ES2546029T3

ES2546029T3 - Uso de adapaleno y peróxido de benzoilo para el tratamiento a largo plazo del acné vulgar

Info

Publication number: ES2546029T3
Application number: ES08708470.3T
Authority: ES
Inventors: Michael Graeber; Yin Liu; Barbara Gore
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2007-01-30
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2015-09-17
Anticipated expiration: 2028-01-30
Also published as: US20140336257A1; HRP20150940T1; PL2114392T3; RU2009132502A; JP2011510907A; US20100029762A1; AU2008209730A1; RU2481832C2; US8809305B2; CY1116672T1; SI2114392T1; AR065085A1; WO2008092911A1; PT2114392E; EP2114392A1; CA2677167A1; US20170216235A1; AU2008209730B2; EP2114392B1; HUE025484T2

Abstract

El uso de una composición que comprende adapaleno y peróxido de benzoilo en la preparación de un medicamento tópico para administrar a un paciente que lo necesite con el fin de proporcionar un tratamiento a largo plazo del acné vulgar, en donde la composición que comprende adapaleno y peróxido de benzoilo es una combinación de dosis fija, y el patrón de administración del medicamento tópico comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición durante al menos 9 meses hasta 12 meses.

Description

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requirieron períodos de lavado especificados para los sujetos que tomaban ciertos tratamientos tópicos y sistémicos. Los criterios de exclusión prohibieron la inscripción de sujetos con acné severo que requerían tratamiento con isotretinoína o de otras condiciones dermatológicas que requerían interrumpir el tratamiento. Se excluyeron las mujeres si estaban embarazadas, lactando o planeando un embarazo al igual que los hombres con vello facial que pudiera interferir con las evaluaciones.

Tabla 1 Resumen de demografías de los sujetos y características de referencia (Población IIT)

Variable: Cantidad

(N = 452)

Género: imagen5

Masculino: 222 (49,1%)

Femenino: 230 (50,9%)

Cantidad: 452 (100,0%)

Edad (Años): imagen6

N: 452

Media: 18,3

D.T.: 6,62

Mediana: 16,0

Mín, Máx: 12,50

Categoría de Edad (Años): imagen7

12 a 17: 299 (66,2%)

18 a 64: 153 (33,8%)

65 y por encima: 0

Total: 452 (100,0%)

Raza: imagen8

Europeo: 345 (76,3%)

Negro: 53 (11,7%)

Asiático: 10 (2,2%)

Hispano: 31 (6,9%)

Otros: 13 (2,9%)

Cantidad: 452 (100,0%)

Fototipo cutáneo: imagen9

I: 12 (2,7%)

II: 105 (23,2%)

III: 162 (35,8%)

IV: 87 (19,2%)

V: 61 (13,5%)

VI: 25 (5,5%)

Total: 452 (100,0%)

Evaluaciones de seguridad y eficacia

La seguridad y tolerabilidad se evaluaron a través de evaluaciones de tolerabilidad facial y eventos adversos locales. En cada visita, el investigador puntuó el eritema, la descamación, la sequedad, el escozor/ardor en una escala que oscila de 0 (nada) a 3 (grave). Los eventos adversos fueron evaluados en cada visita. Los datos de rutina de

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Las variables de seguridad evaluadas fueron: la tolerabilidad local (eritema, descamación, sequedad y escozor/ardor), acontecimientos adversos (AA), y los datos de laboratorio de rutina (hematología, química sanguínea

5 y análisis de orina). Los efectos secundarios que se esperan durante el tratamiento con retinoides tópicos incluyen eritema, descamación, sequedad y escozor/ardor. Durante el estudio, el curso de estos acontecimientos esperados se evaluó comotolerabilidad local.

El eritema, la descamación, la sequedad y el escozor/ardor fueron clasificados en las siguientes escalas: 10 Tabla 4 Eritema: enrojecimiento anormal de la piel.

Ninguno: 0 Sin eritema

Leve: 1 Ligera zona rosada presente

Moderado: 2 Enrojecimiento definido, fácil de reconocer

Grave: 3 Enrojecimiento intenso

Tabla 5 Descamación: desprendimiento anormal dela capa córnea.

Ninguna: 0 Sin descamación

Leve: 1 Desprendimiento apenas perceptible, visible solo al rascarse o frotarse a la luz

Moderada: 2 Desprendimiento obvio pero no profuso

Grave: 3 Fuerte producción de escamas

Tabla 6 Sequedad: sensación quebradiza y/otirante.

Ninguna: 0 Sin sequedad

Leve: 1 Leve pero aspereza definida

Moderada: 2 Aspereza moderada

Grave: 3 Aspereza Marcada

Tabla 7 escozor/ardor: sensación de dolor por picazón inmediatamente después (amenos de 5minutos de) la dosificación.

Ninguno: 0 Sin escozor/ardor

Leve: 1 Sensación de hormigueo/picor con ligero calor; no realmente molesta

Moderado: 2 Sensación de hormigueo/picor con calor definido que es algo molesta

Grave: 3 Sensación de hormigueo/picor caliente que ha causado molestias definidas

20 El eritema, la descamación y la sequedad fueron evaluados por el investigador. El escozor/ardor fue registrado por el investigador después dela discusión con el sujeto.

Las medidas de tolerabilidad local de los signos y síntomas de irritación de la piel se consideraron efectos adversos

25 solo si la gravedad de los signos y síntomas esperados era tal que se había producido una interrupción de la participación del sujeto en el estudio, a su solicitud o, a discreción del investigador. La alteración de los regímenes de dosificación (tal como la dosificación en días alternos) para gestionar la irritación no fue considerada como una interrupción de la participación del sujeto en el estudio.

30 Eventos Adversos (EA)

Un EA se definió como cualquier signo, síntoma o enfermedad desfavorables y no intencionados, asociados temporalmente con el uso de un medicamento (en investigación), ya sea o no relacionado con el producto en investigación. Cualquier nuevo signo, síntoma o enfermedad, o un aumento clínicamente significativo en la

35 intensidad de una señal existente, síntoma o enfermedad, se consideró un EA. Esto incluyó nuevos signos o síntomas sufridos por el sujeto después de una sobredosis omal uso accidental o intencional. La falta de eficacia del

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fármaco en estudio no se consideró un EA a menos que condujera a otros sucesos médicos desfavorables. Sin embargo, el empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad tratada fue considerado un EA. El embarazo no se consideraba un EA, pero fue un evento médicoimportante.

5 La gravedad de un EA fue calificada como leve, moderada o severa. La relación de un EA para estudiar el fármaco fue clasificada como: relacionada (posiblemente, probablemente o definitivamente relacionada) o no relacionad (poco probable o definitivamente no relacionada).

Efectos adversos graves (EAG) 10 Un EAG se definió como cualquier incidencia perjudicial quea cualquier dosis:

 Dio como resultado lamuerte  Puso en peligro la vida (es decir, el sujeto estuvo en riesgo de muerte en el momento del suceso, pero no 15 uneventoquehipotéticamentepodríahabercausadolamuertesifueramásgrave)

 Requirió hospitalización o prolongación de la hospitalización (hospitalización existente únicamente para las pruebas de diagnóstico, incluso si estuviera relacionada con un evento adverso, la hospitalización electiva para cualquier intervención planificada antes de que el sujeto entrara en el estudio, o la admisión en un centro de atención diurna no constituyen por sí mismas un EAG)

20  Dio como resultado discapacidad/incapacidad persistente o significativa o  Dio como resultado una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o  otros eventos médicos importantes que ponían en peligro al sujeto o requerían intervención para prevenir

uno delos resultados mencionados anteriormente.

25 Pruebasdelaboratorioderutina

Las muestras de sangre y de orina se obtuvieron de acuerdo con el programa especificado en el diagrama de flujo de la Tabla 1 estudio. Se evaluaron los siguientes parámetros químicos sanguíneos: proteínas, albúmina, globulina, razón A/G, bilirrubina (total), alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina,

30 gamma-glutamil transferasa GGT, deshidrogenasa láctica (LDH), nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina, ácido úrico, colesterol (total), triglicéridos y glucosa.

Se evaluaron los siguientes parámetros hematológicos: hematocrito, hemoglobina, recuento de eritrocitos, volumen corpuscular medio (VCM), hemoglobina corpuscular media (HCM), concentración media de hemoglobina corpuscular 35 (CMHC), recuento de glóbulos blancos, y plaquetas.

Se realizó un análisis de orina de rutina para lo siguiente: color, apariencia, gravedad específica, pH de la reacción de orina, glucosa, proteínas (cualitativo.), cetonas, sangre oculta, bilirrubina, nitrito yleucocitos.

40 Análisis estadísticos

Como se trataba de un estudio abierto, solamente se hicieron presentaciones de datos descriptivos. No se sometieron a ensayo hipótesis estadísticas formales. Se utilizó estadística descriptiva para resumir todos los datos. Para las variables continuas, el número de sujetos (N), se proporcionan la media, la desviación típica (DT), la

45 mediana, el mínimo y el máximo de los datos recogidos en cada visita y los cambios/cambios porcentuales respecto al valor de referencia en cada visita posterior a la base de referencia. Para las variables categóricas, se proporcionan las frecuencias y porcentajes para cada categoría.

Todos los resúmenes de características de los sujetos y los datos de eficacia se basaron en la Intención de tratar

50 (ITT) a la población (esta población consistió en todos los sujetos inscritos, a los que se dispensa la medicación del estudio). Todos los datos de seguridad se basan en la población de seguridad (todos los sujetos que solicitaron fármaco de estudio al menos una vez).

Las visitas de análisis fueron imputadas de acuerdo con un algoritmo para resumir los datos por la duración del

55 tratamiento. Si estaban presentes múltiples mediciones dentro del mismo intervalo, se utilizó para el análisis la medición más cercana al día de estudio objetivo. Si se tomaron dos mediciones con diferencias iguales en el tiempo en comparación con el día objetivo, se utilizaron los datos del número de visita nominal (registrado en el formulario de informe del caso) para su análisis. Por ejemplo, si las mediciones se recogieron el día 360 y el día 367, los datos recogidos el día 360 se utilizaron para el análisis el Mes 12, mientras que los datos recogidos el día 367 se utilizaron

60 en el análisis de punto final. Aunque todos los datos se utilizaron en la imputación de las visitas para el análisis, algunos datos no se utilizaron para el análisis debido amúltiples observaciones dentro de una ventana de visita.

Los datos de los sujetos para todos los sujetos tratados fueron resumidos mediante cuatro trimestres del estudio: "Período de referencia de <3 meses", "de 3 meses a <6 meses", "de 6 meses a <9 meses", y "de 9 meses a 1 año".

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Evaluación dela seguridad Valoración de la tolerabilidad local

Las variables de tolerabilidad local (eritema, descamación, sequedad y escozor/ardor) se resumieron mediante una puntuación de gravedad en una escala de 4 puntos en cada visita (0 = ninguno a 3 = grave). Cada puntuación "peor" del sujeto y la puntuación "Final" se resumieron en que "Peor" fue la puntuación más alto y "Final" fue la última observación durante el período posterior al de referencia. El número de sujetos cuyos datos de tolerabilidad local fueron peores (puntuación más alta) que su puntuación de referencia fue tabulado en cada visita posterior a la base de referencia. Las puntuaciones "Peor" y "Final" para cada sujeto, si son superiores alas bases dereferencia se tabularon.

En general, el tratamiento con adapaleno-POB era seguro y bien tolerado cuando se utilizaba durante un máximo de 12 meses en sujetos con acné vulgar. Las puntuaciones de la severidad del eritema, la descamación, la sequedad y el escozor/ardor después de tratamiento del estudio se resumen en la figura 2. La tolerabilidad cutánea local del tratamiento del estudio fue buena durante todo el estudio, con una puntuación media de tolerabilidad para el eritema, la sequedad, la descamación, y el escozor/ardor de menos de 1 (leve) para todos los casos en cada visita de estudio. Las peores puntuaciones medias de todos los sujetos fueron compatibles con una leve irritación. Las puntuaciones de tolerabilidad cutánea media más altas se registraron en la primera visita de estudio después de la de referencia (semana 1) y luego disminuyeron a niveles similares alas puntuaciones iniciales. El eritema, la descamación, la sequedad y el escozor/ardor se calificaron en la base de referencia y cada visita posterior a la base de referencia en una escala de "0" (= Ninguno) a una escala de "3" (= Severo). Los resultados fueron similares para cada uno de los signos y síntomas. Las peores puntuaciones de gravedad fueron generalmente leves o moderadas, y rara vez severas.

Un resumen de las peores puntuaciones de gravedad en los sujetos con Evaluaciones de Tolerabilidad Local peores que la base de referencia se proporciona en la Tabla 10. Las incidencias para las puntuaciones de Tolerabilidad Local severa variaron de 0,4% a 3,3% signos y síntomas generales.

Tabla 10: Resumen de la Evaluación de la Tolerabilidad Local -Porcentajes de Sujetos con Puntuaciones Peores que Base de Referencia (Población de Seguridad)

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La mayoría de las puntuaciones de Evaluación de la Tolerabilidad Local que eran peores que las puntuaciones de la base de referencia fueron referidas durante la primera semana de tratamiento con Gel de Adapaleno/Peróxido de benzoilo para 29,3% de los sujetos para el eritema, 40,2% para la Descamación, 45,2% para la sequedad, y 50,8% para el Escozor/Ardor (Tabla 10). Sin embargo, la incidencia de Eritema, Descamación y Escozor/Ardor disminuyó rápidamente, y fue referida en un 10% o menos de sujetos el Mes 4. Las incidencias de sequedad eran menos de 12% el Mes 4, y después del Mes 4 fluctuaron entre 9% a 14% para el resto del estudio. Los signos y síntomas de irritación cutánea locales esperados fueron de severidadleve a moderada.

Muy pocos sujetostuvieron puntuaciones severas. (Tabla 11).

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Claims

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