ES2624593T3 - Sal de hidrobromuro de un compuesto anti-VIH. - Google Patents
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Abstract
Una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en un polímero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa y vitamina E TGPS.
Description
Se llenaron cápsulas con las diversas sales del compuesto de fórmula (I) en las cantidades mostradas en la siguiente Tabla 2.
5 Ejemplo 2 -Estudio in-vivo de biodisponibilidad en perros del compuesto de fórmula (I) comparado con sales del compuesto de fórmula (I).
Se usaron cuatro perros macho por formulación ensayada. Se aleatorizaron los animales por los grupos de ensayo mediante un algoritmo aleatorio generado por ordenador según el peso corporal, con todos los animales dentro de ± 20% de la media de sexo. Se realizó una inspección de la salud previamente a comenzar el tratamiento para
10 asegurar que los animales estaban en un buen estado de salud. Se sometieron los perros a un periodo de aclimatación de al menos 5 días antes de comenzar el tratamiento en condiciones de laboratorio. Se mantuvo un entorno controlado en la habitación. Se dosificaron los animales una vez por vía oral con las formulaciones del ejemplo 1 y se recogió sangre de todos los animales con anestesia liviana con éter a intervalos regulares durante un periodo de 12, 24 ó 48 horas después de la dosificación.
15 Los parámetros farmacocinéticos medios relativos a la concentración media de plasma con el tiempo de cada formulación de ensayo se muestran en la Tabla 3. La desviación estándar, cuando se calcula, se muestra entre paréntesis. El análisis de la concentración de plasma máxima (Cmáx) y biodisponibilidad en términos de área bajo la curva (ABC0-último) muestra que la sal de hidrobromuro de compuesto (I), esto es el compuesto de fórmula (I) presenta biodisponibilidad ventajosamente mejorada en perros comparado con otras sales de compuesto (I). tmáx es
20 el tiempo que lleva alcanzar la concentración de plasma máxima. túltimo es el último instante al que se determinó la concentración de plasma máxima.
8
Ejemplo 3 -Formulación secada por pulverización que comprende el compuesto de fórmula (I).
- imagen9
- Formulación G
- Compuesto de fórmula (I)
- 59,3 mg
- HPMC 5 m Pa.s
- 177,9 mg
5
Para preparar la formulación G, el compuesto de fórmula (I) se disolvió en un primer vaso de precipitados en metanol/diclorometano 50/50% v/v a una concentración de 6,5 g por 750 ml de metanol/diclorometano. Se disolvió HPMC 2910 5 mPa.s en metanol/diclorometano 50/50% v/v en un segundo vaso de precipitados. La concentración de HPMC 2910 5 mPa.s en la disolución fue 6,5 g por 100 ml de metanol/diclorometano.
10 Se mezclaron con posterioridad las dos disoluciones y se secaron por pulverización después usando las siguientes condiciones de operación de secado por pulverización:
- Temperatura de aire de entrada:
- 80°C
- Temperatura de aire de salida:
- 40-55°C
- Caudal de la disolución:
- 12 ml/min
- Presión de aire:
- 0,1 MPa (1 bar)
Después de secado por pulverización, se secó el polvo secado por pulverización a presión reducida a 40°C durante 5 días. Se llenaron con la formulación resultante cápsulas de color naranja Suecia.
15 Se llevó a cabo un estudio en perros in-vivo de la biodisponibilidad de cápsulas que comprendían formulación G como se describe en el Ejemplo 2. Los parámetros farmacocinéticos medios se muestran en la Tabla 6. La desviación estándar, cuando se calcula, se muestra entre paréntesis.
- Parámetro
- Formulación G
- tmáx (h)
- 1,0 (1,0-2,0).
- túltimo (h)
- 48 (0)
- ABC0-último (ng.h/ml) (sin normalización de la dosis)
- 13.752 (2.378)
- Cmáx (ng/ml) (sin normalización de la dosis)
- 1.263 (165,6)
- ABC0-último (ng.h/ml) (dosis normalizada a 1 mg/kg)
- 1.179 (293,7)
- Cmáx (ng/ml) (dosis normalizada a 1 mg/kg)
- 107,0 (15,38)
Ejemplo 5 -Estudio in-vivo de biodisponibilidad en seres humanos del compuesto de fórmula (I) Formulación L.
20 Para preparar la formulación L, se disolvieron 118,6 mg del compuesto de fórmula (I) en un primer vaso de precipitados en metanol/diclorometano 50/50% v/v a una concentración de 6,5 g por 750 ml de metanol/diclorometano. En un segundo vaso de precipitados, se disolvieron 234,8 mg de HPMC 2910 5 mPa.s en metanol/diclorometano 50/50% v/v. La concentración de HPMC 2910 5 mPa.s en la disolución fue 6,5 g por 100 ml
9
de metanol/diclorometano. Se mezclaron con posterioridad las dos disoluciones y después se pulverizaron sobre 121 mg de HMPC 5 mPa.s. Se llenaron con el polvo resultante cápsulas de color naranja Suecia. Una cápsula de formulación L contenía 118,6 mg del compuesto de fórmula (I), que es equivalente a 100 mg de compuesto (A).
Se llevó a cabo una prueba de bioequivalencia humana aleatorizada para controlar la biodisponibilidad en seres humanos de formulación L.
Para la formulación L, se suministraron a nueve individuos 800 mg de formulación L dos veces al día durante 13 días, con una dosis única el día 14. Se determinó un perfil farmacocinético de 12 h el día 1 y el día 14. Se determinaron concentraciones predosis cada dos días. Los resultados se enumeran en la siguiente Tabla.
- Hora programada
- Conc. en plasma de TMC125 (ng/ml) Media ± DE
- Día 1
-
imagen10
- 0 h
- No cuantificable
- 1 h
- 35,3 ± 33,1
- 2 h
- 638 ± 451
- 3 h
- 1.220 ± 750
- 4 h
- 136 ± 681
- 6 h
- 1.020 ± 395
- 8 h
- 680 ± 285
- 10 h
- 476 ± 182
- 12 h
- 392 ± 166
- Día 3
-
imagen11
- 0 h
- 1.230 ± 341
- Día 5
-
imagen12
- 0 h
- 1.630 ± 513
- Día 7
-
imagen13
- 0 h
- 1.830 ± 769
- Día 9
-
imagen14
- 0 h
- 1.830 ± 720
- Día 11
-
imagen15
- 0 h
- 1.940 ± 758
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