RU2203086C2 - Жидкие композиции, содержащие гонадотропин - Google Patents

Жидкие композиции, содержащие гонадотропин Download PDF

Info

Publication number
RU2203086C2
RU2203086C2 RU98100930/14A RU98100930A RU2203086C2 RU 2203086 C2 RU2203086 C2 RU 2203086C2 RU 98100930/14 A RU98100930/14 A RU 98100930/14A RU 98100930 A RU98100930 A RU 98100930A RU 2203086 C2 RU2203086 C2 RU 2203086C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gonadotropin
liquid composition
composition containing
fsh
concentration
Prior art date
Application number
RU98100930/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98100930A (ru
Inventor
Арнольд Титюс Филип СКРАБАНЬЯ (NL)
Арнольд Титюс Филип СКРАБАНЬЯ
ДЕН УТЕЛАР Петрус Йоханнес Мари ВАН (NL)
ДЕН УТЕЛАР Петрус Йоханнес Мария ВАН
Original Assignee
Акцо Нобель Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акцо Нобель Н.В. filed Critical Акцо Нобель Н.В.
Publication of RU98100930A publication Critical patent/RU98100930A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2203086C2 publication Critical patent/RU2203086C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей гонадотропин, включающей гонадотропин, стабилизирующие количества поликарбоновой кислоты или ее соли и тиоэфирного соединения и необязательно дисахарид и неионное поверхностно-активное соединение. Композиция обладает повышенной стабильностью. 5 с. и 9 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к жидкой композиции, содержащей гонадотропин, к способу изготовления указанной композиции, к картриджу, содержащему указанную композицию, и к устройству для введения, содержащему указанный картридж.
Гонадотропины образуют семейство структурно сходных гормонов гликопротеиновой природы. Типичные представители включают хорионический гонадотропин (XГ [CG]), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ [FSH], фоллитропин), лютеинизирующий гормон (ЛГ [LH], лютропин) и тиреостимулирующий (ТСГ [TSH], тиреотропин). ФСГ, ЛГ и ТСГ присутствуют у большинства видов позвоночных животных и синтезируются и секретируются гипофизом. ХГ в настоящее время обнаружен только у приматов, включая человека, а также у лошадей, и синтезируется плацентарной тканью. ФСГ и ЛГ являются гормонами гипофиза, которые необходимы для созревания фолликула и образования желтого тела у женских особей, а также для развития семенников и сперматогенеза у мужских особей. Для стимуляции развития фолликулов в яичниках, что требуется для методик помощи репродукции, таких как метод ин витро оплодотворения (ИВО), среди прочих применяют очищенный ФСГ, который вводят отдельно или в комбинации с полуочищенными менопаузальными гонадотропинами человека, содержащими смесь ФСГ и ЛГ. В клинике применяется также частично очищенный человеческий ФСГ, полученный из мочи, для стимуляции созревания фолликулов у женщин, имеющих ановуляторные циклы при хроническом ановуляторном синдроме или недостаточности фазы желтого тела. У мужчин при различных состояниях, связанных с мужским бесплодием, применяют комбинацию ФСГ и ЛГ.
В последние годы, благодаря методике рекомбинантной ДНК, стали доступными очень чистые препараты гонадотропинов (см., например, Boime et al., Seminars in Reproductive Endocrinology 10, 45-50, 1992: "Expression of recombinant human FSH, LH and CG in mammalian cells"). Рекомбинантные гонадотропины имеют постоянное качество, т.е. имеют воспроизводимые биохимические и биологические свойства. Геномные и кДНК клоны получены для всех субъединиц, и их первичная структура расшифрована. Более того, клетки яичников китайского хомячка (клетки СНО) были трансфектированы генами субъединиц гонадотропина человека, и было показано, что эти клетки способны секретировать интактные димеры (например, Keene et al. (1989), J. Biol. Chem., 264, 4769-4775; Van Wezenbeek et al. (1990) в монографии "From clone to clinic'' (изд. Crommelin D. J.А. и Schellekens H.), 245-251). Было показано, что биохимические и биологические характеристики, например, рекомбинантного ФСГ, почти идентичны характеристикам нативного ФСГ (Mannaerts et al. (1991), Endocrinology, 129, 2623-2630). Более того, после контролируемой суперовуляции в яичниках, вызванной применением рекомбинантного ФСГ, наступала беременность (Germond et al. (1992), Lancet, 339, 1170; Devroey et al. (1992), Lancet, 339, 1170-1171).
Структурно гонадотропины являются гетеродимерами, составленными из двух различных субъединиц α и β, которые соединены нековалентными связями. В пределах одного вида субъединица α практически идентична для каждого представителя семейства гонадотропинов; она также сильно различается у различных видов. Субъединицы β различны у каждого представителя, т.е. у ХГ, ФСГ, ТСГ и ЛГ, но демонстрируют значительное сходство в строении. Помимо этого, субъединицы β также сильно различаются у различных видов. У человека субъединица α состоит из 92 аминокислотных остатков, в то время как размер субъединицы β различен для каждого представителя: 111 остатков для чФСГ, 121 остаток для чЛГ, 118 остатков для чТСГ и 145 остатков для чХГ (Combarnoys, Y. (1992), Endocrine Reviews, 13, 670-691; Lustbader, J.W. et al. (1993), Endocrine Reviews, 14, 291-311). Субъединица β у чХГ значительно больше других субъединиц β, поскольку она содержит дополнительно приблизительно 34 аминокислоты на С-конце, которые здесь упоминаются как карбокси-концевой белок (ККБ).
Относительно чистые препараты гонадотропина коммерчески доступны. Например, композиции, содержащие нативный менопаузальный гонадоторопин человека (чМГ), обладающий активностью ФСГ и ЛГ в соотношении приблизительно 1:1, а также нативный хорионический гонадотропин человека (чХГ), можно приобрести в форме лиофилизированных препаратов под торговыми наименованиями Humegon® и Pregnyl®, соответственно, у компании N.V.Organon, Oss, Нидерланды. Препарат лиофилизированного рекомбинантного ФСГ человека (рекФСГ) можно приобрести, например, под торговым наименованием Pyregon®, в той же компании. Рекомбинантный ФСГ также применяется для индуцирования овуляции и для контролируемой гиперстимуляции яичников.
Стабильность белков в водных композициях в фармацевтической промышленности обычно является проблемой. Так, стабильность водных растворов гонадотропина недостаточна для того, чтобы препарат можно было хранить длительное время. Особенно это относится к препаратам, содержащим очень чистые гонадотропины, изготовленные с помощью технологии рекомбинантной ДНК, в относительно разбавленных растворах. Поэтому обычно эти препараты хранят в сухом виде, в котором они были получены после лиофилизации. Лиофилизированная фармацевтическая композиция, содержащая стабилизированный гонадотропин, раскрыта в Европейском патенте 448146 (Akzo N.V.). Эти препараты содержат органические карбоновые кислоты, в частности, лимонную кислоту, и необязательно - невосстанавливающий сахар, такой как сахароза. Другая твердая фармацевтическая композиция, содержащая гонадоторопин и включающая сахарозу, как стабилизатор, раскрыта в международной патентной публикации WO 93/11788 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Несмотря на то, что эти лиофилизованные препараты достаточно стабильны, чтобы гарантировать удовлетворительные сроки хранения, они имеют тот недостаток, что перед введением их необходимо растворять. Пациент, таким образом, должен перед употреблением растворить сухой гликопротеин в растворителе, что создает трудности и неудобно для пациента. Помимо этого, вместе с лиофилизированным препаратом гонадотропина необходимо поставлять растворитель.
Для пациента, который нуждается в регулярных инъекциях гонадотропина, например, для пациента, получающего ежедневные дозы рекФСГ для индуцирования овуляции, достаточно важно, чтобы композицию гонадотропина было легко разводить, отмерять дозу и инъецировать ее. Растворение лиофилизированного препарата гонадотропина требует осторожности и тщательности, и его, по возможности, следует избегать. Применение гонадотропинов будет более простым, если эти гликопротеины будут изготавливаться и продаваться в виде стабильного раствора пациенту, который сможет инъецировать лекарство непосредственно, без растворения. Помимо этого, процесс лиофилизации дорог и длителен, и было бы выгодно избежать его в процессе изготовления композиции гонадотропина.
Таким образом, существует потребность в готовом для использования препарате для инъекций, обладающем стабильностью, достаточной, чтобы гарантировать разумный срок хранения.
В WO 93/22335 (COR Therapeutics Inc.) раскрываются стабильные при хранении жидкие композиции практически чистых полипептидов, которые изготавливают путем растворения полипептида в цитратном буфере с рН от 5,0 до 5,5. Жидкие композиции, содержащие гонадотропин рекомбинантный чХГ, стабилизированный в невосстанавливающем сахаре, предпочтительно, манните, в водном растворе в фосфатном буфере при рН 7, раскрыты в WO 96/29095 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Растворы, включающие гонадотропины и соль поликарбоновой кислоты, известны из Европейского патента 448146 (Akzo N.V.). Эти растворы, содержащие, например, лимонную кислоту, описаны для изготовления стабилизированных лиофилизированных композиций гонадотропина.
При хранении самих этих растворов в течение длительного времени (месяцы при комнатной температуре) гонадотропины недостаточно стабильны.
Настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей гонадотропин, которая включает гонадотропин и стабилизирующие количества поликарбоновой кислоты или ее соли и тиоэфирного соединения. Композиции настоящего изобретения, содержащие гонадотропин, обладают улучшенной стабильностью при продолжительном хранении по сравнению с композициями, в которых тиоэфирное соединение отсутствует.
Термин "поликарбоновая кислота", используемый здесь, означает органическую кислоту, имеющую две или более частей карбоновой кислоты. Типичными поликарбоновыми кислотами являются лимонная кислота, изолимонная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота или смеси этих кислот. Можно использовать любую фармацевтически приемлемую соль, в частности, соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий и кальций. Предпочтительной солью является натриевая соль.
Термин "тиоэфирное соединение" означает соединение, которое включает алкилтиоалкильную функциональную группу, имеющую формулу R1-S-R2-, где R1 представляет низший алкил, a R2 представляет низший алкилен. Термин "низший алкил" означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как гексил, пентил, бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил или метил. Предпочтительной низшей алкильной группой является метил. Термин "низший алкилен" означает алкиленовую группу, имеющую 1-6 атомов углерода, такую как 1,6-гександиил, 1,5-пентандиил, 1,4-бутандиил, 1,3-пропандиил, пропилиден, 1,2-этандиил, этилиден или метилен. Предпочтительно, тиоэфирные соединения имеют алкилтиоалкильную функциональную группу, которая соответствует боковой цепи α-аминокислоты, такой как аминокислоты метионин, гомо- и норметионин, как в форме D-, так и L- энантиомера или в форме рацемической смеси. Предпочтительным тиоэфирным соединением является аминокислота метионин (R1 представляет метил; R2 представляет 1,2-этандиил).
Жидкие композиции настоящего изобретения, содержащие гонадотропин, включают гонадотропин в смеси с определенными стабилизаторами в растворе. Эта композиция будет содержать количество поликарбоновой кислоты или ее соли и тиоэфирного соединения, достаточное, чтобы стабилизировать гонадотропин в растворе на желательное время при желательной температуре.
Гонадотропин или производные гонадотропина, используемые в определении композиции настоящего изобретения, представляют собой белки, описанные выше, например, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреостимулирующий гормон (ТСГ), хорионический гонадотропин человека (чХГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) или их производные, или аналоги и их смеси, с другими или без других белковых компонентов.
Гонадотропин может быть получен из натуральных источников, например, из мочи человека, или изготовлен (био)синтетическим путем, например, с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Рекомбинантные гонадотропины могут быть изготовлены, например, как описано у Кееnе et ai. (1989), "Expression of Biologically Active Human Follitropin in Chinese Hamster Ovary Cells", The Journal of Biological Chemistry, 264, 4769-4775, или как описано у Reddy et al. , в международной патентной публикации WO 86/04589 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Используемый в настоящем изобретении гонадотропин, например, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), включает аналоги этого соединения и его рекомбинантные, натуральные, дегликозилированные, негликозилированные, модифицированные гликозилированные и прочие формы. В качестве примера, модифицированные формы гонадотропинов, в который карбокси - конец белка продолжен карбокси - концевым белком (ККБ), последовательность аминокислот в котором получена из β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (последовательность аминокислот в ККБ представляет аминокислотные остатки 112-118 до 145 β-субъединицы чХГ или ее варианта), как описано в Европейском патенте 0461200 (Вашингтонский университет), включены в определение гонадотропина. Примерами таких модифицированных форм являются рекомбинантный ФСГ - ККБ и рекомбинантный ЛГ - ККБ.
Наиболее предпочтительным гонадотропином является ФСГ, полученный с помощью технологии рекомбинантной ДНК (рекФСГ), как в отдельности, так и в смеси с ЛГ или чХГ. ФСГ, выделенный из натуральных источников, обычно очищен лишь частично. Представляется, что (белковые) загрязнения действуют как своего рода стабилизаторы. В случае рекФСГ, однако, загрязнения отсутствуют и, следовательно, ФСГ, представленный в сравнительно малой концентрации относительно белкового содержания, более подвержен быстрому распаду.
Используемый здесь термин "стабилизировать" является относительным понятием. Стабилизировать жидкую композицию, содержащую гонадотропин, стабилизирующим агентом или соединением означает возможность предотвратить или задержать снижение активности гонадотропина с помощью стабилизатора. Например, препарат следует считать "стабилизированным", если при добавлении стабилизирующего соединения ("стабилизатора") его распад при определенной температуре и, следовательно, утрата некоторой части активности in vivo и/или in vitro, происходит в течение более длительного периода времени (например, 2 недели вместо одной) по сравнению с препаратом без стабилизатора.
Активность гонадотропинов можно определить известными методами, существующими для конкретных гонадотропинов. Одним возможным способом оценки активности может быть определение количества (инактивированных) олигомеров или модифицированных (например, окисленных) мономеров α- и β-субъединиц, образующихся со временем. Образование олигомеров в образце можно определить посредством ХВРРМ (хроматография высокого разрешения по размеру молекул). Другие методики определения остаточной активности, например, рекФСГ, включают ферментный иммунологический анализ (ФИА), как описано в переизданном патенте США 32696, принадлежащем Schuurs et al., с помощью набора, имеющегося на рынке под торговым наименованием FSHEIA производства BioMerieux, Маrсу I' Etoile 69260 Charbonnieresles-Bains, Франция, для ФСГ, и in vitro, биологический анализ для ФСГ, ФСГ-ККБ и ЛГ, как описано у Mannaerts et al., Applications of in vitro Bioassays for Gonadotropins, Neuroendocrinology of Reproguction, pp. 49-58 (Elsevier Science Publishers BV, Амстердам, Нидерланды, 1987).
В предпочтительном варианте практического осуществления настоящего изобретения жидкая композиция, содержащая гонадотропин, включает в качестве стабилизаторов достаточное количество соли лимонной кислоты, предпочтительно, цитрата натрия, и достаточное количество тиоэфирного соединения метионина (рацемической DL смеси).
Когда для жидкой композиции настоящего изобретения выбирают в качестве стабилизаторов цитрат натрия и метионин, подходящая концентрация цитрата натрия составляет 25-100 мМ, а подходящая концентрация метионина составляет 1-10 мМ.
Было обнаружено, что включение невосстанавливающего дисахарида, такого как сахароза или трегалоза, в композицию, которая уже включает поликарбоновую кислоту или ее соль и тиоэфирное соединение в качестве стабилизаторов, еще более повышает стабильность гонадотропина в жидкой композиции. Предпочтительным дисахаридом в композициях настоящего изобретения является сахароза. Подходящим количеством является концентрация сахарозы приблизительно 25-300 мМ. Особенно предпочтительными являются жидкие композиции, содержащие гонадотропин, которые включают рекомбинатный ФСГ или его производное, цитрат натрия и метионин в качестве стабилизаторов, и дополнительно некоторое количество сахарозы. Когда гонадотропином, который нуждается в стабилизации в жидкой композиции, является рекФСГ из рекФСГ-ККБ, предпочтительное количество сахарозы составляет 50 мг/мл.
Композиция настоящего изобретения предпочтительно включает также один или более неионных поверхностно-активных соединений. Эти поверхностно-активные соединения действуют как агенты, препятствующие адсорбции, и предотвращают потери гонадотропина в результате адсорбции белка на стенках контейнера, в котором содержится композиция. Добавление агента, препятствующего адсорбции, к композициям настоящего изобретения особенно требуется, если композиции включают рекомбинантный гонадотропин в малых концентрациях.
Предпочтительными неионными поверхностно-активными соединениями являются Polysorbate 20 (полисорбат 20), NF (дополнение к Фармакопее США) (Tween 20, (Твин 20), продаваемый компанией Atlas Chemical Company), Polysorbate 80 (полисорбат 80), NF (дополнение к Фармакопее США) (Tween 80 (Твин 80), продаваемый компанией Atlas Chemical Company), Brij 35 (продаваемый компанией ICI Pharmaceuticals) и Pluronic F123 (Плюроник F123) (продаваемый компанией BASF). Особенно предпочтительным является Polysorbate 20 (полисорбат 20), NF (Tween 20 (твин 20)).
Под полисорбатом подразумевается предпочтительно полисорбат, отвечающий описанию Фармакопеи США и дополнению в Фармакопее США (USP/NF XXII), которое опубликовано как "The National Formulary", pp. 1763, 1987, вступивший в силу с 1 января 1990 г. (22-е издание, US Pharmacopeial Convention, Inc. 1989).
Агент, препятствующий адсорбции, или агенты, препятствующие адсорбции, будут присутствовать в таких количествах, чтобы снизить адсорбцию белка на стенках контейнера или стенках сосудов или стеклянных изделиях, которые используются в процессе изготовления. В качестве примера, предпочтительны количества Полисорбата 20, достаточные для получения концентрации в конечной композиции приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/мл.
Жидкая композиция настоящего изобретения имеет рН от 6 до 8, и, предпочтительно, от 6,5 до 7,2. Наиболее предпочтительным является раствор, имеющий рН около 7,0. Установлено, что при этих значениях рН жидкие композиции настоящего изобретения наиболее стабильны.
Стабильная композиция настоящего изобретения может быть изготовлена путем смешивания выбранного гонадотропина в водном растворе с достаточными количествами стабилизатора поликарбоновой кислоты или ее соли и стабилизатора тиоэфирного соединения для стабилизации белка, после чего, необязательно, в этой смеси растворяют некоторое количество невосстанавливающего дисахарида и/или неионного поверхностно-активного соединения. рН полученного раствора затем доводят до 6,5-7,2 и раствор (в стерильных условиях) фильтруют.
Используемый в настоящем изобретении водный раствор представляет из себя раствор, содержащий воду, предпочтительно, воду подходящего для парентерального введения качества (вода для инъекций, фармакопея США), в качестве главного, но не обязательно единственного растворителя. В качестве сорастворителя могут присутствовать небольшие количества фармацевтически приемлемых смешивающихся с водой растворителей.
В предпочтительном варианте практического осуществления настоящего изобретения обеспечивается способ изготовления жидкой композиции, содержащей гонадотропин, который включает смешивание в водном растворе по меньшей мере одного гонадотропина с некоторым количеством цитрата натрия до концентрации 25-100 мМ, и некоторым количеством метионина до концентрации 1-10 мМ; необязательно, растворение некоторого количества сахарозы в указанной смеси до концентрации 25-300 мМ и, необязательно, растворение неионного поверхностно-активного соединения, предпочтительно, Полисорбата 20, в указанной смеси; и доведение рН полученного раствора до величины в пределах от 6,5 до 7,2; после чего раствор может быть профильтрован в стерильных условиях.
Основные способы изготовления композиций для парентерального введения, особенно в том, что касается предпринимаемых мер для обеспечения стерильности, известны специалистам, например, как описано у Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18-е издание, Mack Publishing Company, 1990, см. часть 8 в "Pharmaceutical Preparations and their Manufacture", и особенно главу "Parenteral Preparations" на стр. 1545-1569). Любой используемый гонадотропин предпочтительно присутствует в композициях в количестве, достаточном для получения терапевтически пригодной концентрации белка для парентерального (например, подкожного, внутримышечного или внутривенного) введения.
Пригодные дозы гонадотропинов известны практикующим врачам, и количество, содержащееся в дозе, обычно зависит от болезненного состояния и конкретного пациента, подлежащего лечению.
Например, для ФСГ пригодные дозы находятся в диапазоне приблизительно от 25 до 1500 Международных Единиц (ME), особенно, 50-225. Терапевтическим количеством считают приблизительно 75 ME.
В качестве примера, вводились такие большие количества как 10 000 Международных Единиц и такие малые количества как 15 Международных Единиц чХГ. Использовались инъекции ЛГ от 20 до 225 Международных Единиц.
Концентрация гонадотропина в жидких композициях настоящего изобретения зависит от растворимости гонадотропина и от терапевтического количества для данной дозы.
Предпочтительными жидкими композициями настоящего изобретения являются композиции, которые включают в качестве гонадотропина рекомбинантные белки рекФСГ или его производное рекФСГ - ККБ. Подходящая концентрация рекФСГ может находиться в пределах приблизительно от 20 до 2000 МЕ/мл, что точно соответствует концентрации 2-200 мкг/мл (для препарата, имеющего специфическую активность ФСГ 10000 МЕ/мл белка). Предпочтительный диапазон составляет 500-1500 МЕ/мл.
В одном предпочтительном варианте практического осуществления настоящего изобретения, комбинацию ФСГ и ЛГ или ФСГ и чХГ растворяют вместе для получения композиции, содержащей терапевтические количества обоих выбранных гонадотропинов.
Жидкие композиции настоящего изобретения, содержащие гонадотропин, можно хранить в жидком состоянии при различных температурах в течение длительного периода времени при сохранении биологической активности и физической стабильности гонадотропина. Предпочтительно, температура хранения ниже 30oС и выше температуры замерзания. Предпочтительная температура хранения составляет приблизительно 2-8oС.
Жидкие композиции настоящего изобретения, содержащие гонадотропин, можно при желании подвергать лиофилизации.
Еще одной особенностью настоящего изобретения является создание картриджа, содержащего стерильную жидкую композицию настоящего изобретения. "Картридж" здесь означает закрытый контейнер, такой как ампула, флакон, бутылка или мешочек.
Картридж может содержать количество жидкой композиции гонадотропина, соответствующее одной или более терапевтическим дозам гонадотропина.
Еще одной особенностью настоящего изобретения является создание устройства для введения, которое включает картридж, содержащий стерильную жидкую композицию настоящего изобретения. Предпочтительным устройством для введения является инжектор типа авторучки, включающий средство для легкого отмеривания количества композиции, которое должно быть инъецировано. Такие инжекторы типа авторучки как таковые известны, как, например, хорошо известная система для инъецирования инсулина, В-D Pen (товарный знак Becton Dickinson and Company).
Из вышесказанного следует, что жидкая композиция гонадотропина, обеспечиваемая настоящим изобретением, в противоположность ранее существовавшему уровню техники, может быть инъецирована непосредственно, т.е. без необходимости повторного растворения сухого продукта пациентом перед употреблением. В этой связи настоящее изобретение имеет отношение также к применению гонадотропина для производства жидкого лекарственного средства, предназначенного для непосредственного введения, для лечения бесплодия.
Поскольку такие препараты никогда не существовали и не очевидны относительно современных сложных препаратов для инъекций, такое применение не ожидалось в виду известного уровня техники и имеет очевидные преимущества при лечении пациентов.
Жидкое лекарственное средство, предназначенное для непосредственного введения, можно содержать в контейнере, таком как флакон или ампула, т.е. в контейнере такого типа, из которого его легко извлечь и набрать в устройство для инъекции. Оно может содержаться также в картридже такого типа, который может как таковой помещаться в устройство для инъекции, адаптированное для приема такого картриджа, примером которого является инжектор типа авторучки, упоминавшийся выше. Следует отметить, что еще одним преимуществом настоящего изобретения является то, что жидкое лекарственное средство может находиться в форме картриджа для многократного применения. Используя инжектор с удобной индикаторной шкалой, пациент может легко инъецировать необходимое количество лекарства каждый раз, когда это требуется. Вышеупомянутый инжектор типа авторучки B-D, обычно используемый для введения инсулина, имеет удобную систему, позволяющую набирать нужное для инъекции количество, и может быть относительно просто снабжен индикаторной шкалой, адаптированной для жидкого лекарственного средства, содержащего гонадотропин.
Учитывая вышесказанное, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения бесплодия путем введения гонадотропина, которое осуществляется путем инъекции жидкого препарата гонадотропина непосредственно из устройства для введения, такого как инжектор типа авторучки, в который помещается картридж, содержащий стабильную жидкую композицию гонадотропина.
Настоящее изобретение далее объясняется с помощью следующих примеров.
Пример 1
Композиции, содержащие рекомбинантный ФСГ
Были изготовлены жидкие композиции, содержащие рекомбинантный ФСГ, имеющие состав, приведенный в таблице I, и обозначенные A-J. Аликвоты по 0,5 мл каждой композиции хранили в запечатанных 2-мл флаконах в течение периода времени до 2 месяцев при 8oС, 30oС и 40oС, соответственно.
Затем определяли биологическую активность in vitro хранившихся образцов рекФСГ путем определения степени стимуляции клеток, экспрессирующих рецепторы ФСГ человека. Активность измеряли как количество циклического АМФ, который высвобождался при связывании ФСГ рецепторами ФСГ. В таблице II биологическая активность образцов ФСГ, хранившихся в течение указанных периодов времени и при указанных температурах, выражена как процент от активности такого же образца в начале исследования. Данные таблицы II показывают, что композиция рекФСГ без тиоэфирного соединения метионина менее стабильна по сравнению с композициями рекФСГ, содержащими метионин, особенно при хранении при температурах выше комнатной и в течение длительного периода времени.
Пример 2
Композиции, содержащие рекомбинантный ФСГ - ККБ
Были изготовлены жидкие композиции, содержащие рекомбинантный ФСГ - ККБ, имеющие состав, приведенный в таблице III, и обозначенные A-J. Аликвоты по 0,5 мл каждой композиции хранили в запечатанных 2-мл флаконах в течение 2 месяцев при 8oС, 20oС, 30oС и 40oС, соответственно.
Биологическая активность in vitro, определенная, как описано в примере 1, приведена в таблице IV.
Данные таблицы IV показывают, что композиция рекФСГ - ККБ без тиоэфирного соединения метионина менее стабильна по сравнению с композициями рекФСГ - ККБ, содержащими метионин, особенно при хранении при комнатной температуре и выше.

Claims (14)

1. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, отличающаяся тем, что она включает гонадотропин и стабилизирующие количества поликарбоновой кислоты или ее соли и тиоэфирного соединения, имеющего тиоалкильную функциональную группу, которая соответствует боковой цепи α-аминокислоты, причем алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода.
2. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по п.1, отличающаяся тем, что тиоэфирным соединением является аминокислота метионин.
3. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по п.1 или 2, отличающаяся тем, что поликарбоновой кислотой является лимонная кислота или ее натриевая соль.
4. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по п.3, отличающаяся тем, что концентрация цитрата натрия составляет 25-100 мМ, а концентрация метионина составляет 1-10 мМ.
5. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает невосстанавливающий сахар.
6. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по п.5, отличающаяся тем, что невосстанавливающим сахаром является сахароза в концентрации 25-300 мМ.
7. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она дополнительно включает неионное поверхностно-активное соединение.
8. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что рН композиции находится в пределах от 6,5 до 7,2 и, предпочтительно, составляет 7.
9. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что гонадотропин выбирают из лютеинизирующего гормона (ЛГ), хорионического гонадотропина человека (чХГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или их производных, а также их смесей.
10. Жидкая композиция, содержащая гонадотропин, по п.9, отличающаяся тем, что гонадотропином является рекомбинантный ФСГ человека (рекФСГ) или рекомбинантный ФСГ - ККБ.
11. Способ приготовления жидкой композиции, содержащей гонадотропин, который включает: смешивание в водном растворе, по меньшей мере, одного гонадотропина со стабилизирующим количеством поликарбоновой кислоты или ее соли и стабилизирующим количеством тиоэфирного соединения, имеющего тиоалкильную функциональную группу, которая соответствует боковой цепи α-аминокислоты, причем алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода; необязательно, растворение определенного количества невосстанавливающего дисахарида в указанной смеси и, необязательно, растворение неионного поверхностно-активного соединения в указанной смеси; и доведение рН полученного раствора до величины в пределах 6,5-7,2.
12. Способ приготовления жидкой композиции, содержащей гонадотропин, который включает: смешивание в водном растворе, по меньшей мере, одного гонадотропина с определенным количеством цитрата натрия до концентрации 25-100 мМ и с определенным количеством метионина до концентрации 1-10 мМ; необязательно, растворение определенного количества сахарозы в указанной смеси до концентрации 25-300 мМ и, необязательно, растворение неионного поверхностно-активного соединения в указанной смеси; и доведение рН полученного раствора до величины в пределах 6,5-7,2.
13. Закрытый контейнер, содержащий стерильную жидкую композицию, содержащую гонадотропин, по любому из пп.1-10.
14. Инжектор типа авторучки, включающий закрытый контейнер по п.13.
RU98100930/14A 1997-01-15 1998-01-14 Жидкие композиции, содержащие гонадотропин RU2203086C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200099.6 1997-01-15
EP97200099 1997-01-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98100930A RU98100930A (ru) 1999-11-10
RU2203086C2 true RU2203086C2 (ru) 2003-04-27

Family

ID=8227932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98100930/14A RU2203086C2 (ru) 1997-01-15 1998-01-14 Жидкие композиции, содержащие гонадотропин

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5929028A (ru)
EP (2) EP0853945B1 (ru)
JP (1) JP4353549B2 (ru)
KR (1) KR100498531B1 (ru)
CN (1) CN1165341C (ru)
AR (1) AR011410A1 (ru)
AT (1) ATE237348T1 (ru)
AU (1) AU736339B2 (ru)
BR (1) BR9800323B1 (ru)
CA (1) CA2226803A1 (ru)
CZ (1) CZ297419B6 (ru)
DE (2) DE122010000011I1 (ru)
DK (1) DK0853945T3 (ru)
ES (1) ES2196474T3 (ru)
FR (1) FR10C0024I2 (ru)
HK (1) HK1010150A1 (ru)
HU (1) HU227154B1 (ru)
ID (1) ID19499A (ru)
IL (1) IL122732A0 (ru)
LU (1) LU91655I2 (ru)
MX (1) MX9800438A (ru)
NO (3) NO322509B1 (ru)
NZ (1) NZ329572A (ru)
PL (1) PL190103B1 (ru)
PT (1) PT853945E (ru)
RU (1) RU2203086C2 (ru)
SA (1) SA98181124B1 (ru)
TR (1) TR199800062A2 (ru)
TW (1) TW518235B (ru)
ZA (1) ZA9883B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2574012C2 (ru) * 2010-07-30 2016-01-27 Ферринг Б.В. Стабилизация fsh

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4719357B2 (ja) * 1998-07-23 2011-07-06 アレス トレイディング ソシエテ アノニム Ｆｓｈ及びｆｓｈ変異体の製剤、製品及び方法
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) * 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2003504346A (ja) * 1999-07-12 2003-02-04 グランデイス・バイオテツク・ゲー・エム・ベー・ハー 成長ホルモン製剤
UA78676C2 (en) * 2000-02-22 2007-04-25 Applied Research Systems Purified lh
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
AU2007200662A1 (en) * 2001-08-30 2007-03-08 Kirin-Amgen, Inc. L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
US20030104996A1 (en) * 2001-08-30 2003-06-05 Tiansheng Li L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
EP1346843A1 (en) * 2002-03-22 2003-09-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Image forming method
DE602004030546D1 (de) 2003-03-04 2011-01-27 Aspenbio Pharma Inc LH zur Verwendung der Erhaltung einer oder mehreren Schwangerschaften durch Induktion der Bildung des sekundären Gelbkörpers.
WO2004087213A1 (en) * 2003-04-02 2004-10-14 Ares Trading S.A. Liquid pharmaceutical formulations of fsh and lh together with a non-ionic surfactant
US20040248784A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Marco Filicori Unitary combinations of FSH and hCG
PT1638595E (pt) * 2003-06-20 2013-04-26 Ares Trading Sa Fsh liofilizada / formulações de hl
JP4412989B2 (ja) * 2003-12-15 2010-02-10 株式会社日立製作所 複数の記憶システムを有するデータ処理システム
KR100587535B1 (ko) * 2004-02-04 2006-06-08 충남대학교산학협력단 재조합 ｈＦＳＨ 유전자 및 이를 내장하는 발현용 벡터
TWI369401B (en) * 2005-07-05 2012-08-01 Ares Trading Sa Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins
KR101105871B1 (ko) * 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8168206B1 (en) 2005-10-06 2012-05-01 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US8137677B2 (en) * 2005-10-06 2012-03-20 Allergan, Inc. Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions
WO2007056851A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Mount Sinai Hospital Compositions and methods for enhancing ovulation inducing agents
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US9249407B2 (en) 2006-02-03 2016-02-02 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8048849B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Modigene, Inc. Long-acting polypeptides and methods of producing same
US9458444B2 (en) 2006-02-03 2016-10-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8450269B2 (en) * 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
CN101517883B (zh) * 2006-09-25 2012-07-04 国立大学法人东京农工大学 超声波操作装置和微细管内检查系统
KR20080106636A (ko) * 2007-06-04 2008-12-09 동아제약주식회사 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액
AU2008269086B2 (en) * 2007-06-25 2014-06-12 Amgen Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
PT2170942E (pt) 2007-06-28 2013-10-22 Biogenerix Ag Clone celular produtor de fsh
MY153976A (en) * 2007-11-01 2015-04-30 Merck Serono Sa Lh liquid formulations
NZ586588A (en) * 2008-02-08 2012-10-26 Biogenerix Ag Formulation of ( follice stimulating hormone) fsh and varients with benzalkonium chloride and benzyl alcohol
TWI488640B (zh) * 2008-04-16 2015-06-21 Ferring Int Ct Sa 藥學製劑
CN101347613B (zh) * 2008-09-17 2011-10-26 上海天伟生物制药有限公司 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法
CN102309745B (zh) * 2008-09-17 2013-05-08 上海天伟生物制药有限公司 一种卵泡刺激素冻干针剂
EP2366401B1 (en) 2008-11-04 2015-07-15 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
TWI532495B (zh) * 2009-10-05 2016-05-11 菲瑞茵國際中心股份有限公司 藥學製劑
EP2325194A1 (en) 2009-11-24 2011-05-25 Glycotope GmbH Process for the purification of glycoproteins
WO2012127501A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation
WO2012127500A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for spermatogenesis
JP6087338B2 (ja) 2011-03-31 2017-03-01 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 医薬製剤
US20120265129A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Neuralight Hd, Llc Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG
US8680086B2 (en) 2011-04-15 2014-03-25 Neuralight Hd, Llc Methods for chronic pain management and treatment using HCG
US9353172B2 (en) 2011-07-18 2016-05-31 Arts Biologics A/S Long acting biologically active luteinizing hormone (LH) compound
JO3092B1 (ar) 2011-08-08 2017-03-15 Ferring Bv مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض
CN104487082A (zh) 2012-04-19 2015-04-01 奥普科生物制品有限公司 长效胃泌酸调节素变体及其生产方法
MX2015004940A (es) 2012-10-18 2015-12-09 Neuralight Hd Llc Tratamiento de depresion y ptsd.
BR122020018510B1 (pt) 2012-11-20 2023-03-14 Opko Biologics Ltd Método para aumentar incrementalmente o tamanho hidrodinâmico de um fator de coagulação ativado viia
ES2694328T3 (es) 2013-03-12 2018-12-19 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Composición acuosa líquida
WO2014159813A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
NZ718960A (en) 2013-11-12 2017-06-30 Cadila Healthcare Ltd Formulation for gonadotropins
KR102472312B1 (ko) * 2014-10-21 2022-11-29 헥시마 리미티드 치료 방법
WO2016203482A2 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
GB201603280D0 (en) * 2016-02-24 2016-04-13 Ferring Bv Stable liquid gonadotropin formulation
HUE064463T2 (hu) 2016-07-11 2024-03-28 Opko Biologics Ltd Hosszantartó hatású VII. koagulációs faktor és az elõállítására vonatkozó eljárások
ES2755815T3 (es) 2016-09-13 2020-04-23 Allergan Inc Composiciones de toxina de Clostridium no proteicas estabilizadas
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
US20220143131A1 (en) 2019-05-16 2022-05-12 Ceva Sante Animale Compositions and Methods for increasing Reproduction Performance in Non Human Mammals Using Recombinant Luteinizing Hormone
CN112451652A (zh) * 2020-12-07 2021-03-09 苏州智核生物医药科技有限公司 一种重组人促甲状腺素注射液

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357934A (en) * 1980-07-23 1982-11-09 The Curators Of The University Of Missouri Method of treating male infertility
US4457916A (en) * 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
IT1206302B (it) * 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
AU648020B2 (en) * 1989-02-21 1994-04-14 Washington University Modified forms of reproductive hormones
US5338835A (en) * 1989-02-21 1994-08-16 Washington University CTP-extended form of FSH
US5114948A (en) * 1989-10-19 1992-05-19 Eli Lilly And Company Stabilized pergolide compositions
US5384132A (en) * 1990-03-20 1995-01-24 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
AU679913B2 (en) * 1992-04-30 1997-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Stable polypeptide composition
US5281198A (en) * 1992-05-04 1994-01-25 Habley Medical Technology Corporation Pharmaceutical component-mixing delivery assembly
KR100377967B1 (ko) * 1995-03-21 2003-06-12 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. Hcg액상조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Germond et al., "Lancet", 1992, 339, 11170-1171. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2574012C2 (ru) * 2010-07-30 2016-01-27 Ферринг Б.В. Стабилизация fsh

Also Published As

Publication number Publication date
PT853945E (pt) 2003-08-29
CN1191139A (zh) 1998-08-26
EP0853945B1 (en) 2003-04-16
HUP9800056A2 (hu) 1998-08-28
JPH10203997A (ja) 1998-08-04
ZA9883B (en) 1998-07-08
LU91655I2 (fr) 2010-04-26
NO980177D0 (no) 1998-01-14
HK1010150A1 (en) 1999-06-17
AR011410A1 (es) 2000-08-16
CA2226803A1 (en) 1998-07-15
TW518235B (en) 2003-01-21
CZ13598A3 (cs) 1998-08-12
CN1165341C (zh) 2004-09-08
FR10C0024I2 (fr) 2011-04-01
ID19499A (id) 1998-07-16
IL122732A0 (en) 1998-08-16
AU5205998A (en) 1998-07-23
TR199800062A2 (xx) 1998-08-21
NO322509B1 (no) 2006-10-16
NO980177L (no) 1998-07-16
BR9800323A (pt) 1999-06-29
ES2196474T3 (es) 2003-12-16
AU736339B2 (en) 2001-07-26
ATE237348T1 (de) 2003-05-15
BR9800323B1 (pt) 2011-04-19
CZ297419B6 (cs) 2006-12-13
HU227154B1 (en) 2010-08-30
NZ329572A (en) 1999-05-28
DE69813322D1 (de) 2003-05-22
HU9800056D0 (en) 1998-03-02
HUP9800056A3 (en) 2001-01-29
PL324279A1 (en) 1998-07-20
JP4353549B2 (ja) 2009-10-28
DE69813322T2 (de) 2004-02-19
NO2010013I1 (no) 2010-06-07
DK0853945T3 (da) 2003-08-04
EP0853945A1 (en) 1998-07-22
US5929028A (en) 1999-07-27
MX9800438A (es) 1998-11-30
FR10C0024I1 (ru) 2010-05-21
DE122010000011I1 (de) 2010-07-08
KR100498531B1 (ko) 2005-09-30
NO2021001I1 (no) 2021-01-12
SA98181124B1 (ar) 2006-07-10
KR19980070493A (ko) 1998-10-26
NO2010013I2 (no) 2015-05-18
EP1285665A1 (en) 2003-02-26
PL190103B1 (pl) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2203086C2 (ru) Жидкие композиции, содержащие гонадотропин
KR100221123B1 (ko) 안정화된 고나도트로핀을 함유하는 제제
RU2407514C2 (ru) Водные композиции чфсг
US8664369B2 (en) LH liquid formulations
KR101573773B1 (ko) Ｆｓｈ의 액체 포뮬레이션
RU2553375C2 (ru) Жидкий состав фолликулостимулирующего гормона
US5384132A (en) Stabilized gonadotropin containing preparations
AU2004248931B2 (en) Freeze-dried FSH / LH formulations
US5270057A (en) Stabilized gonadotropin containing preparations
RU2599031C1 (ru) Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20070411

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20120326

ND4A Extension of patent duration

Free format text: CLAIMS: 1-10

Extension date: 20230114

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130917

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20140402

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20210928