ES2633177T3 - Dipéptido química y metabólicamente estable que presenta una potente actividad bloqueadora de los canales de sodio - Google Patents

Dipéptido química y metabólicamente estable que presenta una potente actividad bloqueadora de los canales de sodio Download PDF

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Abstract

Compuesto representado por la Fórmula (I):**Fórmula** y racematos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, polimorfos, pseudopolimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

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La presente descripción también describe un procedimiento para el tratamiento del estreñimiento, que comprende:
la administración de una cantidad eficaz del compuesto I descrito en el presente documento en un sujeto que lo necesite. En una forma de realización de este procedimiento, el compuesto se administra bien por vía oral o como 5 supositorio o enema.
La presente descripción también describe un procedimiento para el tratamiento de la diverticulitis crónica, que comprende:
10 la administración de una cantidad eficaz del compuesto I descrito en el presente documento en un sujeto que lo necesite. La presente descripción también describe tratamientos que utilizan el bloqueador de los canales de sodio cuando se administran con un potenciador osmótico. Por consiguiente, un bloqueador de los canales de sodio como el de la Fórmula I, cuando se utiliza junto con osmolitos proporcionará una vida media farmacodinámica prolongada en las
15 superficies mucosas en comparación con otro compuesto utilizado por separado.
La presente descripción también describe tratamientos que utilizan el bloqueador de los canales de sodio de la Fórmula (I) y osmolitos conjuntamente que son absorbidos menos rápidamente por las superficies mucosas, especialmente las superficies de las vías respiratorias.
20 La presente descripción también describe composiciones que contienen un bloqueador de los canales de sodio de la Fórmula (I) y osmolitos.
Los objetivos de la descripción se pueden conseguir con un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad
25 mejorado mediante el aumento del aclaramiento mucociliar y la hidratación de las mucosas que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula (I) definida en el presente documento y un osmolito en un sujeto que requiera un aumento del aclaramiento mucociliar y la hidratación de las mucosas.
Los objetivos de la descripción también se pueden conseguir con un procedimiento para inducir el esputo con fines 30 de diagnóstico, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula (I) definida en el presente documento y un osmolito en un sujeto que lo necesite.
Los objetivos de la descripción también se pueden conseguir con un procedimiento para el tratamiento contra el ántrax, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula (I) definida en el 35 presente documento y un osmolito en un sujeto que lo necesite.
Los objetivos de la descripción también se pueden conseguir con un procedimiento de tratamiento de profilaxis, profilaxis post-exposición, preventiva o terapéutica contra enfermedades o estados provocados por patógenos, particularmente patógenos que pueden ser utilizados en bioterrorismo, que comprenden la administración de una
40 cantidad eficaz del compuesto de la Fórmula (I) definida en el presente documento en un sujeto que lo necesite.
Los objetivos de la descripción también se pueden conseguir con una composición, que comprende el compuesto de la Fórmula (I) definido en el presente documento y un compuesto osmóticamente activo.
45 DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1: curva dosis respuesta de la inhibición de ENaC con P-1046 (I) y amilorida. La potencia de P-1046 en comparación con la amilorida se generó en estudios en cámara Ussing utilizando cultivos primarios de células epiteliales bronquiales caninas. La P-1046 es más de 100 veces más potente que la amilorida tal como indica el
50 cambio hacia la izquierda de la curva de respuesta a la dosis. Figura 2: Los efectos de P-1046 (Fórmula I, 15) concentración en la producción de lágrimas en ratas ExLac. Los valores de partida PRT de producción de lágrimas se muestran en el panel izquierdo y los valores corregidos con los valores de referencia se muestran en el panel derecho. En todas las concentraciones, P-1046 aumentó la producción de lágrimas en ratas ExLac 15 minutos post-dosis o ligeramente por debajo de los valores de producción
55 de lágrimas observados en las ratas normales. Los efectos todavía se observaban 2 horas después de la dosis, con la excepción del grupo de dosis de 0,1 mM. En todos los grupos n=4. Figura 3: El aclaramiento de P-1046 (Fórmula I, 15) de la superficie ocular. La concentración de P-1046 se determinó utilizando los procedimientos descritos anteriormente mediante la determinación de la masa de P-1046 extraída de cada hebra y determinando la concentración basada en el volumen de fluido introducido en la hebra. Para todas las
60 concentraciones ensayadas, P-1046 muestra un aclaramiento bifásico evidente, a través del cual la mayoría de
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fármacos son aclarados de la superficie ocular en 30 minutos post-dosis, seguido por una fase de aclaramiento lento desde 30 a 120 minutos post-dosis. Cabe destacar que la concentración de P-1046 durante la fase de aclaramiento lento para la concentración ≥ 1 mM se sitúa bien por encima de la CI50 para P-1046 (5,3 nM), por lo que proporciona un aumento duradero en el volumen de las lágrimas.
5 Figura 4: Figura 4. Los efectos de P-1046 10 mM (Fórmula I, 15) en la producción lágrimas en ratas ExLac. Los valores de partida PRT de producción de lágrimas se muestran en el panel izquierdo y los valores corregidos con los valores de referencia se muestran en el panel derecho. Una sola dosis de 10 mM de P-1046 produjo un aumento de volumen de lágrimas en relación a los controles de vehículo. Mientras los datos de producción cruda de lágrimas no son significativos más allá de los 60 minutos (reflejando los valores de referencias superiores para los animales
10 control en relación con los animales tratados con P-1046), los datos corregidos con los valores de referencia son estadísticamente significativos en todos los tiempos post-dosis (p < 0,03). En ambos grupos n=3. Figura 5: Análisis HPLC de P-1046 (Fórmula I, 15), solubilidad/estabilidad de las muestras a Día 1 y al día 10. No se observó degradación de P-1046 después de 10 días a 50ºC a pH 4,2 en tampón citrato con NaCl al 2,8%. P-1046 es totalmente soluble en este tampón a la mayor concentración probada 8,8 mg/ml.
15 Figura 6: Resumen de la tolerancia ocular de P-1046. (A) La puntuación acumulativa de Draize para cada grupo de dosis y para cada intervalo de dosificación (los datos son la suma de todas las puntuaciones de la escala de Draize para el ojo derecho). Ambos regímenes de dosis para P-1046 muestran sólo aumentos ligeros en la escala de Draize que no son mayores que los observados en los animales tratados con vehículo. Por comparación, un compuesto identificado como irritante en el mismo estudio se muestra en amarillo. (B) La tasa de parpadeo media
20 para cada grupo de dosis en cada intervalo de dosificación. Ambos regímenes de dosis para P-1046 muestran sólo aumentos ligeros en algunos tiempos, de forma similar a los animales tratados con vehículo. Estos datos sugieren que P-1046 a 10 y 30 mM no provoca escozor en el momento de la instalación. Figura 7: Niveles plasmáticos de P-1046 después de la dosis ocular. (A) Los niveles plasmáticos de los animales individuales durante y después de 8 dosis de P-1046 10 mM (50 ul/dosis). (B) Los niveles plasmáticos de animales
25 individuales durante y después de 4 dosis de P-1046 30 mM (50 ul/dosis).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVECIÓN
La presente descripción se basa en el descubrimiento de que el compuesto de la Fórmula (I) es más potente y/o es
30 absorbido menos rápidamente por las superficies mucosas, especialmente las superficies de las vías respiratorias, en comparación con los bloqueadores de los canales de sodio conocidos, como amilorida, benzamilo y fenamilo. Por consiguiente, el compuesto de la Fórmula (I) presenta una vida media más larga en las superficies de las mucosas en comparación con estos compuestos.
35 La presente descripción se basa también en el descubrimiento de que algunos compuestos englobados en la Fórmula (I) son (1) absorbidos menos rápidamente por las superficies mucosas, especialmente las superficies oculares en comparación con compuestos conocidos y (2) cuando son absorbidos por las superficies mucosas después de su administración en las superficies mucosas, son excretados principalmente de forma no renal para minimizar las posibilidades de hiperpotasemia.
40 La presente descripción se basa también en el descubrimiento de que algunos compuestos englobados en la Fórmula (I) proporcionan procedimientos para el tratamiento que aprovechan las propiedades farmacológicas de los compuestos descritos anteriormente.
45 En particular, la presente descripción se basa también en el descubrimiento de que algunos compuestos englobados en la Fórmula (I) rehidratan las superficies mucosas.
En particular, la presente descripción se basa también en el descubrimiento de que algunos compuestos englobados en la Fórmula (I) son útiles para el tratamiento del ojo seco y enfermedades oculares relacionadas.
50 El Compuesto I descrito en el presente documento se puede preparar y utilizar como la base libre. Alternativamente, el compuesto se puede preparar y utilizar como una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen o mejoran la actividad biológica deseada del compuesto madre y no transmiten efectos tóxicos no deseados. Ejemplos de estas sales son (a) sales de adición de ácido formadas con ácidos
55 inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; (b) sales formadas con ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido palmítico, ácido algínico, ácido poliglutámico, ácido naftalenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido poligalacturónico, ácido malónico, ácido
60 sulfosalicílico, ácido glicólico, 2-hidroxi-3-naftoato, pamoato, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido ftálico, ácido
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Todas las formas tautoméricas posibles de las guanidinas y guanidinas de acilo y todas las formas de realización de la Fórmula I están dentro del alcance de la descripción presente.
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proteger mediante los procedimientos para el tratamiento profiláctico post exposición, de rescate y terapéutico de la descripción incluye cualquier patógeno que pueda entrar en el cuerpo a través de la boca, la nariz o las fosas nasales y después dirigirse así a los pulmones. Normalmente, los patógenos serán patógenos que se transmiten por el aire, tanto de forma natural o mediante la formación de aerosoles. Los patógenos pueden surgir de forma natural o 5 pueden haber sido introducidos en el medio ambiente intencionadamente después de una atomización u otro procedimiento de introducción de patógenos en el medio ambiente. Muchos patógenos que no se transmiten de forma natural por el aire han sido o serán atomizados para su uso en bioterrorismo. Los patógenos para los que el tratamiento de la descripción puede ser útil incluyen, pero no se limita a, patógenos prioritarios de categoría A, B y C expuestos por el NIAID. Estas categorías corresponden generalmente a las listas recopiladas por los Centers for 10 Disease Control and Prevention (CDC) (Centros para el control de enfermedades y para la prevención). De acuerdo con la CDC, los agentes de categoría A son los que se pueden diseminar o transmitir fácilmente de persona a persona, provocan una gran mortalidad y presentan un gran potencial de impacto para la salud pública. Los agentes de Categoría B son los siguientes en orden de prioridad e incluyen los agentes que se pueden diseminar de forma moderadamente fácil y provocan una morbilidad moderada y una mortalidad baja. La Categoría C consiste en 15 patógenos emergentes que se podrían diseñar para una diseminación masiva en el futuro debido a su disponibilidad, facilidad de producción y diseminación y potencial para causar una morbilidad y mortalidad elevadas. Los ejemplos particulares de estos patógenos son ántrax y peste. Los patógenos adicionales contra los que se puede proteger o contra los que se puede reducir el riesgo de infección incluyen los virus de la gripe, los rinovirus, los adenovirus y los virus sincitiales respiratorios y similares. Otro patógeno contra el que se puede proteger es el coronavirus, que se
20 cree puede causar síndrome respiratorio agudo severo (SARS).
Los compuestos de la presente descripción también se pueden utilizar conjuntamente con un agonista del receptor P2Y2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominada a veces también “agente activo” en el presente documento). La composición puede comprender además un agonista del receptor P2Y2 o una sal
25 farmacéuticamente aceptable del mismo (denominada a veces también “agente activo” en el presente documento). El agonista del receptor P2Y2 se incluye generalmente en una cantidad eficaz para estimular la secreción de cloruro y de agua por parte de las superficies de las vías respiratorias, particularmente las superficies de las vías respiratorias nasales. Los agonistas del receptor P2Y2 adecuados están descritos en las columnas 9-10 de los documentos U.S. 6.264.975, U.S. 5.656.256 y U.S. 5.292.498.
30 También se pueden utilizar broncodilatadores en combinación con compuestos de la presente invención. Estos broncodilatadores incluyen, pero no se limitan a, agonistas ß-adrenérgicos que incluyen, pero no se limitan a, epinefrina, isoproterenol, fenoterol, albutereol, terbutalina, pirbuterol, bilolterol, metaprotenerol, iosetarina, xinofoato de salmeterol, así como agentes anticolinérgicos que incluyen, pero no se limitan a, bromuro de ipratropio, así como
35 compuestos como teofilina y aminofilina. Estos compuestos se pueden administrar según las técnicas conocidas, ya sea antes o bien conjuntamente con los compuestos activos descritos en el presente documento.
Otro aspecto de la presente descripción es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo como el descrito anteriormente en un vehículo farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, una solución acuosa como
40 vehículo). En general, el compuesto activo está incluido en la composición en una cantidad eficaz para el tratamiento de las superficies mucosas, como inhibir la reabsorción de agua por parte de las superficies mucosas, incluyendo las superficies de las vías respiratorias y otras.
Los compuestos activos descritos en el presente documento se pueden administrar en las superficies mucosas
45 mediante cualquier mecanismo adecuado, incluyendo vía tópica, vía oral, vía rectal, vía vaginal, vía ocular y vía dérmica, etc. Por ejemplo, para el tratamiento del restreñimiento, los compuestos activos se pueden administrar por vía oral o por vía rectal a la superficie mucosa gastrointestinal. El compuesto activo se puede combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable en cualquier forma adecuada, como solución salina fisiológica estéril o diluida, solución tópica, en gotas, en comprimido o similares para una administración por vía oral, como un
50 supositorio para una administración rectal o genitouretral, etc. Si se desea, se pueden incluir excipientes en la formulación para aumentar la solubilidad de los compuestos activos.
Los compuestos activos descritos en el presente documento se pueden administrar en las superficies de las vías respiratorias de un paciente mediante cualquier medio adecuado, incluyendo en forma de espray, nebulización o
55 gotas de los componentes activos en un vehículo farmacéuticamente aceptable como las soluciones salinas fisiológicas o diluidas o agua destilada. Por ejemplo, los compuestos activos se pueden preparar como formulaciones y administrarse como se describe en el documento U.S. Patent No. 5.789.391 para Jacobus.
Los agentes activos en partículas sólidas o líquidas preparados para realizar la presente descripción podrían, como 60 se ha indicado anteriormente, incluir partículas de un tamaño respirable o no respirable; es decir, para las partículas
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que se administre la concentración máxima (5 x 10-5 M), el baño luminal se reemplaza tres veces con una solución fresca de KBR sin fármacos y se mide la ISC resultante después de que cada lavado durante aproximadamente 5 minutos. La reversibilidad está definida como el valor del porcentaje de retorno a la línea de referencia para la corriente de sodio después del tercer baño. Todos los datos de las pinzas de voltaje se recopilan a través de una
5 interfaz del ordenador y se analizan off-line. Las relaciones dosis-efecto para todos los compuestos son consideradas y analizadas con el programa informático Prism 3.0. Los valores CI50, las concentraciones eficaces máximas y la reversibilidad se calculan en comparación con amilorida y benzamilo como controles positivos. En la Tabla 2 se muestra la potencia de la actividad del bloqueo de los canales de sodio de los compuestos representativos en células acabadas de extraer de las vías respiratorias
10 de un perro.
Tabla 2. Medición in vitro de la actividad del bloqueo de los canales de sodio
Compuesto
CI50 (nM)
I
5,3
Amilorida
781
15 Ensayos farmacológicos de absorción
(1) Ensayo de desaparición apical
Las células bronquiales (de perro, humanas, de oveja o de roedor) se siembran a una densidad de 0,25 x 106/cm2 en
20 una membrana porosa recubierta de colágeno Transwell-Col con un área de crecimiento de 1,13 cm2 de crecimiento en una interfaz aire-líquido en un medio hormonalmente definido que promueve un epitelio polarizado. Entre 12 a 20 días después del desarrollo de una interfaz aire-líquido (ALI) se espera que una cantidad >90% de los cultivos se hayan ciliado, y que las mucinas se acumulen en las células. Para garantizar la integridad de las preparaciones primarias de células epiteliales de las vías respiratorias, se miden las diferencias entre la resistencia transepitelial
25 (Rt) y la potencia transepitelial (PD), que son indicadores de la integridad de la naturaleza polarizada del cultivo. Para realizar estudios sobre las tasas de absorción de superficies apicales, se prefieren los sistemas de células humanas. El ensayo de desaparición se realiza bajo condiciones que imitan las películas “delgadas” in vivo (~25 µl) y se inicia mediante la adición de bloqueadores experimentales de los canales de sodio o controles positivos (amilorida, benzamilo, fenamilo) a la superficie apical a una concentración inicial de 10 µM. Se recogen una serie de
30 muestras (volumen de 5 µl por muestra) en varios puntos de tiempo, incluyendo 0, 5, 20, 40, 90 y 240 minutos. Las concentraciones se determinan midiendo la fluorescencia intrínseca de cada bloqueador de los canales de sodio utilizando un fluorímetro para microplacas o mediante HPLC. Los análisis cuantitativos utilizan una curva estándar generada a partir de materiales estándares de referencia de concentración y pureza conocidas. El análisis de los datos sobre la tasa de desaparición se realiza utilizando una regresión no lineal, una disminución exponencial
35 monofásica (Prism V 3.0).
2. Ensayo con microscopio confocal de la absorción de congéneres de amilorida
Prácticamente todas las moléculas parecidas a la amilorida son fluorescentes bajo luz ultravioleta. Esta propiedad de 40 estas moléculas se puede utilizar para medir directamente la absorción celular utilizando un microscopio confocal x
z. Las concentraciones equimolares de compuestos experimentales y los controles positivos incluyendo la amilorida y compuestos que muestran una rápida absorción en el interior del compartimento celular (benzamilo y fenamilo) se colocan sobre la superficie apical de los cultivos de vías respiratorias en la platina del microscopio confocal. Después de un tiempo, se obtienen unas imágenes seriadas x-z y se cuantifica la magnitud de fluorescencia acumulada en el
45 compartimento celular y se representa gráficamente como un cambio en la fluorescencia versus tiempo.
3. Ensayos in vitro del metabolismo del complejo
Las células epiteliales de las vías respiratorias tienen la capacidad de metabolizar fármacos durante el proceso de
50 absorción transepitelial. Además, aunque menos probable, es posible que los fármacos se puedan metabolizar en las superficies epiteliales de las vías respiratorias mediante la actividad de ectoenzimas específicas. Quizás más probable como un evento ecto-superficie, los compuestos se pueden metabolizar mediante las secreciones infectadas que ocupan el lumen de las vías respiratorias de pacientes con enfermedades pulmonares, por ejemplo, fibrosis quística. Por consiguiente, se realizan una serie de ensayos para caracterizar el metabolismo del compuesto
55 que resulta de la interacción de los compuestos del ensayo con el epitelio de las vías respiratorias humanas y/o productos del lúmen epitelial de las vías respiratorias humanas.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
PT2723176T (pt) 2011-06-27 2017-07-18 Parion Sciences Inc Dipéptido química e metabolicamente estável que possui potente atividade bloqueadora do canal de sódio
WO2013064451A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel process for the preparation of acylguanidines and acylthioureas
CA2854217C (en) 2011-11-02 2019-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazinoylguanidine compounds and their use as epithelial sodium channel blockers, medicaments containing said compounds and processes for the preparation thereof
US8859559B2 (en) 2011-12-20 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
WO2013174757A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof
LT2855435T (lt) 2012-05-29 2018-09-10 Parion Sciences, Inc. Amino amidai, panašūs į dendrimerus, su natrio kanalų blokavimo aktyvumu, skirti gydyti sausų akių sindromą ir kitas gleivinių ligas
WO2014044849A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
HUE032891T2 (hu) 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére
US9029382B2 (en) 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds
SG11201601291QA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Parion Sciences Inc Dithiol mucolytic agents
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US20150376145A1 (en) 2014-06-30 2015-12-31 Parion Sciences, Inc. Stable sodium channel blockers
MX2017009764A (es) 2015-01-30 2018-03-28 Parion Sciences Inc Agentes mucolíticos de monotiol novedosos.
JP2018520986A (ja) 2015-04-30 2018-08-02 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ジチオール粘液溶解剤の新規なプロドラッグ

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL299931A (es) 1962-10-30
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4540564A (en) 1982-05-18 1985-09-10 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4479932A (en) 1982-05-18 1984-10-30 University Of Florida Brain-specific drug delivery
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
JPS6032714A (ja) 1983-08-01 1985-02-19 Teijin Ltd 鼻腔粘膜に適用するための安定化された粉末状薬学的組成物
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5292498A (en) 1991-06-19 1994-03-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of treating lung disease with uridine triphosphates
ES2141108T3 (es) 1991-07-02 2000-03-16 Inhale Inc Metodo y dispositivo para proporcionar medicamentos en aerosol.
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
BR9307270A (pt) 1992-10-19 1999-06-01 Dura Pharma Inc Inalador de pó seco
US5819726A (en) 1993-01-29 1998-10-13 Aradigm Corporation Method for the delivery of aerosolized drugs to the lung for the treatment of respiratory disease
AUPM411494A0 (en) 1994-02-25 1994-03-24 Central Sydney Area Health Service Method and device for the provocation of upper or lower airway narrowing and/or the induction of sputum
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5789391A (en) 1996-07-03 1998-08-04 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sinusitis with uridine triphosphates and related compounds
ATE347880T1 (de) 1998-10-20 2007-01-15 Univ North Carolina Methoden zum befeuchten der nasenschleimhaut
US6926911B1 (en) 1998-12-22 2005-08-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US6858614B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenolic guanidine sodium channel blockers
US6903105B2 (en) 2003-02-19 2005-06-07 Parion Sciences, Inc. Sodium channel blockers
WO2005016879A2 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Parion Sciences, Inc. Cyclic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20050090505A1 (en) 2003-08-18 2005-04-28 Johnson Michael R. Methods of reducing risk of infection from pathogens
JP2007502827A (ja) 2003-08-18 2007-02-15 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド 脂肪族ピラジノイルグアニジンナトリウムチャネルブロッカー
CA2534682C (en) 2003-08-18 2013-02-26 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7745442B2 (en) 2003-08-20 2010-06-29 Parion Sciences, Inc. Methods of reducing risk of infection from pathogens
US20090253714A1 (en) 2003-08-20 2009-10-08 Johnson Michael R Methods of reducing risk of infection from pathogens
US7375102B2 (en) 2004-06-28 2008-05-20 Amgen Sf, Llc Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use
US7399766B2 (en) 2004-08-18 2008-07-15 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
KR20070059063A (ko) 2004-08-18 2007-06-11 마이클 알 존슨. 지방족 아미드 및 에스테르 피라지노일구아니딘 나트륨채널 차단제
CA2575680A1 (en) 2004-08-18 2006-03-02 Michael R. Johnson Cyclic amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US20090324724A1 (en) 2004-08-18 2009-12-31 Parion Sciences, Inc. Soluble amide & ester pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US7807834B2 (en) 2005-08-03 2010-10-05 Parion Sciences, Inc. Capped pyrazinoylguanidine sodium channel blockers
US8324218B2 (en) 2006-06-09 2012-12-04 Parion Sciences, Inc. Aliphatic pyrazinoylguanidine sodium channel blockers with beta agonist activity
US20110195973A1 (en) 2006-06-09 2011-08-11 Parion Sciences, Inc. Cyclic substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity
ES2392999T3 (es) 2006-06-09 2012-12-17 Parion Sciences, Inc. Bloqueadores de canales de sodio pirazinoilguanidina sustituida con fenilo que tienen actividad agonista beta
AR062741A1 (es) 2006-09-07 2008-12-03 Hirsh Andrew J Metodo para aumentar la hidratacion de la mucosa y la evacuacion de l a mucosa mediante tratamiento con bloquadores de los canales del sodio y osmolitos
JP2010502739A (ja) 2006-09-07 2010-01-28 パリオン・サイエンシィズ・インコーポレーテッド ナトリウムチャネル阻害剤及び浸透圧調節物質を用いた処置による粘膜水和及び粘液クリアランスの改善
WO2008124496A1 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Parion Sciences, Inc. Method of treating acid-sensing ion channel mediated pain, cough, and central nervous system disorders
US8288391B2 (en) 2007-04-03 2012-10-16 Parion Sciences, Inc. Pyrazinoylguanidine compounds for use as taste modulators
WO2009049159A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Parion Sciences, Inc. Delivering osmolytes by nasal cannula
CN101951913A (zh) 2008-02-26 2011-01-19 帕里昂科学公司 聚芳族钠通道阻断剂
US20100074881A1 (en) 2008-07-11 2010-03-25 Parion Sciences, Inc. Multiple nebulizer systems
PT2723176T (pt) 2011-06-27 2017-07-18 Parion Sciences Inc Dipéptido química e metabolicamente estável que possui potente atividade bloqueadora do canal de sódio
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
LT2855435T (lt) 2012-05-29 2018-09-10 Parion Sciences, Inc. Amino amidai, panašūs į dendrimerus, su natrio kanalų blokavimo aktyvumu, skirti gydyti sausų akių sindromą ir kitas gleivinių ligas
HUE032891T2 (hu) 2012-12-17 2017-11-28 Parion Sciences Inc Klórpirazin-karboxamid-származékok nem kielégítõ nyálkahártya-hidratáció által elõsegített megbetegedések kezelésére
US9029382B2 (en) 2012-12-17 2015-05-12 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds

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DK2723176T3 (en) 2017-07-31
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CA2839709A1 (en) 2013-01-03
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US10159672B2 (en) 2018-12-25

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