JP2013532677A - Fshの安定化 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明との関連では、「不妊症」は、子孫を妊娠し、もうける能力の低下またはないことと定義されるものとする。妊娠はできるものの反復流産する女性も、不妊症であると言われる。不妊症はまた、具体的には、避妊することなく通常の性交を1年行った後に妊娠できないことと定義される。
1.FSH液体製剤の安定化のための薬剤的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩の使用であって、塩が、薬剤的に許容されるNa+塩およびK+塩、またはそれらの組合せからなる群から選択される使用。
2.塩がNa+塩である、項目1に記載の使用。
3.塩がNaClまたはNa2SO4である、項目1または2のいずれかに記載の使用。
4.塩がNa2SO4である、項目1または2のいずれかに記載の使用。
5.塩がNaClとNa2SO4の組合せである、項目1または2のいずれかに記載の使用。
6.塩が、20〜500mMの量、または30〜300mMの量、または50〜200mMの量で含まれる、項目1から5のいずれか1つに記載の使用。
7.FSH製剤がrFSH製剤である、項目1から6のいずれか1つに記載の使用。
8.製剤が、保存剤をさらに含む、項目1から7のいずれか1つに記載の使用。
9.製剤が、ベンジルアルコール、フェノール、および/またはm−クレゾールを含む、項目8に記載の使用。
10.製剤が注射用製剤である、項目1から9のいずれか1つに記載の使用。
11.FSH液体製剤の安定化方法であって、薬剤的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩を前記製剤に添加するステップを含み、前記塩は、Na+塩およびK+塩、またはそれらの組合せからなる群から選択される方法。
12.塩が、上記の項目2から6で定義される、項目11に記載の方法。
13.安定化させるFSHがrFSHである、項目11および/または12に記載の方法。
14.製剤が、保存剤をさらに含む、項目11から13のいずれか1つに記載の方法。
15.保存剤が、ベンジルアルコール、フェノール、およびm−クレゾールからなる群から選択される、項目14に記載の方法。
16.液体製剤が、凍結乾燥製剤から得られた再構成液体製剤である、項目1から10のいずれか1つに記載の使用。
17.塩を添加するステップが凍結乾燥ステップの前に実施される、項目11から15のいずれか1つに記載の方法。
18.再構成ステップが、凍結乾燥ステップの後に実施される、項目17に記載の方法。
19.塩が凍結乾燥製剤中に含まれ、または塩が再構成液体中に含まれる、項目17および/または18に記載の方法。
したがって、代替的実施形態において、安定化塩を含む製剤は凍結乾燥状態で貯蔵される。凍結乾燥は、当業者に一般的に知られているように実施される。次いで、凍結乾燥製剤を、患者が最終的に使用するまで貯蔵することができる。次いで、凍結乾燥製剤は、投与前に、公知の再構成媒体のいずれか1つ、例えば滅菌水で再構成する。塩は、凍結乾燥製剤中または再構成液体中に含まれる。
20.液体製剤が、好ましくは注射用の単回使用製剤または複数回投与製剤である、上記の項目のいずれかに記載の使用または方法。
オスモル濃度は、溶液中に存在する種々の溶質の、溶液の浸透圧への寄与を測る全体的な基準を示す実用的手段である。オスモル濃度は、ヨーロッパ薬局方2.2.35、第7版、補遺 2011(7.2)、Osmolality、01/2008:20235に従って測定することができる。
600IU/ml rFSH
0.001〜0.05、好ましくは0.005mg/ml ポリソルベート20
0.1〜10、好ましくは1.0mg/ml L−メチオニン
0.5〜50、好ましくは5.0mg/ml フェノール
1〜100、好ましくは14mg/ml 硫酸二ナトリウム(すなわち、0.1M)
0.1〜10、好ましくは1mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 6〜8、好ましくはpH 6.5)。
(pHは、溶液全体のpHを指す)
方法
デンマークのオルフス大学(University of Aarhus、Denmark)にて、シンクロトロン設備を使用して、円偏光二色性分光法を行った。全てのCDスペクトルは、光路長0.1mmのスプラシル石英セル(Hellma GmbH、Germany)を使用して、波長範囲180〜270nmにわたって、ステップ1nmおよび滞留時間3秒/波長で記録した。rFSH試験と参照(プラセボ)試験の両方の各実験について、3つの同一CD走査を記録した。この報告で提示されたrFSHのCDスペクトルは、対応するプラセボの平均走査を平均タンパク質走査から引き算することによって得られた。CD走査の各セットについて、約120μlの溶液(約112μgのrFSHに相当する)を使用した。
rFSHの試料1(表1を参照のこと)について、24℃から77℃の間で異なる13の温度において、CDスペクトルを記録した。明確にするため、これらのスペクトルのうち7つだけを図1に示す。試料1は、表1から推論できるように、塩も保存剤も含んでいなかった。スペクトルを図1に示す。結果は、CD信号の強度が温度に応じて低下することを明らかに示し、これは、高温(>50℃)においては2次構造が分解することを示している。24.0℃→45.9℃のスペクトル間では有意差は検出されなかった。これは、約46℃に加熱したとき、測定時間(約20分間)中では、タンパク質の2次構造が変化していないことを示している。加熱したときのFSHのSRCDスペクトルは、約193nmに等二色点(isodichroic point)を示す。等二色点は、試料2のスペクトルについても見られる。図2を参照のこと。
rFSHのNa2SO4を含有する試料2(表1)について、CDスペクトルを記録した。スペクトルは、24℃から77℃の間で異なる13の温度において得られ、図2に示される。明確にするため、これらのスペクトルのうち5つだけを図2に示す。結果は、温度に応じた2次構造の分解を示している。データから、(実験時間中)約46℃に加熱したとき、試料2中のrFSHの2次構造は変化していないことが明らかである。重要なことに、データから、変性した形態がNa2SO4の存在下で比較的明確な構造をもつことも明らかである。
rFSHのベンジルアルコール(BA)を含有する試料3(表1)について、CDスペクトルを記録した。ベンジルアルコールは、FSH液体製剤用に非常によく選択される抗菌性保存剤である。例えば、m−クレゾールに比べて保存能力が比較的低いため、BAを高濃度(約10〜15mg/ml)で使用しなければならない。rFSHの使用目的が1カ月以下期間にわたる複数回の注射であり、かつrFSHが通常は室温で貯蔵されるので、保存剤が必要である。
本出願において特許請求される塩の代表例としてここで使用されたNa2SO4塩は、温度で変性したタンパク質の構造に対して著しい効果を示した。これは、明らかに重要な発見である。変性した(アンフォールディングしたまたは部分的にアンフォールディングした)タンパク質は、天然タンパク質より、会合して、凝集塊を形成する傾向が高い(Fink,A.L.、1998年、Fold Des.、3巻(1号):R9〜R23頁)、結果は、硫酸ナトリウムが、rFSH分子の変性する傾向を制限し、したがって凝集のリスクを制限することができ、それによって貯蔵安定性を大幅に増加させることを示している。一方、ベンジルアルコール(BA)は、高温において著しい構造分解を引き起こす。規則正しい2次構造は、SRCDで検出されなかった。BAの観測された効果(さらにアンフォールディングした構造)は、他のタンパク質系でベンジルアルコールを添加したときに見られる凝集の増大の理由を部分的に説明できる(Maa,Y.およびHsu,C.C.、1996年、Int.J.Pharm.、140巻:155〜168頁;Zhang,Y.ら、2004年、J.Pharm.Sci.、93巻(12号):3076〜3089頁)。
この実施例において代表的に使用されるFSHは、実施例1と同じである。一般に、タンパク質の天然(生理活性)構造は、その周囲の状況、例えば製剤の組成、容器システム、pHおよび温度に非常に感受性である。本実施例において、rFSH変性温度Tmを液体示差走査熱量測定(DSC)で検討した。rFSH変性温度は、溶液状態のタンパク質の安定性の指標をもたらし、より高いTmは、より安定なタンパク質を示唆する。
理論
液体DSCにおいて、タンパク質試料を加熱する(すなわち、試料温度を上げる)と、わずかに上昇するベースラインだけが得られるが、加熱を続ける(すなわち、温度の上昇を続ける)と、熱がタンパク質に吸収され、タンパク質は、その研究されたタンパク質にとって特徴的な温度範囲にわたって熱アンフォールディングする。これによって、吸熱ピークが生じる。タンパク質アンフォールディング時に、より疎水性の鎖が露出されるので、タンパク質を囲む水分子は再編成する。アンフォールディングが完了すると、熱吸収は低下し、新しいベースラインが形成される。
タンパク質変性温度Tmは、300μlのデュアルキャピラリーセルを装備した液体DSC(TA InstrumentsのNano DSC)で、以下のパラメータを使用して測定した:
走査速度:0.5〜2.0℃/分、他に何も記載されていない場合、走査速度1.0℃/分を使用する(実施例4の場合、2.0℃/分)
開始温度:20℃
最終温度:100℃
平衡:900s(または、実施例4の場合、900s(1回目走査)600s(2回目走査))
定圧:3atm
酵素シアリダーゼで処理する前後のrFSHの試料を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法(MALDI−ToF MS)で分析して、脱シアリル化反応の程度を評価した。Autoflex II MALDI ToF Mass Spectrometer(Bruker Daltonics)で、スペクトルを取得した。シナピン酸をマトリックスとして使用した。分析は、ディレイドエクストラクションを利用して、正イオンリニアモードで行った。4000〜20893Daの走査範囲を、外部較正して使用した。
この実施例の目的は、液体示差走査熱量測定(DSC)によってrFSHの熱安定性を検討すること、および保存剤(フェノールまたはベンジルアルコール)が添加された場合と添加されていない場合のrFSHに対する種々の塩の安定化作用を研究することであった。
rFSHバッチ情報
rFSH原薬(バッチ番号08800020およびバッチ番号09PD80010)は、Bio−Technology General(BTG)、Israelで製造されたものである。
添加剤
rFSH溶液中で使用される添加剤のリストを、表2に記載する。
被検rFSHおよびプラセボ溶液の組成を、表3、表4および表5に記載する。保存剤の被検濃度は、ヨーロッパ薬局方、非経口使用を目的とする製剤の保存有効性に関する基準(Ph.Eur.A criteria concerning preservation efficacy of a formulation aimed for parenteral use)を満たすのに要する濃度に基づいて選択される。
全ての溶液(表3、表4および表5)は、Ferring Pharmaceuticals A/S(Copenhagen,Denmark)にて実験室スケールで製造する。製造手順を以下にまとめる。
リン酸緩衝液中のrFSH原液は、出発材料としてバッチ08800020またはバッチ09PD80010のrFSH原薬溶液を使用して、濃縮ステップを加えることによって調製する。分画分子量(MWCO)10kDaの膜を備えたVivaspin 20デバイス(Vivascience)を使用して、濃縮(up concentration)を行う。膜は、1mM リン酸緩衝液(pH 5.5、6.5または7.5)中に0.5mg/ml L−メチオニン、0.005mg/ml ポリソルベート20を含有する、対応するプラセボ溶液15mlを、フィルターに通して遠心分離することによって予洗する。遠心分離は、スイングアウト型ローターを使用して、3000×gで20分間行う。
保存剤を除く全ての添加剤の原液を、ミリQ水中で調製する。
rFSH溶液およびプラセボ溶液の調製には、各添加剤の原液を混合して、表3、表4および表5に記載の所望の濃度を得る。保存剤を溶液に直接添加する。
1mM リン酸緩衝液(pH 6.5)中に0.5mg/ml L−メチオニン、0.005mg/ml ポリソルベート20を含有する、rFSH濃度2.8 mg/mlの濃縮rFSH溶液を使用して、rFSHに結合している糖部分からシアル酸を取り除く。Sigmaのα(2→3,6,8,9)ノイラミニダーゼ(シアリダーゼ)を使用して、酵素的除去を行う。37℃で振盪しながら、rFSHをノイラミニダーゼで終夜処理する。rFSHの濃縮のために上述したVivaspinデバイスを使用して、試薬を除去する。酵素を含有するrFSH溶液を、予洗されたVivaspinデバイスに移す。デバイスを遠心分離し、濾液を捨て、濃縮分を、1mM リン酸緩衝液(pH 6.5)中に0.5mg/ml L−メチオニン、0.005mg/ml ポリソルベート20を含有するプラセボ溶液に再懸濁する。溶液を再度遠心分離する。この手順を3回繰り返した後、最終濃縮分をメスフラスコに移し、プラセボ溶液で一定体積になるまで希釈する。こうして、1mM リン酸緩衝液(pH 6.5)中に0.5mg/ml L−メチオニン、0.005mg/ml ポリソルベート20を含有する、2.8mg/ml 脱シアリル化rFSH原液が得られる。
rFSH Tmに対するDSC走査速度の影響
rFSH変性温度に対するDSC走査速度の影響を検討するために、異なる3つの走査速度でTm測定を行う。表6でわかるように、rFSH Tmは、測定時に使用されるDSC走査速度によって変わる。
天然←→アンフォールディング→非可逆的変性 (2)
表7でわかるように、保存剤のrFSH溶液への添加によって、変性温度Tmは、使用した保存剤にもよるが2〜6℃低下する。これは、他の組換えタンパク質と尿由来FSHとについて以前に報告されたデータとよく符合する。
タンパク質溶解性および安定性に対する一般的効果に従った塩のランク付けは、下記の式(3)のホフマイスター系列またはリオトロピック系列(lyothropic series)と呼ばれる。左側の塩析剤、いわゆるコスモトロピックイオンは、安定化作用をタンパク質にもたらすことが知られている。一方、右側のカオトロピックイオンまたは塩溶イオンは、タンパク質を不安定化させることが知られている。
SO4 2->HPO4 2->F->Cl->Br->NO3 ->I->ClO4 ->SCN- (3)
種々のナトリウム塩のrFSH Tmに対する効果を測定するとき、かなり驚くべきことに、上述されたホフマイスター系列に従って予想される安定化/不安定化作用は、カチオンを変更すると認められなかった。表8および表9を参照のこと。最もコスモトロピックなイオンである硫酸イオンを使用したかまたはカオトロピックなイオンである過塩素酸イオンを使用したかにかかわらず、変性温度の上昇はほぼ同じであった。実際、rFSHに対する不安定化作用が予想される過塩素酸イオンの塩の場合に、rFSH Tmの最大の上昇が得られた。Tmの上昇は、硫酸イオン、塩化物イオンおよび過塩素酸イオンのような種々の無機アニオンとクエン酸イオン、酢酸イオンおよび酒石酸イオンのような有機アニオンとについて同じ範囲であった。
保存剤のタンパク質溶液への添加によって、溶液状態のタンパク質の安定性が低下することは周知である。しかし、非経口使用を目的とする複数回投与水性製剤では、保存剤は必要なものである。したがって、保存剤を添加したときのタンパク質安定性の低下を、塩のような安定化剤をrFSH溶液に添加することによって代償することは非常に重要である。
安定化塩が添加された場合と添加されていない場合のrFSH Tmに対するpHの影響を研究するために、異なる3つのナトリウム塩が添加された場合と添加されていない場合のrFSH変性温度をpH 5.5、6.5および7.5で決定した(表12を参照のこと)。
上記から明らかなように、塩のrFSH溶液への添加の影響は、上記のホフマイスター系列に全く従わず、過塩素酸イオンの塩は、タンパク質を不安定化するものと予想され(タンパク質Tmの低下をもたらす)、硫酸イオンは、タンパク質を安定化するものと予想される(タンパク質Tmの上昇をもたらす)。
保存剤を添加したときのrFSHで観測された不安定化作用(rFSH Tmの低下)は、この分野における技術水準の認識とよく符合する。
研究の目的
この研究の目的は、種々の製剤中のrFSHのリアルタイム安定性が、実施例2で説明されたように、液体DSCによるrFSH変性温度の測定、また実施例1で説明されたように、CD分光法で測定された加熱時のrFSHの2次構造の変化で見られるのと同じ傾向に従うかどうかを確立することである。この研究では、いかにrFSHがその単量体に解離しやすいかについて測定して、rFSHの貯蔵中の構造安定性を決定する。
バッチ情報
rFSH原薬(バッチ番号08800060およびバッチ番号09800020)は、Bio−Technology General(BTG)、Israelで製造されたものである。
上記rFSHバッチの生物活性の決定は、ヨーロッパ薬局方に従って行った。
添加剤
この研究で使用される添加剤のリストを、表14に記載する。
使用する主要なパッキング材料を、表15に記載する。
全ての溶液(表17および表18)は、Ferring Pharmaceuticals A/S(Copenhagen,Denmark)にて実験室スケールで製造する。製造手順を以下にまとめる。
全ての添加剤の原液を、ミリQ水中で調製する。
最終製剤は、0.22μmのPVDFフィルター(Millipore)を使用して無菌濾過される。オートクレーブ処理したガラス瓶に、Stericupフィルターを使用して、プラセボ製剤を無菌濾過する。オートクレーブ処理したガラスビーカーに、Sterivex−GVフィルターおよび20 mlの無菌ルアーロック注射器(Braun)を使用して、rFSH製剤を無菌濾過する。オートクレーブ処理したバイアルおよびゴム栓を使用して、バイアルの無菌濾過、充填および密封をLAFベンチ中で行う。充填する前後に、0.20μmのMillex−FG PFTEフィルター(Millipore)に通した窒素ガスで、バイアルを少なくとも6秒間パージする。バイアルに、バイアル1本あたり試料1.5mlを充填する。全てのバイアルに無菌充填し、直ちにゴム栓およびアルミノフリップオフキャップで閉じる。
rFSH 600IU/mlを含有する試料およびプラセボを、5±3℃/周囲RHで6〜18カ月貯蔵する。さらに、試料を30±2℃/65±5% RHの促進条件で6〜18カ月貯蔵する。各貯蔵温度において、バイアルを倒立させて貯蔵する。全てのバイアルを光から保護する。
rFSH 600IU/mlおよびプラセボの安定性プログラムを、以下の表19に示す。
この研究で使用される分析方法を、以下に説明する。各試験の際に、rFSHのバイアル2本および対応するプラセボのバイアル1本を、各製剤について分析する。
rFSHのLMW形態は、サイズ排除(SEC)カラムで定組成溶離を利用するLC−UVによって決まる。分析は、シリカベースのカラムを使用し、トリス緩衝液を移動相として、UV検出で行う。rFSHのLMW形態は、rFSHの主ピークの分子量より(後に)低い分子量で溶離するピークである。LMW形態は、全ピーク面積のピーク面積百分率として決定される。
rFSHの貯蔵中の解離
rFSHは、非共有結合で結合している単量体が解離したとき、その生物活性を喪失するので、単量体解離によるrFSH活性の喪失を追跡する簡単明瞭な方式は、溶液状態でrFSH LMW形態の量を測定することである。この情報は、SECクロマトグラフィーから回収することができ、rFSHの主ピーク後に溶離するLMW形態ピークは、解離したrFSHから生じることが知られている。
この実施例の目的は、リアルタイム安定性研究データと、DSCによるrFSH変性温度決定と、CD分光法で決定されたrFSH2次構造データとの相関関係を決定することであったので、DSCデータの一部分(実施例2を参照のこと)およびCDデータの一部分(実施例1を参照のこと)を以下に示す。示したDSC結果に関する詳細は全て、実施例2に記載され、CDデータに関する詳細は、実施例1に記載されている。
ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)は、hCG、卵胞刺激ホルモン(FSH)、黄体形成ホルモン(LH)、および甲状腺刺激ホルモン(TSH)に共通している、92個のアミノ酸αサブユニットと、hCGに特異的な145個のアミノ酸βサブユニットの2種類のグリコシル化単量体からなるヘテロ二量体タンパク質である。FSHおよびhCGを含む糖タンパク質ホルモンは全て、非共有結合で結合している単量体が解離したとき、ホルモンの生物活性を緩める。安定性分析の結果から、組換えFSH(rFSH)の不安定性は、主に二量体解離(4次構造の分解と、これに付随して免疫結合反応の低下)に基づくことが示唆された。
Massone S.A.(Argentina)のヒト尿から精製されたhCG原薬(バッチ番号2823287510)(7059IU/mg)を使用した。材料を、2〜8℃で冷蔵して貯蔵した。
全ての溶液(表26)は、Ferring Pharmaceuticals A/S,(Copenhagen,Denmark)にて実験室スケールで製造する。
全ての添加剤の原液を、ミリQ水中で調製する。種々の添加剤を含むプラセボ溶液を原液から調製する。hCG原薬をプラセボ溶液に溶解して、表26に記載の濃度を得る。これらの製剤の安定性データは入手できなかったので、DSC分析を、新たに調製された試料について常に行う;試料調製から1時間以内。
天然 ←→ アンフォールディングした → 非可逆的変性 (2)
タンパク質水溶液への塩の添加は、溶液状態のタンパク質の安定性に影響を及ぼし、したがってタンパク質変性温度に影響を与えるものと予想される。
貯蔵中のrFSHサブユニットの解離、rFSH純度
rFSHは、非共有結合で結合している単量体が解離したとき、その生物活性を失うので、単量体解離によるrFSH活性の喪失を追跡する簡単明瞭な方式は、溶液状態でrFSH LMW形態の量を測定することである。この情報は、SECクロマトグラフィーから回収することができ、rFSHの主ピーク後に溶離するLMW形態は、解離したrFSHから生じることが知られている。
純度(%)=100%−LMW形態(%) (4)
貯蔵時のhCG純度の変化に関する以前に公表されたデータを使用して、上記に示されたrFSH安定性データと比較する(Samaritani、前掲)。50℃で1カ月貯蔵した後すでに、hCG純度は著しく低下する。これについては、塩化ナトリウムを含有する試料が、スクロースを含有する試料より著しく低下している(表29を参照のこと)。50℃で6カ月貯蔵した後、塩化ナトリウムを含有する試料のhCG純度は、スクロースを含有する試料のhCG純度より10%を超えるほど低い。
表30でわかるように、DSCで得られたrFSHおよびhCGの変性温度は、リアルタイム安定性データから得られたrFSHおよびhCGの純度とよく相関する。DSCと、SECで分析されたリアルタイム安定性との同様の相関関係は、組換え抗体および組換え糖タンパク質について以前に示された。
高温で貯蔵した後のhCGおよびrFSHの変性温度ならびにhCGおよびrFSHの純度による種々の溶液中におけるhCGおよびrFSHの安定性の研究から、溶液状態でのhCGおよびrFSH安定性に及ぼす異なる糖および塩の影響についての明確な証拠が得られる。使用される2つの技法は液体DSCおよびSECクロマトグラフィーであり、両者は一致した結果を示す。これらの結果は、本リアルタイム安定性データで明らかに確認された。
1)研究条件下で、hCGおよびrFSH安定性に対する塩の効果は、ホフマイスター系列に従わない;
2)hCGおよびFSHは構造的に非常に類似している(すなわち、これらは、同じクラスのタンパク質に属し、両方ともグリコシル化されており、ともに2種類のサブユニットから、そのαサブユニットは、2つのタンパク質において同一である)ということにもかかわらず、スクロースおよび塩化ナトリウムのような種々の糖および塩の、タンパク質安定性に対する効果は、hCGとrFSHとで異なる。非常に驚くべきことに、hCGおよびrFSHのような非常に類似したタンパク質について、塩は同じ安定化作用を示さない。
3)Na+塩およびK+塩は、FSH溶液に対する安定化作用を、使用するアニオンとは無関係に示す。
4)FSH溶液に対するNa+塩およびK+塩の安定化作用は、保存剤の不安定化作用を弱めることができる。
本文および実施例全体を通して、以下の略語および定義を使用する。
ΔTm 保存剤または塩を添加したときの変性温度の変化、さらにTmを参照のこと
ARTs 生殖補助医療(assisted reproductive technologies)
BA ベンジルアルコール
BTG Bio−Technology General
CD 円偏光二色性
CHO チャイニーズハムスター卵巣
CoA 分析証明書
DNA デオキシリボ核酸
DSC 示差走査熱量測定
FSD 女性性機能不全
FSH 卵胞刺激ホルモン
hCG ヒト絨毛性ゴナドトロピン
IU 国際単位
ヨーロッパ薬局方および米国薬局方に準拠したSteelman− Pohley Bioassayで決定したrFSHバイオ活性の尺度
IUI 子宮腔内授精
LC−UV 紫外検出を用いた液体クロマトグラフィー
LH 黄体形成ホルモン
LMW 主にまたは単独に解離単量体タンパク質からなる低分子量の形態
OI 排卵誘発
p.a.Pro Analysis
Ph.Eur.ヨーロッパ薬局方
RH 相対湿度
rFSH 組換えヒト卵胞刺激ホルモン
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
SRCD シンクロトロン放射光円偏光二色性
Tm熱転移の中点または転移中点または変性温度
タンパク質分子の半分がフォールディングし、タンパク質分子の半分がアンフォールディングしているときの温度。
TRIS 2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール
TSH 甲状腺刺激ホルモン
USP 米国薬局方
UV 紫外線
Claims (15)
- FSH液体製剤の安定化のための薬剤的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩の使用であって、塩が、薬剤的に許容されるNa+塩およびK+塩、またはそれらの組合せからなる群から選択される使用。
- 塩がNa+塩である、請求項1に記載の使用。
- 塩がNaClまたはNa2SO4である、請求項1または2に記載の使用。
- 塩が塩化ナトリウムである、請求項1または2に記載の使用。
- 塩がNaClとNa2SO4の組合せである、請求項1または2に記載の使用。
- 塩が、20〜500mMの量、または30〜300mMの量、または50〜200mMの量で含まれる、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用。
- FSH製剤がrFSH製剤である、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用。
- 製剤が、保存剤をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用。
- 製剤が、ベンジルアルコール、フェノールおよび/またはm−クレゾールを含む、請求項8に記載の使用。
- 製剤が注射用製剤である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
- FSH液体製剤の安定化方法であって、薬剤的に許容されるアルカリ金属カチオンを含む塩を前記製剤に添加するステップを含み、前記塩が薬剤的に許容されるNa+塩およびK+塩、またはそれらの組合せからなる群から選択される方法。
- 塩が、請求項2から6のいずれか一項に記載の塩である、請求項11に記載の方法。
- 安定化させるFSHがrFSHである、請求項11および/または12に記載の方法。
- 製剤が、保存剤をさらに含む、請求項11から13のいずれか一項に記載の方法。
- 保存剤が、ベンジルアルコール、フェノールおよびm−クレゾールからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534061A (ja) * | 2013-11-12 | 2016-11-04 | カディラ ヘルスケア リミティド | ゴナドトロピンのための新規製剤 |
JP2019507153A (ja) * | 2016-02-24 | 2019-03-14 | フェリング・ベー・フェー | 安定な液状ゴナドトロピン製剤 |
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---|---|---|---|---|
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FR3083089A1 (fr) * | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
MA51127A (fr) | 2017-12-07 | 2021-03-17 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
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FR3084584B1 (fr) * | 2018-08-03 | 2020-11-06 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant du glucagon humain et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes |
FR3084586B1 (fr) * | 2018-08-03 | 2020-11-06 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10203997A (ja) * | 1997-01-15 | 1998-08-04 | Akzo Nobel Nv | 液体ゴナドトロピン含有組成物 |
JP2002521342A (ja) * | 1998-07-23 | 2002-07-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Fsh及びfsh変異体の製剤、製品及び方法 |
JP2007532515A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 成長ホルモン液剤 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU607001A1 (ru) * | 1976-01-14 | 1978-05-15 | Краснодарский Государственный Научно-Исследовательский И Проектный Институт Нефтяной Промышленности | Способ получени кислотного раствора |
DE69524456T2 (de) | 1995-03-21 | 2002-08-01 | Applied Research Systems | Flüssige hcg-formulierungen |
WO1997045367A1 (en) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Orion-Yhtymä Oy | Dissolvable oxides for biological applications |
US20030166525A1 (en) * | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH10203997A (ja) * | 1997-01-15 | 1998-08-04 | Akzo Nobel Nv | 液体ゴナドトロピン含有組成物 |
JP2002521342A (ja) * | 1998-07-23 | 2002-07-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Fsh及びfsh変異体の製剤、製品及び方法 |
JP2007532515A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 成長ホルモン液剤 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016534061A (ja) * | 2013-11-12 | 2016-11-04 | カディラ ヘルスケア リミティド | ゴナドトロピンのための新規製剤 |
JP2019507153A (ja) * | 2016-02-24 | 2019-03-14 | フェリング・ベー・フェー | 安定な液状ゴナドトロピン製剤 |
JP2021191760A (ja) * | 2016-02-24 | 2021-12-16 | フェリング・ベー・フェー | 安定な液状ゴナドトロピン製剤 |
US11666635B2 (en) | 2016-02-24 | 2023-06-06 | Ferring B.V. | Stable liquid gonadotropin formulation |
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