ES2312921T3 - Disolucion acuosa concentrada de ambroxol. - Google Patents
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Abstract
Disolución acuosa, que comprende una sal de adición ácida de ambroxol y un agente tensioactivo, en la que el agente tensioactivo es un alcohol o un ácido alifático etoxilado, el valor del pH se encuentra comprendido entre 6 y 7 y el contenido en ambroxol se encuentra comprendido entre el 4 y el 7% (p/v).
Description
Disolución acuosa concentrada de ambroxol.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
disolución acuosa concentrada de ambroxol.
El ambroxol
[trans-4-(2-amino-3,5-dibromobencilamino)ciclohexanol]
es un fármaco mucolítico muy conocido que se encuentra en diversas
composiciones apropiadas para la administración por vía oral o
parenteral. Sin embargo, se prefieren claramente las composiciones
orales.
La solicitud de patente internacional WO
01/05378 da a conocer un comprimido para chupar en el tratamiento
de síntomas de amigdalitis.
Posteriormente, se han publicado dos artículos
(Deutsche Apotheker Zeitung; 17, 2113, 2002; J. Fischer
et al. Arzneim. Forsch.; 52, 256. 2002) que se
refieren a estudios controlados con utilización de placebo,
aleatorizados y estadísticamente significativos, que demuestran la
efectividad en los síntomas de amigdalitis de comprimidos que
comprenden 20 ó 30 mg de ambroxol. Sin embargo, los autores
consideran que las formas líquidas, tales como los enjuagues
bucales y los aerosoles, no permiten que el ambroxol ejerza su
efectividad en los síntomas de amigdalitis debido al corto período
de permanencia en la boca.
Además, las formas líquidas acuosas actualmente
disponibles no pueden desarrollar una acción suficiente debido a
que la concentración de ambroxol es bastante baja debido a la poca
solubilidad en agua del clorhidrato de ambroxol, que es
aproximadamente del 3% (p/v).
Por lo tanto, existe todavía una gran necesidad
de una disolución acuosa, que no presente un olor y sabor
desagradables, y que comprenda unas concentraciones elevadas de
ambroxol.
En una iniciativa para alcanzar dicho resultado,
el presente solicitante investigó diversas disoluciones acuosas de
sales de adición ácidas del ambroxol, tales como el clorhidrato de
ambroxol, que comprendían agentes tensioactivos no iónicos estables
que son muy conocidos en el campo farmacéutico y se utilizan con
frecuencia asimismo en la preparación de composiciones acuosas
inyectables, tales como alcoholes y ácidos alifáticos de las
familias conocidas comercialmente con las marcas comerciales
Cremophor^{TM} y Solutol^{TM}. Sin embargo, no resultó posible
obtener disoluciones acuosas de clorhidrato de ambroxol con una
concentración sustancialmente superior al 3% (p/v).
Durante dichos ensayos, en cambio, se descubrió
sorprendentemente que un incremento del valor del pH desde 4,5 a 5
hasta 6 a 6,5, o superior, permite obtener disoluciones con una
concentración de clorhidrato de ambroxol superior al 3% (p/v).
Generalmente, dichas disoluciones comprenden entre el 4% y el 7%
(p/v).
Por lo tanto un objetivo de la presente
invención es proporcionar una disolución acuosa que comprenda una
sal de adición ácida de ambroxol y un agente tensioactivo, siendo
dicho agente tensioactivo un alcohol o ácido alifático etoxilado,
el valor del pH se encuentre comprendido entre 6 y 7 y el contenido
en ambroxol se encuentre comprendido entre el 4 y el 7% (p/v).
Habitualmente, la sal de adición ácida de
ambroxol es un clorhidrato.
En general, la disolución acuosa de la presente
invención puede comprender principios farmacéuticamente activos
adicionales cuya administración conjunta resulte útil siempre que no
interfieran con la solubilidad de la sal de adición ácida de
ambroxol en la disolución de la presente invención.
Preferentemente, sin embargo, una sal de adición
ácida de ambroxol constituye el único principio farmacéuticamente
activo de la disolución acuosa de la presente invención.
Ventajosamente, se alcanza un valor de pH
comprendido entre 6 y 7 añadiendo una base inorgánica u orgánica,
tal como hidróxido sódico o potásico, bicarbonato sódico o potásico,
trietanolamina, Tris [tris(hidroximetil)aminometano],
N-metilglucosamina, lisina, arginina y
similares.
Preferentemente, la cantidad de agente
tensioactivo en la disolución de la presente invención está
comprendida entre el 5 y el 20% (p/v). Más preferentemente entre el
8% y el 13% (p/v).
Ventajosamente, el agente tensioactivo es el
Solutol^{TM} 15 (hidroxiestearato de macrogol 15, Farmacopea
Europea IV Edición).
Una ventaja adicional de la disolución de la
presente invención es que es estable durante un largo período de
tiempo. En un frasco oscuro a 25ºC es estable durante por lo menos
12 meses.
Tal como resulta muy conocido, el ambroxol se
caracteriza por un regusto particularmente amargo que va resultando
más difícil de ocultar a medida que se incrementa la concentración.
Por lo tanto, resulta particularmente difícil de ocultar el regusto
del ambroxol incluso cuando los excipientes presentes en la
disolución de la presente invención no presentan un sabor
desagradable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El presente solicitante ha descubierto
sorprendentemente que las sales amónicas del ácido glicirrícico son
particularmente apropiadas para ocultar el regusto amargo del
ambroxol. La sal preferida es el monoglicirricinato amónico.
En este sentido, se ha descubierto que la acción
combinada del monoglicirricinato amónico con el mentol resulta
particularmente efectiva.
La proporción en peso preferida de
monoglicirricinato amónico:mentol se encuentra comprendida entre
0,5:10 y 5:10.
A su vez, la proporción en peso preferida de
monoglicirricinato amónico:ambroxol se encuentra comprendida entre
0,001:1 y 0,1:1. Más preferentemente, dicha proporción en peso se
encuentra comprendida entre 0,01:1 y 0,05:1, aún más
preferentemente se encuentra comprendida entre 0,011:1 y
0,025:1.
La disolución de la presente invención es
apropiada para un tratamiento mucolítico en lugar de las
composiciones conocidas basadas en el ambroxol. Sin embargo, unas
investigaciones exhaustivas han demostrado que, sorprendentemente,
la disolución de la presente invención resulta efectiva en el
tratamiento de los síntomas de amigdalitis cuando se administra en
forma de aerosoles o enjuagues bucales.
Las formas farmacéuticas preferidas de la
disolución de la presente invención son, por lo tanto, aerosoles y
enjuagues bucales.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención, sin limitar la misma.
Ejemplo
1
Una disolución según la presente invención
comprende:
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
1
Se realizó un ensayo doble ciego en un grupo de
30 pacientes con amigdalitis aguda sin complicaciones que en 3
grupos de 10 pacientes cada uno a fin de mantener la
aleatoriedad.
El primer grupo se trató con placebo, el segundo
se trató con la disolución del ejemplo 1 en forma en enjuague bucal
y el tercer grupo se trató con la disolución del ejemplo 1 en forma
de aerosol.
En el momento del análisis, se solicitó a los
pacientes que expresaran el nivel de dolor en una escala desde 0 (=
sin dolor) hasta 5 (= dolor muy intenso).
El análisis se realizó antes del tratamiento y
30, 60, 120 y 180 minutos tras el tratamiento.
En el caso del enjuague bucal, el tratamiento
comprendía enjuagar la boca con la disolución del ensayo durante un
minuto.
En el caso del aerosol, el tratamiento
comprendía pulverizar 0,20 ml de la disolución del ensayo.
Resultados (intensidad del dolor en comparación
con el placebo):
- Enjuague bucal: 30 minutos (50%), 60 minutos (35%), 120 minutos (30%), 180 minutos (30%);
- Aerosol: 30 minutos (47%), 60 minutos (34%), 120 minutos (28%), 180 minutos (27%).
Claims (14)
1. Disolución acuosa, que comprende una sal de
adición ácida de ambroxol y un agente tensioactivo, en la que el
agente tensioactivo es un alcohol o un ácido alifático etoxilado, el
valor del pH se encuentra comprendido entre 6 y 7 y el contenido en
ambroxol se encuentra comprendido entre el 4 y el 7% (p/v).
2. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que dicha sal de adición ácida de ambroxol es un
clorhidrato.
3. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la sal de adición ácida de ambroxol constituye el único
principio farmacéuticamente activo.
4. Disolución acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad de agente
tensioactivo se encuentra comprendida entre el 5 y el 20% (p/v).
5. Disolución acuosa según la reivindicación 4,
en la que la cantidad de agente tensioactivo se encuentra
comprendida entre el 8 y el 13% (p/v).
6. Disolución acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente tensioactivo es el
Solutol^{TM} 15 (hidroxiestearato de macrogol 15).
7. Disolución acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además una sal amónica
del ácido glicirrícico.
8. Disolución acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende además mentol.
9. Disolución acuosa según la reivindicación 7,
en la que la sal amónica del ácido glicirrícico es el
monoglicirricinato amónico.
10. Disolución acuosa según la reivindicación 9,
en la que la proporción en peso de monoglicirricinato amónico:mentol
se encuentra comprendida entre 0,5:10 y 5:10.
11. Disolución acuosa según la reivindicación 9,
en la que la proporción en peso de monoglicirricinato amónico:mentol
se encuentra comprendida entre 0,01:1 y 0,1:1.
12. Disolución acuosa según la reivindicación
11, en la que la proporción en peso de monoglicirricinato
amónico:ambroxol se encuentra comprendida 0,01:1 y 0,05:1.
13. Disolución acuosa según la reivindicación
12, en la que la proporción en peso de monoglicirricinato
amónico:ambroxol se encuentra comprendida entre 0,011:1 y
0,025:1.
14. Disolución acuosa según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que dicha disolución se encuentra
en forma de aerosol o de enjuague bucal.
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