PL190103B1 - Ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę, sposób jego wytwarzania i zastosowanie środka farmaceutycznego - Google Patents
Ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę, sposób jego wytwarzania i zastosowanie środka farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL190103B1 PL190103B1 PL98324279A PL32427998A PL190103B1 PL 190103 B1 PL190103 B1 PL 190103B1 PL 98324279 A PL98324279 A PL 98324279A PL 32427998 A PL32427998 A PL 32427998A PL 190103 B1 PL190103 B1 PL 190103B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- gonadotropin
- agent according
- fsh
- concentration
- amount
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 9
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 62
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 62
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 20
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 17
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 17
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 16
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 14
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 8
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 7
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010055450 with HCG C-terminal peptide human follicle stimulating hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 150000002840 non-reducing disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 abstract 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 13
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 11
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 10
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 9
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 7
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 6
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 K6-hexanediyl Chemical group 0.000 description 5
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethylheptanal Chemical compound CC(C)(C)CCCCC=O CBUWTGCATVNMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001038874 Homo sapiens Glycoprotein hormones alpha chain Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940090343 human menopausal gonadotrophin Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031196 Choriogonadotropin subunit beta 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000776619 Homo sapiens Choriogonadotropin subunit beta 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- 206010049513 Luteal phase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000008217 follicular development Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003941 gonadotropin derivative Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940064298 pregnyl Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Ciekly srodek farmaceutyczny zawierajacy gonadotropine, znamienny tym, ze zawiera gonadotropine i stabilizujaca ilosc kwasu polikarboksylowego lub jego soli i zwiazku tioeterowego. 12. Sposób wytwarzania cieklego srodka farmaceutycznego zawierajacego gonado- tropine, znamienny tym, ze obejmuje: zmieszanie w roztworze wodnym, co najmniej jed- nej gonadotropiny ze stabilizujaca iloscia kwasu polikarboksylowego lub jego soli i stabili- zujaca iloscia zwiazku tioeterowego; ewentualnie rozpuszczenie w tej mieszaninie niere- dukujacego dwucukru i ewentualnie rozpuszczenie we wspomnianej mieszaninie niejono- wej substancji powierzchniowo czynnej; i regulowanie pH otrzymanego roztworu do war- tosci pomiedzy 6,5 a 7,2. 14. Zastosowanie srodka farmaceutycznego zawierajacego gonadotropine i stabilizu- jaca ilosc kwasu polikarboksylowego lub jego soli i zwiazku tioeterowego do wytwarzania cieklego leku do bezposredniego wstrzykiwania do leczenia bezplodnosci. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę, sposób jego wytwarzania i zastosowanie środka farmaceutycznego.
Gonadotropiny tworzą rodzinę strukturalnie powiązanych hormonów glikoproteinowych. Jej charakterystycznymi członkami są: gonadotropina łożyskowa (CG), hormon folikulotropowy (FSH; folikulotropina), hormon luteinizujący (LH; lutropina) i hormon tyreotropowy (TSH; tyreotropina). FSH, LH, TSH są obecne u większości gatunków kręgowców i są syntetyzowane i wydzielane przez przysadkę mózgową. CG jak dotąd znaleziono tylko u naczelnych, w tym u ludzi, i u koni i jest syntetyzowana przez tkankę łożyskową. FSH i LH są hormonami przysadkowymi niezbędnymi dla dojrzewania pęcherzyków i luteinizacji u kobiet oraz dojrzewania jąder i spermatogenezy u mężczyzn. Oczyszczony FSH, podawany sam lub w połączeniu z częściowo oczyszczonymi ludzkimi gonadotropinami menopauzalnymi zawierającymi mieszankę FSH i LH, stosuje się, między innymi, do stymulacji rozwoju pęcherzyków jajnikowych, co jest niezbędnie pomocne w technikach reprodukcyjnych, takich jak metoda IVF (zapłodnienie in vitro). Częściowo oczyszczony ludzki FSH, otrzymany z moczu, również stosuje się klinicznie do stymulacji dojrzewania pęcherzyków u kobiet nie jajeczkujących, z przewlekłym zespołem bezowulacyjnym lub niedoborem fazy lutealnej. U mężczyzn połączenie FSH i LH stosuje się w różnych stanach związanych z męską bezpłodnością.
W ostatnich latach bardzo czyste preparaty gonadotropin stały się osiągalne poprzez stosowanie techniki rekombinantowego DNA (patrz na przykład Boime et al., Seminars in Reproductive Endocrinology 10, 45-50, 1992: „Expression of recombinant human FSH, LH and CG in mammalian cells”). Rekombinantowe gonadotropiny mają stałą jakość tj. mają powtarzalne własności biochemiczne i biologiczne. Klony genomowe i cDNA wytworzono dla wszystkich podjednostek i ich struktura pierwszorzędową została zanalizowana. Ponadto komórki jajnika chomika chińskiego (CHO-Chinese Hamster Ovary) transfekowano genami podjednostki ludzkiej gonadotropiny i komórki te okazały się zdolne do wydzielania nienaruszonych dimerów (np. Keene et al. (1989), J. Biol. Chem., 264, 4769-4775; Van Wezenbeek et al. (1990), w From clone to Clinic (eds Crommelin D.J.A. i Schellekens H.), 245-251). Pokazano, że biochemiczne i biologiczne właściwości np. rekombinantowego FSH są prawie identyczne z właściwościami naturalnego FSH (Mannaerts et al. (1991), Endocrinology, 129, 2623-2630). Ponadto doprowadzono do ciąż po kontrolowanej jajnikowej superowulacji stosując rekombinantowy FSH (Germond i współ. (1992), Lancet, 339, 1170; Devroey et al. (1992). Lancet, 339, 1170-1171).
Strukturalnie gonadotropiny są heterodimerami złożonymi z dwóch różnych podjednostek, nazywanych a i β, które są połączone niekowalencyjnymi wiązaniami. W obrębie gatunku podjednostką a jest istotnie identyczna dla każdego członka z rodziny gonadotropin; jest również wysoko konserwowana pomiędzy gatunkami. Podjednostką β jest różna dla każdej gonadotropiny, np. CG, FSH, TSH i LH, ale wykazuje znaczne podobieństwo w budowie. Ponadto również podjednostki p są wysoko konserwowane pomiędzy gatunkami. U ludzi podjednostką a składa się z 92 reszt aminokwasowych, podczas gdy podjednostką p różni się wielkością dla każdej gonadotropiny; 111 reszt w hFSH, 121 reszt w hLH, 118 reszt w hTSH i 145 reszt whCG (Combarnous, Y. (1992), Endocrine Reviews, 13, 670-691; Lustbader, J.W. et al. (1993), Endocrine Reviews, 14, 291-311). Podjednostką P hCG jest znacznie większa niż inne podjednostki P w taki sposób, że zawiera około 34 dodanych aminokwasów na C-końcu, określonym jako koniec karboksylowy białka (CTP).
Stosunkowo czyste preparaty gonadotropin są dostępne w handlu. Na przykład kompozycje zawierające ludzką menopauzalną gonadotropinę (hMG) pochodzenia naturalnego, z aktywnościami FSH i LH w przybliżeniu w stosunku jak 1:1, oraz ludzka gonadotropiną łożyskowa pochodzenia naturalnego (hCG), są dostępne, na przykład, jako preparaty liofilizowane pod nazwami handlowymi Humegon® i Pregnyl®, odpowiednio, z N.V. Organon, Oss, Holandia. Liofilizowany preparat rekombinantowego ludzkiego FSH (recFSH), na przykład, jest dostępny pod handlową nazwą Puregon® z tej samej firmy. Rekombinantowy FSH stosuje się również do indukcji owulacji i kontrolowanej jajnikowej hiperstymulacji.
Stabilność białek w preparatach wodnych stanowi zwykle problem w przemyśle farmaceutycznym. Stabilność wodnych roztworów gonadotropin jest również nie wystarczająca dla przechowywania ich przez dłuższy czas. Jest to szczególnie charakterystyczne dla preparatów
190 103 zawierających bardzo czyste gonadotropiny, wytworzone przy użyciu metody rekombinantowego DNA, w stosunkowo rozcieńczonych roztworach. Zwykle preparaty te są przechowywane w postaci suchej, otrzymanej drogą liofilizacji. Liofilizowany preparat farmaceutyczny zawierający stabilną gonadotropinę ujawniono w europejskim patencie 448,146 (Akzo N.V.). Preparaty te zawierają organiczne kwasy karboksylowe, w szczególności kwas cytrynowy i ewentualnie nie redukujący cukier taki, jak sacharoza. Inną kompozycję farmaceutyczną zawierającą stałą gonadotropinę oraz sacharozę jako stabilizator ujawniono w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 93/11788 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Mimo że te liofilizowane preparaty są dostatecznie stabilne aby zagwarantować wystarczający okres przechowywania, ich wadą jest to, że przed użyciem konieczne jest ich odtworzenie. Pacjent zatem musi koniecznie odtworzyć suchą glikoproteinę w rozpuszczalniku przed użyciem, co stanowi wadę i niedogodność dla pacjenta. W dodatku, rozpuszczalnik musi być dostarczony razem z liofilizowanym preparatem gonadotropiny. Dla pacjenta potrzebującego regularnych wstrzyknięć gonadotropiny, na przykład pacjenta otrzymującego codzienną dawkę recFSH dla indukcji owulacji, jest ważne aby preparat gonadotropiny był łatwy w użyciu, dawkowaniu i wstrzykiwaniu. Odtworzenie preparatu liofilizowanej gonadotropiny wymaga rozwagi i ostrożności i powinno być w miarę możliwości unikane. Stosowanie gonadotropin byłoby ułatwione, gdyby te glikoproteiny można było produkować i dostarczać w postaci stabilnych roztworów pacjentowi, któremu można byłoby wstrzykiwać lek bezpośrednio bez odtwarzania. W dodatku, proces liofilizacji jest etapem kosztownym i czasochłonnym i byłoby korzystne, jeśli mógłby być pominięty podczas wytwarzania preparatu gonadotropiny.
Dlatego też istnieje zapotrzebowanie na gotowe do użycia preparaty do wstrzykiwania 0 wystarczającej stabilności gwarantującej odpowiedni okres przechowywania.
W WO 93/22335 (COR Therapeutics Inc.) ujawniono stabilne w przechowywaniu ciekle kompozycje zasadniczo czystych polipeptydów, które wytwarza się przez rozpuszczenie polipeptydu w buforze cytrynianowym o pH od 5,0 do 5,5. Ciekłe preparaty zawierające gonadotropinę rekombinantową - hCG stabilizowaną nie redukującym cukrem, korzystnie mannitolem, w wodnym roztworze w buforze fosforanowym o pH 7 opisano w WO 96/29095 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Roztwory zawierające gonadotropiny i sól kwasu polikarboksylowego są znane z europejskiego patentu 448,146 (Akzo N.V.). Roztwory te, zawierające na przykład kwas cytrynowy, są opisane jako odpowiednie do wytwarzania stabilizowanych preparatów liofilizowanych gonadotropin. Podczas przechowywania takich roztworów per se przez dłuższy czas (miesiące w temperaturze pokojowej) gonadotropiny nie są dostatecznie stabilne.
Wynalazek dotyczy ciekłego środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę i stabilizującą ilość kwasu polikarboksylowego lub jego soli i związku tioeterowego. Środki farmaceutyczne według wynalazku, zawierające gonadotropinę mają lepszą stabilność podczas długotrwałego przechowywania w porównaniu ze środkami farmaceutycznymi, które nie zawierają związku tioeterowego.
Stosowany tu termin „kwas polikarboksylowy” oznacza kwas organiczny zawierający dwie łub więcej grupy karboksylowe. Charakterystycznymi kwasami polikarboksylowymi są kwas cytrynowy, kwas izocytrynowy, kwas winowy, kwas asparaginowy, kwas glutaminowy lub mieszaniny tych kwasów. Można stosować dowolne farmaceutycznie dopuszczalne sole, w szczególności metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takich, jak sód, potas i wapń. Korzystną solą jest sól sodowa.
Termin „związek tioeterowy” oznacza związek, który zawiera grupę funkcyjną alkilotioalkilową a wzorze Ri-S-R2-, w którym Ri oznacza niższą grupę aikilową, a R2 oznacza niższą grupę alkilenową. Termin „niższa grupa alkilowa” oznacza rozgałęzioną łub prostą grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla taką, jak heksyl, pentyl, butyl, tert-butyl, propyl, izopropyl, etyl lub metyl. Korzystną niższą grupą alkilową jest metyl. Termin „niższa grupa alkilenową” oznacza grupę alkilenową zawierającą 1-6 atomów węgla taką, jak Kó-heksanodiyl, 1,5-pentanodiyl, 1,4-butanodiyl, 1,3-propanodiyl, propyliden, 1,2-etanodiyl, etyliden lub metylen. Korzystnie, związki tioeterowe zawierają grupę funkcyjną alkilotioalkilową, która odpowiada bocznemu łańcuchowi a-aminokwasu takiemu jak w metioninie,
190 103 homo- i normetioninie, występujących albo jako D- albo L-enancjomer lub jako mieszanina racemiczna. Korzystnym związkiem tioeterowym jest aminokwas metionina (Ri oznacza grupę metylową; R2 oznacza grupę 1,2-etanodiylową).
Ciekle środki farmaceutyczne zawierające gonadotropinę według wynalazku zawierają gonadotropinę w mieszaninie ze szczególnymi stabilizatorami w roztworze. Środek farmaceutyczny zawiera wystarczającą ilość kwasu polikarboksylowego lub jego soli, oraz związku tioeterowego stabilizującego gonadotropinę w roztworze przez pożądany okres w pożądanej temperaturze.
Gonadotropiny lub pochodne gonadotropin, jak w definicji środka farmaceutycznego według niniejszego wynalazku, są białkami opisanymi wyżej, np. hormon folikulotropowy (FSH), hormon tyreotropowy (TSH), ludzka gonadotropina łożyskowa (hCG), hormon luteinizujący (LH) lub ich pochodne, lub ich analogi, oraz ich mieszaniny, z lub bez innych składników białkowych.
Gonadotropiną może być izolowana z naturalnych źródeł, np. z ludzkiego moczu lub gonadotropiną może być wytwarzana na drodze (bio) syntezy, przeprowadzonej przy użyciu techniki rekombinantowego DNA. Rekombinantowe gonadotropiny mogą na przykład być wytworzone jak opisano wKeene et al. (1989), „Expression of Biologically Active Human Follitropin in Chinese Hamster Ovary Cells”, The Journal of Biological Chemistry, 246, 4769-4775, lub jak opisano przez Reddy et al. w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 86/04589 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Stosowany tutaj termin „gonadotropiną”, na przykład hormon folikulotropowy (FSH), obejmuje analogi związków, oraz ich formy rekombinantowe, naturalne, deglikozylowane, nieglikozylowane, modyfikowane glikozylowane i inne. Na przykład, modyfikowane formy gonadotropin, w których koniec karboksylowy białka jest przedłużony przez peptyd końca karboksylowego (CTP), którego sekwencja pochodzi z podjednostki β ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (sekwencja CTP obejmuje reszty aminokwasowe od 112-118 do 145 podjednostki β hCG lub jej odmiany), jak opisano w europejskim patencie 0,461,200 (Washington University), są zawarte w definicji gonadotropin. Przykładami takich modyfikowanych form są rekombinantowy FSH-CTP i rekombinantowy LH-CTP.
Najkorzystniejszą gonadotropiną jest FSH wytwarzany technikami rekombinantowego DNA (recFSH), sam lub w mieszaninie z LH lub hCG. Oczyszczony FSH z naturalnych źródeł jest zwykle tylko częściowo oczyszczony. Wydaje się, że zanieczyszczenia (białka) działają w pewien sposób stabilizująco. Jednak w przypadku recFSH zanieczyszczenia nie występują, tak więc FSH, występujący w stosunkowo niskim stężeniu, jest bardziej podatny na szybki rozkład.
Użyty tutaj termin „stabilizować” jest terminem względnym. Stabilizowanie ciekłego środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę czynnikiem lub związkiem stabilizującym oznacza zdolność do zapobiegania lub opóźniania spadku aktywności gonadotropin przy użyciu stabilizatora. Na przykład, preparat mógłby być uważany za „stabilizowany” jeśli, po dodaniu związku stabilizującego („stabilizatora”), potrzeba więcej czasu (np. 2 tygodnie zamiast 1 tygodnia) by uległ degradacji w ustalonej temperaturze, zatem stracił część swojej aktywności in vivo i/lub in vitro, w porównaniu z preparatem bez stabilizatora.
Aktywność gonadotropin może być określona znanymi sposobami dotyczącymi określonej gonadotropiny. Jednym z możliwych pomiarów aktywności może być określenie ilości (nieaktywnych) oligomerów lub modyfikowanych (np. utlenionych) monomerów podjednostek a i P, powstałych w ciągu określonego czasu. Powstawanie oligomerów w próbce można określić przez HPSEC (wysokosprawna chromatografia ekskluzyjna). Do innych sposobów określania resztkowej aktywności, na przykład recFSH, należą enzymatyczny test immunoaktywności (EIA) opisany w ponownie wydanym patencie U.S.A. nr 32,696 Schuurs et al.; zestaw dostępny pod handlowym oznaczeniem FSHEIA z BioMerieux Marcy 1'Etoile 69260 Charbonnieresles-Bains, Francja dla FSH; test biologiczny in vitro zarówno FSH, FSH-CTP jak i LH opisany wMannaerts et al. Applications of in vitro Bioassays for Gonadotropins, Neuroendocrinology of Reproduction, strony 49-58 (Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, NL 1987).
190 103
W korzystnej postaci wykonania według wynalazku ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę zawiera jako stabilizatory wystarczającą ilość soli kwasu cytrynowego, korzystnie cytrynianu sodu i wystarczającą ilość związku tioeterowego - metioniny (racemiczna mieszanina DL).
Kiedy cytrynian sodu i metionina są wybranymi stabilizatorami w ciekłym środku farmaceutycznym według wynalazku odpowiednie stężenie cytrynianu sodu wynosi 25-100 mM, a odpowiednie stężenie metioniny wynosi 1-10 mM.
Stwierdzono, że wprowadzenie nieredukującego dwucukru takiego, jak sacharoza lub trehaloza do środka farmaceutycznego, który zawiera już kwas polikarboksylowy lub jego sól i związek tioeterowy jako stabilizatory, dodatkowo zwiększa stabilność gonadotropiny w ciekłym środku farmaceutycznym. Sacharoza jest korzystnym dwucukrem w środkach farmaceutycznych według wynalazku. Odpowiednim stężeniem sacharozy jest około 25-300 mM. Szczególnie korzystne są ciekłe środki farmaceutyczne zawierające gonadotropinę, które zawierają rekombinantowy FSH lub jego pochodną, cytrynian sodu i metioninę jako stabilizatory i dodatkową ilość sacharozy. Kiedy recFSH z RECFSH-CTP jest gonadotropiną stabilizowaną w ciekłym środku farmaceutycznym, korzystna ilość sacharozy wynosi 50 mg/ml.
Farmaceutyczny środek według wynalazku zawiera korzystnie również jedną lub więcej niejonowych substancji powierzchniowo czynnych. Te powierzchniowo czynne substancje działają jak czynniki antyadsorpcyjne i zapobiegają utracie gonadotropiny na skutek adsorpcji białka na ścianach pojemnika, w którym środek farmaceutyczny jest przechowywany. Dodanie czynnika antyadsorpcyjnego do środków farmaceutycznych według wynalazku jest szczególnie potrzebne, gdy środki farmaceutyczne zawierają gonadotropinę rekombinantową w niskich stężeniach.
Korzystnymi niejonowymi substancjami powierzchniowo czynnymi są Polysorbate 20, NF (Tween 20 z firmy Atlas Chemical Company), Polysorbate 80, NF (Tween 80 z firmy Atlas Chemical Company), Brij 35 (dostępny z ICI Pharmaceuticals) i Pluronic FI 23 (dostępny z BASF). Polysorbate 20, NF (Tween 20) jest szczególnie korzystny. Korzystnie przez „Polysorbate” należy rozumieć polisorbat odpowiadający specyfikacji USP/NF XXII, która jest opublikowana jako „The National Formulary”, str. 1763 i str. 1967, obowiązujący od 1 stycznia 1990 (wyd. 22, US Pharmacopeial Convention, Inc. 1989).
Czynnik antyadsorpcyjny lub czynniki antyadsorbcyjne występują w takiej ilości, że adsorpcja białka na ścianach pojemnika lub ścianach naczyń lub szklanych przedmiotów używanych podczas wytwarzania zmniejsza się. Ilustrująco, korzystne są ilości Polysorbate 20 wystarczające do uzyskania stężenia pomiędzy około 0,1 a 0,2 mg/ml w ostatecznym środku farmaceutycznym do stosowania.
Ciekły środek farmaceutyczny według wynalazku posiada pH pomiędzy 6 a 8, a korzystnie pomiędzy 6,5 a 7,2. Najkorzystniejszy jest roztwór o pH około 7. Stwierdzono, że w tych zakresach pH ciekły środek farmaceutyczny jest najstabilniejszy.
W zakres wynalazku wchodzi też sposób wytwarzania stabilnego środka farmaceutycznego według wynalazku, który obejmuje zmieszanie w roztworze wodnym, co najmniej jednej gonadotropiny ze stabilizującą ilością kwasu polikarboksylowego lub jego soli i stabilizującą ilością związku tioeterowego; ewentualnie rozpuszczenie w tej mieszaninie nieredukującego dwucukru i ewentualnie rozpuszczenie we wspomnianej mieszaninie niejonowej substancji powierzchniowo czynnej; i regulowanie pH otrzymanego roztworu do wartości pomiędzy
6,5 a 7,2.
Stosowany tu termin „roztwór” oznacza, roztwór zawierający wodę, korzystnie wodę o odpowiedniej jakości do stosowania parenteralnego (woda do wstrzyknięć USP), jako główny, ale niekoniecznie jedyny rozpuszczalnik. Małe ilości farmaceutycznie dopuszczalnych mieszalnych z wodą rozpuszczalników takich, jak etanol, mogą być obecne jako współrozpuszczalnik.
W korzystnym wykonaniu wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania ciekłego środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę, przez zmieszanie w roztworze wodnym co najmniej jednej gonadotropiny z ilością cytrynianu sodu konieczną do uzyskania stężenia 25-100 mM, oraz ilością metioniny konieczną do uzyskania stężenia 1-10 mM;
190 103 ewentualnie rozpuszczenie ilości sacharozy w wyżej wspomnianej mieszaninie koniecznej do uzyskania stężenia 25-300 mM i ewentualnie rozpuszczenie niejonowej substancji powierzchniowo czynnej, korzystnie Polysorbate 20, w wyżej wspomnianej mieszaninie; i doprowadzenie pH otrzymanego roztworu do wartości pomiędzy 6,5 a 7,2, po czym roztwór można sterylnie filtrować.
Główne sposoby wytwarzania parenteralnych środków farmaceutycznych, szczególnie dotyczące środków, które mogą być sterylizowane, są znane w tej dziedzinie wiedzy, na przykład jak opisane w Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Science (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz część 8 „Pharmaceutical Preparation and their Manufacture”, a szczególnie rozdział „Parenteral Preparations” strony 1545-1569).
Każda stosowana gonadotropina jest obecna w środku farmaceutycznym korzystnie w ilości odpowiedniej do utworzenia terapeutycznie użytecznego stężenia białka do podawania parenteralnego (np. podskórnego, domięśniowego, dożylnego). Użyteczne dawki gonadotropin są znane lekarzom, a ilość zawarta w dawce ogólnie zależy od stanu choroby i określonego, leczonego pacjenta.
Na przykład dla FSH stosowane dawki wahają się od około 25 do 1500 jednostek międzynarodowych (IU), szczególnie od 50 do 225. Za ilość terapeutyczną uważa się w przybliżeniu 75 IU.
llustrująco, stosuje się ilości tak wysokie jak 10000 jednostek międzynarodowych i tak niskie jak 15 jednostek międzynarodowych HCG. Stosuje się wstrzyknięcia wahające się od 20 do 225 jednostek międzynarodowych LH.
Stężenie gonadotropiny w ciekłych środkach farmaceutycznych według wynalazku zależy od rozpuszczalności gonadotropiny i od ilości terapeutycznej dla danej dawki. Korzystne ciekłe środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają jako gonadotropinę rekombinantowe białka recFSH lub ich pochodną recFSH-CTP. Odpowiednie stężenie recFSH może wahać się od około 20 do 2000 IU/ml, co w przybliżeniu odpowiada stężeniu od 2 do 200 pg/ml (dla preparatu posiadającego właściwą dla FSH aktywność 10000 IU/mg białka). Korzystny zakres wynosi od 500 do 1500 IU/ml.
W jednym korzystnym wykonaniu kombinację FSH i LH lub FSH i HCG rozpuszcza się razem, tworząc środek farmaceutyczny zawierający ilości terapeutyczne obu wybranych gonadotropin.
Ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę według wynalazku można przechowywać w stanie ciekłym w różnych temperaturach przez dłuższy czas, zachowując biologiczną aktywność i fizyczną stabilność gonadotropiny. Korzystnie temperatura przechowywania wynosi poniżej 30°C i powyżej temperatury zamarzania. Korzystny zakres temperatury przechowywania wynosi pomiędzy około 2°C a 8°C.
Ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropiny według wynalazku można w razie potrzeby liofilizować.
Sterylny ciekły środek farmaceutyczny według wynalazku może być także korzystnie podawany wstrzykiwaczem typu „pen”, który obejmuje środki do łatwej regulacji ilości środka farmaceutycznego przeznaczonej do wstrzyknięcia. Wstrzykiwacze typu „pen” są znane per se, jak np. dobrze znany B-D Pen (znak towarowy Becton Dickinson and Company), system do wstrzyknięć insuliny.
Jak wynika z powyższego, ciekły środek farmaceutyczny gonadotropin udostępniony przez wynalazek rozwiązuje problem inaczej niż w stanie techniki, a mianowicie dostarczony preparat można wstrzykiwać bezpośrednio, tj. bez konieczności odtworzenia suchego produktu przez pacjenta przed użyciem. Wynalazek dotyczy również zastosowania środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę i stabilizującą ilość kwasu polikarboksylowego lub jego soli i związku tioeterowego do wytwarzania ciekłego leku do bezpośredniego wstrzykiwania do leczenia bezpłodności.
Ponieważ zgodnie ze stanem wiedzy preparaty takie ani nie istnieją, ani nie są oczywiste, wyżej opisane zastosowanie nie było do przewidzenia w oparciu o poprzedni stan wiedzy i ma niewątpliwe zalety w leczeniu pacjentów.
Bezpośrednio wstrzykiwalne ciekłe lekarstwo można przechowywać w pojemniku takim, jak fiolka lub ampułka, tj. w pojemniku tego typu, z którego może być bezpośrednio
190 103 pobrane i umieszczone w urządzeniu do wstrzyknięć. Może być również zawarte w tego typu wkładzie umieszczanym w urządzeniu do wstrzyknięć dostosowanym do odbioru takiego wkładu, którego przykładem jest wstrzykiwacz typu „pen” wspomniany wyżej.
Należy zaznaczyć, że dodatkową zaletą wynalazku jest to, że ciekłe lekarstwo może występować w postaci wkładu wielokrotnego użycia. Stosując wstrzykiwacz z odpowiednio wyskalowanym wskaźnikiem, pacjent może w prosty sposób wstrzyknąć każdorazowo potrzebną ilość. Wspomniany poprzednio wstrzykiwacz D-B Pen, zwykle stosowany do podawania insuliny, posiada dogodny system do regulowania wstrzykiwanej ilości i może być stosunkowo łatwo zaopatrzony w wyskalowany wskaźnik przystosowany do ciekłego leku zawierającego gonadotropinę.
Wynalazek dodatkowo wyjaśniają następujące przykłady.
Przykład I
Środki farmaceutyczne zawierające rekombinantowy FSH
Wytworzono ciekłe środki farmaceutyczne zawierające rekombinantowy FSH, o składach przedstawionych w tabeli I i oznaczonych A-J. 0,5 ml próbki każdej kompozycji przechowywano w zamkniętej 2 ml fiolce do 2 miesięcy w temperaturze odpowiednio 8°C, 30°C i 40°C.
Mierzono bioaktywność in vitro przechowywanych próbek recFSH, określając stopień stymulacji komórki wyrażającej receptor dla ludzkiego FSH. Miarą aktywności jest ilość cyklicznego AMP uwolniona podczas wiązania FSH z receptorem FŚH. W tabeli II bioaktywność próbek FSH przechowywanych przez wskazany czas i we wskazanej temperaturze wyrażono w procentach aktywności podobnej próbki w czasie zero. Wyniki w tabeli II pokazują, że środek farmaceutyczny recFSH bez tioeterowego związku metioniny jest mniej stabilny od środka farmaceutycznego z metioniną, szczególnie przechowywany w temperaturze wyższej niż pokojowa i przez dłuższy czas.
Przykład II
Środki farmaceutyczne zawierające rekombinantowy FSH-CTP
Wytworzono ciekłe środki farmaceutyczne zawierające rekombinantowy FSH-CTP, o składach przedstawionych w tabeli III i oznaczonych A-J. 0,5 ml próbki każdej kompozycji przechowywano w zamkniętej 2 ml fiolce przez 2 miesiące w temperaturze odpowiednio 8°C, 20°C, 30°C i40°C. Bioaktywność in vitro, określoną jak opisano w przykładzie I przedstawiono w tabeli IV.
Wyniki w tabeli IV pokazują, że środek farmaceutyczny recFSH-CTP bez tioeterowego związku metioniny jest mniej stabilny niż środek farmaceutyczny recFSH-CTP z metioniną, szczególnie przechowywany w temperaturze pokojowej lub wyższej.
Tabela 1
Środki farmaceutyczne recFSH o składach A-J
| Związek^ | A | B | c | D | E | F | G | H | I | J |
| recFSH | 50 IU | 50 IU | 50 IU | 50 IU | 50 IU | 600 IU | 600 IU | 600 IU | 600 IU | 600 IU |
| sacharoza | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| dihydrat cytrynianu sodu | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 4,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 |
| Polysorbate-20 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| DL-metionina | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 |
| pH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| woda do (ml) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1.0 |
*w mg o ile inna jednostka nie jest podana
B-E; G-J = kompozycje w/g wynalazku; A i F = kompozycje porównawcze
190 103
Tabela II
Zachowanie bioaktywności in vitro FSH kompozycji A-J w czasie*
| 1 miesiąc 8°C | 1 miesiąc 30°C | 1 miesiąc 40°C | 2 miesiące 8°C | 2 miesiące 30°C | 2 miesiące 40°C | |
| A | 90 | 83 | 63 | 95 | 84 | 52 |
| B | 86 | 82 | 68 | 95 | 87 | 60 |
| C | 76 | 72 | 67 | 83 | 89 | 69 |
| D | 92 | 98 | 85 | 95 | 92 | 73 |
| E | 97 | 83 | 73 | 100 | 83 | 72 |
| F | 87 | 84 | 71 | 90 | 80 | 55 |
| G | 97 | 98 | 84 | 87 | 85 | 67 |
| H | 89 | 90 | 78 | 96 | 99 | 83 |
| 1 | 99 | 85 | 75 | 96 | 88 | 73 |
| J | 92 | 90 | 82 | 100 | 89 | 75 |
*: bioaktywność jest wyrażona w procentach aktywności w czasie zerowym
Tabela III
Środki farmaceutyczne recFSH-CTP o składzie A-J
| Związek# | A | B | C | D | E | F | G | H | 1 | J |
| recFSH-CTP | 5 Pg | 5 Pg | 5 Pg | 5 Pg | 5 Pg | 30 Pg | 30 Pg | 30 Pg | 30 Pg | 30 Pg |
| sacharoza | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| dihydrat cytrynianu sodu | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 |
| Polysorbate-20 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| DL-metionina | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 |
| PH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| woda do (ml) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
# w mg o ile inna jednostka nie jest podana
B-E; G-J = kompozycje w/g wynalazku; A i F = kompozycje porównawcze
Tabela IV
Zachowanie bioaktywności in vitro recFSH-CTP kompozycji A-J w czasie*
| 2 miesiące 8°C | 2 miesiące 20°C | 2 miesiące 30°C | 2 miesiące 40°C | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| A | 89 | 87 | 75 | 50 |
| B | 87 | 90 | 89 | 74 |
| C | 93 | 95 | 88 | 66 |
| D | 89 | - | 83 | 60 |
190 103 cd. tabeli IV
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| E | 103 | 101 | 97 | - |
| F | 78 | 75 | 68 | 43 |
| G | 84 | 90 | 89 | 70 |
| H | 88 | 85 | 85 | 74 |
| I | 92 | 92 | 90 | 74 |
| J | 88 | 92 | 89 | 72 |
*: bioaktywność jest wyrażona w procentach aktywności w czasie zerowym
Przykład III.
Sposób wytwarzania
W około 800 ml wody do iniekcji rozpuszczono jako substancje pomocnicze 52,6 g sacharozy, 15,4 g cytrynianu sodu, 549 mg L-metioniny i 219,6 mg polysorbate-20. pH doprowadzono do wartości 7, po czym w wytworzonym roztworze podczas łagodnego mieszania rozpuszczono 91 5000 IU Org 32489. Następnie ponownie sprawdzono pH i doprowadzono je do wartości 7,0.
Roztwór doprowadzono do objętości 1098 ml i wyjałowiono przez przefiltrowanie przez 0,22 pm filtr Durapore.
Roztwór w warunkach aseptycznych rozdzielono do wkładów w porcjach 460 pl i wkłady zamknięto zatyczkami.
Przykład IV.
Wkład zawierający rekombinantowy FSH
Jałowe 1,5 ml wkłady do stosowania w stomatologii zaopatrzono w zatyczki (guma jakości 4432/50). Wkłady w warunkach aseptycznych wypełniono 460 pl roztworu Org 32489, jak wytworzony w przykładzie III. Wkłady zamknięto zatyczkami (guma jakości 4432/50).
Przykład V.
Urządzenie zawierające wkład
Wkład z przykładu IV umieszczono we wstrzykiwaczu typu B-D-Pen (Becton Dickinson and Company) - układzie do wstrzykiwania insuliny, zgodnie z instrukcją producenta.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę, znamienny tym, że zawiera gonadotropinę i stabilizującą ilość kwasu polikarboksylowego lub jego soli i związku tioeterowego.
- 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że związkiem tioeterowym jest amino kwas metionina.
- 3. Środek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kwasem polikarboksylowym jest kwas cytrynowy lub jego sól sodowa.
- 4. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że stężenie cytrynianu sodu wynosi od 25 do 100 mM i że stężenie metioniny wynosi od 1 do 10 mM.
- 5. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo cukier nieredukujący. r
- 6. Środek według zastrz. 5, znamienny tym, że cukrem nieredukującym jest sacharoza w stężeniu od 25 do 300 mM.
- 7. Środek według zastrz. 1 abo 5, znamienny tym, że jego pH zawiera się pomiędzy6.5 a 7,2, a korzystnie wynosi 7,0.
- 8. Środek według zastrz. 1 albo 5, znamienny tym, że zawiera dodatkowo niejonowe substancje powierzchniowo czynne.
- 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jego pH zawiera się pomiędzy6.5 a 7,2, a korzystnie wynosi 7,0.
- 10. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że gonadotropina jest wybrana spośród hormonu luteinizującego (LH), ludzkiej gonadotropiny łożyskowej (hCG), hormonu folikulotropowego, (FSH) lub ich pochodnych i ich mieszanin.
- 11. Środek według zastrz. 10, znamienny tym, że gonadotropiną jest rekombinantowym ludzkim FSH (recFSH) lub rekombinantowym FSH - CTP.
- 12. Sposób wytwarzania ciekłego środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę, znamienny tym, że obejmuje: zmieszanie w roztworze wodnym, co najmniej jednej gonadotropiny ze stabilizującą ilością kwasu polikarboksylowego lub jego soli i stabilizującą ilością związku tioeterowego; ewentualnie rozpuszczenie w tej mieszaninie nieredukującego dwucukru i ewentualnie rozpuszczenie we wspomnianej mieszaninie niejonowej substancji powierzchniowo czynnej; i regulowanie pH otrzymanego roztworu do wartości pomiędzy6.5 a 7,2. '
- 13.Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że obejmuje:mieszanie w roztworze wodnym, co najmniej jednej gonadotropiny z ilością cytrynianu sodu konieczną do uzyskania stężenia od 25 do 100 mM i ilością metioniny konieczną do uzyskania stężenia od 1 do 10 mM;ewentualnie rozpuszczenie we wspomnianej mieszaninie ilości sacharozy koniecznej do uzyskania stężenia od 25 do 300 mM i ewentualnie rozpuszczenie we wspomnianej mieszaninie niejonowej substancji powierzchniowo czynnej; i regulowanie pH otrzymanego roztworu do wartości pomiędzy 6,5 a 7,2.
- 14. Zastosowanie środka farmaceutycznego zawierającego gonadotropinę i stabilizującą ilość kwasu polikarboksylowego lub jego soli i związku tioeterowego do wytwarzania ciekłego leku do bezpośredniego wstrzykiwania do leczenia bezpłodności.190 103
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200099 | 1997-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL324279A1 PL324279A1 (en) | 1998-07-20 |
| PL190103B1 true PL190103B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=8227932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98324279A PL190103B1 (pl) | 1997-01-15 | 1998-01-14 | Ciekły środek farmaceutyczny zawierający gonadotropinę, sposób jego wytwarzania i zastosowanie środka farmaceutycznego |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929028A (pl) |
| EP (2) | EP0853945B1 (pl) |
| JP (1) | JP4353549B2 (pl) |
| KR (1) | KR100498531B1 (pl) |
| CN (1) | CN1165341C (pl) |
| AR (1) | AR011410A1 (pl) |
| AT (1) | ATE237348T1 (pl) |
| AU (1) | AU736339B2 (pl) |
| BR (1) | BR9800323B1 (pl) |
| CA (1) | CA2226803A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297419B6 (pl) |
| DE (2) | DE69813322T2 (pl) |
| DK (1) | DK0853945T3 (pl) |
| ES (1) | ES2196474T3 (pl) |
| FR (1) | FR10C0024I2 (pl) |
| HU (1) | HU227154B1 (pl) |
| ID (1) | ID19499A (pl) |
| IL (1) | IL122732A0 (pl) |
| LU (1) | LU91655I2 (pl) |
| MX (1) | MX9800438A (pl) |
| NO (3) | NO322509B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ329572A (pl) |
| PL (1) | PL190103B1 (pl) |
| PT (1) | PT853945E (pl) |
| RU (1) | RU2203086C2 (pl) |
| SA (1) | SA98181124B1 (pl) |
| TR (1) | TR199800062A2 (pl) |
| TW (1) | TW518235B (pl) |
| ZA (1) | ZA9883B (pl) |
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| KR20010083126A (ko) * | 1998-07-23 | 2001-08-31 | 피터 지. 스트링거 | 여포자극 호르몬 및 여포자극 호르몬 변이체 제형, 제품및 방법 |
| JP2007204498A (ja) * | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| NZ516507A (en) * | 1999-07-12 | 2004-02-27 | Grandis Biotech Gmbh | Growth hormone formulations that are resistant to crystallisation |
| IL151309A0 (en) * | 2000-02-22 | 2003-04-10 | Applied Research Systems | Purification of lh and pharmaceutical compositions containing it |
| US7256184B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-08-14 | Rodriguez Victorio C | Treatment of aging disorders in humans |
| US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| AU2007200662A1 (en) * | 2001-08-30 | 2007-03-08 | Kirin-Amgen, Inc. | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| EP1346843A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-09-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image forming method |
| EP1610803B8 (en) | 2003-03-04 | 2011-09-14 | AspenBio Pharma, Inc. | LH for use in maintaining one or more pregnancies by inducing accessory corpus luteum formation. |
| ZA200507287B (en) * | 2003-04-02 | 2007-03-28 | Ares Trading Sa | Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant |
| MXPA05010635A (es) | 2003-04-02 | 2005-12-12 | Ares Trading Sa | Formulaciones farmaceuticas liquidas de hormona estimulante de foliculos y hormona luteinizante junto con un surfactante no ionico. |
| US20040248784A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| WO2004112826A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ares Trading Sa | Freeze-dried fsh / lh formulations |
| JP4412989B2 (ja) * | 2003-12-15 | 2010-02-10 | 株式会社日立製作所 | 複数の記憶システムを有するデータ処理システム |
| KR100587535B1 (ko) * | 2004-02-04 | 2006-06-08 | 충남대학교산학협력단 | 재조합 ｈＦＳＨ 유전자 및 이를 내장하는 발현용 벡터 |
| TWI369401B (en) | 2005-07-05 | 2012-08-01 | Ares Trading Sa | Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| WO2007056851A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Mount Sinai Hospital | Compositions and methods for enhancing ovulation inducing agents |
| US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
| US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US8450269B2 (en) * | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
| US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
| US20090261690A1 (en) * | 2006-09-25 | 2009-10-22 | Tomoaki Mashimo | Ultrasonic wave handling device and a microscopic in-tube inspection system |
| KR20080106636A (ko) * | 2007-06-04 | 2008-12-09 | 동아제약주식회사 | 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액 |
| WO2009002521A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| KR101522217B1 (ko) | 2007-06-28 | 2015-05-21 | 바이오제너릭스 게엠베하 | Ｆｓｈ 제조 세포 클론 |
| NZ583991A (en) * | 2007-11-01 | 2012-02-24 | Merck Serono Sa | Luteinizing hormone liquid formulations |
| BRPI0908887B8 (pt) * | 2008-02-08 | 2021-05-25 | Biogenerix Ag | composição farmacêutica líquida, recipiente farmacêutico, e, métodos para preparar e para fabricar uma composição farmacêutica |
| TWI488640B (zh) | 2008-04-16 | 2015-06-21 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| CN101347613B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-10-26 | 上海天伟生物制药有限公司 | 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法 |
| CN102309745B (zh) * | 2008-09-17 | 2013-05-08 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卵泡刺激素冻干针剂 |
| CA2742659C (en) | 2008-11-04 | 2016-09-27 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone |
| US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US12203113B2 (en) | 2009-07-09 | 2025-01-21 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| TWI532495B (zh) | 2009-10-05 | 2016-05-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| EP2325194A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | Glycotope GmbH | Process for the purification of glycoproteins |
| EP2417982A1 (en) * | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| WO2012127501A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation |
| WO2012127500A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for spermatogenesis |
| CN103619358B (zh) | 2011-03-31 | 2017-02-15 | 辉凌公司 | 药物制剂 |
| US8680086B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-03-25 | Neuralight Hd, Llc | Methods for chronic pain management and treatment using HCG |
| US20120265129A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Neuralight Hd, Llc | Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG |
| CN103930134B (zh) | 2011-07-18 | 2016-12-21 | 阿茨生物股份有限公司 | 长效促黄体激素(lh)化合物 |
| JO3092B1 (ar) | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
| JP2015520128A (ja) | 2012-04-19 | 2015-07-16 | オプコ バイオロジクス リミテッド | 長時間作用性オキシントモジュリン変異体とその作製方法 |
| BR112015008753A2 (pt) | 2012-10-18 | 2017-07-04 | Neuralight Hd Llc | tratamento de depressão e ptsd |
| ES2882890T3 (es) | 2012-11-20 | 2021-12-03 | Opko Biologics Ltd | Método para aumentar el volumen hidrodinámico de polipéptidos mediante la unión a péptidos carboxi terminales de la gonadotrofina |
| ES2694328T3 (es) | 2013-03-12 | 2018-12-19 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Composición acuosa líquida |
| WO2014159813A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| HK1223559A1 (zh) | 2013-11-12 | 2017-08-04 | Cadila Healthcare Limited | 用於促性腺激素的配方 |
| JP6646662B2 (ja) * | 2014-10-21 | 2020-02-14 | ヘキシマ リミテッド | 治療方法 |
| WO2016092550A2 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of producing long acting ctp-modified polypeptides |
| AR103173A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-19 | Novarits Ag | Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17 |
| EP3988113A1 (en) | 2015-06-19 | 2022-04-27 | OPKO Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| GB201603280D0 (en) * | 2016-02-24 | 2016-04-13 | Ferring Bv | Stable liquid gonadotropin formulation |
| BR112019000610A2 (pt) | 2016-07-11 | 2019-07-02 | Opko Biologics Ltd | fator vii de coagulação de longa ação e métodos de produção do mesmo |
| IL308091B1 (en) | 2016-09-13 | 2026-01-01 | Allergan Inc | Protein-free stabilized Clostridium toxin preparations |
| US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
| EP3969026A1 (en) | 2019-05-16 | 2022-03-23 | Ceva Santé Animale | Compositions and methods for increasing reproduction performance in non human mammals using recombinant luteinizing hormone |
| CN114404575A (zh) * | 2020-12-07 | 2022-04-29 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | 一种重组人促甲状腺素注射液 |
| CN117783545B (zh) * | 2023-12-28 | 2026-03-06 | 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 | 经封闭剂封闭的软质材料、容器、液态校准品及检测试剂盒 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4357934A (en) * | 1980-07-23 | 1982-11-09 | The Curators Of The University Of Missouri | Method of treating male infertility |
| US4457916A (en) * | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| US5338835A (en) * | 1989-02-21 | 1994-08-16 | Washington University | CTP-extended form of FSH |
| AU648020B2 (en) * | 1989-02-21 | 1994-04-14 | Washington University | Modified forms of reproductive hormones |
| US5114948A (en) * | 1989-10-19 | 1992-05-19 | Eli Lilly And Company | Stabilized pergolide compositions |
| US5384132A (en) * | 1990-03-20 | 1995-01-24 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| DK0639202T3 (da) * | 1992-04-30 | 1999-08-09 | Cor Therapeutics Inc | Stabil polypeptidsammensætning |
| US5281198A (en) * | 1992-05-04 | 1994-01-25 | Habley Medical Technology Corporation | Pharmaceutical component-mixing delivery assembly |
| RU2062619C1 (ru) * | 1994-02-08 | 1996-06-27 | Курский сельскохозяйственный институт им.проф.И.И.Иванова | Способ получения препарата фолликулостимулирующего гормона из аденогипофизов животных |
| AU707796B2 (en) * | 1995-03-21 | 1999-07-22 | Merck Serono Sa | HCG liquid formulations |
-
1997
- 1997-12-23 TW TW086119598A patent/TW518235B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IL IL12273297A patent/IL122732A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 ZA ZA9883A patent/ZA9883B/xx unknown
- 1998-01-12 ID IDP980030A patent/ID19499A/id unknown
- 1998-01-13 DE DE69813322T patent/DE69813322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 AT AT98200068T patent/ATE237348T1/de active
- 1998-01-13 CN CNB981041493A patent/CN1165341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 NZ NZ329572A patent/NZ329572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-13 EP EP98200068A patent/EP0853945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 EP EP02079923A patent/EP1285665A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-13 ES ES98200068T patent/ES2196474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 DK DK98200068T patent/DK0853945T3/da active
- 1998-01-13 PT PT98200068T patent/PT853945E/pt unknown
- 1998-01-13 DE DE122010000011C patent/DE122010000011I1/de active Pending
- 1998-01-14 AR ARP980100152A patent/AR011410A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-14 KR KR10-1998-0000785A patent/KR100498531B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 HU HU9800056A patent/HU227154B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-14 CA CA002226803A patent/CA2226803A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-14 AU AU52059/98A patent/AU736339B2/en not_active Expired
- 1998-01-14 MX MX9800438A patent/MX9800438A/es active IP Right Grant
- 1998-01-14 NO NO19980177A patent/NO322509B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 RU RU98100930/14A patent/RU2203086C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-14 BR BRPI9800323-2A patent/BR9800323B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 PL PL98324279A patent/PL190103B1/pl unknown
- 1998-01-14 JP JP00538998A patent/JP4353549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-15 CZ CZ0013598A patent/CZ297419B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-15 TR TR1998/00062A patent/TR199800062A2/xx unknown
- 1998-04-14 US US09/006,812 patent/US5929028A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-22 SA SA98181124A patent/SA98181124B1/ar unknown
-
2010
- 2010-02-24 LU LU91655C patent/LU91655I2/fr unknown
- 2010-04-16 FR FR10C0024C patent/FR10C0024I2/fr active Active
- 2010-06-07 NO NO2010013C patent/NO2010013I2/no not_active IP Right Cessation
-
2021
- 2021-01-12 NO NO2021001C patent/NO2021001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5929028A (en) | Liquid gonadotropin containing formulations | |
| US8664369B2 (en) | LH liquid formulations | |
| EP0448146B1 (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| EP2533800B1 (en) | Liquid formulation of follicle stimulating hormone | |
| AU2004226666B2 (en) | Liquid pharmaceutical formulations of FSH and LH together with a non-ionic surfactant | |
| AU2004248931B2 (en) | Freeze-dried FSH / LH formulations | |
| HK1010150B (en) | Liquid gonadotropin containing formulations | |
| HK1002494B (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations |