JPH06271476A - ペプチド凍結乾燥物及び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤 - Google Patents
ペプチド凍結乾燥物及び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤Info
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- JPH06271476A JPH06271476A JP6020532A JP2053294A JPH06271476A JP H06271476 A JPH06271476 A JP H06271476A JP 6020532 A JP6020532 A JP 6020532A JP 2053294 A JP2053294 A JP 2053294A JP H06271476 A JPH06271476 A JP H06271476A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 アミノ酸３〜１５個を有するペプチド１重量
部を酢酸１００〜１００００重量部中に溶解し、場合に
よってはマンニット等の骨格物質を添加し、かくして得
られた溶液を凍結乾燥することによって得られたペプチ
ド凍結乾燥物、および当該ペプチド乾燥物を含有する薬
剤。 【効果】 溶解性が増大し、不妊症治療及び性腺保護用
の注射液をつくることができる。
部を酢酸１００〜１００００重量部中に溶解し、場合に
よってはマンニット等の骨格物質を添加し、かくして得
られた溶液を凍結乾燥することによって得られたペプチ
ド凍結乾燥物、および当該ペプチド乾燥物を含有する薬
剤。 【効果】 溶解性が増大し、不妊症治療及び性腺保護用
の注射液をつくることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ペプチド凍結乾燥物及
び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤に
関する。
び該乾燥物を含有する不妊症治療及び性腺保護用薬剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】セトロレリックス（Ｃｅｔｒｏｒｅｌｉ
ｘ）は、末端酸アミド基を有し、酢酸塩として使用され
るデカペプチドである。その合成及び若干の薬理学的作
用はヨーロッパ特許出願第２９９４０２号明細書に記載
されている。該作用物質は０．１〜２０ｍｇの用量で皮
下的に適用できるといわれている。デカペプチドの水溶
液は不安定であり、最終容器中での加圧滅菌は不可能で
ある。デカペプチドは薬局方常用の滅菌下では分解する
傾向がある。従って注射可能の溶液を得るためには、凍
結乾燥物を開発する必要があった。しかし凍結乾燥すべ
き溶液中の該作用物質の量は極めて少ないので、低い作
用物質濃度の場合には助剤を含まない溶液の乾燥後にア
ンプルのガラス壁にふわふわした綿毛状物しか形成され
ず、このものは滅菌用水蒸気流と一緒にこのガラス瓶か
ら取り出される。それゆえに、安定な塊を形成する骨格
形成剤を使用する必要がある。高い濃度の場合には、こ
の助剤を省略することができる。骨格形成剤としては、
次の助剤が該当する：ヘキシット、特にマンニット、グ
ルシット、ソルビット例えばＤ−ソルビット、ズルシッ
ト（Ｄｕｌｃｉｔ）、アリット（Ａｌｌｉｔ）、アルト
リット（Ａｌｔｒｉｔ）例えばＤ−及びＬ−アルトリッ
ト、イジット（Ｉｄｉｔ）例えばＤ−及びＬ−イジッ
ト、これらの光学活性形（Ｄ−及びＬ−形）及び相応の
ラセミ形。特に、Ｄ−マンニット、Ｌ−マンニット及び
ＤＬ−マンニットのようなマンニット、ソルビット及び
／又はズルシットを使用し、その中でもＤ−マンニット
が好ましい。またヘキシットとしては、前記ヘキシット
の混合物、例えばマンニット及びソルビット及び／又は
ズルシットの混合物も使用することができる。ズルシッ
トは、例えばマンニットよりも水溶性が小さいので、水
溶液中のズルシット含分は３重量％を越えてはならな
い。これに対してマンニット及びソルビットは例えばす
べての割合で混合することができる。
ｘ）は、末端酸アミド基を有し、酢酸塩として使用され
るデカペプチドである。その合成及び若干の薬理学的作
用はヨーロッパ特許出願第２９９４０２号明細書に記載
されている。該作用物質は０．１〜２０ｍｇの用量で皮
下的に適用できるといわれている。デカペプチドの水溶
液は不安定であり、最終容器中での加圧滅菌は不可能で
ある。デカペプチドは薬局方常用の滅菌下では分解する
傾向がある。従って注射可能の溶液を得るためには、凍
結乾燥物を開発する必要があった。しかし凍結乾燥すべ
き溶液中の該作用物質の量は極めて少ないので、低い作
用物質濃度の場合には助剤を含まない溶液の乾燥後にア
ンプルのガラス壁にふわふわした綿毛状物しか形成され
ず、このものは滅菌用水蒸気流と一緒にこのガラス瓶か
ら取り出される。それゆえに、安定な塊を形成する骨格
形成剤を使用する必要がある。高い濃度の場合には、こ
の助剤を省略することができる。骨格形成剤としては、
次の助剤が該当する：ヘキシット、特にマンニット、グ
ルシット、ソルビット例えばＤ−ソルビット、ズルシッ
ト（Ｄｕｌｃｉｔ）、アリット（Ａｌｌｉｔ）、アルト
リット（Ａｌｔｒｉｔ）例えばＤ−及びＬ−アルトリッ
ト、イジット（Ｉｄｉｔ）例えばＤ−及びＬ−イジッ
ト、これらの光学活性形（Ｄ−及びＬ−形）及び相応の
ラセミ形。特に、Ｄ−マンニット、Ｌ−マンニット及び
ＤＬ−マンニットのようなマンニット、ソルビット及び
／又はズルシットを使用し、その中でもＤ−マンニット
が好ましい。またヘキシットとしては、前記ヘキシット
の混合物、例えばマンニット及びソルビット及び／又は
ズルシットの混合物も使用することができる。ズルシッ
トは、例えばマンニットよりも水溶性が小さいので、水
溶液中のズルシット含分は３重量％を越えてはならな
い。これに対してマンニット及びソルビットは例えばす
べての割合で混合することができる。
【０００３】ヘキシットのほかに、他の常用の薬剤学的
助剤も加えることができる、すなわち例えばアミノ酸、
例えばアラニン、グリシン、リシン、フェニルアラニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン；ラクト
ース、ポリビニルピロリドン、グルコース、フルクトー
ス、アルブミン及び当量の骨格形成物質である。さらに
骨格形成剤としては、尿素及び塩化ナトリウムも使用す
ることができる。凍結乾燥用に使用される溶液中のこれ
らの物質の全量は、セトロレリックス１重量部に対し
て、例えば０〜１６．９重量部、例えば０．１〜７重量
部である。完成凍結乾燥物中では、これらの助剤の全量
は、ヘキシット１重量部に対して最高１６．９重量部で
あってよい。個々の場合には、該助剤の量は存在するヘ
キシットの量により決まる、換言すれば完成凍結乾燥物
中のヘキシット及び他の該助剤の全量が、セトロレリッ
クス１重量部に対して最高１７重量部以下であるように
する。従って凍結乾燥物中にヘキシットが０．１重量部
しか存在しない場合には、該助剤は１６．９重量部まで
存在することができる。またヘキシットがセトロレリッ
クス１重量部に対して例えば８．５重量部存在する場合
には、他の助剤の量は８．５重量部まで可能である。
助剤も加えることができる、すなわち例えばアミノ酸、
例えばアラニン、グリシン、リシン、フェニルアラニ
ン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン；ラクト
ース、ポリビニルピロリドン、グルコース、フルクトー
ス、アルブミン及び当量の骨格形成物質である。さらに
骨格形成剤としては、尿素及び塩化ナトリウムも使用す
ることができる。凍結乾燥用に使用される溶液中のこれ
らの物質の全量は、セトロレリックス１重量部に対し
て、例えば０〜１６．９重量部、例えば０．１〜７重量
部である。完成凍結乾燥物中では、これらの助剤の全量
は、ヘキシット１重量部に対して最高１６．９重量部で
あってよい。個々の場合には、該助剤の量は存在するヘ
キシットの量により決まる、換言すれば完成凍結乾燥物
中のヘキシット及び他の該助剤の全量が、セトロレリッ
クス１重量部に対して最高１７重量部以下であるように
する。従って凍結乾燥物中にヘキシットが０．１重量部
しか存在しない場合には、該助剤は１６．９重量部まで
存在することができる。またヘキシットがセトロレリッ
クス１重量部に対して例えば８．５重量部存在する場合
には、他の助剤の量は８．５重量部まで可能である。
【０００４】しかし、凍結乾燥物を開発する作業の間
に、作用物質が加工の際予想できないほど極めてさまざ
まに挙動することを確認せざるをえなかった。初めの溶
液は良好な成績をもたらしたが、やがて、無菌濾過の際
種々の難点が発生する結果、欠陥バッチが生じることが
判明した。
に、作用物質が加工の際予想できないほど極めてさまざ
まに挙動することを確認せざるをえなかった。初めの溶
液は良好な成績をもたらしたが、やがて、無菌濾過の際
種々の難点が発生する結果、欠陥バッチが生じることが
判明した。
【０００５】文献、例えばＰｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｆ．：Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓａｒｃｈ，１２５
８−１２６３（８），１９９１；Ｄａｔｈｅ，Ｍ：Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３
４４−３４９ （３６），１９９０；Ｓｚｅｊｔｌｉ，
Ｊ．：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １６−２２，１
９９１から、オリゴペプチド、特に末端酸アミド官能基
を有するものがゲルを形成する性質があることが公知で
ある。この事実は、無菌濾過の際濾過速度から認識でき
るし、このような溶液の粘度は既に感覚刺激的（ｏｒｇ
ａｎｏｌｅｐｔｉｓｃｈ）にさえ認められることが多
い。無菌濾過器上にゼリー状の層が残存する。従って正
確に限定された作用物質の含量を有する薬剤を製造する
ことはもはや不可能である。
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓａｒｃｈ，１２５
８−１２６３（８），１９９１；Ｄａｔｈｅ，Ｍ：Ｉｎ
ｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．３
４４−３４９ （３６），１９９０；Ｓｚｅｊｔｌｉ，
Ｊ．：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １６−２２，１
９９１から、オリゴペプチド、特に末端酸アミド官能基
を有するものがゲルを形成する性質があることが公知で
ある。この事実は、無菌濾過の際濾過速度から認識でき
るし、このような溶液の粘度は既に感覚刺激的（ｏｒｇ
ａｎｏｌｅｐｔｉｓｃｈ）にさえ認められることが多
い。無菌濾過器上にゼリー状の層が残存する。従って正
確に限定された作用物質の含量を有する薬剤を製造する
ことはもはや不可能である。
【０００６】表１には、初めの１１種の溶液の種々の実
験結果を記載してある。
験結果を記載してある。
【０００７】作用物質の含量は１００％〜３６％の間で
変動する。
変動する。
【０００８】
【表１】
【０００９】上記のゲル形成を回避するために、文献で
は、実験的に使用された次の添加物が記載されている：
まず有機溶剤が該当する、例えばアセトニトリル、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、オクタノール及びベンジルアルコールである。
さらに塩及び緩衝溶液も使用できる、例えば酢酸塩緩衝
液、クエン酸塩緩衝液、塩化ナトリウム、燐酸ナトリウ
ム、ナトリウムＥＤＴＡ，炭酸ナトリウム、燐酸塩緩衝
液、酢酸グアニジン、尿素である。また重合体も使用で
きる、例えばゼラチン、ポリエチレングリコール６０
０、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコールである。また、アミノ酸、例
えばアラニン、グリシン、リシン、フェニルアラニン、
アスパラギン酸及びロイシンの添加も既に記載された。
は、実験的に使用された次の添加物が記載されている：
まず有機溶剤が該当する、例えばアセトニトリル、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、オクタノール及びベンジルアルコールである。
さらに塩及び緩衝溶液も使用できる、例えば酢酸塩緩衝
液、クエン酸塩緩衝液、塩化ナトリウム、燐酸ナトリウ
ム、ナトリウムＥＤＴＡ，炭酸ナトリウム、燐酸塩緩衝
液、酢酸グアニジン、尿素である。また重合体も使用で
きる、例えばゼラチン、ポリエチレングリコール６０
０、ヒドロキシエチルデンプン、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコールである。また、アミノ酸、例
えばアラニン、グリシン、リシン、フェニルアラニン、
アスパラギン酸及びロイシンの添加も既に記載された。
【００１０】酸としては、クエン酸、カプリル酸、オク
タン酸、塩酸、硫酸及び酢酸が使用された。生理学的に
危険のない界面活性剤としては、ベンズアルコニウムク
ロリド、セチルアルコール、胆汁酸、レシチン、ポリソ
ルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、スパン（Ｓｐａ
ｎ：商標名）及びプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ：商
標名）を使用している。
タン酸、塩酸、硫酸及び酢酸が使用された。生理学的に
危険のない界面活性剤としては、ベンズアルコニウムク
ロリド、セチルアルコール、胆汁酸、レシチン、ポリソ
ルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）、スパン（Ｓｐａ
ｎ：商標名）及びプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ：商
標名）を使用している。
【００１１】また炭水化物及びシクロデキストリン、例
えばグルコース、ラクトース、マンニトール、サッカロ
ース、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、ヒドロ
キシプロピル−α−及びβ−シクロデキストリン、ヒド
ロキシエチル−シクロデキストリンおよびメチル−シク
ロデキストリンもすでに使用された。これらの助剤は濾
過助剤として試験された。
えばグルコース、ラクトース、マンニトール、サッカロ
ース、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、ヒドロ
キシプロピル−α−及びβ−シクロデキストリン、ヒド
ロキシエチル−シクロデキストリンおよびメチル−シク
ロデキストリンもすでに使用された。これらの助剤は濾
過助剤として試験された。
【００１２】しかし課題の満足すべき解決策は認識でき
なかった。酢酸で酸性化することのみが部分的成果を納
めた。しかしこの場合にも常にさらに大きい濾過損失を
受けざるを得なかった。
なかった。酢酸で酸性化することのみが部分的成果を納
めた。しかしこの場合にも常にさらに大きい濾過損失を
受けざるを得なかった。
【００１３】ところが意外にも本発明により、セトロレ
リックスは酢酸３０％ｖ／ｖ中では良好に溶解すること
ができることが判明した。次にこの溶液を注射目的のた
めに水を補充してセトロレリックス３％の最終濃度にし
て、マンニットを加える。文献中には、酸性媒体中では
末端アミド基が容易に加水分解することは記載されてい
るけれども、前記事実はセトロレリックスの場合には確
認することはできなかった。この方法により製造される
溶液は、濾過の際に難点を生じなかった。常に正確な作
用物質の含量が見出された。
リックスは酢酸３０％ｖ／ｖ中では良好に溶解すること
ができることが判明した。次にこの溶液を注射目的のた
めに水を補充してセトロレリックス３％の最終濃度にし
て、マンニットを加える。文献中には、酸性媒体中では
末端アミド基が容易に加水分解することは記載されてい
るけれども、前記事実はセトロレリックスの場合には確
認することはできなかった。この方法により製造される
溶液は、濾過の際に難点を生じなかった。常に正確な作
用物質の含量が見出された。
【００１４】濾過速度は、満足すべき製造過程を保証す
る値に達した。無菌凍結乾燥のための一般的方法は、ズ
ッカー（Ｓｕｃｋｅｒ），フックス（Ｆｕｃｈｓ）及び
シュパイザー（Ｓｐｅｉｓｅｒ）（編者）：“Ｐｈａｒ
ｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”第
２判 １９９１（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ在Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ刊），５５７−５５９
頁に記載されている。使用された凍結乾燥法の他の記載
は、ドイツ国特許出願公開第３７３５６１４号明細書に
も見出される。
る値に達した。無菌凍結乾燥のための一般的方法は、ズ
ッカー（Ｓｕｃｋｅｒ），フックス（Ｆｕｃｈｓ）及び
シュパイザー（Ｓｐｅｉｓｅｒ）（編者）：“Ｐｈａｒ
ｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ”第
２判 １９９１（Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ−Ｎｅｗ Ｙｏｒ
ｋ在Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ刊），５５７−５５９
頁に記載されている。使用された凍結乾燥法の他の記載
は、ドイツ国特許出願公開第３７３５６１４号明細書に
も見出される。
【００１５】凍結乾燥物は女性の不妊症の治療で使用さ
れる。治療法の本質は従来、ヒトの閉経期性腺刺激ホル
モンによって卵胞の成熟を刺激し、その後ヒトの絨毛膜
性腺刺激ホルモンを投与して排卵を起こす点にある。こ
れによって惹起される排卵は３２時間後に起こった。こ
れによって得られる卵細胞は体外受精用に使用される。
れる。治療法の本質は従来、ヒトの閉経期性腺刺激ホル
モンによって卵胞の成熟を刺激し、その後ヒトの絨毛膜
性腺刺激ホルモンを投与して排卵を起こす点にある。こ
れによって惹起される排卵は３２時間後に起こった。こ
れによって得られる卵細胞は体外受精用に使用される。
【００１６】作用薬（Ａｇｏｎｉｓｔ）を用いるこの治
療法の欠点は、刺激段階で１０個までの卵胞が成熟する
という事実である。このような増大された卵胞成熟によ
ってＬＨ（黄体形成ホルモン）のホルモン水準のピーク
が幾度も現われる。これらのピークは卵胞成熟の段階を
早期にし、予想されなかった時点での排卵をもたらす。
この排卵障害は治療例の２５％に出現し、欠点となる。
このような排卵障害を示す周期は卵細胞を得るためには
不利であり、完全な治療のためには約１ヵ月後に再び繰
り返されなければならない。
療法の欠点は、刺激段階で１０個までの卵胞が成熟する
という事実である。このような増大された卵胞成熟によ
ってＬＨ（黄体形成ホルモン）のホルモン水準のピーク
が幾度も現われる。これらのピークは卵胞成熟の段階を
早期にし、予想されなかった時点での排卵をもたらす。
この排卵障害は治療例の２５％に出現し、欠点となる。
このような排卵障害を示す周期は卵細胞を得るためには
不利であり、完全な治療のためには約１ヵ月後に再び繰
り返されなければならない。
【００１７】従来の刺激治療法の他の欠点は、満足すべ
き抑制を達成するために必要とする治療期間が４週間と
長いことである。作用薬はさらに治療例の１〜２％にお
いて、卵胞細胞が肥大化される過剰刺激症候群を示す。
過剰刺激の危険はポリジスチックな（ｐｏｌｙｚｙｓｔ
ｉｓｃｈ）卵巣の場合には特に大きい。過剰刺激症候群
は、死亡をもたらす怖れのある重い副作用である。
き抑制を達成するために必要とする治療期間が４週間と
長いことである。作用薬はさらに治療例の１〜２％にお
いて、卵胞細胞が肥大化される過剰刺激症候群を示す。
過剰刺激の危険はポリジスチックな（ｐｏｌｙｚｙｓｔ
ｉｓｃｈ）卵巣の場合には特に大きい。過剰刺激症候群
は、死亡をもたらす怖れのある重い副作用である。
【００１８】ところが、作用薬セトロレリックスはほか
ならぬこのような治療の場合に次の利点を有することが
判明した：全抑制を達成するためには、本発明によるセ
トロレリックスで治療すると５日間の治療期間で十分で
ある。過剰刺激症候群は発症し得ない。さらに、第２治
療段階（排卵発生期）においてＨＭＧ（ヒト閉経期性腺
刺激ホルモン）を使わないで済ますことができる。これ
はこの胎外受精治療の少なからぬコスト上の利点であ
る。胎外受精は例えば卵管異常が存在する場合に使用さ
れる。この治療の場合には、周期を精密にコントロール
し、排卵の時点を正確に設定することが必要である。こ
れは従来は限定的にしか達成されなかった。それとゆう
のもＨＭＧ／ＨＣＧによる刺激によって前排卵のＬＨ増
大が極めて早期に起こることが多いか又は十分長時間維
持されなかったからである。しかし、受精時点を正確に
設定するためには、この早すぎるＬＨの増大を防止する
ことが治療効果を挙げるために決定的に重要である。こ
れによって女性患者の肉体的及び精神的負担が軽減さ
れ、臨床論理学が最適に使用される。前記目的を高い信
頼性をもって達成するためには、体内のホルモン生産
（ＬＨ−ＦＳＨ、エストラジオール）をできるだけ完全
に抑制し、同時に外生的性腺刺激ホルモン（ＨＭＧ／Ｈ
ＣＧ）の投与によって卵胞成熟を刺激しかつホルモン状
態を常にコントロールすることが必要である。ほぼ同じ
成熟度を有する十分に多数の卵胞（４〜６）を得る場合
に初めて、ＨＣＧボーラス注射によって排卵が惹起され
る。
ならぬこのような治療の場合に次の利点を有することが
判明した：全抑制を達成するためには、本発明によるセ
トロレリックスで治療すると５日間の治療期間で十分で
ある。過剰刺激症候群は発症し得ない。さらに、第２治
療段階（排卵発生期）においてＨＭＧ（ヒト閉経期性腺
刺激ホルモン）を使わないで済ますことができる。これ
はこの胎外受精治療の少なからぬコスト上の利点であ
る。胎外受精は例えば卵管異常が存在する場合に使用さ
れる。この治療の場合には、周期を精密にコントロール
し、排卵の時点を正確に設定することが必要である。こ
れは従来は限定的にしか達成されなかった。それとゆう
のもＨＭＧ／ＨＣＧによる刺激によって前排卵のＬＨ増
大が極めて早期に起こることが多いか又は十分長時間維
持されなかったからである。しかし、受精時点を正確に
設定するためには、この早すぎるＬＨの増大を防止する
ことが治療効果を挙げるために決定的に重要である。こ
れによって女性患者の肉体的及び精神的負担が軽減さ
れ、臨床論理学が最適に使用される。前記目的を高い信
頼性をもって達成するためには、体内のホルモン生産
（ＬＨ−ＦＳＨ、エストラジオール）をできるだけ完全
に抑制し、同時に外生的性腺刺激ホルモン（ＨＭＧ／Ｈ
ＣＧ）の投与によって卵胞成熟を刺激しかつホルモン状
態を常にコントロールすることが必要である。ほぼ同じ
成熟度を有する十分に多数の卵胞（４〜６）を得る場合
に初めて、ＨＣＧボーラス注射によって排卵が惹起され
る。
【００１９】作用薬の使用によって、治療は女性患者に
とって著しく有効にかつ確実に具体化される。
とって著しく有効にかつ確実に具体化される。
【００２０】本発明によるセトロレリックスの凍結乾燥
物の他の用途は男性患者の性腺保護の場合の使用であ
る。男性患者はセトロレリックス凍結乾燥物で前治療さ
れ、性腺の活性が保護される。これによって、例えば放
射線療法又は細胞増殖抑制療法のような他の侵害物も、
敏感な性腺組織に作用する可能性を全く有しないか又は
あほんの僅かしか有しない。
物の他の用途は男性患者の性腺保護の場合の使用であ
る。男性患者はセトロレリックス凍結乾燥物で前治療さ
れ、性腺の活性が保護される。これによって、例えば放
射線療法又は細胞増殖抑制療法のような他の侵害物も、
敏感な性腺組織に作用する可能性を全く有しないか又は
あほんの僅かしか有しない。
【００２１】
製造方法の例：１つの適当なガラス容器中に注射用の水
約１．５ｌを予め入れる。他のガラス容器中に注射用の
水２１０ｇを仕込みかつ酢酸９１．１７ｇを加える。計
算量のセトロレリックス酢酸塩（使用された仕込み量に
応じて１．６２〜１．６９５ｇ）を調製された３０％酢
酸中で撹伴下に溶かす。この溶液を注射用の水１．５ｌ
を含む前記のガラス容器に移し、マンニトール８２．２
ｇを加えて溶かしかつ注射用の水を補充して３０３９ｇ
にする。
約１．５ｌを予め入れる。他のガラス容器中に注射用の
水２１０ｇを仕込みかつ酢酸９１．１７ｇを加える。計
算量のセトロレリックス酢酸塩（使用された仕込み量に
応じて１．６２〜１．６９５ｇ）を調製された３０％酢
酸中で撹伴下に溶かす。この溶液を注射用の水１．５ｌ
を含む前記のガラス容器に移し、マンニトール８２．２
ｇを加えて溶かしかつ注射用の水を補充して３０３９ｇ
にする。
【００２２】製造過程の調整： ｐＨ値： ２．５〜３．０ 密度： １．００９〜１．０１７ｇ／ｃｍ3（２０
℃） 屈折率： １．２２７〜１．３４０（４４０ｎｍ及び
２０℃で） 溶液の滅菌は、無菌条件下で適当なメンブランフィルタ
ー（細孔径０．２μｍ）により濾過することにより行
う。前流出物１００ｍｌは捨てなければならない。フィ
ルターは高張水蒸気を用いて滅菌しなければならない。
セトロレリックス凍結乾燥用溶液を再汚染から保護して
保管する。この溶液を即座に無菌条件下に計量して注射
剤瓶（ＤＩＮ ２Ｒ 無色、加水分解等級Ｉ）に入れ、
凍結乾燥用栓を施す。標準充填量は２．０ｍｌ＝２．０
２６ｇである。
℃） 屈折率： １．２２７〜１．３４０（４４０ｎｍ及び
２０℃で） 溶液の滅菌は、無菌条件下で適当なメンブランフィルタ
ー（細孔径０．２μｍ）により濾過することにより行
う。前流出物１００ｍｌは捨てなければならない。フィ
ルターは高張水蒸気を用いて滅菌しなければならない。
セトロレリックス凍結乾燥用溶液を再汚染から保護して
保管する。この溶液を即座に無菌条件下に計量して注射
剤瓶（ＤＩＮ ２Ｒ 無色、加水分解等級Ｉ）に入れ、
凍結乾燥用栓を施す。標準充填量は２．０ｍｌ＝２．０
２６ｇである。
【００２３】２ｍｌ注射剤瓶を注射剤瓶洗浄機で洗浄
し、熱風で乾燥し、滅菌した。洗浄した凍結乾燥用栓は
加圧滅菌した。予備的に閉鎖した注射剤瓶を凍結乾燥装
置に移し、プレート温度−４０℃で凍結した。乾燥は−
４０℃から＋２０℃に上昇するプレート温度で乾燥プロ
グラムにより行う。次に凍結乾燥装置に無菌窒素を流
し、該瓶を装置内で閉鎖し、栓をフランジ付きフラップ
（Ｂｏｅｒｄｅｌｋｌａｐｐｅ）で止めた。
し、熱風で乾燥し、滅菌した。洗浄した凍結乾燥用栓は
加圧滅菌した。予備的に閉鎖した注射剤瓶を凍結乾燥装
置に移し、プレート温度−４０℃で凍結した。乾燥は−
４０℃から＋２０℃に上昇するプレート温度で乾燥プロ
グラムにより行う。次に凍結乾燥装置に無菌窒素を流
し、該瓶を装置内で閉鎖し、栓をフランジ付きフラップ
（Ｂｏｅｒｄｅｌｋｌａｐｐｅ）で止めた。
【００２４】注射剤瓶を閉鎖欠陥及びその他の欠陥につ
いて視覚的に検査する。欠陥のある注射剤瓶を選別し
て、破壊する。
いて視覚的に検査する。欠陥のある注射剤瓶を選別し
て、破壊する。
【００２５】セトロレリックス凍結乾燥物１ｍｇは、灰
色の凍結乾燥用栓及び黄色のフリップオフ（Ｆｌｉｐｐ
−ｏｆｆ）フランジ付きフラップで閉鎖されている無色
の２ｍｌ注射剤瓶中で白色固体の凍結乾燥塊である。
色の凍結乾燥用栓及び黄色のフリップオフ（Ｆｌｉｐｐ
−ｏｆｆ）フランジ付きフラップで閉鎖されている無色
の２ｍｌ注射剤瓶中で白色固体の凍結乾燥塊である。
フロントページの続き (72)発明者 ブルクハルト ヴィヒェルト ドイツ連邦共和国 ビーレフェルト シュ ターペンホルストシュトラーセ 81 (72)発明者 ディーター ザウアービーア ドイツ連邦共和国 ヴェルター ラウエ ホルスト 18 (72)発明者 トーマス ライスマン ドイツ連邦共和国 フランクフルト アム マイン マスボルンシュトラーセ 44
Claims (5)
- 【請求項１】 アミノ酸３〜１５個を有するペプチド及
び場合により１種以上の骨格物質から成る凍結乾燥物に
おいて、ペプチド１重量部を酢酸１００〜１００００重
量部中に溶解し、次に水中に移し、このようにして得ら
れた溶液を凍結乾燥することを特徴とする前記凍結乾燥
物。 - 【請求項２】 骨格物質としてマンニットを使用する、
請求項１記載の凍結乾燥物。 - 【請求項３】 ペプチドがセトロレリックスである、請
求項１記載の凍結乾燥物。 - 【請求項４】 請求項１又は２記載の凍結乾燥物を含有
する女性の不妊症治療用薬剤。 - 【請求項５】 請求項１又は２記載の凍結乾燥物を含有
する性腺保護用薬剤。
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| DE4305225.8 | 1993-02-19 | ||
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| SI (1) | SI9400087B (ja) |
| SK (2) | SK283022B6 (ja) |
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| UA (1) | UA43829C2 (ja) |
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| JP2004506647A (ja) * | 2000-08-17 | 2004-03-04 | ツェンタリス アクチエンゲゼルシャフト | ペプチド塩の製造方法、その使用、前記ペプチド塩を含有する製薬製剤 |
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| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
| KR100632722B1 (ko) * | 1998-04-23 | 2006-10-16 | 젠타리스 게엠베하 | 불임증 치료용 약제학적 제제 |
| DE10024451A1 (de) | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| US20030186892A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Rajneesh Taneja | Enhancement of endogenous gonadotropin production |
| RS52966B (en) | 2002-09-27 | 2014-02-28 | Zentaris Gmbh | FORM OF THE THERAPEUTIC APPLICATION OF ACTIVE PEPTIDES WITH THE LONG TERM RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT |
| WO2005094891A2 (en) | 2004-03-12 | 2005-10-13 | Intercell Ag | Method for solubilising peptide mixtures |
| EP1674082A1 (de) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
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| RU2454221C2 (ru) * | 2010-07-06 | 2012-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Завод Медсинтез" | Способ получения лиофилизированного противовирусного средства |
| BR112013013903A2 (pt) | 2010-12-06 | 2016-09-13 | Astron Res Ltd | preparação farmacêutica aquosa estável pronta para uso de cetrorelix para administração parenteral, processo para a fabricação de uma preparação farmacêutica aquosa estável pronta para uso de cetrorelix para uso de cetrorelix para administração parenteral |
| GB201022147D0 (en) * | 2010-12-31 | 2011-02-16 | Immune Targeting Systems Its Ltd | Formulation |
| CN102423484B (zh) * | 2011-11-23 | 2014-01-15 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
| EP3015553A1 (de) | 2014-10-30 | 2016-05-04 | Biotecon Diagnostics GmbH | Stabilisierte Reaktionsmischung |
| RU2667128C2 (ru) * | 2016-12-29 | 2018-09-14 | Герман Петрович Беккер | Композиция для приготовления противоопухолевого средства и способ приготовления противоопухолевого средства на ее основе |
| CA3143663A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | A stable formulation of cetrorelix |
| CN112717119B (zh) * | 2021-01-27 | 2024-04-30 | 南京羚诺生物医药技术研究院有限公司 | 一种西曲瑞克药物组合物及其制备方法 |
| EP4164608A1 (en) | 2021-06-25 | 2023-04-19 | Extrovis AG | Pharmaceutical compositions |
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| DD141996A1 (de) * | 1979-02-21 | 1980-06-04 | Ingrid Wolf | Verfahren zur herstellung von lyophilisierten lhrh-praeparationen |
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