PT2114392E - Uso de adapaleno e peróxido de benzoíla para o tratamento a longo prazo da acne vulgaris - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

USO DE ADAPALENO E PERÓXIDO DE BENZOÍLA PARA O TRATAMENTO A

LONGO PRAZO DA ACNE VULGARIS

Esta invenção relaciona-se com a utilização de uma composição compreendendo adapaleno e peróxido de benzoilo (BPO) na preparação de um medicamento tópico para administração a um paciente em necessidade, de modo a proporcionar um tratamento a longo prazo da acne vulgaris.

Acne vulgaris é uma doença comum da pele gue compõe 20% das visitas a uma prática dermatológica, e afeta a maioria da população adolescente. Gestão de acne é um desafio, especialmente guando se considera a cronicidade da doença e da variabilidade da resposta ao tratamento. A gestão da acne requer frequentemente a terapia de combinação e uma estratégia terapêutica a longo prazo (por exemplo, D. Thiboutot novos tratamentos e estratégias terapêuticas para a acne Arco da família Med 2000; 9: 179-187; Gollnick H,

Cunliffe W, Berson D, et ai Gestão de acne, um relatório de uma Aliança Global para melhorar os resultados em Acne J Am Acad Dermatol 2003; 49 (1 Supl):... S1-S37). A terapia de manutenção é necessária para muitos pacientes com acne, como lesões de acne foram mostrados a reincidência após a descontinuação do regime de tratamento bem-sucedido de um. (Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et ai Gestão de acne, um relatório de uma Aliança Global para melhorar os resultados em Acne J Am Acad Dermatol 2003; 49 (1 Supl) : S1-S37;

Thielitz A, Helmdach H, Ropke EM, análise Gollnick H. Lipid folicular da lança a partir de tiras de cianoacrilato como um novo método para estudar os efeitos terapêuticos dos agentes antiacneicos Br J Dermatol 2001; 145:.. 19-27) terapia. Long prazo é necessário para muitas acne doentes para conseguir a desejada redução de lesões de acne, bem como para aumentar a probabilidade de manter as melhorias a curto prazo desta condição comumente recorrentes (Tenaud I et ai., In vitro de modulação TLR- 2, CDld e IL-10 por adapaleno sobre pele humana normal e lesões inflamatórias acne Exp Dermatol: Junho de 2007; 16 (6):.. 500-6; e Thiboutot DM et al considerações de tratamento para a acne inflamatória:., evidência clinica de adapaleno a 0,1% em terapias de combinação, J Dermatol 2006 Drogas setembro; 5 (8):.. 785-94 comentário Errata em:. J Drogas Dermatol 2007 Jan; 6 (1): tabela de conteúdos) ..

Apesar da variedade de medicamentos disponíveis para o tratamento da acne aguda, existem poucos estudos em relação à segurança e eficácia do tratamento a longo prazo de pacientes com acne vulgar.

Curren quentemente, os agentes comedolytic mais eficazes são isotretinoína oral e retinoides tópicos. (.. Cunliffe WJ, Holanda DB, Clark SM, Stables, GI comedogênese: alguma nova etiológico, estratégias clínicas e terapêuticas Br J Dermatol 2000; 142:. 1084-1091). A isotretinoína oral é uma opção impraticável para terapia a longo prazo, devido ao potencial de toxicidade e teratogenicidade. Medicamentos anti-acne tópicos, tais como retinoides, poderia estar associada com a irritação da pele elevada, de modo a consideração cuidadosa deve ser dada para a tolerabilidade de uma terapia de manutenção potencial. Efeitos secundários cutâneas podem diminuir a probabilidade de adesão ao tratamento, particularmente no tratamento de uma doença assintomát ica. (Koo J. Como você a adesão à medicação foster para a gestão de acne vulgaris melhor SKINmed 2003; 2:. 229-33; e Haider A, Shaw JC Tratamento de acne vulgar JAMA 2004; 292: 726-735).

Terapias sistémicas e tópicas disponíveis para o tratamento de acne incluem retinoides, peróxido de benzoílo (BPO) , antibióticos e terapia hormonal. Desde acne vulgaris envolve múltiplos fatores etiológicos, incluindo hyperkeratinization folicular, aumento da produção de sebo, P. proliferação acnes e inflamação, (Korkut C. et ai peróxido de benzoíla, adapaleno, e sua combinação na treatement de acne vulgar, J. Dermatol 2005; 32:.. 169-173; Thiboutot DM et al considerações de tratamento para acne inflamatória: evidência clínica para adapaleno 0,1% em terapias de combinação, J Drogas Dermatol 2006 setembro; 5 (8):. 785-94 comentário Errata em:... J Drogas Dermatol 2007 Jan; 6 (1): tabela de conteúdo; Pariser DM , P Westmoreland, Morris A, Ouro MH, Liu Y, Graeber M. segurança a longo prazo e eficácia de uma nova combinação de dose fixa de adapaleno 0,1% e peróxido de benzoíla 2,5% para o tratamento da acne vulgar. J Drogas Dermatol. 2007 ; 6 (9) : 899-905; Thiboutot DM, Bucko A, Eichenfield L, et al peróxido de benzoíla-adapaleno, uma nova combinação em dose fixa para o tratamento de acne vulgaris: resultados de um multicêntrico, randomizado, duplo. -blind, estudo controlado J Am Acad Dermatol doi:... 10.1016 / j.jaad.2007.06.006 publicado on-line 24 de julho de 2007) a terapia de combinação agentes com mecanismos complementares, tais como um retinoide tópico e um antimicrobiano utilizando, é usado como parte de uma estratégia terapêutica a longo prazo.

[0006] As diretrizes atuais recomendam o início precoce da terapia de combinação com retinoides tópicos e antimicrobianos para todos, mas os casos mais graves de acne, seguido de terapia de manutenção retinoide tópico com ou sem o peróxido de benzoíla (BPO) (Thiboutot DM et al., J Drogas Dermatol . 2006 setembro; 5 (8):.. 785-94 comentário

Errata em:. J Drogas Dermatol 2007 Jan; 6 (1) : tabela de conteúdo) . Embora o uso de agentes adicionais aumenta a complexidade de um regime de tratamento, a terapia de combinação é eficaz no tratamento da natureza multifacetada fisiopatológica da acne. De dose fixa produtos combinados podem ajudar a reduzir a complexidade da gestão de acne para pacientes e médicos, reduzindo o número de medicamentos que um paciente tem que lembrar de tomar em uma base diária, assim, potencialmente aumentando a adesão ao tratamento. Apesar dos benefícios possíveis, existem de dose fixa relativamente poucos produtos de combinação, disponíveis para o tratamento da acne. Várias combinações de BPO-antibiótico estão disponíveis em adição a um produto que combina um retinoide tópica com um antibiótico tópico (Harkaway KS, McGinley KJ, Foglia An et al. Padrões de resistência a antibióticos em estafilococos coagulase-negativa depois do tratamento com eritromicina tópica, peróxido de benzoílo, e terapia de combinação Br J Dermatol 1992; 126 (6):.. 586-90; Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. atualização na terapia retinoide de acne Dermatol Ther 2006; 19 (5):.. 272-9; Adapaleno peróxido de benzoil, uma nova combinação de uma vez por dia em dose fixa para o tratamento de acne vulgaris: um, bilateral (split-face) randomizado, estudo de dose-avaliação da tolerabilidade cutânea em indivíduos saudáveis Cutis Enviado)...

[0007] No entanto, nao existem actualmente produtos de combinação com BPO e um retinoide tópico, uma combinação que seria consistente com a curto prazo e de tratamento de longo prazo recomendações das diretrizes de acne. Portanto, há uma necessidade de medicamentos eficazes e seguros em conformidade com a curto prazo e longo prazo do tratamento do acne. A presente invenção proporciona uma composição segura e eficiente compreendendo adapaleno e peróxido de benzoílo utilizado para o tratamento a longo prazo da acne vulgaris. Por conseguinte, uma primeira forma de realização do presente na invenção é a utilização de uma composição, que é uma combinação de dose fixa, compreendendo adapaleno e BPO na preparação de um medicamento tópico para administração a um paciente em necessidade, de modo a proporcionar um tratamento a longo prazo de acne vulgaris, em que o padrão de administração do medicamento compreende a administração tópica de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição para, pelo menos, 9 meses até 12 meses. 0 medicamento tópico é para ser administrada numa base diária e, de preferência, uma vez por dia. Noutra concretização, o medicamento tópico é para ser administrada de dois em dois dias e, preferivelmente, uma vez por dia. Em ambos os casos, o medicamento tópico é para ser administrada à noite depois da lavagem. Numa forma de realização preferida, o medicamento é uma composição tópica de gel. 0 medicamento tópico compreende, pelo menos, 0,001% de adapaleno em peso e, preferencialmente, compreende 0,01% a 2% por peso de adapaleno relativo ao peso total da composição, de preferência, compreende 0,01 a 0,5% em peso, mais preferido 0,1 a 0,3%. O medicamento compreende também de 0,025% a 20%, em peso, de BPO, compreende de preferência 0,5% a 10%, em peso, de BPO, o mais preferido de 2% a 10%, preferencialmente 2,5 a 5% em peso de BPO em relação ao peso total da composição. Outra forma de realização da invenção é a utilização de uma composição compreendendo adapaleno e BPO na preparação de um medicamento tópico para administração a um paciente, de modo a sustentar a sua resposta biolica no tratamento de acne vulgaris, em que o padrão de administração do medicamento tópico compreende aplicar a pele atingida entre 0,01% e 0,5% por peso de adapaleno e entre 2% e 10% em peso de BPO em relação ao peso total da composição, durante pelo menos 9 meses; até 12 meses. Particularmente uma forma de realização da invenção é a utilização de uma composição compreendendo adapaleno e BPO na preparação de um medicamento tópico para administração a um paciente, de modo a sustentar a sua resposta biolica no tratamento de acne vulgaris, em que o padrão de administração do medicamento tópico compreende a aplicação à pele atingida de 0,1% por peso de adapaleno a 2,5%, em peso, de BPO uma vez por dia durante pelo menos 9 meses, até 12 meses. De acordo com estas formas de realização, o medicamento tópico é para ser aplicado à pele atingida que contém, preferencialmente, de 20 a 100 lesões não inflamatórias e/ou de 20 a 50 lesões inflamatórias, e sem nódulos activas ou cistos e na forma de realização preferida, a composição é uma composição de gel.

[0008] 0 termo "forma farmaceuticamente aceitável" significa um meio que é compatível com a pele, membranas mucosas e dos tegumentos.

[0009] O termo "combinação fixa" deve ser entendida como significando uma combinação cujos princípios activos são combinados em doses fixas no mesmo veículo / meio (fórmula única) que lhes proporciona em conjunto para o ponto de aplicação. De preferência, a composição farmacêutica sob a forma de uma combinação fixa é um gel;Neste caso, os dois princípios activos são dispersos intimamente misturados e, durante o fabrico, no mesmo veículo, o que lhes oferece em conjunto durante a aplicação do gel.

[0010] Mais especificamente, a presente invenção revela a assessesment do perfil clínico a longo prazo desta combinação fixeddose, no estudo de 12 meses para avaliar a segurança e eficácia da uma vez por dia de BPO adapalene-combinação de dose fixa de gel no tratamento de indivíduos com acne vulgaris quando usado uma vez por dia para até 12 meses.

[0011] Ele também é procurado na presente invenção para desenvolver composição eficiente em afecções dermatológicas que permitam a aplicação uma vez por dia e de utilização agradável para o paciente. No entanto, a formulação de uma composição compreendendo retinoides BPO e apresenta dificuldades. Em primeiro lugar, a eficiência de BPO está relacionada com a sua decomposição quando em contacto com a pele. Com efeito, com as propriedades oxidativas decomposição de radicais livres proporcionar o efeito desejável. No que diz respeito a eficiência óptima de BPO, é, portanto, crucial para evitar a sua decomposição, enquanto o armazenamento. Além disso, BPO é um composto instável que torna difícil a sua formulação em produtos formulados. BPO solubilidade e estabilidade foram estudados por Chellquist et ai em etanol, em propilenoglicol e em misturas de poliet ilenoglicol 400 (PEG 400) e água (Chellquist EM et Gorman WG, Pharm Res, 1992, vol 9:... 1341-1346 ) . Os autores notaram que o BPO em solução é degradante mais ou menos de acordo com o solvente e a sua concentração. BPO tempo de degradação em PEG 400 (0,5 mg / g) , em etanol e em propilenoglicol são, respectivamente, 14, 29 e 53 dias a 40° C. Essa degradação não é compatível com os produtos comercializados. Outro problema técnico a ser resolvido para a preparação de uma composição que compreende tanto um dapalene e BPO é a compatibilidade química e física destes compostos dentro da mesma formulação, desde que os retinoides comuns são a oxidação natural sensível à luz visível e ultra-violeta sensível e BPO ser um agente oxidante forte. Com efeito, BPO provoca degradação rápida dos retinoides naturais sensíveis de oxidação: 50% de tretinoína é degradado dentro de 2 horas e 95% degrada-se no prazo de 24 horas. Em frente, tendo em conta a composição do invento, onde o retinoide é adapaleno, sem degradação adapaleno tinham aparecido no prazo de 24 horas.

[0012] No contexto da presente invenção, BPO pode ser utilizado sob a forma livre ou encapsulada, por exemplo forma de BPO adsorvida ou absorvida dentro de qualquer forma de BPO suporte poroso. Pode ser, por exemplo, encapsulado dentro de BPO sistema polimérico constituído por microesferas porosas como microesponjas vendidos sob o nome comercial - microesponjas P009A Benzoyle peroxyde pela empresa Cardinal Health.

[0013] 0 adapaleno (6- [3- (1-adamantil) -4-metoxifenil] -2-naftóico) é um derivado de ácido naftóico com retinoide potente e propriedades anti-inflamatórias. 0 adapaleno foi desenvolvido para o tratamento tópico de acne vulgaris e outras dermatoses sensível ao retinoide, incluindo vários distúrbios de queratinização, proliferação e diferenciação. 0 adapaleno actua principalmente pela regulação da diferenciação de queratinócitos (efeito comedolítica e prevenção de novos comedões), mas também tem actividade anti-inflamatória. Em particular, adapaleno, um retinoide tópica bem tolerada. 0 adapaleno é vendido sob o nome de marca Differin a uma concentração de 0,1% em peso, sob a forma de uma solução "loção alcoólica", um gel aquoso e um creme. Estas composições são destinadas para o tratamento da acne.

[0014] A presente invenção abrange também os sais de adapaleno. Por sais de adapaleno pretende-se significar os sais formados com uma base farmaceuticamente aceitável, especialmente as bases minerais tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e amónia ou bases orgânicas, tais como lisina, arginina ou N-metilglucamina.0 termo "sais de adapaleno" também significa que os sais formados com aminas gordas tais como estearilamina e dioctilamina.

[0015] 0 documento WO 03/055472 pedido de patente descreve, além disso, composições farmacêuticas estáveis compreendendo adapaleno e peróxido de benzoilo (BPO).

[0016] reações adversas nao-graves notificadas associados com adapaleno incluem sinais comuns e sintomas de reacções locais irritativos (eritema, descamação, pele seca, prurido, queimação e ardor), casos raros de reacções alérgicas locais (edema no local de aplicação, entre em contato distúrbios eczema ou dermatite), ou outro da pele e apêndices (casos muito raros de hipopigmentação e hiperpigmentação, reacções de fotossensibilidade, perda de cabelo, crescimento do cabelo, pele erosão seguintes depilação facial).

[0017] No entanto, adapaleno e outros retinoides eficazes foram estudados apenas em curto prazo (12 semanas) ensaio clinico. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver um método seguro e eficaz de tratamento a longo prazo de acne vulgar, além disso, sem a indução da resistência bacteriana. BPO é um agente antimicrobiano bem conhecido, é mais eficaz do que os antibióticos tópicos na supressão P acnes, com nenhuma evidência de microorganismos resistance.2, Porque os retinoides não criar uma pressão selectiva para a resistência, esta combinação é esperado para diminuir a incidência de epidérmica bacteriana relativa resistência a um antibiótico.

[0018] Além disso, como mostrado no exemplo, a composição da presente invenção que é uma combinação de dose fixa de adapaleno e peróxido benzoyle (BPO) foi bem tolerado neste estudo de longo prazo, com um perfil de segurança e tolerabilidade semelhante adapaleno como monoterapia.

[0019] Vantajosamente, a presente composio compreende entre 0, 0001 e 20% em peso de BPO e entre 0, 0001 e 20% por peso de adapaleno relativo ao peso total da composição; preferencialmente, respectivamente, entre 0,025 e 10% em peso de BPO e entre 0,01% e 2% por peso de adapaleno relativo ao peso total da composição.

[0020] De preferência, e como exemplo, na composição para o tratamento da acne, BPO é utilizado com as concentrações de entre 2% e 10% em peso e preferencialmente entre 2,5% e 5% em peso em relação ao peso total da composição. O adapaleno é usado neste tipo de composição de concentração entre 0,01% e 1% em peso e preferencialmente entre 0,01% e 0,5%, mais preferido de 0,1% a 0,3% em peso em relação ao peso total da composição. De um modo vantajoso, as partículas Adapalene e BPO são dimensionados de tal modo que pelo menos 80% de partículas, e de preferência pelo menos 90% das partículas têm um diâmetro inferior a 25 mm e, pelo menos, 99% das partículas têm um diâmetro inferior a 100 mm.

[0021] Um objecto da presente invenção consiste em proporcionar um tratamento de acne vulgar em uma base a longo prazo, usando uma composição de combinação de adapaleno e BPO. Outro objectivo da presente invenção é o de proporcionar um tratamento a longo prazo de acne vulgar com eficácia superior e tolerabilidade comparáveis usando uma força mais elevada de adapaleno e BPO em relação a estudos de curto prazo.

[0022] Mais especificamente, a presente invenção proporciona a utilização de adapaleno e BPO na preparação de um medicamento tópico para administração a um paciente, de modo a sustentar a sua resposta biolica no tratamento de acne vulgaris, em que o padrão de administração do medicamento tópico compreende a administração de 0,1% por peso de adapaleno a 2,5%, em peso, de BPO uma vez por dia durante pelo menos 9 meses, até 12 meses.

[0023] 0 medicamento tópico é de uma forma compatível com a administração tópica e, particularmente, em forma de um gel, creme, loção, emulsão, suspensão. De um modo preferido, o medicamento tópico é uma composição de gel e mais preferida é uma composição em gel aquoso que compreende 0,1% por peso de adapaleno a 2,5%, em peso, de BPO e é aplicada à pele atingida por pelo menos 9 meses, até 12 meses. O medicamento tópico é particularmente eficaz quando a pele atingida contém 20 a 100 lesões não inflamatórias, 20 a 50 lesões inflamatórias, e sem nódulos activas ou quistos. Para uma melhor compreensão do invento, das suas vantagens operativas e objectivos específicos alcançados pelo seu uso, deve ser feita referência aos desenhos e à matéria descritiva em que são ilustrados e descritos formas de realização preferidas da invenção.

[0024] Nos desenhos: A Figura 1 mostra o tempo de curso de variação percentual média na contagem de lesões. Alteração percentual média na contagem de lesões (População ITT, dados observados, e mês 12 LOCF) Endpoint: os últimos dados disponíveis observados durante o estudo. Valor base foi utilizada se não existirem dados pós-basais eram disponíveis. A Figura 2 mostra evolução no tempo de irritação cutânea local (pior que a linha de base, dados observados, e pontuação final).

As percentagens de indivíduos com escores piores do que linha de base em cada ponto de tempo com endpoint.

Figura 3: mostra a tolerância local com a representação da pontuação final e Pior Score (Segurança da População) [0025] "Final" significa os últimos dados disponíveis observadas durante o período pós-basal. "Pior" significa os dados observados com a maior gravidade durante o período pós-basal.

[0026] A presente invenção proporciona o tratamento a longo prazo de acne vulgar através da utilização de uma composição de gel contendo 0,1% por peso de adapaleno a 2,5% em peso de peróxido de Benzoyle. Tal produto é descrita no pedido de patente WO03 / 055472. 0 seguinte detalha um estudo que demonstra claramente o benefício clínico com o tratamento a longo prazo da acne com a composição acima mencionada.

Exemplo: Ensaio clinico do tratamento a longo prazo de acne vulgar com um gel de combinação de dose fixa contendo adapaleno a 0,1% BPO e 2,5% em peso / peso total da composição

Desenho do estudo e assuntos [0027] A segurança a longo prazo e eficácia de um gel combinação fixa de adapaleno-BPO foram avaliados em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único realizado em 28 centros nos Estados Unidos. Os indivíduos com acne vulgaris aplicado uma vez por dia adapaleno-BPO no rosto por até 12 meses. Avaliações de segurança e eficácia foram realizados no início, semana 1, semana 2, e nos meses 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12. Um teste de gravidez de urina foi necessário no início e em visita de estudo final para todas as mulheres em idade fértil. Os indivíduos eram livres para se retirar do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. Os indivíduos que não completaram o estudo inteiro foram de ser totalmente avaliada quando possível.

[0028] Um total de 452 indivíduos inscritos em 28 centros de estudo nos Estados Unidos. Todos os 452 indivíduos aplicada a medicação do estudo, pelo menos uma vez, e foram analisadas em ambos a segurança e eficácia (ITT) populações. Indivíduos do sexo masculino e feminino, de 12 anos de idade ou mais, com 30 a 100 lesões não inflamatórias faciais, de 20 a 50 lesões inflamatórias faciais e sem nódulos ou cistos ativos foram incluídos no estudo. Períodos de washout especificados foram necessários para indivíduos a tomar certos tratamentos tópicos e sistémicos. Os critérios de exclusão proibida a inscrição de indivíduos com acne grave que requerem tratamento com isotretinoína ou outras condições dermatológicas que exigem interferir tratamento. As mulheres foram excluídas se eles estavam grávidas, amamentando ou planejando uma gravidez como eram homens com pêlos faciais que possam interferir com as avaliações.

Tabela 1 Resumo de Demografia Assunto e caracteristicas iniciais (IIT População)

As avaliações de segurança e eficácia [0029] Segurança e tolerabilidade foram avaliadas por meio de avaliações de tolerabilidade facial local e eventos adversos. Em cada visita, o investigador classificado eritema, descamação, secura, picada / queimadura em uma escala que varia de 0 (nenhum) a 3 (grave) . Os eventos adversos foram avaliados em cada visita. Dados de rotina de laboratório (hematologia, química do sangue e de urina) foram coletados na triagem, mês 6 e 12 meses.

[0030] As variáveis de eficácia foram por cento redução da contagem de lesão da linha de base (total, inflamatória e não inflamatória) e avaliação do tema da acne (em uma escala de 0 [melhora completa] para 5 [pior]) . A contagem das lesões foram avaliadas no rosto somente, excluindo o nariz.

As variáveis de eficácia e de segurança [0031] A Tabela 2 é um fluxograma de medidas avaliadas durante este estudo.

[0032] 0 investigador (ou pessoa designada responsável) realizaram avaliações de eficácia que consistem em contagens de lesões não inflamatórias (comedão aberto e fechado) e conta inflamatórios das lesões (pápulas e pústulas) e nódulos / cistos. A contagem das lesões foram tomadas a partir de apenas a face. Avaliação do tema da acne também foi documentada.

[0033] As lesões nao-inflamatórias e inflamatórias foram contadas na testa, bochechas esquerda e direita, e do queixo acima da linha da mandíbula (excluindo o nariz) . As contagens totais de lesão foram calculados pelo

Patrocinador. Foram utilizadas as seguintes definições:

As lesões não inflamatórias • Abra o comedão: Uma massa de material sebáceo que é impactado por trás de um orifício folicular aberto (cravo). • comedão fechado: Uma massa de material sebáceo que é impactado por trás de um orifício folicular fechado (Whitehead).

Lesões inflamatórias • Papule: Um pequeno, elevação sólida menos de um centímetro de diâmetro. • Pústula: Uma pequena elevação, circunscrito da pele que contém exsudado amarelo-branco. Nódulo / Cisto: A, lesão elevada circunscrito geralmente mais do que 1,0 cm de diâmetro.

[0034] Os indivíduos avaliaram sua acne facial no mês 6 e mês 12 / Antecipado Visita, em comparação com a linha de base Visita, de acordo com a seguinte escala: [0035] As variáveis de segurança avaliadas foram: tolerância local (eritema, descamação, secura, ardor e / queima), os eventos adversos (EAs), e dados laboratoriais de rotina (hematologia, química do sangue, e exame de urina). Os efeitos colaterais esperados durante o tratamento com retinoides tópicos incluem eritema, descamação, secura, ardor e / queima. Durante o estudo, o curso destes eventos esperada foi avaliada como a tolerabilidade local.

[0036] 0 eritema, descamaçao, secura, ardor e / queima foram classificados nas seguintes escalas: [0037] O eritema, descamação, ressecamento e foram avaliados pelo investigador. Picada / queimadura foi registrada pelo investigador após discussão com o assunto.

[0038] medidas de tolerabilidade local dos sinais e sintomas de irritação da pele foram considerados efeitos adversos apenas se a gravidade dos sinais e sintomas esperados era tal que uma interrupção da participação do sujeito no estudo, em sua / seu pedido ou ainda a Investigador de critério, tinha ocorrido. Regimes de dosagem alterados (como qualquer outro dia de dosagem) para gerenciar a irritação não foram consideradas uma interrupção da participação do sujeito no estudo.

Eventos adversos (EAs) [0039] Um EA foi definido como qualquer sinal desfavorável e não intencional, sintoma, ou doença temporariamente associada com a utilização de um (experimental) do medicamento, ou não relacionado com o produto experimental. Qualquer novo sinal, sintoma ou doença, ou aumento clinicamente significativa na intensidade de um sinal, sintoma ou doença existente, foi considerado um AE. Isto incluiu quaisquer novos sinais ou sintomas sofridos pelo sujeito após overdose ou uso indevido acidental ou intencional. A falta de eficácia do fármaco em estudo não foi considerado um efeito a não ser que levou a outras ocorrências médicas desfavoráveis. No entanto, clinicamente significativo agravamento da doença tratada foi considerado um AE. A gravidez não foi considerado um AE mas foi um evento médico importante.

[0040] A gravidade de uma AE foi classificada como leve, moderada ou grave. Relação de um AE à droga do estudo foi classificada como: relacionada (possível, provável ou definitivamente relacionadas) ou independentes (pouco provável ou definitivamente não relacionados).

Eventos Adversos Graves (SAEs) [0041] Um SAE foi definido como qualquer ocorrência médica que para qualquer dose: • resultaram em morte • Foi com risco de vida (ou seja, o sujeito foi em risco de morte no momento do evento, mas não um evento que hipoteticamente poderia ter causado morte se fosse mais grave) • Necessário hospitalização ou o prolongamento de uma hospitalização (hospitalização exclusivamente para testes de diagnóstico, mesmo relacionada com um evento adverso, a internação eletiva para qualquer intervenção planeada antes assunto entraram no estudo, ou a admissão a uma creche não si mesmas, um SAE)

Resultou em persistente ou significativa deficiência / incapacidade ou • Resultou em uma anomalia / congénita ou • outros eventos médicos importantes que comprometiam o assunto ou a intervenção necessária para evitar um dos resultados listados acima.

Testes laboratoriais de rotina [0042] de sangue e urina amostras foram obtidas de acordo com o calendário definido no fluxograma estudo da Tabela 1. Os seguintes produtos químicos de sangue foram avaliados: proteína, albumina, globulina, relação A / G, a bilirrubina (total), alanina transaminase (ALT), aspartato transaminase (AST), fosfatase alcalina, gama-glutamil transferase GGT, desidrogenase láctica (LDH), uréia (BUN), creatinina, ácido úrico, colesterol (total), triglicérides e glicose.

[0043] Os seguintes parâmetros hematológicos avaliados foram: hematócrito, hemoglobina, contagem de glóbulos vermelhos, volume corpuscular médio (VCM), hemoglobina corpuscular média (HCM), concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM), contagem de células brancas e contagem de plaquetas.

[0044] Uma análise de urina para a rotina seguinte foi realizada: cor, aspecto, densidade relativa, urina pH da reacção, glicose, proteína (qualitativa.), Cetonas, sangue oculto, bilirrubina, nitrito, e leucócitos.

Analises estatística [0045] Como este foi um estudo aberto, apenas a apresentações de dados descritivos foram feitas. Não há hipóteses estatísticas formais foram testados. Estatísticas descritivas foram usadas para sintetizar todos os dados. Para variáveis contínuas, o número de sujeitos (N) , média, desvio padrão (DP), mediana, mínimo e máximo são fornecidos para os dados recolhidos em cada visita e as mudanças / alterações por cento da linha de base em cada visita após o início. Para as variáveis categóricas, frequências e porcentagens para cada categoria são fornecidos.

[0046] Todos os resumos por assunto características e dados de eficácia foram baseadas em intenção de tratar (ITT) (esta população foi composta por todos os indivíduos incluídos, a quem a medicação do estudo foi dispensada). Todos os dados de segurança é baseado na população de segurança (todos os indivíduos que se candidataram droga do estudo pelo menos uma vez).

[0047] visitas de análise foram imputados de acordo com um algoritmo para resumir dados pela duração do tratamento. Se várias medições estavam presentes dentro do mesmo intervalo, a medição mais próxima do dia de estudo alvo foi usado para a análise. Se duas medições foram feitas com diferenças em temporização iguais comparação com o dia de destino, os dados a partir do número nominal de visita (gravado no formulário do relatório caso) foi utilizado para a análise. Por exemplo, se as medidas foram coletadas no dia 360 e 367 Day, os dados recolhidos no Dia 360 foi utilizado para análise aos 12 meses, enquanto os dados recolhidos no Dia 367 foi usado na análise de ponto de extremidade. Apesar de todos os dados foram utilizados para imputar as visitas para análise, alguns dados não foram utilizados para a análise devido a várias observações dentro de uma janela de visita.

[0048] Os dados Assunto para todos os assuntos tratados foram resumidos por quatro trimestres do estudo: "linha de base para <3 meses", "3 meses a <6 meses", "6 meses a <9 meses", e "9 meses a 1 ano. " O número de indivíduos em risco para cada período (ou seja, assuntos disponíveis no início de cada período) foram tabulados. 0 número de indivíduos em risco é determinado com base na duração do tratamento de cada sujeito. Cada mês foi considerado como sendo de 30 dias para estes cálculos, e uma janela de 7 dias visita foi usada. Assim, "Linha de base para <3 meses" é o Dia 1 a Dia 82, "3 meses e <6 meses" é Dia 83 a Dia 172, "6 meses a <9 meses" é o Dia 173 por dia 262, "9 meses a <1 ano "é o Dia 263 por dia 352, e" um ano e acima "é o Dia 353 e acima.

[0049] Pelo mesmo princípio, sujeito a conclusão / suspensão foi resumido por temas e por quatro trimestres. A taxa de interrupção para cada trimestre foi calculado pelo número de indivíduos que interromperam dentro do período dividido pelo número de indivíduos em risco para o período determinado.

[0050] As variáveis de segurança previstos para serem analisados foram os seguintes: 1. Avaliação tolerância local (eritema, descamação, Secura, picada / queimadura) era para ser avaliados no início e cada visita pós-Linha de Base em um "0" (= None) para "3" (= grave) escala. 2. AEs estavam a ser avaliados em cada visita. 3. Os dados laboratoriais de rotina (hematologia, química do sangue, exame de urina) deviam ser recolhidos em Triagem, Mês 6 e 12 meses / Antecipado Visita.

[0051] As variáveis de eficácia planejadas para serem analisados foram: 1. Variação percentual da linha de base em facial inflamatória, No inflamatória, e total da lesão contagens programadas visitas pós-basais. 2. Avaliação do Assunto de Acne em um "5" para "0" escala (melhora completa) (Pior) no mês 6 e mês 12 / Antecipado

Visita.

[0052] 0 Conde lesão nao inflamatória foi a soma de comedões abertos e comedões fechados. 0 Conde lesão inflamatória foi a soma de pápulas e pústulas. A outra contagem de lesões foi a soma de nódulos e cistos. 0 Número total de lesões foi a soma de doenças inflamatórias, não inflamatória, e outras lesões. Avaliação do tema da Acne foi avaliada a 5 (pior) 0 (melhora completa) a escala. A população intenção-de-tratar (ITT) foi definida como todos os indivíduos incluídos, a quem medicação foi dispensado. A população de segurança foi definida como todos os assuntos inscritos que tinham solicitado a medicação do estudo pelo menos uma vez. Indivíduos com desvios significativos ao protocolo deviam ser tabulados. Nenhuma população por protocolo (PP) foi definido para este estudo.

[0053] Todas as análises de dados foram realizadas de acordo com um plano de análise pré-estabelecido. 0 tamanho da amostra de 450 foi escolhido para assegurar a cerca de 300 indivíduos seria exposto a adapaleno-BPO durante pelo menos 6 meses e 100 indivíduos seriam expostas durante até 1 ano. Todos os dados de segurança foram sintetizadas com base na população de segurança. Os eventos adversos foram tabulados nas tabelas de frequência e resumidos por quadrantes para avaliar o perfil de eventos adversos ao longo do tempo. Variáveis de tolerabilidade (eritema, descamação, secura, ardor / queima) foram resumidos pelo escore de gravidade. Uma tabela de deslocamento para os dados laboratoriais no rastreio contra última visita pós-baseline foram tabulados para cada parâmetro laboratorial. Todos os dados de eficácia foram resumidas com base na população ITT. Dados de contagem de lesão recolhidos em cada visita e as mudanças e as alterações percentuais da linha de base em visitas de pós-base foram resumidos. Avaliação do tema da acne foram tabulados. As estatísticas descritivas foram usadas para resumir os dados. Não há hipóteses estatísticas formais foram testados.

[0054] A populaçao de segurança foi definida como todos os doentes aleatorizados e tratados pelo menos uma vez. A população intenção-de-tratar (ITT) incluiu todos os assuntos aleatórios que foram dispensadas a medicação do estudo. Em cada ponto de tempo, as avaliações de eficácia foram avaliados usando dados observados, bem como usando última observação levada adiante metodologia (LOCF). Indivíduos com desvios significativos ao protocolo deviam ser tabulados. Nenhuma população por protocolo (PP) foi definido para este estudo.

RESULTADOS

Assunto disposição e caracteristicas basais [0055] Um total de 452 indivíduos foram incluídos no estudo (tabela 1). Todos os 452 indivíduos aplicada a medicação do estudo pelo menos uma vez e foram analisados nas populações ITT e de segurança. Um total de 397 (87, 8%) indivíduos foram avaliados por 3 meses ou mais, 366 (81, 0%) foram avaliados por 6 meses ou mais, e 334 (73,9%) foram avaliadas por 9 meses ou mais.

Em geral, 327 (72,3%) de indivíduos completaram o estudo de 12 meses. A média (6 SD) extensão da exposição foi 294,6 dias (6 117,7). Nenhum indivíduo descontinuadas devido à falta de eficácia e interrupções devido a efeitos adversos foi baixa (2,0%) .

As caracteristicas da linha de base da população ITT são resumidos na Tabela I.

Avaliação da eficácia [0056] Os resultados para a percentagem de alteraçao na contagem de lesões na população ITT são mostrados na Figura 1 e na Tabela 8.

Tabela 8: Resumo de inflamatória, não-inflamatória, e total da lesão Counts: Mediana Counts no inicio e Median alteração percentual em cada visita e no mês 12 LOCF (ITT População) [0057] Para os 327 indivíduos que permaneceram no estudo até o mês 12 visita (dados observados), as reduções por cento em contagens totais, inflamatórias e não-inflamatórias das lesões foram de 70,8%, 76% e 70%, respectivamente. Quando os dados ITT LOCF são considerados, as reduções mediano por cento da linha de base na contagem total, inflamatórias e não inflamatórias da lesão foram 64,9%, 69,5% e 65,7% aos 12 meses, respectivamente. As reduções nas lesões inflamatórias e não-inflamatórias, e no total foram observadas começando logo na Semana 1. Para pacientes restantes no estudo, as contagens de lesões continuaram a diminuir através dos 4 meses iniciais do estudo e mantiveram-se as reduções para a duração do estude.

[0058] A avaliaçao sujeitas demonstrou uma melhora clínica com 12 meses de tratamento adapaleno-BPO. No final do estudo, 330 pacientes (330/411, 80,3%) relataram, marcado, ou melhora completa moderada, 45 indivíduos (45/411, 10,9%) relataram uma melhoria mínima, e 36 indivíduos (36/411, 8,8%) não relataram nenhuma mudança ou piora. Os resultados foram semelhantes, independentemente da idade, sexo ou raça. A Figura 1 ilustra o efeito da terapia de combinação adapaleno-BPO em acne facial durante o decurso do estudo de 12 meses. A avaliação da segurança

Avaliação tolerância local [0059] variáveis tolerabilidade locais (eritema, descamação, ressecamento e ardor / queima) foram resumidas por um escore de gravidade em uma escala de 4 pontos em cada visita (0 = nenhum a 3 = grave) . De cada sujeito "Pior" e marcar a pontuação "Final" foram resumidos em "Pior" foi a pontuação mais alta e "Final" foi a última observação durante o período pós-basal. 0 número de indivíduos cujos locais tolerabilidade dados foram piores (maior pontuação) do que a sua pontuação da linha de base foram tabulados em cada visita após o início. O "pior" e pontuação "final" para cada assunto, caso seja superior a linha de base foram tabulados.

[0060] Em geral, o tratamento com adapaleno-BPO foi seguro e bem tolerado quando usado por até 12 meses em pacientes com acne vulgar. A pontuação para a gravidade do eritema, descamação, secura, e picada / queimadura após tratamento em estudo estão resumidos na Figura 2. tolerabilidade cutânea local do tratamento do estudo foi bom durante todo o estudo, com pontuação média de tolerabilidade para o eritema, ressecamento, descamação, e ardor / picadas todos a menos de 1 (leve) em cada visita de estudo. Os piores pontuações médias de todos os sujeitos foram consistentes com uma ligeira irritação. Os maiores escores médios de tolerabilidade cutânea foram registradas na primeira visita de estudo de pós-basal (semana 1) e, em seguida, diminuiu para níveis semelhantes aos escores de base.

Eritema, descamação, secura, e picada / queimadura foram classificados na linha de base e cada visita após o início em uma escala de "0" (= None) para "3" (= grave) escala.Os resultados foram similares para cada um dos sinais e sintomas. Os piores escores de gravidade foram geralmente leve ou moderada, e raramente grave.

[0061] Um resumo das piores escores de gravidade nos indivíduos com tolerância local avaliações pior do que linha de base é apresentado na Tabela 10. A incidência de graves pontuações tolerância local variou de 0,4% para 3,3% sinais e sintomas gerais.

[0062] A maioria dos locais de tolerabilidade pontuaçao de avaliação, gue eram piores do gue os escores de base foram relatados durante a primeira semana de tratamento com adapaleno / peróxido de benzoíla Gel para 29,3% de indivíduos com eritema, 40,2% para Scaling, 45,2% para a secura, e 50,8% para Stinging Ardente (Tabela 10). No entanto, a incidência de eritema, descamação e picada / queimadura desceram rapidamente, e foram relatados por 10% ou menos indivíduos por mês 4. Incidências de Secura foram inferiores a 12% por mês 4, e após 4 meses oscilou entre 9% a 14 % para o resto do estudo. Sinais e sintomas de irritação cutânea locais esperados foram ligeiros a moderados em gravidade.

[0063] Muito poucos indivíduos tinham pontuações graves. (Tabela 11) .

Eventos adversos [0064] • Todos os eventos adversos registrados nos formulários de notificação de casos (CRFs) são exibidos nas listagens de dados. • AEs também foram resumidas para todos os sujeitos. Um assunto foi contado apenas uma vez por sistema do corpo, mesmo se mais de um evento foi relatado, e apenas uma vez por COSTART (símbolos de Thesaurus adversas Termos de reação Coding), mesmo se mais de uma ocorrência foi relatada. • A incidência AE por trimestre foi resumida de "linha de base para <3 meses", "3 meses a <6 meses", "6 meses a <9 meses", e "9 meses a 1 ano." A incidência AE para cada período foi calculado como o número de indivíduos com datas de início AE dentro do período dividido pelo número de indivíduos em risco por período. • tabelas de resumo AE estão listados no Plano de Análise Estatística (SAP).

[0065] Um sumário dos eventos adversos ao longo do estudo é apresentado na Tabela 12. Em geral, 288 sujeitos (63,7%) experimentaram eventos adversos durante o estudo. Um total de 147 indivíduos (32,5%) apresentaram eventos adversos relacionados com o tratamento (ou seja, o relacionamento evento adverso à droga do estudo avaliada como "possível", "provável" ou "definitivamente relacionadas"). 0 evento adverso relacionado com o tratamento mais comum foi a pele seca (17,3%) (tabela 13) . A maioria dos eventos adversos foram ligeiros ou moderados em termos de gravidade. A maioria dos eventos adversos ocorreram durante os primeiros 3 meses de terapia e a incidência caiu nas visitas subsequentes. Apenas 19 indivíduos (4,2%) apresentaram eventos adversos graves e, destes, 10 sujeitos (2,2%) tiveram eventos adversos graves consideradas pelo menos possivelmente relacionadas ao tratamento em estudo. Durante o decurso do estudo de 12 meses, apenas 9 sujeitos tinham 10 eventos adversos levaram à descontinuação. Destes 10 eventos adversos, 7 estavam relacionados com o tratamento do estudo.

[0066] Cinco indivíduos (5/452, 1,1%) tiveram um total de 6 eventos adversos graves (depressão, infecção estafilocócica, fratura de clavícula, síncope, transtorno bipolar e abuso de drogas), todos os quais foram não- dermatológica e sem relação com o droga do estudo. Não houve mortes durante o estudo e não há casos confirmados de sensibilização ocorreu no estudo. Ao longo do um ano, foram observadas alterações relacionadas com a droga clinicamente relevantes nos parâmetros laboratoriais de rotina (química clínica, hematologia e urinálise) . Dez indivíduos (10/452, 2,2%) tiveram avaliações laboratoriais pós-basais clinicamente significativos relatados como eventos adversos, embora estes não foram considerados relacionados com o tratamento.

[0067] Este estudo é a primeira avaliaçao clínica a longo prazo da segurança e eficácia de uma combinação única de dose fixa de um retinoide (adapaleno a 0,1%) e 2,5% de BPO. Esta combinação única diária aborda múltiplos fatores patogênicos de acne, proporcionando eficácia imediata e sustentada, sem risco para a resistência aos antibióticos. No geral, os resultados do estudo suportam a utilização segura e eficaz da combinação de dose fixa de gel de adapaleno e BPO para a gestão a longo prazo de pacientes com acne vulgar. Em termos de segurança, a maioria dos eventos e sintomas de irritação da pele adversos foram leves-tomoderate, ocorreu no início do estudo, e foram transitórios. O uso de um hidratante diário quando se inicia o tratamento pode ajudar a evitar os eventos adversos mais comuns, como pele seca. É importante ressaltar que houve uma baixa taxa de descontinuação devido a eventos adversos (2,0%) e nenhum sujeito descontinuadas devido à falta de eficácia. Clinicamente significativas foram observadas reduções inflamatórias e não-inflamatórias da contagem da lesão já na semana 1 e foram sustentados por até 1 ano. Oitenta por cento (80%) dos indivíduos relataram moderada, marcado, ou melhora completa da sua acne. Os resultados deste estudo são consistentes com uma duração de 12 semanas, o estudo duplo-cego controlado anterior, que mostrou a combinação adapaleno-BPO produziram significativamente maiores reduções da lesão e teve um inicio mais rápido de acção em relação a monoterapias correspondentes, com um perfil de segurança comparável com o adapaleno .

[0068] Desde que a acne é uma doença crónica, a sua gestão, muitas vezes requer uma estratégia terapêutica a longo prazo para controlar a acne e manter melhorias. Para todos, mas a acne mais grave, a terapia de combinação com agentes com mecanismos de acção complementares devem ser utilizados o mais cedo possível e, em seguida, seguiu com uma terapia de manutenção. Como observado neste estudo, o uso da combinação de dose fixa adapaleno-BPO pode ser usado tanto para a iniciação e terapia de longo prazo para acne moderada a grave.

[0069] Estudos anteriores demonstraram que a utilização de terapia de combinação com o gel de adapaleno a 0,1% pode ser mais tolerável e associada a uma taxa mais baixa de acontecimentos adversos em relação aos outros retinoides tópicos. Consistente com estas experiências anteriores, adapaleno quando combinado com BPO em uma formulação em dose fixa foi bem tolerado em estudos pré-clínicos, um estudo clínico em grande duplo-cego, controlado, e no presente estudo a longo prazo, com a segurança e tolerabilidade semelhante Ficha como adapaleno monotherapy. Furthermore, uma terapia de combinação de dose fixa bem tolerada também pode ser mais conveniente e simplificar um regime de tratamento da acne, assim potencialmente melhorar a adesão ao tratamento.

[0070] Os resultados deste estudo são compatíveis com os relatados em estudos de manutenção acne recentemente publicados. As lesões de acne foram mostrados para regressar após a descontinuação do regime de tratamento uma combinação e, por conseguinte, é necessária uma terapia de longo prazo para muitos pacientes com acne. Neste estudo, as lesões da acne continuou a diminuir a partir da linha de base para aproximadamente 4 meses e o efeito terapêutico foi mantido durante todo o ano. Existem vários estudos publicados que demonstram o valor do tratamento a longo prazo após a terapia inicial de sucesso para ajudar a limitar o desenvolvimento de microcomedones subclínicas e, assim, prevenir a recorrência da doença após melhora inicial. Por exemplo, Thiboutot et ai avaliou o efeito de manutenção de adapaleno a 0,1% de gel em relação ao veículo do gel em 253 indivíduos tratados com êxito em um adapaleno-doxiciclina estudo terapia de combinação anterior. Este estudo de 16 semanas demonstrou um benefício clínico significativo de tratamento continuado com adapaleno 0,1% gel em relação ao veículo. Embora seja necessária futuros estudos para avaliar adequadamente adapaleno-BPO como uma terapia de manutenção, os resultados de segurança e eficácia a longo prazo do estudo sugerem que a expansão do arsenal disponível para o gerenciamento de acne com esta combinação de dose fixa proporcionará uma maior flexibilidade para customizar a curto e cuidados de longa duração.

Claims (9)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição compreendendo adapaleno e peróxido de benzoilo, na preparação de um medicamento tópico para administração a um paciente em necessidade, de modo a proporcionar um tratamento a longo prazo de acne vulgar, em que a composio compreendendo adapaleno e peróxido de benzoilo é uma combinação de dose fixa, e o padrão de administração tópica do medicamento compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição para, pelo menos, 9 meses até 12 meses.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento tópico é para ser administrada numa base diária e, de preferência, uma vez por dia.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento tópico é para ser administrada de dois em dois dias.
4. 4. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 3, em que o medicamento tópico é para ser administrada à noite depois da lavagem.
5. 5. Utilização de acordo com as reivindicações 1 a 4, em que o medicamento tópico é uma composição em gel.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento tópico compreende, pelo menos, 0,001% por peso de adapaleno relativo ao peso total da composição.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento tópico compreende 0,01% a 2% por peso de adapaleno, compreende, preferencialmente, 0,01 a 0,5% em peso, mais preferido 0,1 a 0,3% por peso de adapaleno relativo ao peso total da composição.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, em que o medicamento tópico compreende 0,025% a 20% em peso de peróxido de benzoilo, de um modo preferido compreende de 2% a 10%, em peso, de BPO, mais preferido 2,5 a 5% em peso de peróxido de benzoilo em relação ao peso total da composição.
9. 9. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento tópico compreende 0,1% por peso de adapaleno a 2,5% em peso de peróxido de benzoilo e é para ser aplicado à pele atingida uma vez por dia.