JP5102506B2

JP5102506B2 - 抗炎症用医薬組成物

Info

Publication number: JP5102506B2
Application number: JP2007027677A
Authority: JP
Inventors: 泰貴飯塚; 英一真船; 健司角田
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2006-03-17
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2027-02-07
Also published as: JP2007277222A

Description

本発明は、新規な抗炎症用医薬組成物に関する。

トラネキサム酸またはその塩、特にトラネキサム酸は、抗プラスミン作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用等が知られており、その効能効果は、全身性線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向（白血病、再生不良性貧血、紫斑病等および手術中・術後の異常出血）；局所線溶亢進が関与すると考えられる異常出血（肺出血、鼻出血、性器出血、腎出血、前立腺手術中・術後の異常出血）；湿疹およびその類症、蕁麻疹、薬疹・中毒疹における紅斑・腫脹・そう痒等の症状；扁桃炎、咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹等の症状；口内炎における口内痛および口内粘膜アフタである（非特許文献１参照）。
局所麻酔剤として知られているリドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチルなどは、局所麻酔作用、鎮痛作用や鎮痒作用があるとされている（非特許文献２参照）。しかし、これらが抗炎症作用を有することは知られていない。また、局所麻酔剤が抗炎症作用を有することも知られていない。
これまでに、トラネキサム酸と局所麻酔剤を含有する抗インフルエンザウイルス剤が示唆されている（特許文献１参照）。
しかし、トラネキサム酸と局所麻酔剤を含有する抗炎症用剤は知られておらず、さらに当該配合により抗炎症作用が増強されることを示唆または暗示したものも見当たらない。

国際公開第２００４／０３２９１５号パンフレット財団法人日本医薬情報センター編ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２００６１４９１〜１４９２頁株式会社学術情報流通センターＯＴＣハンドブック２００４−０５７９６〜７９７頁

本発明は、新規な抗炎症用医薬組成物を提供するものである。

本発明者らは、鋭意研究の結果、抗炎症作用を有するトラネキサム酸に、局所麻酔剤を併用したところ、驚くべきことにトラネキサム酸の抗炎症作用が増強されることを見出した。すなわち、トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤を含有する医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
（１）トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤を含有する抗炎症用医薬組成物。
（２）トラネキサム酸またはその塩が、抗炎症用医薬組成物全体の重量の０．００１〜３０重量％を含有する上記（１）に記載の抗炎症用医薬組成物。
（３）局所麻酔剤が、抗炎症用医薬組成物全体の重量の０．００１〜３０重量％を含有する上記（１）または（２）に記載の抗炎症用医薬組成物。
（４）局所麻酔剤が、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、メプリルカイン、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシデカン、アミノ安息香酸エチルおよびこれらの塩から選ばれる１種または２種以上である上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の抗炎症用医薬組成物。
（５）局所麻酔剤が、リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩およびアミノ安息香酸エチルから選ばれる１種または２種以上であるである上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の抗炎症用医薬組成物。
（６）局所麻酔剤が、塩酸リドカイン、ジブカイン塩酸塩およびアミノ安息香酸エチルから選ばれる１種または２種以上であるである上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の抗炎症用医薬組成物。
（７）トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載の抗炎症用医薬組成物。
（８）外用剤である上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の抗炎症用医薬組成物。
（９）剤形が、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤、液剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤またはゲル剤である上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の抗炎症用医薬組成物。
（１０）局所麻酔剤を有効成分とするトラネキサム酸またはその塩の作用増強剤。
（１１）局所麻酔剤を有効成分とするトラネキサム酸またはその塩の抗炎症作用増強剤。
（１２）リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩およびアミノ安息香酸エチルから選ばれる１種または２種以上を有効成分とするトラネキサム酸またはその塩の作用増強剤。
（１３）リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩およびアミノ安息香酸エチルから選ばれる１種または２種以上を有効成分とするトラネキサム酸またはその塩の抗炎症作用増強剤。

後記実施例から明らかなように、局所麻酔剤は、トラネキサム酸またはその塩の作用を増強し、トラネキサム酸またはその塩および局所麻酔剤を併用することにより、優れた抗炎症作用を示すことがわかった。
したがって、トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤を含有する抗炎症用医薬組成物は有用なものである。

本発明にかかるトラネキサム酸（トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸）またはその塩は、公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等を挙げることができる。本発明において、トラネキサム酸またはその塩としては、トラネキサム酸が好ましい。

本発明にかかる局所麻酔剤としては、例えば、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、メプリルカイン、パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシデカン、アミノ安息香酸エチル、およびこれらの塩等を挙げることができる。また、局所麻酔剤として挙げられた成分の塩としては、塩酸塩、炭酸塩、硫酸塩等を挙げることができる。これらは公知の化合物であり、その入手方法としては、市販品を用いてもよく、また公知の方法に基づき製造することも可能である。
本発明にかかる局所麻酔剤としては、リドカイン（２−ジメチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド）またはその塩、ジブカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチルが好ましい。リドカインの塩およびジブカインの塩としては、塩酸塩、炭酸塩、硫酸塩等を挙げることができる。本発明において、リドカインの塩としては、塩酸リドカインが好ましく、ジブカインの塩としては、ジブカイン塩酸塩が好ましい。

本発明の抗炎症用医薬組成物には、トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤以外に、さらに以下に示す医薬成分を配合してもよい。配合可能な成分としては、抗炎症剤（例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、殺菌消毒剤（例えば、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール等）、血管収縮剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等）、副腎皮質ステロイド（例えば、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸ベタメタゾン等）、局所刺激剤（例えば、ｌ-メントール等）、ビタミン剤（例えば、酢酸トコフェロール等）等を挙げることができるが、上記のもののみに限定されるべきものではない。これらの医薬成分は、単一成分を配合してもよく、２つ以上のものを組み合わせて配合してもよい。

本発明の抗炎症用医薬組成物は、経口的または非経口的に投与することができるが、本発明においては、非経口的に投与するのが好ましい。非経口的に投与する製剤としては、外用剤または注射剤が挙げられる。外用剤としては、口腔、鼻腔、結膜、直腸、膣等の粘膜、皮膚や肛門等に投与、塗布、噴霧等できるものが挙げられる。本発明にかかる外用剤の剤形としては、例えば、軟膏剤、硬膏剤、酒精剤、坐剤、液剤、エアゾール剤、スプレー剤、懸濁剤、乳剤、エキス剤、チンキ剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤等の剤形を挙げることができる。また、本発明の抗炎症用医薬組成物をうがい薬、のどスプレーや洗口液ならびに点鼻用および点耳用液剤等に配合してもよい。本発明においては、外用剤が好ましく、軟膏剤、坐剤、液剤、エアゾール剤、スプレー剤、懸濁剤、乳剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、またはゲル剤等の剤形がさらに好ましい。

製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、基剤、溶解剤、溶解補助剤、安定化剤、界面活性剤等を挙げることができる。
これらの製剤添加物は、１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の抗炎症用医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。例えば、外用で投与する場合、本発明の抗炎症用医薬組成物における、トラネキサム酸またはその塩の配合比としては、抗炎症用医薬組成物全体の重量に対して、トラネキサム酸またはその塩の配合比がトラネキサム酸として０．００１〜３０重量％であることが好ましく、０．０１〜２０重量％であることがさらに好ましく、０．１〜１０重量％であることが特に好ましい。また、局所麻酔剤としては、抗炎症用医薬組成物全体の重量に対して、局所麻酔剤の配合比は０．００１〜３０重量％が好ましく、０．０１〜２０重量％がさらに好ましく、０．１〜１０重量％が特に好ましい。

本発明の抗炎症用医薬組成物は、本発明にかかる複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与してもよいし、また本発明にかかる各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時または順次投与可能としたキット製剤としてもよい。

本発明の抗炎症用医薬組成物が適用される疾患としては、湿疹、蕁麻疹、扁桃炎、咽喉頭炎、痔疾患、口内炎、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎およびこれらの疾患に伴う諸症状の緩和等が挙げられる。すなわち、虫さされ、痒み止め、皮膚炎用の予防および／または治療薬、水虫・たむし用薬ならびに痔疾患時の痒み等の症状に対する予防および／または治療薬、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎時の点鼻薬、およびのどの炎症によるのどのあれや痛み等の予防および／または治療薬等として使用することができる。

以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。

Ｉ．抗炎症試験１
１．投与検体の調製法
（イ）媒体（８０％エタノールおよび５０％エタノール）
１００％エタノールの必要量を注射用水で８０ｖ／ｖ％または５０ｖ／ｖ％濃度となるように希釈した。
（ロ）１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液
必要量のトラネキサム酸を秤量し、注射用水にて溶解後、１００％エタノールで希釈し、１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液とした。
（ハ）６％塩酸リドカイン（８０％エタノール）溶液
必要量の塩酸リドカインを秤量し、上記の８０％エタノールで、６％塩酸リドカイン溶液になるように溶解した。

２．試験法
７週齢の雄性Ｓｌｃ：Ｓｙｒｉａｎハムスター（日本エスエルシー株式会社）８匹を１群として検討した。ハムスターをジエチルエーテルで麻酔し、直径約５ｍｍのステンレス棒を液体窒素に１分以上入れ、十分に冷えた状態でハムスターの咽頭部に約２０秒間接触させ、炎症を発生させた（起炎日を起炎１日とした）。起炎１日より、１日４回の４日間、マイクロピペットを用いて下記の検体を各群のハムスターの口腔内に塗布した。

・コントロール群：５０％エタノール５０μＬに８０％エタノール５０μＬを加え、１００μＬのエタノールをコントロール群用の検体とした。
・トラネキサム酸投与群：前記（ロ）に記載の１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに８０％エタノール５０μＬを加えて混合し、０．５％トラネキサム酸溶液とし、トラネキサム酸投与群用の検体とした。
・トラネキサム酸＋塩酸リドカイン併用群：前記（ロ）に記載の１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに、前記（ハ）に記載の６％塩酸リドカイン（８０％エタノール）溶液５０μＬを加えて混合し、０．５％トラネキサム酸＋３％塩酸リドカイン溶液とし、トラネキサム酸＋塩酸リドカイン併用群用の検体とした。

起炎５日にジエチルエーテルで麻酔後腹大動脈から放血致死させ、咽頭を摘出し、炎症部を写真撮影した。写真を基に炎症部を透明ビニールにトレースし、面積測定装置（エリアラインメーター、ＳｕｐｅｒＰＬＡＮＴＸ β、タマヤ計測システム株式会社）を用いて測定し、炎症部の程度を下記のスコアにて評価した。

炎症スコア
１：異常なし（治癒）
２：炎症の痕跡は残るが、潰瘍なし
３：炎症の痕跡中の３０％未満が潰瘍
４：炎症の痕跡中の３０％以上６０％未満が潰瘍
５：炎症の痕跡中の６０％以上が潰瘍

３．結果
結果を表１に示した。

^＊ｐ＜０．０５コントロール群に対して有意差あり（パラメトリックのＤｕｎｎｅｔｔ検定）
^♯♯ ｐ＜０．０１コントロール群に対して有意差あり（ノンパラメトリックのＤｕｎｎｅｔｔ検定）

結果（表１）から明らかなように、コントロール群と比較して、トラネキサム酸および塩酸リドカインを併用した群は、炎症面積の有意な縮小および炎症スコアの有意な減少が認められ、優れた抗炎症作用を示した。

ＩＩ．抗炎症試験２
１．投与検体の調製法
（イ）媒体（８０％エタノールおよび５０％エタノール）
１００％エタノールの必要量を注射用水で８０ｖ／ｖ％または５０ｖ／ｖ％濃度となるように希釈した。
（ロ）１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液
必要量のトラネキサム酸を秤量し、注射用水にて溶解後、１００％エタノールで希釈し、１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液とした。
（ハ）１％ジブカイン塩酸塩（８０％エタノール）溶液
必要量のジブカイン塩酸塩を秤量し、上記の８０％エタノールで、１％ジブカイン塩酸塩溶液になるように溶解した。
（ニ）２０％アミノ安息香酸エチル（８０％エタノール）溶液
必要量のアミノ安息香酸エチルを秤量し、上記の８０％エタノールで、２０％アミノ安息香酸エチル溶液になるように溶解した。
（ホ）０．５％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液
必要量のトラネキサム酸を秤量し、注射用水にて溶解後、１００％エタノールで希釈し、０．５％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液とした。

２．試験法
検体として以下のものを用いること、および１群をハムスター８匹とする以外は、Ｉ．抗炎症試験１と同様に試験を行なった。

・コントロール群：５０％エタノール５０μＬに８０％エタノール５０μＬを加え、１００μＬのエタノールをコントロール群用の検体とした。
・０．５％トラネキサム酸投与群：前記（ロ）に記載の１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに８０％エタノール５０μＬを加えて混合し、０．５％トラネキサム酸投与群用の検体とした。
・ジブカイン塩酸塩投与群：前記（ハ）に記載の１％ジブカイン塩酸塩（８０％エタノール）溶液５０μＬに５０％エタノール５０μＬを加えて混合し、０．５％ジブカイン塩酸塩溶液とし、ジブカイン塩酸塩投与群用の検体とした。
・アミノ安息香酸エチル投与群：前記（ニ）に記載の２０％アミノ安息香酸エチル（８０％エタノール）溶液溶液５０μＬに５０％エタノール５０μＬを加えて混合し、１０％アミノ安息香酸エチル溶液とし、アミノ安息香酸エチル投与群用の検体とした。
・０．５％トラネキサム酸＋ジブカイン塩酸塩併用群：前記（ロ）に記載の１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに、前記（ハ）に記載の１％ジブカイン塩酸塩（８０％エタノール）溶液５０μＬを加えて混合し、０．５％トラネキサム酸＋０．５％ジブカイン塩酸塩溶液とし、０．５％トラネキサム酸＋ジブカイン塩酸塩併用群用の検体とした。
・０．５％トラネキサム酸＋アミノ安息香酸エチル併用群：前記（ロ）に記載の１％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに、前記（ニ）に記載の２０％アミノ安息香酸エチル（８０％エタノール）溶液溶液５０μＬを加えて混合し、０．５％トラネキサム酸＋１０％アミノ安息香酸エチル溶液とし、０．５％トラネキサム酸＋アミノ安息香酸エチル併用群用の検体とした。
・０．２５％トラネキサム酸投与群：前記（ホ）に記載の０．５％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに８０％エタノール５０μＬを加えて混合し、０．２５％トラネキサム酸投与群用の検体とした。
・０．２５％トラネキサム酸＋ジブカイン塩酸塩併用群：前記（ホ）に記載の０．５％トラネキサム酸（５０％エタノール）溶液５０μＬに、前記（ハ）に記載の１％ジブカイン塩酸塩（８０％エタノール）溶液５０μＬを加えて混合し、０．２５％トラネキサム酸＋０．５％ジブカイン塩酸塩溶液とし、０．２５％トラネキサム酸＋ジブカイン塩酸塩併用群用の検体とした。

３．結果
結果を表２に示した。

^＊ｐ＜０．０５コントロール群に対して有意差あり（パラメトリックのＤｕｎｎｅｔｔ検定）
^♯ ｐ＜０．０５、^♯♯ ｐ＜０．０１コントロール群に対して有意差あり（ノンパラメトリックのＤｕｎｎｅｔｔ検定）
^＄ｐ＜０．０５、^＄＄ｐ＜０．０１ジブカイン塩酸塩投与群に対して有意差あり（ノンパラメトリックのＤｕｎｎｅｔｔ検定）
^＆ｐ＜０．０５アミノ安息香酸エチル投与群に対して有意差あり（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）
^＋＋ｐ＜０．０１０．２５％トラネキサム酸投与群に対して有意差あり（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ検定）

結果（表２）から明らかなように、トラネキサム酸およびジブカイン塩酸塩を併用した群、ならびにトラネキサム酸および安息香酸エチルを併用した群は、炎症スコアの有意な減少が認められ、優れた抗炎症作用を示した。

したがって、結果（表１および表２）から明らかなように、局所麻酔剤はトラネキサム酸またはその塩の抗炎症作用を増強することがわかった。このことから、トラネキサム酸またはその塩および局所麻酔剤、特に局所麻酔剤としてリドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、アミノ安息香酸エチルを含有する本発明の抗炎症用医薬組成物は、優れた抗炎症作用を示すものであることがわかった。

トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤を含有する抗炎症用医薬組成物は優れた抗炎症作用を示すので、トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤を含有する抗炎症用医薬組成物は、抗炎症剤として有用であり、湿疹、蕁麻疹、扁桃炎、咽喉頭炎、痔疾患、口内炎、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎およびこれらの疾患に伴う諸症状の緩和等に有用なものである。

Claims

トラネキサム酸またはその塩、および局所麻酔剤を含有する抗炎症用の口腔内外用組成物。
トラネキサム酸またはその塩が、口腔内外用組成物全体の重量の０．００１〜３０重量％を含有する請求項１に記載の抗炎症用の口腔内外用組成物。
局所麻酔剤が、口腔内外用組成物全体の重量の０．００１〜３０重量％を含有する請求項１または２に記載の抗炎症用の口腔内外用組成物。
局所麻酔剤が、リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、または、アミノ安息香酸エチルである請求項１〜３のいずれか１項に記載の抗炎症用の口腔内外用組成物。
局所麻酔剤が、塩酸リドカイン、ジブカイン塩酸塩、または、アミノ安息香酸エチルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の抗炎症用の口腔内外用組成物。
トラネキサム酸またはその塩が、トラネキサム酸である請求項１〜５のいずれか１項に記載の抗炎症用の口腔内外用組成物。
局所麻酔剤を有効成分とするトラネキサム酸またはその塩の抗炎症作用増強剤。
リドカインまたはその塩、ジブカインまたはその塩、または、アミノ安息香酸エチルを有効成分とするトラネキサム酸またはその塩の抗炎症作用増強剤。