하는 데에 동등하게 적합하다.

약물 코팅 층은 바람직하게는 수용성 중합체, 예를들어 하이드록시-프로필 메틸셀룰로즈 (Methocel^Ｒ, Pharmacoat^Ｒ), 메타크릴레이트 (Eudragit E^Ｒ), 하이드록시프로필셀룰로즈(Klucel^Ｒ), 또는 폴리비돈을 포함한다. 바람직한 수용성 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 또는 HPMC이다. 상기 HPMC는 그를 수용성으로 만드는 충분한 하이드록시프로필 및 메톡시 그룹을 함유한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 분자 치환도를 갖는 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로즈 분자의 무수 글루코즈 유니트당 존재하는 메틸 에테르 그룹의 평균수를 언급한다. 하이드록시프로필 분자 치환도는 셀룰로즈 분자의 각 무수 글루코즈 유니트와 반응한 프로필렌 옥사이드 분자의 평균수를 언급한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 하이프로멜로즈에 대해 미국이 채택한 명칭이다(참조, Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435). 바람직하게는 저점도, 즉 약 5 mPa.s를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 예를들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910 5 mPa.s가 사용된다. 4자리 숫자"2910"에서, 처음 두자리 숫자는 메톡실 그룹의 대략적인 퍼센트를 나타내고, 셋째 및 넷째 자리는 하이드록시프로필 그룹의 대략적인 퍼센트 조성을 나타낸다. 5 mPa.s는 20℃에서 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타내는 값이다.

적절한 HPMC는 약 1 내지 약 100 mPa.s,의 점도, 특히 약 3 내지 약 15 mPa.s, 바람직하게는 약 5 mPa.s의 점도를 갖는 것을 포함한다. 5 mPa.s의 점도를 갖는 HPMC의 가장 바람직한 타입은 시판되는 HPMC 2910 5 mPa.s이다.

상기 약물 코팅 층에서 약물로서 사용하기 위한 바람직한 항진균제는 친유성 아졸 항진균제, 특히 이트라코나졸이다. 최적의 용해 결과가 약물 물질이 시차주사열분석(differential scanning colorimetry)에 확인될 수 있는 바와 같이 고체 분산물 또는 용액 상태로 존재할 때 얻어진다.

약물: 중합체의 중량-대-중량비는 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 범위이다. (이트라코나졸):(HPMC 2910 5 mPa.s)의 경우에, 상기 비는 약 1:1 내지 약 1:2 범위일 수 있고, 최적으로는 약 1:1.5(또는 2:3)이다. 이트라코나졸대 다른 수용성 중합체의 중량대 중량비는 똑바른 실험에 의해서 본 분야에 숙련된자에 의해 결정될 수 있다. 하한은 실제적인 고려에 의해 결정된다. 정말로, 치료 유효량의 이트라코나졸(1일당 약 50 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 200 mg)이 주어지면, 비의 하한은 실제적인 크기의 하나의 투여 형태로 가공될 수 있는 최대량의 혼합물에 의해 결정된다. 수용성 중합체의 상대적 양이 너무 높으면, 치료 수준에 도달하기 위하여 필요한 혼합물의 절대적인 양이 너무 높아 하나의 캡슐 또는 정제로 가공될 수 없다. 크기 0의 캡슐은 약 460 mg을 함유할 수 있고, 최소적으로 그의 35%는 코어를 함유하며, 나머지 65%(300 mg)는 최대량의 항진균제 및 중합제이다. 결과적으로, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈에 대한 이트라코나졸 양의 하한은 약 1:5(50 mg 이트라코나졸 + 250 mg 수용성 중합체)일 것이다.

다른한편, 비가 너무 높으면, 이는 이트라코나졸의 양이 수용성 중합체의 양에 비교해서 비교적 높고, 그러면 이트라코나졸이 수용성 중합체에 충분히 용해되지 않을 위험이 있고, 따라서 요구되는 생물학적이용능이 얻어질 수 없다는 것을 의미한다. 1:1 상한은 이 비를 초과하는 경우 이트라코나졸이 HPMC에 전부 용해되지는 않는다는 관찰 사실에 의해 결정된 것이다. 그러나, 특정의 수용성 중합체의 경우 1:1 상한이 너무 낮게 책정된 것일 수 있다. 이는 시간이 소요되기는 하지만 쉽게 결정될 수 있으므로, 약물:중합체의 비가 1:1보다 큰 고체 분산물도 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.

상기 기술된 바와 같은 펠릿의 약물 코팅층은 또한 하나이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를들어 가소제, 향미제, 착색제, 방부제등을 포함할 수 있다. 상기 부형제는 불활성이어야 하고, 달리말하면 그들은 제조 조건에서 어떤 퇴화나 분해를 보이지 않아야 한다.

현재 이트라코나졸:HPMC 2910 5 mPa.s 제제에서, 바람직하게는 가소제의 양은 0% 내지 15%(w/w), 바람직하게는 5%(w/w) 미만, 가장 바람직하게는 0%(w/w)의 크기로 작다. 다른 수용성 중합체 경우, 가소제는 상이한, 종종 높은 양으로 이용될 수 있다. 적절한 가소제는 약제학적으로 허용되고, 저분자량의 폴리알콜, 예를들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜, 예를들어 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜; 1,000 g/몰 보다 낮은 분자량을 갖는 다른 폴리에틸렌 글리콜; 200 g/몰 보다 낮은 분자량을 갖는 폴리프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예를들어 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르; 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르; 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 에스테르형 가소제, 예를들어 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트; 및 아민, 예를들어 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노이소프로판올아민; 트리에틸렌테트라민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올등을 포함한다. 이들중, 저분자량 폴리에틸렌글리콜, 에틸렌글리콜, 저분자량 폴리프로필렌 글리콜 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직하다.

밀봉(seal) 코팅 중합체 층이 용해속도와 생물학적이용능의 동반 감소라는 바람직하지 않은 효과를 갖는 펠릿의 들러붙음(sticking)을 방지하기 위하여 약물 코팅된 코어에 적용된다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 특히 폴리에틸렌 글리콜 20000(Macrogol)의 얇은 층이 밀봉 코팅 중합체 층으로서 사용된다.

바람직한 펠릿은 대략 (a) 40 내지 43 퍼센트의 슈가 코어; (b) 30 내지 35 퍼센트의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910 5 mPa.s; (c) 20 내지 25 퍼센트의 이트라코나졸; 및 (d) 2 내지 4 퍼센트의 폴리에틸렌 글리콜 20000을 함유한다.

또한, 본 발명에 따른 펠릿은 추가로 다양한 첨가제, 예를들어, 농조화제, 윤활제, 계면활성제, 방부제, 복합화제 및 킬레이팅제, 전해질 또는 다른 활성 성분, 예를들어 항염증제, 항박테리아제, 소독제(disinfectants) 또는 비타민을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 펠릿은 편리하게는 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 투여 형태는 앞서 기술된 바와 같은 항진균 유효량의 펠릿을 포함한다. 바람직하게는, 펠릿은 예를들어 100 mg의 활성 성분량이 투여 형태당 이용될 수 있도록 경질-젤라틴 캡슐에 충전된다. 예를들어, 크기 0의 경질-젤라틴 캡슐이 활성 성분 약 100 mg에 동등한 20 내지 25중량%의 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸을 함유하는 펠릿을 제형화하기에 적절하다.

본 발명에 따른 펠릿은 편리하게는 다음 방법으로 제조된다. 약물 코팅 용액은 적절한 양의 항진균제 및 수용성 중합체를 적절한 용매 시스템에 용해시켜 제조한다. 적절한 용매 시스템은 메틸렌 클로라이드와 알콜, 바람직하게는 예를들어 부타논으로 변성될 수 있는 에탄올의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 약물 물질용 용매로서 적어도 50중량%의 메틸렌클로라이드를 포함해야 한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 메틸렌클로라이드에 완전히 용해되지 않기 때문에, 적어도 10%의 알콜이 첨가되어야 한다. 바람직하게는 비교적 낮은 비의 메틸렌클로라이드/알콜이 코팅 용액에 사용되어야 하고, 예를들어 메틸렌 클로라이드/에탄올의 비는 75/25(w/w) 내지 55/45(w/w), 특히 약 60/40(w/w)범위이다. 약물 코팅 용액중의 고체, 즉 항진균제 및 수용성 중합체의 양은 7 내지 10%(w/w)범위일 수 있고, 바람직하게는 약 8.7%이다.

약물 코팅 과정(산업적 규모로)은 편리하게는 우스터(Wurster) 저부 분무 삽입기(예, 18인치 우스터 삽입기)가 장착된 유동층 제립기(예, Glatt형 WSG-30 또는 GPCG-30)에서 수행된다. 실험적 규모 공정 개발이 6 인치 우스터(Wurster) 저부 삽입기를 갖는 Glatt 형 WSG-1에서 수행될 수 있다. 명백하게, 공정 파라미터는 사용된 장치에 좌우된다.

분무 속도는 주의깊게 조절되어야 한다. 너무 낮은 분무 속도는 약물 코팅 용액의 일부 분무 건조를 일으킬 수 있어 생산물의 손실을 가져온다. 너무 높은 분무 속도는 추후 집괴화(agglomeration)와 함께 과습을 일으킨다. 집괴화는 가장 심각한 문제이므로, 초기에 낮은 분무속도에서 시작하여, 코팅 공정이 진행되고 펠릿이 커짐에 따라 분무 속도를 증가시킬 수 있다.

약물 코팅 용액이 적용될 때의 연무 공기 압력은 또한 코팅 수행에 영향을 끼친다. 저 연무 공기 압력은 보다 큰 방울을 형성하고, 집괴화 경향을 증가시킨다. 고 연무 공기압은 인지할만하게 약물 용액을 분무 건조시킬 위험을 수반할 수 있으나, 이는 문제가 되지 않은 것으로 확인되었다. 결과적으로, 연무 공기 압력은 거의 최대 수준으로 설정될 수 있다.

유동 공기 부피는 장치의 배출 공기 밸브를 조작하여 모니터링될 수 있고, 최적 펠릿 순환이 얻어지는 방법으로 설정되어야 한다. 너무 낮은 공기 부피는 펠릿을 불충분하게 유동시킬 수 있고; 너무 높은 공기 부피는 장치에서 발달하는 역 공기 흐름에 기인하여 펠릿 순환을 방해한다. 본 공정에서, 최적 조건은 배출 공기 밸브를 그의 최대의 약 50%까지 열고, 코팅 과정이 진행됨에 따라 여는 것을 최대의 약 60% 까지 증가시켜 얻어졌다.

코팅 공정은 유리하게는 약 50℃ 내지 약 55℃ 범위의 유입-공기 온도를 이용하여 수행된다. 고온은 공정의 속도를 빠르게 할 수 있으나 용매 증발이 빨라서 코팅액이 펠리트의 표면에 균일하게 퍼지지 않아 고다공성의 약물 코팅층을 형성하는 불리한 점이 있다. 코팅된 펠릿의 벌크(bulk) 부피가 증가함에 따라 약물 용해가 허용될 수 없는 수준으로 상당히 감소될 수 있다. 명백하게, 최적 공정 온도는 추가로 사용되는 장치, 코어 및 항진균제의 성질, 배치 부피, 용매 및 분무 속도에 좌우된다.

최적 코팅 결과에 대한 파라미터 설정이 이하 실시예에서 보다 상세히 기술되어 있다. 이들 조건하에서 코팅 공정을 가동하는 것은 매우 재현성 있는 결과를 얻는 것으로 밝혀졌다.

약물 코팅 층의 잔류 용매 수준을 감소시키기 위하여, 약물 코팅된 코어는 예를들어 Fitzpatrick Co. of Elmhurst, III. USA에 의해 US-4,882,851에 기술된 바와 같이 마이크로파 진공 장치에서 편리하게 건조될 수 있다. 양호한 결과가 약 150-400 mbar (15-40 kPa), 바람직하게는 200-300 mbar(20-30 kPa)범위의 진공을 사용하여 수득될 수 있다. 마이크로파(또는 무선 주파) 전력이 연속적으로 적용될 수 있으나, 바람직하게는 US-5,440,104에 기술된 대로 펄스로 적용된다(pulsed). 건조후, 약물 코팅된 코어를 체를 칠 수 있다.

밀봉 코팅 중합체층은 우스터 저부 분무 삽입기를 갖는 유동층 제립기에서 약물 코팅된 코어에 적용된다. 이 밀봉 코팅 용액은 적절한 양의 밀봉 코팅 중합체를 적절한 용매 시스템에 용해시켜 제조될 수 있다. 이러한 시스템은 예를들어 메틸렌 클로라이드 및 알콜, 바람직하게는 예를들어 부타논으로 변성될 수 있는 에탄올의 혼합물이다. 사용된 메틸렌 클로라이드/알콜의 비는 약물 코팅 공정에서 사용된 비와 유사할 수 있고, 따라서 약 75/25(w/w) 내지 약 55/45(w/w)범위일 수 있고, 특히 약 60/40(w/w)이다. 밀봉 코팅 분무 용액중의 밀봉 코팅 중합체의 양은 7 내지 12%(w/w)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 10%이다. 밀봉 코팅 분무 용액은 유리하게는 밀봉 코팅 공정동안 교반된다. 이 마지막 단계를 수행하기 위한 파라미터 설정은 약물 코팅 공정에서 사용된 것과 본질적으로 유사하다. 적절한 조건이 하기 실시예에서 보다 상세히 기술된다.

약물 코팅 공정 및 밀봉 코팅 공정은 바람직하게는 예를들어 질소의 불활성 분위기에서 수행된다. 코팅 장치는 바람직하게는 그라운딩(grounded)되어야 하고, 효과적인 축합 시스템을 갖는 적절한 용매 회수 시스템이 구비되어야 한다.

약물 코팅되고 밀봉 코팅된 펠릿은 표준 자동 캡슐 충전기를 사용하여 경질-젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 적절한 접지 및 탈이온화 장치는 정전하의 발달을 유리하게 방지할 수 있다.

캡슐 충전 속도는 무게 분포에 영향을 줄 수 있고, 모니터링 되어야 한다. 최대 속도의 약 75% 내지 85%에서 기계를 작동시킬 때 및 많은 경우에 전속도로 가동될 때 양호한 결과가 얻어진다.

약물 코팅된 코어를 함유하는 정제(바람직하게는 밀봉 코트 없이)와 같은 경구 투여용의 약제학적 투여 형태가 또한 직시된다. 이들은 통상적인 성분 또는 부형제와 함께 통상적인 타정 기술 및 통상적인 타정기에 의해 제조될 수 있다. 또한, 이들은 저비용으로 제조될 수 있다. 정제의 모양은 원형, 타원형 또는 직사각형 일 수 있다. 환자가 큰 투여 형태를 삼키는 것을 용이하게 하기 위하여, 정제에 적절한 모양을 주는 것이 유리하다. 편안하게 삼킬 수 있는 정제는 따라서 바람직하게는 모양이 원형보다 가늘고 긴 것이다. 특히 바람직한 것은 양쪽이 볼록한 편원(oblate) 정제이다. 하기에서 상세히 언급되는 바와 같이, 정제상의 필름 코트는 추가로 정제가 쉽게 삼켜질 수 있도록 일조한다.

경구 소화시 항진균제를 즉각적으로 방출하고, 생물학적이용능이 양호한 정제는 정제가 위에서 빠르게 붕해되고(즉시 방출), 이렇게 방출된 약물 코팅된 코어가 서로 떨어져 합체하지 않는 방법으로 설계된다. 따라서, 항진균제의 국소적 농도는 낮게 남아있고, 약물이 침전하는 기회가 거의 없다(생물학적이용능). 원하는 효과는 상기 약물 코팅된 코어를 붕해제와 희석제의 혼합물 전체에 균질하게 분포시켜 수득될 수 있다.

적절한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것이다. 이들의 예는 친수성이고 불용성 또는 수용성이 불량한 가교 결합된 중합체, 예를들어 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카멜로즈(가교결합된 소듐 카복시메틸셀룰로즈)이다. 본 발명에 따른 즉시 방출형 정제중의 붕해제의 양은 편리하게는 약 3 내지 약 15%(w/w)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 7 내지 9%, 특히 약 8.5%(w/w)이다. 이 양은 약물 코팅된 코어가 소화시 큰 부피의 위 내용물 전체에 퍼지는 것을 보장하기위하여 정제에서 보통보다 커지는 경향이 있다. 붕해제는 그의 성질에 의해 벌크로 사용되었을 때 서방형 제제를 만들기때문에, 이들을 소위 희석제 또는 충전제(filler)라고 불리는 불활성 물질로 희석시키는 것이 유리하다.

다양한 물질이 희석제 또는 충전제로 사용될 수 있다. 예로는 분무-건조된 또는 무수 락토즈, 슈크로즈, 덱스트로즈, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로즈(미세결정성 셀룰로즈 Avicel^TM), 탈수 또는 무수 이염기성 인산 칼슘, 및 본 분야에 알려진 그밖의 것 및 그들의 혼합물이 있다. Microcelac^TM으로서 시판되는 락토즈 일수화물(75%)과 미세결정성 셀룰로즈(25%)의 시판되는 분무-건조된 혼합물이 바람직하다. 정제중의 희석제 또는 충전제의 양은 편리하게는 약 20% 내지 약 40%(w/w)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 25% 내지 약 32%(w/w)의 범위이다.

정제는 다양한 하나이상의 통상적인 부형제, 예를들어 결합제, 완충제, 윤활데, 활주제, 농조화제, 감미제, 향미제, 및 칼라를 포함할 수 있다. 일부의 부형제가 다중 목적으로 역할을 할 수 있다.

윤활제 및 활주제는 특정 투여 형태의 제조에 사용될 수 있고, 보통 정제를 제조할 때에 사용된다. 윤활제 및 활주제의 예는 수소화 식물유, 예를들어 수소화 목화씨유, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 활석, 이들의 혼합물, 및 본 분야에 알려진 그밖의 것이다. 흥미로운 윤활제 및 활주제는 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드성 실리카의 혼합물이다. 바람직한 윤활제는 수소화 식물유 형 I(미분화된), 가장 바람직하게는 수소화, 방취된 목화씨유(Akofine NF^TM(전에는 Sterotex^TM라고 불림)으로서 Karlshamns가 시판)이다. 윤활제 및 활주제는 일반적으로 정제 총중량의 0.2 내지 7.0%를 차지한다.

착색제 및 안료와 같은 다른 부형제가 본 발명의 정제에 또한 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료는 이산화 티탄 및 식품에 적절한 염료를 포함한다. 착색제는 본 발명의 정제에서 임의의 성분이나, 사용될 때, 착색제는 정제 총중량을 기준으로 3.5%이하의 양으로 존재할 수 있다.

향미제는 조성물에서 임의의 사항이고, 합성 향미유 및 향미 방향족 또는 천연 오일, 식물 잎으로부터의 추출물, 꽃, 과일등 및 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 이들은 신나몬유, 윈터그린(wintergreen)유, 박하유, 야생 정향나무잎유(bay oil), 아니스유, 유칼립투스, 타임유(thyme oil)를 포함할 수 있다. 또한 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프 프루트를 포함하는 시트루스유, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 나무 딸기, 체리, 서영 오얏, 파인애플, 아프리코트등을 포함하는 과일 에센스가 향미제로서 유용하다. 향미제의 양은 원하는 관능검사 효과를 포함하는 다수의 인자에 좌우될 수 있다. 일반적으로, 향미제는 약 0 % 내지 약 3%(w/w)의 양으로 존재한다.

본 분야에 알려진 바와 같이, 정제 블렌드는 타정전에 건식-과립화 또는 습식 과립화 될 수 있다. 타정 과정 그자체는 다르게는 표준이고 통상적인 정제 프레스를 이용하여 원하는 성분들의 블렌드 또는 혼합물로부터 정제를 적절한 형태로 형성시켜 쉽게 실시된다.

본 발명의 정제는 또한 맛을 개선하고, 삼키는 것을 용이하게 하며, 우아한 외관을 주기위하여 필름-코팅될 수 있다. 많은 적절한 중합체성 필름-코팅 물질이 본 분야에 알려져 있다. 바람직한 필름-코팅 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 HPMC, 특히 HPMC 2910 5 mPa.s이다. 하이드록시프로필셀룰로즈, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적절한 필름-형성 중합체가 또한 여기에서 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체외에, 필름 코트는 추가로 가소제(예를들어, 프로필렌글리콜) 및 임의의 안료(예를들어, 이산화 티탄)를 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁액은 또한 항-접착제로서 활석을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 즉시 방출형 정제에 있어서, 필름 코트는 작고, 중량은 정제 총 중량의 약 3.5%(w/w)미만이다.

바람직한 투여 형태는 약물 코팅된 코어의 중량이 완전 투여 형태의 총중량의 40% 내지 60% 범위이고, 희석제의 중량은 20 내지 40% 범위이며, 붕해제의 중량은 3 내지 10% 범위이고, 나머지는 상기 기술된 하나이상의 부형제이다.

이트라코나졸 100 mg을 포함하는 경구 투여 형태의 예로서, 하기 처방이 제공될 수 있다:

슈가 코어 710-850 ㎛(20-25 메쉬/192 mg)

이트라코나졸 (100 mg)

HPMC 2910 5 mPa.s(150 mg)

미세결정성 셀룰로즈(452 mg)

미분화된 수소화 식물유 형 I (6 mg).

상기 기술된 공정 파라미터를 사용하여, 20-25 메쉬 코어, 항진균제 및 수용성 중합체의 약물 코트 층 및 얇은 밀봉-코팅 중합체 층을 포함하는 펠릿을 제조하는 편리하고, 재현성 있는 제조 방법이 수득될 수 있다. 약역학 연구에 따르면, 이렇게 수득된 펠릿은 우수한 용해 및 생물학적이용능 성질을 나타낸다.

본 발명에 따른 바람직한 투여 형태는 100 mg 이트라코나졸에 등량인 투여 형태가 적어도 다음과 같이 엄격한 조건(900 ml 인공 위즙(900 ml까지 증류수로 희 석된 1.8 g NaCl, 6.3 ml 진한 HCl 및 9 g 폴리소르베이트 20), 37℃, 100 ppm으로 회전하는 패들(paddles))하에서 USP-2 용해 장치에서 USP 시험〈711〉에 기술된 바와 같이 시험됐을 때 이용가능한 이트라코나졸의 적어도 85%가 60분안에 용해되는 것이다. 앞서의 한정에 부합하는 캡슐은 Q＞85%(60')를 갖는 것으로 말해질 수 있다. 바람직하게는 본 발명에 따른 캡슐은 보다 빠르게 용해되고 Q＞85%(30')를 갖는다.

실시예

a) 이트라코나졸 분무 용액 1

스테인레스 스틸 용기(10 ℓ)에 필터(5 μ)를 통과한 에탄올(3.147 kg) 및 메틸렌 클로라이드(4.722 kg)를 충전시켰다. 이트라코나졸(300 g) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910 5 mPa.s(450 g)을 교반하면서 첨가하였다. 이트라코나졸 분무 용액을 용해가 완전할 때 까지 교반시켰다.

b) 밀봉-코팅 분무 용액

스테인레스 스틸 용기(5 ℓ)에 메틸렌 클로라이드(291.6 g) 및 에탄올(194.4 g)을 교반하면서 충전하였다. 폴리에틸렌 글리콜 20000 (Macrogol 20000)(54 g)을 첨가하고 용액을 균질할 때 까지 교반하였다.

c) 약물 코팅 공정

6 인치 우스터(저부 분무) 삽입기가 장착된 유동층 제립기(Glatt, WSG 1 형)에 710-850 ㎛ (20-25 메쉬)의 슈가 코어 (575 g)를 적재시켰다. 코어를 약 50℃의 건조 공기로 가온시켰다. 유동 공기 부피를 최대의 약 45%까지 배출 공기 배브를 열어 조절하였다. 이트라코나졸 분무 용액을 이어서 장치중에서 움직이는 코어에 분무하였다. 용액을 약 1.9-2.0 바(0.19-0.2 MPa)의 연무 공기 압력에서 약 15 g.min^-1의 전달 속도로 분무하였다. 분무 공정이 완결되었을 때, 코팅된 코어를 60℃의 건조 공기를 약 2분 동안 추가로 공급하여 건조시켰다. 이어서 코팅된 코어를 20-25℃ 건조 공기를 약 10 내지 20분 동안 공급하여 장치에서 냉각되게 하였다. 장치를 비우고, 약물 코팅된 코어를 모아 스테인레스 스틸 드럼에 저장하였다.

d) 마이크로파 건조

잔류 용매 수준을 감소시키기 위하여, 이어서 코팅된 코어를 마이크로파 발생기(Collette)가 장착된 진공 가공기(Gral 25)에 옮기고, 25 kPa 및 1 내지 1.2 kW에서 1 시간동안 조사하였다(irradiated). 펠릿을 균질하게 건조시키기 위하여 매 3분마다 교반하였다.

e) 밀봉-코팅 공정

건조된 코팅된 코어를 다시 우스터 삽입기가 장착되고, 약 50℃의 건조 공기로 가온된 유동층 제립기에 넣었다. 이어서, 밀봉-코팅 분무 용액을 장치에서 움직이는 코팅된 코어에 분무하였다. 용액을 약 1.6 바(0.16 Mpa)의 연무 공기 압력에서 약 15 g.min^-1의 전달속도로 분무하였다. 분무 공정이 완결되었을 때 펠릿을 60℃의 건조 공기를 추가로 4분동안 공급하여 건조시켰다. 이어서 코팅된 코어를 20-25℃의 건조 공기를 약 5 분 내지 15분 동안 공급하여 장치에서 냉각되게 하였다. 펠릿을 장치에서 제거하여 적절한 용기에 저장하였다.

f) 캡슐 충전

약물 코팅된 펠릿을 표준 자동 캡슐 충전기(예, Model GFK-1500, Hoeffliger and Karg. Germany)를 사용하여 경질-젤라틴 캡슐(크기 0)에 충전하였다. 양호한 무게 분포를 갖는 캡슐을 얻기위하여, 캡슐 충전 속도를 최대 속도의 약 75-85%로 감소시켰다. 각 캡슐에 약 100 mg의 이트라코나졸에 등량인 약 460 mg의 팰릿이 넣어졌다. 상기 기술된 공정 파라미터를 사용하여, 모든 요건, 특히 용해 규격을 만족시키는 이트라코나졸 100 mg의 경질-젤라틴 캡슐이 얻어졌다.

g) 용해 성질

시험관내 용해 연구를 100 mg의 캡슐 제제에 대해 수행했다. 매질은 장치 2(USP 23, 〈711〉Dissolution, pp. 1791-1793)(패들, 100 ppm)내의 37℃의 900 ml 인공 위즙(900 ml 까지 증류수로 희석된 1.8 g NaCl, 6.3 ml 진한 HCl 및 9 g 폴리소르베이트 20)이었다.

h) 정제 제형화

상기 기술된 과정에 따라, (이트라코나졸):(HPMC 2910 5 mPa.s)= 1:1.5의 중량비를 갖는 한 배치의 펠릿을 제조하였다. 460 ml의 펠릿(192 mg 슈가 710-850 ㎛; 100 mg 이트라코나졸 및 150 ml 중합체를 포함)을 452 mg의 미세결정성 셀룰로즈 및 6 mg의 수소화 식물유 형 I(미분화)와 혼합하고 Extenterpress Courtois 27상에서 압착하여 900 mg의 공칭 중량을 갖는 정제를 수득했다.

i) 통상적인 가열화를 사용하여 건조시킨 펠릿과의 비교

진공 텀블(tumble)-건조기(25 kPa)에서 60℃에서 8, 24, 32 및 48시간 건조시키기 전 및 후에 패러그래프 c)에서 제조된 바와 같은 펠렛의 배치를 잔류 디클로로메탄 수준에 대해 시험하였다.

조건 디클로로메탄 농도(ppm)

건조시키기전 2,550

60℃, 8h 2,160

60℃, 24h 1,710

60℃, 32h 1,530

60℃, 48h 1,310

패러그래프 d)의 과정에 따라 건조된 펠릿의 샘플은 다음 데이타를 얻었다.

조건 디클로로메탄 농도(ppm)

건조전 2,550

1h ＜250

Claims (10)

1. 펠릿중의 디클로로메탄의 잔류 농도가 600 ppm 미만인 것을 특징으로 하는,

   a) 약 710 내지 약 1180 ㎛ (16-25 메쉬)의 직경을 갖는 원형 또는 구형의 중심 코어;

   b) 수용성 중합체 및 항진균제의 코팅 필름, 및

   c) 밀봉-코팅 중합체 층을 포함하는 펠릿.
2. 제 1 항에 있어서, 펠릿의 총중량을 기준으로하여

   a) 35 내지 60 중량 퍼센트의 코어 물질;

   b) 23 내지 37 중량 퍼센트의 수용성 중합체;

   c) 15 내지 25 중량 퍼센트의 항진균제; 및

   d) 2 내지 4 중량 퍼센트의 밀봉-코팅 중합체를 포함하는 펠릿.
3. 제 2 항에 있어서, 코어 물질이 710-850 ㎛(20-25 메쉬)의 슈가 코어이고, 수용성 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이며, 항진균제가 이트라코나졸인 펠릿.
4. 제 3 항에 있어서, 항진균제:수용성 중합체의 중량비가 약 1:1 내지 약 1:2인 펠릿.
5. 제 2 항에 있어서, 밀봉-코팅 중합체가 폴리에틸렌 글리콜인 펠릿.
6. 제 3 항에 있어서, 대략

   a) 40 내지 43 퍼센트의 슈가 코어;

   b) 30 내지 35 퍼센트의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910 5 mPa.s

   c) 20 내지 25퍼센트의 이트라코나졸 또는 사퍼코나졸; 및

   d) 2 내지 4 퍼센트의 폴리에틸렌 글리콜 20000을 포함하는 펠릿.
7. 항진균 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 따른 펠릿을 함유하는 약제학적 투여 형태.
8. 제 7 항에 있어서, 투여 형태가 경질-젤라틴 캡슐인 투여 형태.
9. a) 우스터 (저부 분무) 삽입기가 장착된 유동층 제립기에서 메틸렌 클로라이드 및 에탄올로 구성된 유기 용매중의 항진균제 및 수용성 중합체 용액을 슈가 코어에 분무하여 코팅하고;

   b) 생성된 코팅된 코어에 진공에서 마이크로파 또는 무선주파를 조사하여 건조시키며;

   c) 우스터 (저부 분무) 삽입기가 장착된 유동층 제립기에서 메틸렌 클로라이드 및 에탄올로 구성된 유기 용매중의 밀봉-코팅 중합체 용액을 건조된 코어에 분무하여 밀봉-코팅하는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 따른 펠릿의 제조방법.
10. 제 9 항에 따른 방법에 의해서 수득될 수 있는 약물-코팅된 펠릿.