KR100498531B1 - 생식선자극호르몬을함유한액상제제 - Google Patents

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KR100498531B1 KR10-1998-0000785A KR19980000785A KR100498531B1 KR 100498531 B1 KR100498531 B1 KR 100498531B1 KR 19980000785 A KR19980000785 A KR 19980000785A KR 100498531 B1 KR100498531 B1 KR 100498531B1
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반 덴 오에텔라 피.제이.엠.
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Abstract

본 발명은 생식선자극호르몬 및 안정화 량의 폴리카르복실산 또는 이것의 염과 안정화 량의 티오에테르 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제에 관한 것이다.
특정 단백질(예를 들면, LH, TSH, FSH, 또는 HCG)은 수용액 중에 특정 안정화제와 함께 혼합되어 있다. 상기 제제는 충분한 양의 폴리카르복실산 또는 이것의 염, 바람직하게는 시트르산 나트륨 염과, 충분한 양의 티오에테르 화합물, 바람직하게는 메티오닌을 함유하여, 단백질을 안정화시킨다. 또한, 상기 제제는 수크로즈와 같은 비환원성 이당류와, 비이온성 계면활성제를 포함하는 것이 바람직하다.

Description

생식선자극호르몬을 함유한 액상 제제
본 발명은 액상 생식선자극호르몬(gonadotropin)-함유 제제, 상기 제제의 제조 방법, 상기 제제를 함유한 카트리지(cartridge), 및 상기 카트리지를 포함하는 투여용 장치에 관한 것이다.
생식선자극호르몬은 구조상으로 관련된 글리코프로테인 호르몬 군을 형성한다. 전형적인 구성원들은 융모성 생식선자극호르몬(CG), 여포자극 호르몬(FSH; 글리트로핀), 황체형성 호르몬(LH; 루트로핀) 및 갑상선자극 호르몬(TSH; 타이로트로핀)을 포함한다. FSH, LH 및 TSH는 대부분의 척추 동물에 존재하고, 뇌하수체에 의하여 합성되고 분비된다. 현재까지 CG는 사람을 포함한 영장류와 말에서만 발견되어 오고 있으며, 태반 조직에 의하여 합성된다. FSH와 LH는 여성의 경우 여포 성숙 및 황체 형성과 남성의 경우 정소 성숙 및 정자 형성에 필요한 필수적인 뇌하수체 호르몬이다. 보조 생식 기술, 예를 들면 IVF(시험관내 수정) 방법의 경우에 요구되는 바와 같이, 정제된 FSH는 단독으로 투여되거나, 또는 FSH와 LH의 혼합물을 함유한 반정제된 폐경기의 사람 생식선자극호르몬과 함께 투여되어 특히 난소 여포의 성장을 자극시키는데 사용되어 오고 있다. 또한 소변으로부터 부분적으로 정제한 사람 FSH는 만성적인 무배란성 증후군 또는 황체 단계 결핍을 지닌 무배란성 여성의 경우 여포 성숙을 자극시키는데 치료적으로 사용된다. 남성의 경우 FSH와 LH의 조합물은 남성 불임증에 관련된 다양한 질병에 사용되어 오고 있다.
최근 생식선자극호르몬의 고순도 제제는 재조합 DNA 기술을 사용함으로써 이용 가능해지고 있다[예를 들면, 참고문헌: Boime 등, Seminars in Reproductive Endocrinology 10, 45-50, 1992: "Expression of recombinant human FSH, LH 및 CG in mammalian cells"을 참조]. 재조합 생식선자극호르몬은 일정한 특성, 즉 반복재현할 수 있는 생화학적 및 생물학적 특성들을 갖는다. 게놈 및 cDNA 클론은 모두 서브유니트로서 제조되고 있는데, 이들의 주요 구조가 밝혀지고 있다. 또한, 중국산 햄스터 난소(CHO) 세포는 사람 생식선자극호르몬 서브유니트 유전자에 의하여 형질감염시켜 오고 있는데, 이러한 세포는 무손상 이합체를 분비시킬 수 있다[예를 들면, 참고 문헌: Keene 등(1989), J.Biol.Chem., 264, 4769-4775; Van Wezenbeek 등(1990), in From clone to Clinic(eds Crommelin D.J.A and Schellekens H.), 245-251]. 예를 들어, 재조합 FSH의 생화학적 및 생물학적 특성은 천연 FSH의 것들과 거의 동일하다[참고문헌: Mannaerts 등(1991), Endorcrinology, 129, 2623-2630)]. 또한 임신은 재조합 FSH를 사용하여 난소의 과잉 배란을 조절시킨 후 이루어졌다[참고 문헌: Germond 등(1992), Lancet, 339, 1170; Devroey 등(1992), Lancet, 339, 1170-1171].
생식선자극호르몬은 구조상 비-공유 결합에 의하여 결합되어 있는 2개의 상이한 서브유니트, 즉 α와 β로 이루어진 헤테로이합체이다. 임의의 종내에 존재하는 α-서브유니트는 생식선자극호르몬 군 각각의 구성원과 기본적으로 동일하고, 또한 종에서 종들간에서 매우 보존되어 있다. β-서브유니트는 각각의 구성원, 즉 CG, FSH, TSH 및 LH에서 상이하지만, 구조적으로 상당한 상동성을 나타낸다. 또한 β-서브유니트도 종들 간에서 매우 보존되어 있다. 사람의 경우, α-서브유니트는 92개 아미노산 잔기로 이루어져 있고, 반면에 β-서브유니트는 각각 구성원에서 그 크기가 다양하다(hFSH의 경우 111개의 잔기, hLH인 경우 121개의 잔기, hTSH인 경우 118개의 잔기, hCG인 경우 145개의 잔기)[참고 문헌. Combarnous, Y.(1992), Endocrine Reviews , 13, 670-691 ; Lustbader , J.W. 등(1993), Endocrine Reviews, 14, 291-311)]. hCG의 β-서브유니트는, 카르복시 말단 단백질(CTP)로서 본 명세서에 참고 인용하고 있는 C-말단에 약 34개의 추가 아미노산을 함유한다는 점에 있어서 다른 β-서브유니트 보다 크기가 실질적으로 더 크다.
비교적 순도가 있는 생식선자극호르몬 제제는 시판되고 있다. 예를 들면, 자연적으로 유도되는 사람 폐경기의 생식선자극호르몬(hMG)과 자연적으로 유도되는 사람 융모성 생식선자극호르몬(hCG)을, 약 1:1 비율의 FSH 및 LH 활성제와 함께 함유한 조성물은, 예를 들어 동결-건조된 제제로서 등록 상표명 Humegon과 등록 상표명 Pregnyl로 각각, 네덜란드 오스에 소재하는 N.V. Organon으로부터 시판되고 있다. 예를 들어, 동결-건조된 재조합 사람 FSH(recFSH) 제제는 등록 상표명 Puregon으로 역시 N.V Organon으로부터 시판되고 있다. 또한, 재조합 FSH는 배란 유도와 조절된 난소 과대자극의 경우에 사용된다.
수성 제제중 단백질의 안정성은 약학 산업에서 제기되는 일반적인 문제점이다. 마찬가지로 생식선자극호르몬 수용액의 안정성은 장기간 보관하는 데에 불충분하다. 이것은 재조합 DNA 방법을 사용하여 제조한, 고순도 생식선자극호르몬을 함유하는 비교적 희석 용액의 제제인 경우에 특히 정확하게 해당된다. 보통 이러한 제제들은, 동결 건조하여 수득하는 바와 같이, 건조한 형태로 보관된다. 안정화된 생식선자극호르몬을 함유하는 동결건조된 약학 제제는 유럽 특허 제448,146호(Akzo N.V.)에 개시되어 있다. 이러한 제제는 유기 카르복실산, 구체적으로 시트르산, 및 임의의 비환원당, 예를 들면 수크로즈를 함유한다. 안정화제로서 수크로즈를 포함한 약학 조성물을 함유하는 또 다른 고형 생식선자극호르몬은 국제 특허 출원 공개 WO93/11788호(Applied Research Systems ARS Holding N.V.)에 개시되어 있다.
이러한 동결-건조된 제제가 충분한 저장 수명을 보장할 정도로 매우 안정하다고 할지라도, 그러한 제제들은 투여하기 전 재구성해야 하는 불리한 점들을 가지고 있다. 따라서, 환자들은 사용하기 전에 용매중에 건조된 생식선자극호르몬을 재구성해야 하는데, 이것은 환자들에게 불리하고 불편하다. 또한, 용매는 동결-건조된 생식선자극호르몬의 제제와 함께 제공되어야 한다.
정기적으로 생식선자극호르몬의 주사를 필요로 하는 환자, 예를 들면 배란 유도용 recFSH를 매일 투여 받는 환자의 경우, 생식선자극호르몬 제제는 취급, 투여 및 주사가 용이해야 한다는 점이 중요하다. 동결-건조된 생식선자극호르몬 제제의 재구성은 신중함과 주의성이 요구되며, 가능한 피해야 한다. 이들 당단백질을 안정한 용액으로서 제조하고 환자에게 공급하여 환자가 약제를 재구성하지 않고 직접 주사할 있다면, 이는 생식선자극호르몬의 사용을 용이하게 할 것이다.
또한, 동결-건조 공정은 비용과 시간을 소비하는 공정이기 때문에, 생식선자극호르몬 제제의 제조시 그러한 공정을 피할 수 있다면 그것은 이점이 될 것이다.
그러므로, 적합한 저장 수명을 보장하는데 충분한 안정성을 갖는 즉석(ready-for-use) 주사 제제의 사용이 요구되고 있다.
WO93/22335호(COR Therapeutics Inc.)에서는 실질적으로 순수한 폴리펩티드의 저장 안정한 액상 조성물을 개시하고 있는데, 상기 조성물은 pH 5.0 내지 5.5의 시트르산 염 완충액중에 폴리펩티드를 용해시킴으로써 제조한다.
비환원당, 바람직하게는 만니톨에 의해 안정화되어 있는 생식선자극호르몬 재조합-hCG를 함유한 액상 제제는 pH 7의 인산염 완충액중의 수용액으로서, WO96/29095호에 개시되어 있다(Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
생식선자극호르몬과 폴리카르복실산 염을 포함하는 용액은 유럽 특허 제448,146호(Akzo N.V.)에 공지되어 있다. 예를 들어, 시트르산을 함유한 이러한 용액들은 안정화된 동결건조 생식선자극호르몬 제제를 제조하는데 사용된다고 설명되어 있다.
장기간(실온상태에서 수개월)동안 그러한 용액들 그 자체를 보관할 경우, 생식선자극호르몬의 안정성은 불충분하다.
본 발명의 목적은 다양한 온도에서 장기간 보관할 경우 생활성을 지니면서 물리적으로 개선된 안정성을 유지하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제를 제조하는 데 있다.
본 발명은 생식선자극호르몬 및 안정화 량의 폴리카르복실산 또는 이들의 염과 안정화 량의 티오에테르 화합물을 포함하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제에 관한 것이다. 본 발명의 생식선자극호르몬-함유 제제는, 티오에테르 화합물을 함유하고 있지 않은 제제와 비교하여, 개선된 장기간 보관 안정성을 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 폴리카르복실산이라는 용어는 2개 이상의 카르복실산 부위를 갖는 유기산을 의미한다. 전형적인 폴리카르복실산으로는 시트르산, 이소시트르산, 타르타르산, 아스파르트산, 글루탐산 또는 이들 산의 혼합물이 있다. 약학적으로 허용 가능한 임의의 염들로는 구체적으로 알칼리 또는 알칼리 토금속의 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 염을 사용할 수 있다. 염으로는 나트륨 염이 바람직하다.
티오에테르 화합물이라는 용어는 화학식 R1-S-R2-를 갖는 알킬티오알킬 작용기를 포함하는 화합물을 의미하는데, 상기 화학식에서 R1은 저급 알킬이고, R2는 저급 알킬렌이다. 저급 알킬이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들면 헥실, 펜틸, 부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 또는 메틸을 의미한다. 저급 알킬기로는 메틸이 바람직하다. 저급 알킬렌이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬렌 기, 예를 들면 1,6-헥산디일, 1,5-펜탄디일, 1,4-부탄디일, 1,3-프로판디일, 프로필리덴, 1,2-에탄디일, 에틸리덴 또는 메틸렌을 의미한다. 티오에테르 화합물은 D- 또는 L-거울상 이성질체, 또는 라세미 혼합물로서 α-아미노산, 예를 들면 아미노산 메티오닌, 호모- 및 노르-메티오닌의 측쇄에 해당하는 알킬티오알킬 작용기를 포함하는 것이 바람직하다. 티오에테르 화합물로는 아미노산 메티오닌(R1은 메틸이고; R2는 1,2-에탄디일임)이 바람직하다.
본 발명의 생식선자극호르몬-함유 액상 제제는 용액중에 특정 안정화제와 함께 혼합된 생식선자극호르몬을 포함한다. 이 제제는 충분한 양의 폴리카르복실산 또는 이들의 염, 및 충분한 양의 티오에테르 화합물을 포함함으로써, 소정 온도에서 소정의 기간 동안 용액내 생식선자극호르몬을 안정화시킬 것이다.
본 발명의 제제를 정의할 때 사용하는 바와 같이, 생식선자극호르몬 또는 생식선자극호르몬 유도체로는 상술한 바와 같은 단백질, 예를 들면 여포자극 호르몬(FSH), 갑상선자극 호르몬(TSH), 사람 융모성 생식선자극호르몬(hCG), 황체형성 호르몬(LH), 또는 유도체, 또는 유사체, 이들의 혼합물이 있는데, 다른 단백질 성분을 포함하거나 또는 포함하지 않는다.
생식선자극호르몬은 천연 공급원, 예를 들면 사람의 소변으로부터 분리할 수 있고, 아니면 생식선자극호르몬은 재조합 DNA 기술에 의한 (생)합성 방식으로 제조할 수 있다. 재조합 생식선자극호르몬은, 예를 들면 참고 문헌[Keene 등(1989), "Expression of Biologically Active Human Follitropin in Chinese Hamster Ovary Cells", The Journal Biological Chemistry, 264, 4769-4775; Reddy 등, 국제 특허 출원 WO86/04589호(Applied Research Systems ARS Holding N.V.)]에 개시되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 생식선자극호르몬, 예를 들면 여포자극호르몬(FSH)은 이 화합물의 유사체, 및 재조합물, 천연물, 탈글리코실화 형태, 비글리코실화 형태, 개질된 글리코실화 형태, 및 그외 형태를 포함한다. 한 예로서 유럽 특허 제0,461,200호(Washington University)에 개시되어 있는 바와 같은 개질된 형태의 생식선자극호르몬은 생식선자극호르몬의 정의에 포함되는데, 상기 생식선자극호르몬의 개질된 형태는 단백질의 카르복시 말단이 카르복시 말단 펩티드(CTP)에 의하여 연장되고, 그 서열이 사람 융모성 생식선자극호르몬의 β-서브유니트로부터 유도(CTP 서열은 hCG β 서브유니트의 아미노산 잔기 112-118 내지 145, 또는 이것의 변이체를 나타냄)된 것이다. 그러한 개질된 형태의 예로는 재조합 FSH-CTP 및 재조합 LH-CTP가 있다.
가장 바람직한 생식선자극호르몬으로는 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 FSH(recFSH)가 있는데, 이 FSH는 단독으로 존재하거나, LH 또는 hCG와 혼합되어 있다. 일반적으로 천연 공급원으로부터 정제한 FSH는 일부만이 정제된 것이다. (단백질)불순물은 단백질을 다소 안정화시키는 작용을 하는 것처럼 보인다. 그러나, 불순물이 recFSH와 함께 존재하지 않기 때문에, 단백질을 기준으로 비교적 저농도로 존재하는 FSH는 보다 빠르게 분해되기 쉽다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "안정화시킨다(stabilize)"라는 것은 상대적인 용어이다. 생식선자극호르몬-함유 액상 제제를 안정화제 또는 화합물로 안정화시킨다라는 것은 안정화제를 사용하여 생식선자극호르몬 활성의 감소를 저지하거나 지연시킬 수 있는 능력을 의미한다. 예를 들어, 안정화 화합물("안정화제")을 첨가한 제제는, 안정화제가 없는 제제와 비교시, 설정 온도에서 분해되어 생체내 및/또는 시험관 내에서 그 활성의 일부를 상실하는데 보다 긴 시간(예를 들어, 1주일 대신 2주일)이 소요된다면, "안정화"된 것일 것이다.
생식선자극호르몬의 활성은 특정 생식선자극호르몬에 관련한 공지 방법에 의하여 측정할 수 있다. 하나의 가능한 활성 측정 방법은 (비활성)올리고머, 또는 시간의 경과함에 따라 형성되는 변성된(예를 들면, 산화된) α- 및 β-서브유니트의 단량체를 측정함으로써 이루어질 수 있다. 하나의 샘플에서 올리고머 형성은 HPSEC(고성능 크기 배제 크로마토그래피)에 의하여 측정할 수 있다. 예를 들어, recFSH의 잔류 활성을 측정하는 또다른 방법은 미국 특허 재발행 제32,696호(Schuurs 등)에 개시되어 있는 효소 면역활성 분석법(EIA); BioMerieux(프랑스, Marcy l'Etoile 69260 Charbonnieres-les-Bains)로부터 등록 상표명 FSHEIA로 시판되고 있는 FSH용 키트; 참고 문헌[Mannaerts 등, Applications of in vitro Bioassays for Gonadotropins, Neuroendocrinology of Reproduction, pp. 49-58(Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 네덜란드, 1987)]에 개시되어 있는 FSH, FSH-CTP 및 LH의 시험관내 생분석법을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 있어서, 생식선자극호르몬-함유 액상 제제는 안정화제로서 충분한 양의 시트르산 염, 바람직하게는 시트르산 나트륨 염과 충분한 양의 티오에테르 화합물 메티오닌(라세미 DL혼합물)을 포함한다.
시트르산 나트륨 염과 메티오닌이 본 발명에 따른 액상 제제중의 안정화제로 선택될 경우, 시트르산 나트륨 염의 적합한 농도는 25 내지 100 mM이고, 메티오닌의 적합한 농도는 1 내지 10 mM이다.
이미 안정화제로서 폴리카르복실산 또는 이것의 염, 및 티오에테르 화합물을 포함하고 있는 제제내로 수크로즈 또는 트레할로즈와 같은 비환원성 이당류를 함유시키는 것은 액상 제제내 생식선자극호르몬 활성의 안정성을 더욱더 증가시킨다고 밝혀지고 있다. 수크로즈는 본 발명에 따른 제제에 바람직한 이당류이다. 약 25 내지 300 mM의 수크로즈 농도는 적합한 양이다. 재조합 FSH 또는 이들의 유도체, 안정화제로서 시트르산 나트륨 염과 메티오닌, 및 추가 량의 수크로즈를 포함하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제가 특히 바람직하다.
액상 제제중에서 안정화시키고자 하는 생식선자극호르몬이 RECFSH-CTP의 recFSH일 때, 바람직한 수크로즈의 양은 50 mg/ml이다.
또한, 본 발명의 제제는 1종 이상의 비이온성 계면활성제를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 계면활성제는 흡착방지제로서 작용을 하고, 제제를 보관하는 용기 벽에 단백질이 흡착항에 기인하는 생식선자극호르몬의 손실을 억제한다. 본 발명의 제제에 흡착방지제를 첨가하는 것은 제제가 재조합 생식선자극호르몬을 저농도로 포함하는 경우에 특히 필요하다.
바람직한 비이온성 계면활성제로는 폴리소르베이트 20, NF(Atlas Chemical Company가 사판하고 있는 트윈 20), 폴리소르베이트 80, NF(Atlas Chemical Company가 사판하고 있는 트윈 80), 브리지(Brij) 35(ICl Pharmaceuticals에서 시판하고 있음), 및 플루로닉 F123(BASF가 시판하고 있음)이 있다. 폴리소르베이트 20, NF(트윈 20)이 특히 바람직하다.
폴리소르베이트는 참고 문헌 USP/NF XXII["The National Formulary"로서 발간됨, p. 1763과 p. 1967, Official from 1 Jan. 1990(22 nd., US Pharmacopeial Convention, Inc, 1989)]의 규격을 충족하는 폴리소르베이트를 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다.
흡착방지제(들)는 치리중에 사용되는 컨테이너 벽, 또는 용기 또는 유리 기구의 벽상에 단백질의 흡착을 감소시키기위해 충분한 양으로 존재해야 할 것이다.
본 발명의 액상 제제의 pH는 6 내지 8, 바람직하게는 6.5 내지 7.2이다. 가장 바람직한 것은 약 pH 7.0 용액이다. 이러한 pH의 영역에 있는 본 발명의 액상 제제가 가장 안정한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 안정한 제제는 수용액중의 선택된 생식선자극호르몬을 안정화제인 충분한 양의 폴리카르복실산 또는 이들의 염과 안정화제인 충분한 양의 티오에테르 화합물과 혼합시켜서 단백질을 안정화시킨 후, 선택적으로 비환원성 이당류 및/또는 비이온성 계면 활성제를 상기 혼합물에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 이 형성된 용액의 pH는 6.5 내지 7.2로 조절한 후, 이 용액을 (멸균)여과시킨다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 수용액은 바람직하게는 비경구 투여에 적합한 양의 물(USP 주사용수)을 포함하는 용액으로서, 이 물은 주요 용매이지만, 반드시 단일 용매로서 용액에 포함되는 것은 아니다. 약학적으로 혼합가능한 수용해성 용매, 예를 들면 에탄올은 보조용매(cosolvent)로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 수용액에 1종 이상의 생식선자극호르몬을 25 내지 100 mM 농도의 시트르산 나트륨 염 일정량 및 1 내지 10 mM 농도의 메티오닌 일정량과 혼합시키는 단계; 선택적으로 상기 혼합물에 25 내지 300 mM 농도의 수크로즈 일정량을 용해시키고, 선택적으로 상기 혼합물에 비이온 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 20을 용해시키는 단계; 및 이 형성된 용액의 ph를 6.5 내지 7.2로 조절한 후, 상기 용액을 멸균 여과시키는 단계를 포함하는 생식선자극호르몬 액상 제제를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
특히 제제를 멸균 할 수 있는 방법을 고려한 일반적인 비경구 제제의 제조 방법은, 예를 들면 참고문헌[Gennaro 등, Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition, Mack Publishing Company, 1990, part 8 "Pharmaceutical Preparations and their Manufacture", 그리고 특히 pp 1545-l569에 있는 "Parenteral Preparations"에 관한 장을 참조)]에 개시되어 있는 바와 같이 해당 기술 분야에 공지되어 있다.
사용되는 임의의 생식선자극호르몬은 비경구(예를 들면, 피하내, 근육내 또는 정맥내) 투여인 경우 치료상 유효한 농도의 단백질을 형성하도록 충분한 양으로 제제내에 존재하는 것이 바람직하다.
생식선자극호르몬의 유효 투여량은 의사들에게 공지되어 있고, 1회 투여량에 포함되어 있는 그 양은 일반적으로 질병 상태와 치료하고자 하는 구체적인 환자에 따라 좌우된다.
예를 들면 FSH의 경우, 유효한 투여량은 약 25 내지 1500 국제 단위(IU), 특히 50 내지 225이다. 약 75 IU가 치료량이라고 생각된다.
예시적으로, 10,000 IU 이상 만큼 큰 양과 15 IU 이하 만큼 적은 양의 HCG가 투여되고 있다. 20 내지 225 IU 범위의 LH의 주사액이 사용되고 있다.
본 발명의 액상 제제내 생식선자극호르몬의 농도는 생식선자극호르몬의 용해도와 소정 투여량을 위한 치료량에 따라 좌우된다.
본 발명의 바람직한 액상 제제는 생식선자극호르몬으로서 재조합 recFSH 또는 이들의 recFSH-CTP 유도체를 포함하는 제제이다. recFSH의 적합한 농도는 약 20-2000 IU/ml인데, 이것은 대략 2-200 μg/ml의 농도(10.000 IU/ mg 단백질이 특이적인 FSH 활성을 갖는 제제인 경우)에 해당한다. 범위는 500-1500 IU/ml가 바람직하다.
바람직한 한 구체예에서, FSH와 LH 또는 FSH와 HCG의 조합물을 함께 용해시켜서 치료량의 2개의 선택된 생식선자극호르몬을 함유하는 제제를 제조한다.
본 발명의 액상 생식선자극호르몬 함유 제제는, 생식선자극호르몬의 생활성 및 물리적 안정성을 유지하면서 다양한 온도에서 장기간 동안 액체 상태로 보관할 수 있다. 보관 온도는 30℃ 이하와 어는점 이상인 것이 바람직하다. 보관 온도는 약 2 내지 8℃인 것이 바람직하다.
본 발명의 제제를 포함하는 액상 생식선자극호르몬은 필요에 따라 동결-건조시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 멸균 액상 제제를 포함하는 카트리지를 제공하는데 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 카트리지는 밀폐된 용기, 예를 들면 앰풀, 바이알, 병 또는 백을 의미한다.
카트리지는 생식선자극호르몬의 1회 이상 치료 투여량에 해당하는 액상 생식선자극호르몬 일정량을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명의 멸균 액상 제제를 함유한 카트리지를 포함하는 장치를 제공하는데 있다. 투여용으로 바람직한 장치는 펜-유형 주사기가 있는데, 이 주사기는 주사하고자 하는 제제의 양을 용이하게 조절하는 수단들을 포함한다. 그러한 펜-유형의 주사기는 그 자체로 공지되어 있는데, 예를 들면 B-D 펜(Becton Dickinson and Company의 상품)은 인슐린-주사 시스템으로 공지되어 있다.
상기에서 암시되어 있는 바와 같이, 본 발명에 의하여 이용할 수 있는 액상 생식선자극호르몬 제제는 해당 기술 분야의 상황과는 정반대로 직접 주사할 수 있는, 즉 환자가 사용하기 전에 건조된 제품을 재구성할 필요가 없는 제제를 제공한다는 점에서, 종래의 문제점을 해결한다. 이러한 측면에 있어서, 또한 본 발명에서는 불임증을 치료하는 경우 직접 주사가능한 액상 약물을 제조하는데 생식선자극호르몬을 사용하는 것이 적합하다.
그러한 제제는 존재하지도 않고 현행 복잡한 주사 제제에 있어서 분명하지도 않기 때문에, 그와 같은 사용은 선행기술의 측면에서 전혀 예상하지 못한 것이고, 환자를 치료할 경우 명백한 이점들을 갖는다.
직접 주사 가능한 액상 약물은 바이알 또는 앰풀과 같은 용기, 즉 약물을 주사 장치내로 직접 흡입할 수 있는 유형의 용기내에서 유지될 수 있다. 또한 약물은, 카트리지를 수납하는데 사용된 주사 장치, 예를 들면 상기 언급한 유형의 펜-주사기내에 장치할 수 있는 유형의 카트리지내에 함유시킬 수 있다. 액상 약물이 다양한 용도를 위한 카트리지의 형태로 존재할 수 있다는 것은 본 발명의 추가 이점이라는 사실에 유의해야 한다. 적합한 계량 표시량을 지닌 주사기를 사용하여, 환자들은 필요한 양을 각각의 정해진 시간마다 간단하게 주사할 수 있다. 보통 인슐린의 경우에 사용되는 전술한 B-D 펜-주사기는 주사하고자 하는 양을 조절할 수 있는 편리한 시스템을 갖고 있으며, 액상 생식선자극호르몬-함유 약물에 채택되는 계량 표시량을 매우 용이하게 제공할 수 있다.
상기 측면에 있어서, 또한 본 발명은 생식선자극호르몬을 투여함으로써 불임증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 투여는 멸균된 생식선자극호르몬의 액상 제제를 함유한 카트리지를 장진하는 투여 장치, 예를 들면 펜 유형 주사기로부터 직접 액상 생식선자극호르몬을 주사함으로써 수행한다.
이하, 실시예들을 참고하여 본 발명을 추가로 설명하고자 한다.
실시예 1
재조합 FSH를 함유한 제제
재조합 FSH를 함유한 액상 제제 A 내지 J는 표 1에 기재한 바와 같은 조성으로 제조하였다. 각각의 조성물 액적 0.5 ml를 밀폐된 2 ml들이 바이알에 넣고 각각 8℃, 30℃ 및 40℃에서 2개월 동안 보관하였다.
이어서, 보관된 recFSH 샘플의 시험관내 생활성은 사람 FSH 수용체를 발현하는 세포의 자극 정도를 측정함으로써 결정하였다. 생활성은 FSH 수용체에 FSH의 결합시 유리되는 CAMP의 양으로서 측정하였다. 지정 온도에서 지정 기간동안 보관한 FSH-샘플의 생활성은 표 2에 나타냈는데, 0 시간에서 유사 샘플 생활성의 백분율로 나타냈다. 표 2의 자료에 의하면, 티오에테르 화합물 메티오닌이 없는 recFSH는, 메티오닌을 지니며 특히 상기 실온에서 장기간 동안 보관해 온 recFSH 제제 보다 덜 안정하였다.
실시예 2
재조합 FSH-CTP를 함유한 제제
재조합 FSH-CTP를 함유한 액상 제제 A 내지 J는 표 3에 기재한 바와 같은 조성으로 제조하였다. 각각의 조성물 액적 0.5 ml를 밀폐된 2 ml들이 바이알에 넣고 각각 8℃, 30℃ 및 40℃에서 각각 2개월 동안 보관하였다.
시험관내 생활성은 실시예 1에 설명되어 있는 바와 같이 측정하여 표 4에 기재하였다.
표 4의 자료에 의하면, 티오에테르 화합물 메티오닌이 없는 recFSH-CTP는, 메티오닌을 지니며 특히 상기 실온에서 장기간 동안 보관해 온 recFSH-CTP 제제 보다 덜 안정하였다.
[표 1]
조성물 A 내지 J의 rec-FSH 제제
[표 2]
기간내 FSH 조성물 A 내지 J의 시험관내 생활성의 보유도＊
[표 3]
조성물 A 내지 J의 recFSH-CTP 제제
[표 4]
기간내 rec FSH 조성물 A 내지 J의 시험관내 생활성의 보유도＊
본 발명에 따른 생식선자극호르몬-함유 제제는 다양한 온도에서 장기간 동안 개선된 안정성을 부여함으로써, 의약적 치료용으로 사용하는 약물에 용이하게 이용할 수 있다.

Claims (13)

  1. 생식선자극호르몬 및 25 내지 100 mM농도의 시트르산 또는 이것의 나트륨염 그리고 1 내지 10 mM 농도의 메티오닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 생식선자극 호르몬-함유 액상 제제.
  2. 제1항에 있어서, 비환원당을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 비환원당이 25 내지 300 mM 농도의 수크로스인 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  4. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제제의 pH가 6.5 내지 7.2인 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생식선자극 호르몬이 황체형성 호르몬(LH), 사람 융모성 생식선자극호르몬(hCG), 여포자극 호르몬(FSH), 또는 이들의 유도체, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 생식선자극호르몬이 재조합 사람 FSH(recFSH) 또는 재조합 FSH-CTP인 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  8. 수용액에 1종 이상의 생식선자극호르몬을 25 내지 100 mM 농도의 시트르산 또는 이것의 나트륨 염, 및 1 내지 10 mM농도의 메티오닌과 혼합시키는 단계;
    선택적으로 상기 혼합물에 일정량의 비환원성 이당류를 용해시키고, 선택적으로 상기 혼합물에 비이온 계면활성제를 용해시키는 단계: 및
    형성된 용액의 pH를 6.5 내지 7.2로 조절하는 단계
    를 포함하는 생식선자극호르몬 액상 제제의 제조 방법.
  9. 수용액에 1종 이상의 생식선자극호르몬을 25 내지 100 mM 농도의 일정량 시트르산 나트륨 염 및 1 내지 10 mM농도의 일정량 메티오닌과 혼합시키는 단계:
    선택적으로 상기 혼합물에 25 내지 300mM 농도의 일정량 수크로스를 용해시키고, 선택적으로 상기 혼합물에 비이온 계면활성제를 용해시키는 단계, 및
    형성된 용액의 pH를 6.5 내지 7.2로 조절하는 단계
    를 포함하는 생식선자극호르몬 액상 제제의 제조 방법.
  10. 제1항의 생식선자극호르몬-함유 멸균 액상 제제를 포함하는 카트리지.
  11. 제10항의 카트리지를 포함하는 투여용 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제가 불임 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
  13. 제8항에 있어서, 상기 제제의 pH가 7인 것을 특징으로 하는 생식선자극호르몬-함유 액상 제제.
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