JPH10203997A - 液体ゴナドトロピン含有組成物 - Google Patents

液体ゴナドトロピン含有組成物

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JPH10203997A JP10005389A JP538998A JPH10203997A JP H10203997 A JPH10203997 A JP H10203997A JP 10005389 A JP10005389 A JP 10005389A JP 538998 A JP538998 A JP 538998A JP H10203997 A JPH10203997 A JP H10203997A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 貯蔵安定性を有する液体ゴナドトロピン含有
組成物。 【解決手段】 ゴナドトロピンならびに安定化有効量の
ポリカルボン酸またはその塩およびチオエーテル化合物
を含むことを特徴とする液体ゴナドトロピン含有組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、液体ゴナドトロピ
ン含有組成物(formulation)、該組成物の製造法、該組
成物を含むカートリッジ、および該カートリッジを含む
投与装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】ゴナドトロピンは、構造的に関連する糖
タンパク質ホルモンのファミリーを形成する。典型的な
メンバーとしては、絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）、卵
胞刺激ホルモン（ＦＳＨ；ホリトロピン）、黄体形成ホ
ルモン（ＬＨ；ルトロピン）および甲状腺刺激ホルモン
（ＴＳＨ；チロトロピン）が挙げられる。ＦＳＨ、ＬＨ
およびＴＳＨは、ほとんどの脊椎動物に存在し、下垂体
によって合成され、分泌される。ＣＧは、これまで、ヒ
トを含む霊長類およびウマでのみ見いだされており、胎
盤組織により合成される。ＦＳＨおよびＬＨは、雌での
卵胞成熟および黄体形成ならびに雄での精巣成熟および
精子形成に必須の下垂体ホルモンである。中でも、精製
したＦＳＦの単独またはＦＳＨおよびＬＨの混合物を含
む半精製したヒト閉経期ゴナドトロピンとの併用投与
は、ＩＶＦ（体外受精）法などの人工生殖技術(assiste
d reproduction technique)に必要な卵胞発生の刺激に
使用されている。尿から部分的に精製したヒトＦＳＨ
も、慢性無排卵症候群または黄体機能不全の無排卵性女
性の卵胞成熟を刺激するために臨床的に使用される。雄
の場合は、ＦＳＨおよびＬＨの併用が、雄の不妊症に関
する種々の症状に使用されている。
【０００３】近年、ゴナドトロピンの非常に純粋な調製
が、組換えＤＮＡ技術の使用によって可能になってきた
（例えば、Boime ら、Seminars in Reproductive Endoc
rinology 10, 45-50, 1992: 「組換えヒトＦＳＨ、ＬＨ
およびＣＧの哺乳類細胞における発現」を参照）。組換
えゴナドトロピンは、品質が一定である、すなわち、再
現性ある生化学的・生物学的性質を有する。ゲノムＤＮ
ＡクローンおよびｃＤＮＡクローンが全サブユニットに
対して作製されており、それらの一次構造が解明されて
いる。さらに、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）
細胞がヒトゴナドトロピンサブユニット遺伝子でトラン
スフェクションされ、これらの細胞は、完全な二量体を
分泌し得ることが示されている（例えば、Keene ら (19
89), J.Biol. Chem. 264, 4769-4775; Van Wezenbeek
ら (1990), in From Clone to Clinic (Crommelin D.J.
A.および Schellekens H. 編), 245-251）。例えば組換
えＦＳＨの生化学的・生物学的特徴は、天然のＦＳＨと
ほとんど同じであることが示されている(Mannaertsら
(1991), Endocrinology, 129, 2623-2630) 。さらに、
組換えＦＳＨを使用して制御された卵巣過排卵後に妊娠
が得られた(Germondら(1992), Lancet, 339, 1170; Dev
roey ら (1992), Lancet, 339, 1170-1171)。
【０００４】ゴナドトロピンは、構造的には、２個の異
なるサブユニットであるαおよびβが非共有結合によっ
て結合して構成されるヘテロ二量体である。一つの種の
中では、α−サブユニットは、ゴナドトロピンファミリ
ーの各メンバーに対して本質的に同一である。また、種
から種へかなり保存される。β−サブユニットは、各メ
ンバー、すなわちＣＧ、ＦＳＨ、ＴＳＨおよびＬＨに対
して異なるが、構造的にはかなり相同性が認められる。
さらに、β−サブユニットも種から種へかなり保存され
る。ヒトでは、α−サブユニットは、92個のアミノ酸残
基から成るが、β−サブユニットは、各メンバーに対し
て大きさが異なり、ｈＦＳＨでは111 残基、ｈＬＨでは
121 残基、ｈＴＳＨでは118 残基およびｈＣＧでは145
残基である(Combarnous, Y. (1992), Endocrine Review
s, 13, 670-691; Lustbader, J.W. ら (1993), Endocri
ne Reviews, 14, 291-311)。ｈＣＧのβ−サブユニット
は、Ｃ−末端に約34個のアミノ酸残基（本明細書では、
カルボキシ末端タンパク質（ＣＴＰ）と言う）をさらに
含む点で、他のβ−サブユニットよりもかなり大きい。
【０００５】比較的純粋なゴナドトロピン製剤が市販さ
れている。例えば、約１：１の比でＦＳＨおよびＬＨ活
性を有する、天然のヒト閉経期ゴナドトロピン（ｈＭ
Ｇ）を含む組成物、および天然のヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン（ｈＣＧ）は、例えば、各々、Humegon（登録商
標）およびPregnyl（登録商標）の商標で凍結乾燥製剤
として N.V. Organon Oss （オランダ）から市販されて
いる。凍結乾燥した組換えヒトＦＳＨ（ recＦＳＨ）製
剤は、例えば、同じ会社からPuregon（登録商標）の商
標で市販されている。組換えＦＳＨは、同様に、排卵誘
発および制御された卵巣過刺激に対して使用される。
【０００６】タンパク質の水性組成物中における安定性
は、一般に、医薬産業における問題点である。同様に、
ゴナドトロピンの水溶液の安定性は、長期間の保存には
不十分である。これは、組換えＤＮＡ法を使用して調製
した非常に純粋なゴナドトロピンを比較的希薄な溶液と
して含む製剤に対して特にそうである。従って、通常
は、それらの製剤は、凍結乾燥後に得られる乾燥形態で
保存する。安定化したゴナドトロピンを含む凍結乾燥し
た医薬組成物は、欧州特許 No.448,146 (Akzo N.V.) に
開示されている。これらの製剤は、有機カルボン酸、特
にクエン酸、および所望によりショ糖などの非還元糖を
含む。安定剤としてショ糖を含む、別の固体ゴナドトロ
ピン含有医薬組成物は、国際特許出願 WO93/11788 (App
lied Research Systems ARS Holding N.V.) に開示され
ている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】これらの凍結乾燥した
製剤は、十分な貯蔵期間を保証するのに十分安定である
が、それらは、投与の前に再形成が必要であるという欠
点がある。従って、患者は、必ず、使用する前に乾燥し
た糖タンパク質を溶媒に入れて再形成しなければなら
ず、これは不利であり、患者にとって不便である。さら
に、ゴナドトロピンの凍結乾燥製剤とともに溶媒を提供
しなければならない。
【０００８】決まった時間にゴナドトロピンの注入を必
要とする患者、例えば排卵誘発のために recＦＳＨの投
与を毎日受ける患者の場合、ゴナドトロピン組成物は、
取扱い、投薬および注入が容易であることが重要であ
る。凍結乾燥したゴナドトロピン製剤の再形成は、慎重
さと注意深さが要求され、できるだけ避けるべきであ
る。これらの糖タンパク質が、安定な溶液として製造さ
れ、患者に分配されて、患者が再形成することなく直接
薬物を注入することができるならば、ゴナドトロピンの
使用は容易になるであろう。さらに、凍結乾燥過程はコ
ストも時間もかかる工程であり、ゴナドトロピン組成物
の製造の際にこの工程が回避され得るならば、有利であ
る。
【０００９】従って、適切な貯蔵期間を保証するのに十
分な安定性を有する、すぐに使用できる注入製剤が必要
とされている。
【００１０】WO 93/22335 (COR Therapeutics Inc.) に
は、実質的に純粋なポリペプチドの貯蔵安定液体組成物
が開示されており、それは、ポリペプチドをｐＨ 5.0〜
5.5のクエン酸緩衝液に溶解することにより製造され
る。非還元糖、好ましくはマンニトールで安定化した、
ｐＨ７のリン酸緩衝液における水溶液のゴナドトロピン
組換え−ｈＣＧを含む液体組成物が、WO 96/29095 (App
lied Research SystemsARS Holding N.V.) に開示され
ている。ゴナドトロピンおよびポリカルボン酸塩を含む
溶液は、欧州特許 448,146 (Akzo N.V.)から公知であ
る。これらの、例えばクエン酸を含む溶液は、安定化し
た凍結乾燥ゴナドトロピン組成物の製造に対して記載さ
れている。該溶液自体を長期（室温で数カ月）にわたっ
て保存すると、ゴナドトロピンは十分に安定ではない。
【００１１】
【課題を解決しようとする手段】本発明は、ゴナドトロ
ピンならびに安定化する量のポリカルボン酸またはその
塩およびチオエーテル化合物を含む液体ゴナドトロピン
含有組成物に関する。本発明のゴナドトロピン含有組成
物は、チオエーテル化合物を含まない組成物と比較し
て、長期保存に対する安定性が改善されている。
【００１２】本明細書で使用するポリカルボン酸とは、
２個以上のカルボン酸部分を有する有機酸を意味する。
典型的なポリカルボン酸は、クエン酸、イソクエン酸、
酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸またはこれらの
酸の混合物である。薬剤的に許容され得る塩も使用で
き、特に、ナトリウム、カリウムおよびカルシウムなど
のアルカリまたはアルカリ土類金属の塩が挙げられる。
好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００１３】チオエーテル化合物とは、式Ｒ1−Ｓ−Ｒ2
−（式中、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒ2は低級アルキ
レンである。）を有するアルキルチオアルキル基を含む
化合物を意味する。低級アルキルとは、炭素数１〜６の
分岐した、またはしていないアルキル基を意味し、ヘキ
シル、ペンチル、ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソ
プロピル、エチルまたはメチルなどである。好ましい低
級アルキル基はメチルである。低級アルキレンとは、炭
素数１〜６のアルキレン基を意味し、１，６−ヘキサン
ジイル、１，５−ペンタンジイル、１，４−ブタンジイ
ル、１，３−プロパンジイル、プロピリデン、１，２−
エタンジイル、エチリデンまたはメチレンなどである。
好ましくは、チオエーテル化合物は、アミノ酸のメチオ
ニン、ホモ−およびノル−メチオニン（Ｄ−もしくはＬ
−エナンチオマーまたはラセミ混合物）などにおける、
α−アミノ酸の側鎖に対応するアルキルチオアルキル官
能基を有する。好ましいチオエーテル化合物は、アミノ
酸のメチオニン（Ｒ1はメチルであり、Ｒ2は１，２−エ
タンジイルである。）である。
【００１４】本発明の液体ゴナドトロピン含有組成物
は、ゴナドトロピンを特定の安定剤との混合物として溶
液中に含む。当該組成物は、溶液中のゴナドトロピンを
所望の温度で所望の時間安定化させるのに十分な量のポ
リカルボン酸またはその塩およびチオエーテル化合物を
含む。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の組成物の定義で使用する
ゴナドトロピンまたはゴナドトロピン誘導体は、上記し
たタンパク質、例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、
甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、ヒト絨毛性ゴナドトロ
ピン（ｈＣＧ）、黄体形成ホルモン（（ＬＨ）、または
誘導体、または類似体、およびそれらの混合物であり、
他のタンパク質成分を含んでいてもいなくてもよい。
【００１６】ゴナドトロピンは、天然原、例えば、ヒト
の尿から単離することができ、あるいは、ゴナドトロピ
ンは、（生）合成法、例えば組換えＤＮＡ技術によって
合成することもできる。組換えゴナドトロピンは、例え
ば、Keene ら (1989) 「チャイニーズハムスター卵巣細
胞における生物学的に活性なヒトホリトロピンの発
現」、The Journal of Biological Chemistry, 264, 47
69-4775 の記載、または Reddyら、国際特許出願 WO 86
/04589 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.)
の記載に従って合成できる。
【００１７】本明細書で使用するゴナドトロピン、例え
ば卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）は、該化合物類似体なら
びにその組換え、天然、脱グリコシル化、未グリコシル
化、修飾グリコシル化、および他の形態を含む。一例と
して、欧州特許 0,461,200 (Washington University)に
記載されている、タンパク質のカルボキシ末端がカルボ
キシ末端ペプチド（ＣＴＰ）によって延長され、その配
列がヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットから誘
導される（ＣＴＰ配列は、ｈＣＧβサブユニットの 112
〜118 から145 のアミノ酸残基またはその変形を表
す。）ゴナドトロピンの修飾形態は、ゴナドトロピンの
定義に含まれる。そのような修飾形態の例としては、組
換えＦＳＨ−ＣＴＰおよび組換えＬＨ−ＣＴＰが挙げら
れる。最も好ましいゴナドトロピンは、組換えＤＮＡ技
術によって産生される、単独またはＬＨもしくはｈＣＧ
との混合物のＦＳＨ（recＦＳＨ）である。天然源から
精製されるＦＳＨは、一般には、部分的に精製されるに
すぎない。（タンパク質）不純物は、それを幾分か安定
化させるために作用していると考えられる。しかし、re
c ＦＳＨでは、不純物は存在しないので、タンパク質に
対して比較的低い濃度で存在するＦＳＨは、急速な分解
をより受けやすい。
【００１８】本明細書で使用する「安定化」は、相対的
用語である。安定剤または安定化化合物を含む液体ゴナ
ドトロピン含有組成物の安定化とは、ゴナドトロピンの
活性の低下を安定剤により防止し、または遅らせる能力
を意味する。例えば、製剤が、安定化化合物（安定剤）
の添加により、安定剤を含まない製剤と比較して、設定
温度での分解に要する時間が長くなり（例えば、１週間
の代わりに２週間）、その in vivoおよび／または in
vitro活性のいくらかを放出する場合、「安定化され
た」とみなされる。ゴナドトロピン活性は、個々のゴナ
ドトロピンに関する公知方法により測定できる。活性の
可能な一つの目安は、時間とともに生成されるα−およ
びβ−サブユニットの（不活性）オリゴマーまたは変異
（例えば、酸化）モノマーの量の測定によって得られ
る。サンプル中のオリゴマーの生成は、ＨＰＳＥＣ（高
性能サイズ排除クロマトグラフィー）によって測定でき
る。例えば recＦＳＨの残留活性を測定する他の方法と
しては、米国特許再発行 No. 32,696 (Schuursら）に記
載の酵素免疫活性アッセイ（ＥＩＡ）；ＦＳＨＥＩＡの
商標で市販されている BioMerieux (Marcy l'Etoile 69
260 Charbonnieres-les-Bains, France)製のＦＳＨ用キ
ット；および Mannaertsら、「ゴナドトロピンに対する
in vitro バイオアッセイの応用」 Neuroendocrinolog
y of Reproduction, pp. 49-58 (Elsevier Science Pub
lishers BV, Amsterdam, NL 1987) に記載のＦＳＨ、Ｆ
ＳＨ−ＣＴＰおよびＬＨに対する in vitro バイオアッ
セイが挙げられる。
【００１９】本発明の好ましい態様では、液体ゴナドト
ロピン含有組成物は、安定剤として、十分な量のクエン
酸塩、好ましくはクエン酸ナトリウム、および十分な量
のチオエーテル化合物のメチオニン（ＤＬラセミ混合
物）を含む。
【００２０】クエン酸ナトリウムおよびメチオニンが本
発明に係る液体組成物において選択された安定剤である
場合、クエン酸ナトリウムの適切な濃度は25〜100 mMで
あり、メチオニンの適切な濃度は 1〜10 mM である。
【００２１】すでに安定剤としてポリカルボン酸または
その塩およびチオエーテル化合物を含む組成物に、ショ
糖またはトレハロースなどの非還元二糖類を混入する
と、液体組成物におけるゴナドトロピンの安定性がさら
に増すことが見いだされた。本発明に係る組成物では、
ショ糖が好ましい二糖類である。ショ糖は、約25〜300m
Mの濃度が適する量である。特に好ましいのは、組換え
ＦＳＨまたはその誘導体、安定剤としてのクエン酸ナト
リウムおよびメチオニン、ならびにさらにショ糖を含む
液体ゴナドトロピン含有組成物である。 recＦＳＨ−Ｃ
ＴＰの recＦＳＨが液体組成物において安定化させたい
ゴナドトロピンである場合、ショ糖の好ましい量は、50
mg/mlである。
【００２２】本発明の組成物は、好ましくは、１種以上
の非イオン界面活性剤も含む。これらの界面活性剤は吸
着防止剤として作用し、組成物を保存している容器の壁
にタンパク質が吸着する結果としてのゴナドトロピンの
損失が防止される。吸着防止剤の本発明の組成物への添
加は、組成物が組換えゴナドトロピンを低濃度で含む場
合に特に必要である。好ましい非イオン界面活性剤は、
Polysorbate 20, NF (Atlas Chemical Comapny製のTwee
n 20) 、Polysorbate 80, NF (Atlas ChemicalComapny
製のTween 80) 、Brij 35 (ICI Pharmaceuticals製) お
よび PluronicF123 (BASF製) である。Polysorbate 20,
NF (Tween 20) が特に好ましい。Polysorbate は、好
ましくは、"National Formulary", p.1763および p.196
7, Official from 1 Jan. 1990 (第22版、US Pharmacop
eial Convention, Inc. 1989) として発行されるUSP/NF
XXII の仕様に合う Polysorbateを意味するものとして
理解される。
【００２３】吸着防止剤は、タンパク質の容器壁、また
は入れ物の壁、または処理中に使用されるガラス器具へ
の吸着が減少するような量で存在させる。例えば、使用
する最終的な組成物に約 0.1〜0.2 mg/ml の濃度を形成
するのに十分な Polysorbate20 の量が好ましい。
【００２４】本発明の液体組成物のｐＨは６〜８、好ま
しくは 6.5〜7.2 である。最も好ましくは、約 7.0のｐ
Ｈを有する溶液である。本発明の液体組成物は、これら
のｐＨ範囲で最も安定であることが見いだされた。
【００２５】本発明の安定な組成物は、選択したゴナド
トロピンを水溶液中で、タンパク質を安定化するのに十
分な量のポリカルボン酸または塩安定剤およびチオエー
テル化合物安定剤と混合し、所望により、その後、非還
元二糖類および／または非イオン界面活性剤を混合物に
溶解することにより調製できる。得られる溶液のｐＨ
は、次いで、 6.5〜7.2 の値に調整し、溶液を（滅菌）
濾過する。本明細書で使用する水溶液は、主として、し
かし必ずしも唯一の溶媒ではないが、水、好ましくは非
経口投与に適する品質の水（注射用の水、ＵＳＰ）を含
む溶液である。エタノールなどの医薬的に許容され得る
水混和性溶媒を共溶媒として少量存在させてもよい。
【００２６】本発明の好ましい態様では、液体ゴナドト
ロピン組成物の製造法を提供する。該方法は、少なくと
も１種のゴナドトロピンを25〜100 mMの濃度となる量の
クエン酸ナトリウムおよび 1〜10 mM の濃度となる量の
メチオニンと水溶液中で混合し；所望により25〜300 mM
の濃度となる量のショ糖を該混合物に溶解し、所望によ
り非イオン界面活性剤、好ましくは Polysorbate 20 を
該混合物に溶解し；得られた溶液のｐＨを 6.5〜7.2 の
値に調整することを含み、それから溶液は滅菌濾過する
ことができる。非経口用組成物の一般的な製造法は、特
に、組成物が無菌であることに対して採用すべき規準に
関しては、当技術分野で公知であり、例えば、Gennaro
ら、Remington's Pharmaceutical Sciences （第18版、
Mack Publishing Company, 1990, 第８部 "Pharmaceut
ical Preparations and their Manufacture"、特に "Pa
renteral Preparations" pp 1545-1569 の章を参照。）
に記載されている。
【００２７】使用するどのゴナドトロピンも、好ましく
は、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）投与
に対して治療的に有用な濃度のタンパク質を形成するの
に十分な量で組成物に存在させる。
【００２８】ゴナドトロピンの有用な用量は、開業医に
は公知であり、１回の投薬に含まれる量は、一般には、
治療する病状および個々の患者に依存する。例えば、Ｆ
ＳＨの場合、有用な用量は、約25〜1500国際単位 (IU)
、特に50〜225 の範囲である。約75 IU が治療量であ
ると考えられる。実例として、ＨＣＧは、10,000国際単
位と高い量および15国際単位と低い量が投与されてい
る。ＬＨは、20〜225 国際単位の範囲の注射が使用され
ている。本発明の液体組成物におけるゴナドトロピンの
濃度は、ゴナドトロピンの溶解度および所与の投薬の治
療量に依存する。
【００２９】本発明の好ましい液体組成物は、ゴナドト
ロピンとして組換えタンパク質 recＦＳＨまたはその r
ecＦＳＨ−ＣＴＰ誘導体を含む組成物である。 recＦＳ
Ｈの適する濃度は、約20〜2000 IU/mlの範囲であり、こ
れは大体、 2〜200 μg/mlの濃度に相当する（ＦＳＨ比
活性が 10,000 IU/mg タンパク質である製剤の場合）。
【００３０】一つの好ましい態様では、ＦＳＨおよびＬ
ＨまたはＦＳＨおよびＨＣＧの組み合わせで共に溶解し
て、選択した両方のゴナドトロピンを治療量で有する組
成物を形成する。
【００３１】本発明の液体ゴナドトロピン含有組成物
は、ゴナドトロピンの生物学的活性および物理的安定性
を保持しながら、種々の温度で長期間、液体状態で保存
することができる。好ましくは、保存温度は30℃以下、
凍結温度以上である。好ましい保存温度範囲は、約２℃
〜８℃である。
【００３２】本発明の液体ゴナドトロピン含有組成物
は、所望により、凍結乾燥することができる。
【００３３】本発明のさらに別の面では、本発明に係る
滅菌液体組成物を含むカートリッジが提供される。本明
細書で使用するカートリッジは、アンプル、バイアル、
ビンまたはバッグなどの密閉容器を意味する。
【００３４】カートリッジは、１治療用量以上の量のゴ
ナドトロピンに相当する量の液体ゴナドトロピン組成物
を含み得る。
【００３５】本発明のさらに別の面では、本発明に係る
滅菌液体組成物を含むカートリッジを含む投与装置が提
供される。好ましい投与装置は、ペン型注射器である。
それは、注射したい組成物の量を容易に調整するための
手段を含む。そのようなペン型注射器は自体公知であ
り、例えば、インスリン注射系として周知の B-Dペン
（Becton Dickinson and Companyの商標）などが挙げら
れる。
【００３６】上記したように、本発明によって利用でき
る液体ゴナドトロピン組成物は、当技術分野の状況とは
全く反対に、直接、すなわち、患者が使用前に乾燥物質
を再形成する必要なく注入できる製剤が提供される点
で、問題を解決するものである。これに関して、本発明
はまた、不妊症を治療するための直接注入可能な液体薬
物の製造に対するゴナドトロピンの使用にも関する。
【００３７】そのような製剤は、存在していないし、現
在の複雑な注射製剤から自明でもないので、該使用は、
当技術分野に鑑みて予想されたものではなく、患者の治
療において明らかに利点を有する。
【００３８】直接注入可能な液体薬物は、バイアルまた
はアンプルなどの容器、すなわち、直接吸収して注入装
置に吸引することができる型の容器に入れておくことが
できる。また、カートリッジを受け入れるために適合さ
せた注入装置にそのまま置くことができるカートリッジ
に入れることもでき、その例は、上記で挙げた型のペン
型注射器である。なお、液体薬物を複数回使用のために
カートリッジの形態にすることができることは本発明の
別の利点である。適切な目盛りのついた注射器を使用す
ると、患者は、必要な量を毎回簡単に注入することがで
きる。通常はインスリン用に使用される上記した B-Dペ
ン型注射器は、注射したい量を調整するための便利な系
を有しており、液体ゴナドトロピン含有薬物に合わせた
目盛りを比較的容易に付けることができる。
【００３９】上記に関して、本発明はまた、ゴナドトロ
ピンの投与による不妊症の治療法にも存し、該投与は、
液体ゴナドトロピンを、ゴナドトロピンの安定な液体組
成物を含むカートリッジを詰めた、ペン型注射器などの
投与装置から直接注入することにより行われる。
【００４０】
【実施例】本発明を、下記実施例を参照してさらに説明
する。
【００４１】実施例１組換えＦＳＨを含む組成物 表Ｉに示すＡ〜Ｊの組成を有する組換えＦＳＨを含む液
体組成物を調製した。各組成物の 0.5 mlのアリコート
を密閉した 2 mlのバイアルに入れて、各々、８℃、30
℃および40℃で２ヵ月間まで保存した。次いで、保存し
た recＦＳＨサンプルの in vitro対生物活性を、ヒト
ＦＳＨ受容体が発現される細胞の刺激の度合いを調べる
ことにより測定した。活性は、ＦＳＨのＦＳＨ受容体で
の結合により放出される環式ＡＭＰの量として測定す
る。表IIに、指示した温度で指示した時間保存したＦＳ
Ｈサンプルの対生物活性を、同様のサンプルのゼロ時間
での活性に対する割合（％）として表す。表IIのデータ
は、チオエーテル化合物であるメチオニンを含まない r
ecＦＳＨ組成物の方が、特に室温以上の温度で延長され
た時間保存した後は、メチオニンを含む recＦＳＨ組成
物より安定性が小さいことを示している。
【００４２】実施例２組換えＦＳＨ−ＣＴＰを含む組成物 表III に示すＡ〜Ｊの組成を有する組換えＦＳＨ−ＣＴ
Ｐを含む液体組成物を調製した。各組成物の0.5 mlのア
リコートを密閉した2 mlのバイアルに入れて、各々、８
℃、20℃、30℃および40℃で２ヵ月間まで保存した。in
vitro対生物活性を実施例１に記載したように測定し、
表IVに示す。
【００４３】表IVのデータは、チオエーテル化合物であ
るメチオニンを含まない recＦＳＨ−ＣＴＰ組成物の方
が、特に室温以上で保存した後は、メチオニンを含む r
ecＦＳＨ−ＣＴＰ組成物より安定性が小さいことを示し
ている。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ゴナドトロピンならびに安定化有効量の
    ポリカルボン酸またはその塩およびチオエーテル化合物
    を含むことを特徴とする液体ゴナドトロピン含有組成
    物。
  2. 【請求項２】 チオエーテル化合物がアミノ酸のメチオ
    ニンであることを特徴とする請求項１に記載の液体ゴナ
    ドトロピン含有組成物。
  3. 【請求項３】 ポリカルボン酸がクエン酸またはそのナ
    トリウム塩であることを特徴とする請求項１または２に
    記載の液体ゴナドトロピン含有組成物。
  4. 【請求項４】 クエン酸ナトリウムの濃度が25〜100 mM
    であり、メチオニンの濃度が 1〜10 mM であることを特
    徴とする請求項３に記載の液体ゴナドトロピン含有組成
    物。
  5. 【請求項５】 組成物がさらに非還元糖を含むことを特
    徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体ゴナ
    ドトロピン含有組成物。
  6. 【請求項６】 非還元糖が25〜300 mMの濃度のショ糖で
    あることを特徴とする請求項５に記載の液体ゴナドトロ
    ピン含有組成物。
  7. 【請求項７】 組成物がさらに非イオン界面活性剤を含
    むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載
    の液体ゴナドトロピン含有組成物。
  8. 【請求項８】 組成物のｐＨが 6.5〜7.2 、好ましくは
    ７であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項
    に記載の液体ゴナドトロピン含有組成物。
  9. 【請求項９】 ゴナドトロピンが黄体形成ホルモン（Ｌ
    Ｈ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、卵胞刺激
    ホルモン（ＦＳＨ）またはそれらの誘導体およびそれら
    の混合物から選択されることを特徴とする請求項１〜８
    のいずれか一項に記載の液体ゴナドトロピン含有組成
    物。
  10. 【請求項１０】 ゴナドトロピンが組換えヒトＦＳＨ
    （ｒｅｃＦＳＨ）または組換えＦＳＨ−ＣＴＰであるこ
    とを特徴とする請求項９に記載の液体ゴナドトロピン含
    有組成物。
  11. 【請求項１１】 少なくとも１種のゴナドトロピンを、
    安定化有効量のポリカルボン酸またはその塩、および安
    定化有効量のチオエーテル化合物と水溶液中で混合し；
    所望により、該混合物に所定量の非還元性二糖類を溶解
    し、所望により、該混合物に非イオン界面活性剤を溶解
    し；得られた溶液のｐＨを 6.5〜7.2の値に調整するこ
    とを含む、液体ゴナドトロピン組成物の製造法。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１種のゴナドトロピンを、
    25〜100 mMの濃度になる量のクエン酸ナトリウムおよび
    1〜10 mM の濃度になる量のメチオニンと水溶液中で混
    合し；所望により、該混合物に25〜300 mMの濃度になる
    量のショ糖を溶解し、所望により、非イオン界面活性剤
    を該混合物に溶解し；得られた溶液のｐＨを 6.5〜7.2
    の値に調整することを含む、液体ゴナドトロピン組成物
    の製造法。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１０のいずれか一項に記載
    の滅菌液体ゴナドトロピン含有組成物を含むカートリッ
    ジ。
  14. 【請求項１４】 請求項１３に記載のカートリッジ含
    む、投与装置。
  15. 【請求項１５】 不妊症治療用の直接注入可能な液体薬
    物を製造するためのゴナドトロピンの使用。
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TW (1) TW518235B (ja)
ZA (1) ZA9883B (ja)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003504346A (ja) * 1999-07-12 2003-02-04 グランデイス・バイオテツク・ゲー・エム・ベー・ハー 成長ホルモン製剤
JP2006522072A (ja) * 2003-04-02 2006-09-28 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2008544758A (ja) * 2005-07-05 2008-12-11 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 組み換えゴナドトロピンの製造のための無血清培地
JP2009514777A (ja) * 2003-06-20 2009-04-09 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 凍結乾燥ｆｓｈ／ｌｈ製剤
WO2010052879A1 (ja) 2008-11-04 2010-05-14 あすか製薬株式会社 卵胞刺激ホルモン含有水性組成物
JP2010138195A (ja) * 2001-08-30 2010-06-24 Kirin Amgen Inc Ｈｓａ非含有組成物中のｎｅｓｐ／ｅｐｏの安定化剤としてのｌ−メチオニン
JP2013532677A (ja) * 2010-07-30 2013-08-19 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｆｓｈの安定化
WO2014142102A1 (ja) 2013-03-12 2014-09-18 大日本住友製薬株式会社 液体水性組成物
JP2017088611A (ja) * 2005-10-06 2017-05-25 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 非タンパク質安定化クロストリジウム毒素医薬組成物
JP2020097573A (ja) * 2014-10-21 2020-06-25 ヘキシマ リミテッド 治療方法
US10973890B2 (en) 2016-09-13 2021-04-13 Allergan, Inc. Non-protein clostridial toxin compositions
US11033625B2 (en) 2005-10-06 2021-06-15 Allergan, Inc. Method for stabilizing a toxin

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
AU776823B2 (en) * 1998-07-23 2004-09-23 Ares Trading S.A. FSH and FSH variant formulations, products and methods
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
SK287041B6 (sk) * 2000-02-22 2009-10-07 Laboratoires Serono Sa Spôsob čistenia luteinizačného hormónu - LH zo vzorky, rekombinantný hLH, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
AU2007200662A1 (en) * 2001-08-30 2007-03-08 Kirin-Amgen, Inc. L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations
EP1346843A1 (en) * 2002-03-22 2003-09-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Image forming method
EP1610803B8 (en) 2003-03-04 2011-09-14 AspenBio Pharma, Inc. LH for use in maintaining one or more pregnancies by inducing accessory corpus luteum formation.
US20040248784A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Marco Filicori Unitary combinations of FSH and hCG
JP4412989B2 (ja) * 2003-12-15 2010-02-10 株式会社日立製作所 複数の記憶システムを有するデータ処理システム
KR100587535B1 (ko) * 2004-02-04 2006-06-08 충남대학교산학협력단 재조합 ｈＦＳＨ 유전자 및 이를 내장하는 발현용 벡터
KR101105871B1 (ko) * 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
WO2007056851A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Mount Sinai Hospital Compositions and methods for enhancing ovulation inducing agents
US20140113860A1 (en) 2006-02-03 2014-04-24 Prolor Biotech Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US10351615B2 (en) 2006-02-03 2019-07-16 Opko Biologics Ltd. Methods of treatment with long-acting growth hormone
US10221228B2 (en) 2006-02-03 2019-03-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US8450269B2 (en) * 2006-02-03 2013-05-28 Prolor Biotech Ltd. Long-acting growth hormone and methods of producing same
US8946155B2 (en) 2006-02-03 2015-02-03 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US20150038413A1 (en) 2006-02-03 2015-02-05 Opko Biologics Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
US9458444B2 (en) 2006-02-03 2016-10-04 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US9249407B2 (en) 2006-02-03 2016-02-02 Opko Biologics Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
US8048849B2 (en) 2006-02-03 2011-11-01 Modigene, Inc. Long-acting polypeptides and methods of producing same
WO2008038817A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology Ultrasonic operation device and microtube inside system
KR20080106636A (ko) * 2007-06-04 2008-12-09 동아제약주식회사 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액
EP2170268A2 (en) * 2007-06-25 2010-04-07 Amgen, Inc. Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor
UA103598C2 (uk) 2007-06-28 2013-11-11 Биодженерикс Аг Клон клітин, що продукують fsh
DK2219607T3 (da) * 2007-11-01 2013-06-17 Merck Serono Sa Flydende LH-formuleringer
KR101573773B1 (ko) * 2008-02-08 2015-12-02 바이오제너릭스 게엠베하 Ｆｓｈ의 액체 포뮬레이션
TWI488640B (zh) 2008-04-16 2015-06-21 Ferring Int Ct Sa 藥學製劑
CN101347613B (zh) * 2008-09-17 2011-10-26 上海天伟生物制药有限公司 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法
CN102309745B (zh) * 2008-09-17 2013-05-08 上海天伟生物制药有限公司 一种卵泡刺激素冻干针剂
US9663778B2 (en) 2009-07-09 2017-05-30 OPKO Biologies Ltd. Long-acting coagulation factors and methods of producing same
TWI604850B (zh) * 2009-10-05 2017-11-11 菲瑞茵國際中心股份有限公司 藥學製劑
EP2325194A1 (en) 2009-11-24 2011-05-25 Glycotope GmbH Process for the purification of glycoproteins
WO2012127500A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for spermatogenesis
WO2012127501A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation
JP6087338B2 (ja) 2011-03-31 2017-03-01 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 医薬製剤
US8680086B2 (en) 2011-04-15 2014-03-25 Neuralight Hd, Llc Methods for chronic pain management and treatment using HCG
US20120265129A1 (en) 2011-04-15 2012-10-18 Neuralight Hd, Llc Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG
JP2014520869A (ja) 2011-07-18 2014-08-25 アルツ バイオロジクス アクティーゼルスカブ 長期作用性で生物学的活性が有る黄体形成ホルモン（ｌｈ）化合物
JO3092B1 (ar) 2011-08-08 2017-03-15 Ferring Bv مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض
SG11201406671RA (en) 2012-04-19 2014-11-27 Opko Biolog Ltd Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same
BR112015008753A2 (pt) 2012-10-18 2017-07-04 Neuralight Hd Llc tratamento de depressão e ptsd
MY172997A (en) 2012-11-20 2019-12-18 Opko Biologics Ltd Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides
EP2968391A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
US20150158926A1 (en) 2013-10-21 2015-06-11 Opko Biologics, Ltd. Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same
WO2015075743A1 (en) 2013-11-12 2015-05-28 Cadila Healthcare Limited Formulation for gonadotropins
IL301728A (en) 2015-06-19 2023-05-01 Opko Biologics Ltd Long-term coagulation factors and methods for their preparation
GB201603280D0 (en) * 2016-02-24 2016-04-13 Ferring Bv Stable liquid gonadotropin formulation
BR112019000610A2 (pt) 2016-07-11 2019-07-02 Opko Biologics Ltd fator vii de coagulação de longa ação e métodos de produção do mesmo
US11110063B2 (en) 2017-08-25 2021-09-07 MAIA Pharmaceuticals, Inc. Storage stable sincalide formulations
US20220143131A1 (en) 2019-05-16 2022-05-12 Ceva Sante Animale Compositions and Methods for increasing Reproduction Performance in Non Human Mammals Using Recombinant Luteinizing Hormone
CN114404575A (zh) * 2020-12-07 2022-04-29 苏州智核生物医药科技有限公司 一种重组人促甲状腺素注射液

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4357934A (en) * 1980-07-23 1982-11-09 The Curators Of The University Of Missouri Method of treating male infertility
US4457916A (en) * 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
IT1206302B (it) * 1987-06-26 1989-04-14 Serono Cesare Ist Ricerca Ormone follicolo-stimolante urinario
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US5338835A (en) * 1989-02-21 1994-08-16 Washington University CTP-extended form of FSH
EP0461200B1 (en) * 1989-02-21 1997-01-22 Washington University Modified forms of reproductive hormones
US5114948A (en) * 1989-10-19 1992-05-19 Eli Lilly And Company Stabilized pergolide compositions
US5384132A (en) * 1990-03-20 1995-01-24 Akzo N.V. Stabilized gonadotropin containing preparations
IE64738B1 (en) * 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
IT1250075B (it) * 1991-12-18 1995-03-30 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine.
JP3368282B2 (ja) * 1992-04-30 2003-01-20 ミレニアム ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 安定なポリペプチド組成物
US5281198A (en) * 1992-05-04 1994-01-25 Habley Medical Technology Corporation Pharmaceutical component-mixing delivery assembly
KR100377967B1 (ko) * 1995-03-21 2003-06-12 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. Hcg액상조성물

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007204498A (ja) * 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2003504346A (ja) * 1999-07-12 2003-02-04 グランデイス・バイオテツク・ゲー・エム・ベー・ハー 成長ホルモン製剤
JP2012051891A (ja) * 1999-07-12 2012-03-15 Sandoz Ag 成長ホルモン製剤
JP2010138195A (ja) * 2001-08-30 2010-06-24 Kirin Amgen Inc Ｈｓａ非含有組成物中のｎｅｓｐ／ｅｐｏの安定化剤としてのｌ−メチオニン
JP2006522072A (ja) * 2003-04-02 2006-09-28 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物
JP4699991B2 (ja) * 2003-04-02 2011-06-15 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物
JP2009514777A (ja) * 2003-06-20 2009-04-09 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 凍結乾燥ｆｓｈ／ｌｈ製剤
JP4871124B2 (ja) * 2003-06-20 2012-02-08 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 凍結乾燥ｆｓｈ／ｌｈ製剤
JP2008544758A (ja) * 2005-07-05 2008-12-11 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 組み換えゴナドトロピンの製造のための無血清培地
US11033625B2 (en) 2005-10-06 2021-06-15 Allergan, Inc. Method for stabilizing a toxin
US11524075B2 (en) 2005-10-06 2022-12-13 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US11446382B2 (en) 2005-10-06 2022-09-20 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
JP2017088611A (ja) * 2005-10-06 2017-05-25 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 非タンパク質安定化クロストリジウム毒素医薬組成物
US11285216B2 (en) 2005-10-06 2022-03-29 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
US11147878B2 (en) 2005-10-06 2021-10-19 Allergan, Inc. Animal protein-free pharmaceutical compositions
WO2010052879A1 (ja) 2008-11-04 2010-05-14 あすか製薬株式会社 卵胞刺激ホルモン含有水性組成物
KR20110093812A (ko) 2008-11-04 2011-08-18 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 난포자극호르몬 함유 수성 조성물
US8329649B2 (en) 2008-11-04 2012-12-11 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous composition containing follicle-stimulating hormone and histidine
JP5554244B2 (ja) * 2008-11-04 2014-07-23 あすか製薬株式会社 卵胞刺激ホルモン含有水性組成物
JP2013532677A (ja) * 2010-07-30 2013-08-19 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｆｓｈの安定化
JP2018048188A (ja) * 2010-07-30 2018-03-29 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｆｓｈの安定化
JP2016102127A (ja) * 2010-07-30 2016-06-02 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｆｓｈの安定化
WO2014142102A1 (ja) 2013-03-12 2014-09-18 大日本住友製薬株式会社 液体水性組成物
JP2020097573A (ja) * 2014-10-21 2020-06-25 ヘキシマ リミテッド 治療方法
JP2022022316A (ja) * 2014-10-21 2022-02-03 ヘキシマ リミテッド 治療方法
US10973890B2 (en) 2016-09-13 2021-04-13 Allergan, Inc. Non-protein clostridial toxin compositions

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