CZ13598A3 - Kapalný farmaceutický prostředek s obsahem gonadotropinu - Google Patents
Kapalný farmaceutický prostředek s obsahem gonadotropinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ13598A3 CZ13598A3 CZ98135A CZ13598A CZ13598A3 CZ 13598 A3 CZ13598 A3 CZ 13598A3 CZ 98135 A CZ98135 A CZ 98135A CZ 13598 A CZ13598 A CZ 13598A CZ 13598 A3 CZ13598 A3 CZ 13598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gonadotropin
- formulation
- liquid
- fsh
- amount
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 92
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 65
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims abstract description 4
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 claims description 86
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 claims description 86
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 claims description 85
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 18
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 18
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 claims description 15
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 claims description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 7
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 7
- 108010082302 Human Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003864 Human Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 108010055450 with HCG C-terminal peptide human follicle stimulating hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 150000002840 non-reducing disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 12
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 12
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 5
- 108010057021 Menotropins Proteins 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000003941 gonadotropin derivative Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- 229940090048 pen injector Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004229 Alkannin Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800005309 Carboxy-terminal peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710192606 Latent membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010049513 Luteal phase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010042573 Superovulation Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710109576 Terminal protein Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 108010081934 follitropin beta Proteins 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940064298 pregnyl Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká formulace obsahující kapalný gonadotropin, způsobů přípravy uvedené formulace, kazety obsahující uvedenou formulaci a prostředků pro podání, které obsahují uvedenou kazetu.
Dosavadní stav techniky
Gonadotropiny tvoří rodinu strukturně příbuzných glykoproteinových hormonů. Typické členy zahrnují choriový gonadotropin (CG), folikuly stimulující hormon (FSH; folitropin), luteinizační hormon (LH; lutropin) a thyroidní stimulační hormon (TSH; thyrotropin). FSH, LH a TSH jsou přítomny u většiny druhů obratlovců a jsou syntetizovány a secernovány hypofýzou. CG byl dosud objeven pouze u primátu, včetně lidí, a u koní a je syntetizován placentální tkání. FSH a LH jsou hypofyzární hormony nezbytné pro dozrávání a luteinizaci folikulů u žen a pro dozrávání varlat a spermatogenesi u mužů. Purifikovaný FSH podaný samostatně nebo v kombinaci se semipurifikovanými lidskými menopausálními gonadotropiny obsahujícími směs FSH a LH byl použit, mimo jiné, pro stimulaci vývoje ovariálních folikulů, jak je nutné pro techniky asistované reprodukce, jako je IVF (in vitro ferti 1 i začni) metoda. Lidský FSH, částečně purifikovaný z moči, je také klinicky používán při stimulaci dozrávání folikulů u anovulujících žen s chronickým anovulačním syndromem nebo deficiencí luteální fáze. U můžů byla kombinace FSH a LH použita u mnoha stavů spojených s mužskou neplodností.
• · ···· · · · · · · · · «·· · · · ···· • ·«··· · · · ···· · • ·«·· · · · ···· · · ·· · · · ·· · ·
V posledních letech se staly dostupnými velmi čisté přípravky gonadotropinů díky použití rekombinantní DNA technologie (viz například Boime et al., v Seminars in Reproductive Endocrinology 10: 45 - 50, 1992: Expression of Recombinant human FSH, LH and CG in mammalian cells). Rekombinantní gonadotropiny jsou konstantní kvality, t.j. mají reprodukovatelné biochemické a biologické vlastnosti. Genomové a cDNA klony byly připraveny pro všechny podjednotky a jejich primární struktura byla potom určena. Kromě toho, ovariální buňky čínského křečka (CHO) byly transfektovány genem pro podjednotku lidského gonadotropinů a tyto buňky byly schopné sekrece intaktních dimerů (např. Keene et al., (1989) , J. Biol. Chem., 264: 4769 - 4775; Van Wezenbeek et al., (1990) v From Cloně to Clinic (vyd. Crommelin D.J.A. and Schellekens H.), 245 - 251). Bylo démostrováno, že biologické a biochemické charakteristiky např. rekombinantního FSH jsou téměř shodné jako charakteristiky přirozeného FSH (Mannaerts et al., (1991), Endocrinology, 129: 2623 - 2630). Kromě toho, byla dosažena těhotenství po kontrolované ovariální superovulaci za použití rekombinantního FSH (Germond et al., (1992), Lancet, 339: 1170; Devroey et al., (1992), Lancet, 339: 1170 - 1171).
Strukturně jsou gonadotropiny heterodimery složené ze dvou odlišných podjednotek, označených a a β, které jsou asociovány nekovalentními vazbami. Uvnitř druhu je α-podjednotka v podstatě identická pro každý člen rodiny gonadotropinů; je také vysoce konzervovaná mezi druhy. β-Podjednotky jsou odlišné pro každý člen, t.j. CG, FSH, TSH a LH, ale mají významnou homologii struktury. Dále, také β-podjednotky jsou vysoce konzervovány mezi druhy. U lidí se α-podjednotka skládá z 92 aminokyselinových zbytků, zatímco β-podjednotka se liší ve své velikosti pro každý člen: 111 zbytků u hFSH, 121 zbytků u hLH,
118 zbytků u hTSH a 145 zbytků u hCG (Combarnous, Y. (1992) Endocrine Reviews, 14: 291 - 311). β-Podjednotka hCG je významně větší než jiné β-podjednotky v tom, že obsahuje asi 34 dalších aminokyselin na C-konci, které jsou zde označeny jako karboxy terminální protein (CTP).
Relativně čisté přípravky gonadotropinů jsou komerčně dostupné. Napříkad, jsou dostupné kompozice, obsahující přirozeně derivovaný lidský menopausální gonadotropin (hMG), s FSH a LH aktivitami v poměru přibližně 1:1, a přirozeně derivovaný lidský choriový gonadotropin, jako mrazem sušené přípravky pod obchodním názvem HumegonR a PregnylR, v příslušném pořadí, od N.V.Organon, Oss, The Netherlands. Za mrazu sušený rekombinantní lidský FSH přípravek je, například, dostupný pod obchodním názvem PuregonR od stejné společnosti. Rekombinantní FSH je vhodný pro použití pro indukci ovulace a pro kontrolovanou ovariální hyperstimulaci.
Stabilita proteinů ve vodných formulacích je obecným problémem fe farmaceutickém průmyslu. Stejně tak je stabilita vodných roztoků gonadotropinů nedostatečná pro umožnění skladování po delší dobu. Toto zejména platí pro přípravky obsahující velmi čisté gonadotropiny, které jsou připraveny za použití rekombinantních DNA metod, v relativně ředěných roztokách. Proto jsou obvykle tyto přípravky skladovány v sušené formě, které je získána po lyofilizaci. Stabilizovaný gonadotropin obsahující lyofi 1izovaná farmaceutická kompozice je popsána v evropském patentu č. 448146 (Akzo N.V.). Tyto přípravky obsahují organické karboxylové kyseliny, zejména kyselinu citrónovou, a volitelně neredukující cukr jako je sacharoza. Jiná farmaceutická kompozice, obsahující pevný
gonadotropin obsahující sacharozi jako stabilizátor, je popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO 93/11788 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Ačkoliv jsou tyto mrazem sušené přípravky dostatečně stabilní pro zaručení dostatečných skladovatelností, mají tu nevýhodu, že před podáním je nezbytná rekonstituce. Pacient proto nutně musí rekonstituovat sušený gonadotropin v ředidle před použitím, což je nevýhodné a nepohodlné pro pacienta. Kromě toho, ředidlo musí být poskytnuto spolu se mrařením sušeným přípravkem gonadotropinu.
Pro pacienta, který potřebuje injekce gonadotropinu v pravidelných intervalech, například pro pacienta dostávajícího denní dávku recFSH pro indukci ovulace, bude důležité, aby se formulace gonadotropinu snadno manipulovala, dávovala a injikovala. Rekonstituce mrazem sušeného přípravku gonadotropinu vyžaduje opatrnost a pečlivost, a pokud je to možné, měla by být vynechána. Užívání gonadotropinu by usnadnilo, když by tyto glykoproteiny mohly být produkovány a distribuovány jako stabilní roztok pacientovi, který by si mohl injikovat lék přímo bez rekonstituce. Kromě toho, proces sušeni vymražením je nákladný a časově náročný proces, a bylo by výhodné, kdyby tento krok mohl být vynechán při přípravě gonadotropinové formulace.
Proto existuje potřeba pro injekční přípravek připravený pro použití, který má dostatečnou stabilitu pro zaručení rozumné skladovatelností .
Ve WO 93/22335 (COR Therapeutics lne.) jsou popsány kapalné kompozice významně čištěných polypeptidů stabilní při skladování, které jsou připraveny rozpuštěním polypeptidu v citrátovém pufru pH 5,0 až 5,5. Kapalné formulace, obsahující rekombinantní hCG gonadotropin stabilizovaný neredukujícím cukrem, preferovaně manitolem, ve vodném roztoku ve fosfátovém pufru pH 7 jsou popsány ve WO 96/29095 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Roztoky obsahující gonadotropiny a soli polykarboxylových kyselin jsou popsány v evropském patentu 448146 (Akzo N.V.) Tyto roztoky, obsahující například kyselinu citrónovou, jsou popsány pro přípravu stabilizovaných 1yofi 1 izovaných formulací gonadotropinú. Při skladování takových roztoků samotných po delší dobu (měsíce při pokojové teplotě) jsou gonadotropiny nedostatečně stabilní.
Podstata vynálezu
Vynález se týká kapalných formulací obsahujících gonadotropin, které obsahují gonadotropin a stabilizující množství polykarboxylových kyselin nebo jejich solí a thi oetherovou s1oučeni nu.
Formulace obsahující gonadotropin podle předk1ádaného vynálezu maj í zlepšenou stabilitu při dlouhodobém skladování ve srovnání s formulacemi, ve kterých thioetherová sloučenina chybí. Termín polykarboxy1ová kyselina, jak je zde použit, znamená organická kyselina mající dvě nebo více karboxy1ových skupin. Typickými polykarboxylovými sloučeninami jsou kyselina citrónová, kyselina isocitronová, kyselina vinná, kyselina aspartová, kyselina glutamová nebo směsi těchto kyselin. Může být použita jakákoliv farmaceuticky akceptovatelná sůl, zejména soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je sodík, draslík a vápník. Preferovanou solí je sodná sůl.
Termín thioetherová sloučenina znamená sloučeninu, která • · obsahuje alkylthioalkylovou funkci mající vzorec R1-S-R2-, kde Ri je nižší alkyl a R2 je nižší alkenyl. Termín nižší alkyl znamená větvenou nebo nevětvenou alkylovou skupinu mající 1 - 6 atomů uhlíku, jako je hexyl, pentyl, butyl, terc.butyl, propyl, isopropyl, ethyl nebo methyl. Preferovanou nižší alkylovou skupinou je methyl. Termín nižší alkylen znamená alkenylovou skupinu mající 1 - 6 atomů uhlíku, jako je 1,6 - hexandiyl, 1,5-pentadiy1, 1,4-butandiy1, 1 , 3-propandiy1, propyliden, 1,2-ethandiyl, ethyliden nebo methyliden. Preferovaně má thioetherová sloučenina alkylthioalkyl funkci, která koresponduje postranímu řetězci α-aminokyseliny, jako tomu je u aminokyseliny methioninu, homo- a nor-methioninu, bud jako Dnebo jako L-enanthiomer, nebo jako racemická směs. Preferovanou thioetherovou sloučeninou je aminokyselina methionin (Ri je methyl; R2 je 1,2-ethandiyl).
Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle předkládaného vynálezu, obsahuje gonadotropin ve směsi s určitými stabilizátory v roztoku. Formulace bude obsahovat dostatečné množství polykarboxylové kyseliny, nebo její soli, a thioetherovou sloučeninu pro stabilizaci gonadotropinu v roztoku po požadovanou dobu při požadované teplotě.
Gonadotropin nebo deriváty gonadotropinu, jak definici formulace popsané výše, např. stimulující hormon stimulační hormon (TSH), podle předkládaného vynálezu, lidský choriový gonadotropin (FSH), luteinizační hormon (LH) , je použito v jsou proteiny (hCG), folikuly thyro idní nebo jejich deriváty, analoga a směsi, s nebo bez proteinové složky.
Gonadotropiny mohou být izolovány z přirozených zdrojů, • v • ·· · · «·· · · · * ·«· ·· · ♦ · · · • «···· · · * · · · ♦ · • · · · · ··· ···· ·· · · ··· « · ·· například z lidské moči, nebo mohou být gonadotropiny připraveny (bio)syntetickou cestou, t.j. rekombinantními DNA technikami. Rekombinantní gonadotropiny mohou byt například připraveny tak, jak to popisuje Keene et al., (1989) Expresion of Biologically Active Human Follitropin in Chinese Hamster Ovary Cells, The Journal of Biological Chemistry, 264: 4769 - 4775, nebo jak popisuje Reddy et al., v mezinárodní patentové přihlášce WO 86/04589 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.).
Jak je zde použito, gonadotropin, například folikulární stimulační hormon (FSH), zahrnuje analoga sloučeniny a její rekombinantní, přirozené, deglykosylováné, neglygosylované, modifikované glykosylované a jiné formy. Například, v definici gonadotropinů jsou zahrnuty modifikované formy gonadotropinů, ve kterých je karboxy konec proteinu rozšířen o karboxy terminální peptid (CTP), jehož sekvence je odvozena od β-podjednotky lidského choriového gonadotropinu (sekvence CTP reprezentuje aminokyselinové zbytky 112 - 118 až 145 hCG β podjednotky, nebo její varianty), jak je popsáno v evropském patentu 0461200 (Washington University). Příklady takových modifikovaných forem jsou rekombinantní FSH-CTP a rekombinantní LH-CTP.
Nejvíce preferovaným gonadotropinem je FSH produkovaný rekombinantní DNA technikou (recFSH), bud samostatně nebo ve směsi s LH nebo hCG. FSH purifikovaný z přirozených zdrojů je obecně pouze částečně purifikovaný. Zdá se, že (proteinové) znečištění jej nějak stabilizuje. U recFSH není znečištění nicméně přítomno a tak FSH, přítomný ve srovnatelně nižší koncentraci na basi proteinu, je citlivější k rychlé degradaci.
Jak je zde použito, stabilizace je relativní pojem.
Stabilizace formulace, obsahující kapalný gonadotropin, stabilizačním činidlem nebo sloučeninou znamená zabránit nebo oddálit snížení aktivity gonadotropinu stabilizátorem.
Například, přípravek bude považován za stabilizovaný, pokud při přidání stabilizující sloučeniny (stabilizátoru) uběhne delší doba (např. 2 týdny místo 1 týdne) do degradace při dané teplotě, což uvolní nějakou jeho in vivo a/nebo in vitro aktivitu ve srovnání s přípravkem bez stabilizátoru.
Aktivita gonadotropinu může být stanovena za použití známých metod pro určitý gonadotropin. Jedno možné měření aktivity může být provedeno určením množství (inaktivních) oligomerů, nebo modifikovaných (např. oxidovaných) monomerů a- a β- podjednotek, vytvořených během určité doby. Tvorba oligomerů ve vzorku může být určena HPSEC (chromatografii s vylučováním podle velikosti s vysokou rozlišovací schopností). Jiné metody pro určení residuální aktivity například recFSH zahrnují enzymový test imunoaktivity (EIA) jak je popsán v U.S. patentu č. 32696, Schuurs et al.; kit je dostupný pod obchodním názvem FSHEIA od BioMérieux of Marcy l'Etoile 69260 Charbonniéres-les-Bains, France pro FSH; a in vitro biotest pro FSH, FSH-CTP a LH jak je popsán v Mannaerts et al., Applications of in vitro Bioassays for Ganodotropins, Neuroendocrinology of Reproducti on, str. 49 (Elsevier Science Publishers BV, Amsterodam, NL, 1987).
V preferovaném provedení vynálezu obsahuje formulace, obsahující kapalný gonadotropin, jako stabilizátory dostatečné množství soli kyseliny citrónové, preferovaně citrátu sodného a dostatečné množství thioetherové sloučeniny methioninu (racemická DL směs).
Pokud jsou citrát sodný a methionin vybrané stabilizátory kapalné sloučeniny podle předkládaného vynálezu, pak jsou vhodné koncentrace citrátu sodného 25 - 100 mM a vhodné koncentrace methioninu jsou 1 - 10 mM.
Bylo zjištěno, že inkorporace neredukuji cích disacharidů, jako je sacharoza nebo trehalosa, do formulace, která již obsahuje polykarboxylovou kyselinu nebo její sůl a thioetherovou sloučeninu jako stabilizátory, bude dále zvyšovat stabilitu gonadotropinu v kapalné formulaci. Sacharoza je preferovaným disacharidem ve formulacích podle předkládaného vynálezu. Koncentrace sacharozy přibližně 25 - 300 mM je vhodná. Zejména jsou preferovány formulace obsahující kapalný gonadotropin, obsahující rekombinantní FSH nebo jeho derivát, citrát sodný a methionin jako stabilizátory a další množství sacharozy. Pokud je recFSH RECFSH-CTP gonadotropin, který má být stabilizován v kapalné formulaci, pak je preferované množství sacharozy 50 mg/ml.
Formulace podle předkládaného vynálezu preferovaně také obsahují jeden nebo více neionických surfaktantů (povrchově aktivních látek). Tyto surfaktanty účinkují jako anti-adsorpční činidla a brání ztrátě gonadotropinu v důsledku adsorpce proteinu na stěnu nádoby, ve které je formulace uchovávána. Přidání anti-adsorpčního činidla do formulace podle předkládaného vynálezu je zejména žádoucí tam, kde formulace obsahuje rekombinantní gonadotropin v nízkých koncentracích.
Preferovanými neiontovými surfaktanty jsou Polysorbate 20, NF (Tween 20 dostupný od Atlas Chemicals Company), Polysorbate 80, NF (Tween 80 dostupný od Atlas Chemicals Company), Brij 35 * * • v
(dostupný od ICI Pharmaceuticals) a Pluronic F123 (dostupný od BASF). Zejména je preferován Polysorbate 20, NF (Tween 20).
Polysorbat je preferovaně chápán jako polysorbat, který patří do specifikace USP/NF XXII, která je publikována jako The National Formulary, str 1763 a str. 1967, Official z 1.1.19990 (22. vydání, US Pharmacopeial Convention, INC. 1989).
Anti-adsorpční činidlo(a) bude nebo budou přítomna v takovém množství, aby adsorpce proteinu na stěny nádob, nebo stěny kontainerú nebo na výrobků ze skla použitých při zpracování, byla snížena. Pro ilustraci, je preferováno množství Polysorbate 20 dostatečné pro vytvoření koncentrace mezi 0,1 a 0,2 mg/ml v konečné formulaci.
Kapalná formulace podle předkládaného vynálezu má pH mezi 6 a 8, a preferovaně mezi 6,5 a 7,2. Nejvíce preferován je roztok, mající pH okolo 7,0. Bylo zjištěno, že při těchto rozmezích pH je kapalná formulace podle předkládaného vynálezu nejvíce stabilní.
Stabilní formulace podle předkládaného vynálezu může být připravena smísením vybraného gonadotropinu ve vodném roztoku s dostatečným množstvím stabilizátoru polykarboxylové kyseliny nebo její soli a stabilizátoru thioetherové sloučeniny pro stabilizaci proteinu a potom může být volitelně ve směsi rozpuštěn neredukující disacharid a/nebo neiontový surfaktant. pH vzniklé směsi je potom upraveno na hodnotu mezi 6,5 a 7,2 a roztok je (sterilně) filtrován.
Jak je zde použito, vodný roztok je roztok obsahující vodu, • · · · · · ·*·· • ····· · · · · · · · * ···· · · · • · · · · · ♦ · · · · «· · · preferovaně vodu vhodné kvality pro parenterální podání (voda pro injekce USP) jako primární, ale ne nutně jediné rozpouštědlo. Malá množství farmaceuticky přijatelných s vodou mísitelných ředidel jako je ethanol mohou být také přítomna jako spolurozpouštědlo.
V preferovaném provedení předkládaného vynálezu je poskytnuta metoda pro přípravu formulace, obsahující kapalný gonadotropin obsahující smísení, ve vodném roztoku, alespoň jednoho gonadotropinu s množství citrátu sodného v koncentraci 25 - 100 mM a množstvím methioninu v koncentraci 1 - 10 mM; volitelně rozpuštění množství sacharozy v uvedené směsi v koncentraci 25 300 mM a volitelně rozpuštění neiontového surfaktantu, preferovaně Polysorbate 20, v uvedené směsi; a upravení pH vzniklého roztoku na hodnotu mezi 6,5 a 7,2, po čemž může být roztok sterilně filtrován.
Obecné metody pro přípravu parenterálních formulací, zejména s ohledem na měření, která mají být provedena pro to, zda je roztok sterilní, jsou v oboru známá a jsou popsána například v Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18. vydání, Mack Publishing Company, 1990, viz část 8 Pharmaceuticals Preparations and Their Manufacture, a zejména kapitolu Parenteral Preparations na str. 1545 - 1569).
Jakýkoliv použitý gonadotropin je preferovaně přítomen ve formulacích v množství dostatečném pro tvorbu terapeuticky užitečných koncentrací proteinu pro parenterální (např. subkutánní, intramuskulární nebo intravenosní) podání.
Použitelné dávky gonadotropinu jsou lékařům známé a množství obsažené v každé dávce je závislé na onemocnění a konkrétním léčeném pacientovi.
Například, pro FSH jsou použitelné rozsahy dávek od 25 do 1500 mezinárodních jednotek (IU), zejména 50 - 225. Přibližně 75 IU je považováno za terapeutické množství.
Pro ilustraci, může být podáno množství asi 10000 mezinárodních jednotek jako horní hranice a asi 15 mezinárodních jednotek jako dolní hranice pro hCG. Jsou používány injekce v rozsahu 20 až 225 mezinárodních jednotek LH.
Koncentrace gonadotropinu v kapalných formulacích podle předkládaného vynálezu je závislá na solubilitě gonadotropinu a na terapeutickém množství pro danou dávku.
Preferované kapalné formulace podle předkládaného vynálezu jsou formulace, které obsahují gonadotropinové rekombinantní proteiny recFSH nebo jeho recFSH-CTP derivát. Vhodné koncentrace recFSH mohou být v rozsahu asi 20 - 2000 IU/ml, což zhruba koresponduje koncentraqci 2 - 200 pg/ml (pro přípravek mající specifickou FSH aktivitu 10000 IU/mg proteinu). Preferovaný rozsah je od 500 - 1500 IU/ml.
V jednom preferovaném provedení je kombinace FSH a LH nebo FSH a HCG rozpuštěna společně za vytvoření formulace mající terapeutické množství obou vybraných gonadotropinu.
Formulace obsahující kapalný gonadotropin podle předkládaného vynálezu může být skladována v kapalném stavu při různých teplotách dlouhodobě a přitom si uchovává biologickou aktivitu a
fyzikální stabilitu gonadotropinu. Preferovaná skladovací teplota je nižší 30 °C a vyšší než teplota bodu mrazu. Preferovaná skladovací teplota je mezi asi 2 °C a 8 °C.
Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle předkládaného vynálezu mohou být sušeny vymražením, pokud to je požadováno.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnuta kazeta obsahující sterilní kapalnou formulaci podle předkládaného vynálezu. Jak je zde použito znamená kazeta uzavřený kontainer, jako je ampule, violka, lahvička nebo vak.
Kazeta může obsahovat množství formulace kapalného gonadotropinu pro jednu nebo více terapeutických dávek gonadotropinu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnut prostředek pro podání obsahující kazetu obsahující sterilní kapalnou formulaci podle předkládaného vynálezu. Preferovaný prostředek pro podání je injektor tužkového typu, který obsahuje prostředek pro snadné upravení množství formulace, které má být injikováno. Takové injektory tužkového typu jsou samy o sobě známy, jako je například dobře známé B-D Pen (obchodní známka Becton Dickinson and Company), injekční systém pro inzulín.
Jak je uvedeno výše, kapalná formulace gonadotropinu předkládaná tímto vynálezem řeší problém v tom, že, oproti stavu v oboru, je poskytnut přípravek, který může být injikován přímo, t.j. bez toho, aby pacient musel rekonstituovat sušený produkt před použitím. Z tohoto hlediska umožňuje vynález také použití
gonadotropinu pro výrobu přímo injikovatelných kapalných léčiv pro léčbu neplodnosti.
Takové přípravky neexistují, nejsou zřejmé ze současných, komplikovaných injekčních přípravků, uvedené použití není předpokládáno z pohledu dřívější techniky a mají zřejmé výhody v léčbě pacientů.
Přímo injikovatelné kapalné léčivo může být uchováváno v kontaineru jako je vialka nebo ampule, t.j. kontaineru takového typu, ze kterého může být přímo odebráno a nataženo do injekčního prostředku. Může být také obsaženo v kazetě takového typu, která může umístěna do injekčního prostředku adaptovaného na takovou kazetu, jehož příkladem může být tužkový injektor typu, který byl popsán výše. Mělo by být zaznamenáno, že další výhodou předkládaného vynálezu je to, že kapalné léčivo může být ve formě kazety pro opakované použití. Při použití injektoru s vhodným ukazatelem dávky si může pacient injikovat v každou dobu potřebnou dávku. Výše uvedený B-D tužkový injektor, normálně používaný pro insulin, má vhodný systém pro úpravu injikovaného množství a může být relativně snadno poskytnut s indikátorem dávky adaptovaným na kapalné léčivo obsahující gonadotropin.
S ohledem na výše uvedené, vynález také spočívá ve způsobu pro léčbu infertility podáním gonadotropinu, kde podání je provedeno injikováním kapalného gonadotropinu přímo z podávacího prostředku, jako je injektor tužkového typu, do kterého je vložena kazeta obsahující stabilní, kapalnou formulaci gonadotropinu.
Vynález bude dále objasněn s odkazem na následující příklady.
• 4 ··· 4 4 4···· • ····· · · · ·· · · • · 4 · ·· · ···· ·· · · · 4 4 4 »· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Formulace obsahující rekombinantní FSH
Byly připraveny kapalné formulace obsahující rekombinantní FSH, mající složení podle tabulky I, a které jsou ukázané jako A-J. 0,5 ml podíly každé kompozice byly uskladněny, v uzavřených 2ml violkách, po dobu více než 2 měsíce při 8 °C, 30 °C a 40 °C, v příslušném pořadí.
In vitro bioaktivita uskladněných recFSH vzorku byla potom měřena, za pomoci určení stimulace buněk, na kterých je exprivován lidský FSH receptor. Aktivita je měřena jako množství cyklického AMP, které je uvolňováno v důsledku vazby FSH na FSH receptor. V tabulce II je vyjádřena bioaktivita FSH vzorků skladovaných po ukázanou dobu a při ukázané teplotě, jako procento aktivity stejného vzorku v čase nula. Data v tabulce II ukazují, že formulace recFSH bez thioetherové sloučeniny methioninu je méně stabilní než formulace recFSH s methioninem, zejména po skladování při teplotách vyšších než je pokojová teplota a po delší dobu.
Příklad 2 - Formulace obsahující rekombinantní FSH-CTP
Byly připraveny kapalné formulace obsahující rekombinantní FSH, mající složení podle tabulky III, a které jsou ukázané jako A-J. 0,5 ml podíly každé kompozice byly uskladněny, v uzavřených 2 ml violkách, po dobu více než 2 měsíce při 8 °C, 30 °C a 40 °C, v příslušném pořadí.
In vitro bioaktivita, určená stejně jako v příkladu 1, je • · ·· ·· · ·· · · • · · · ···· · · · · ··· · · 9 ····\ • 9 9 9 · 9 · · · 9 9 9 9· • a······ ···· ·· 99 ··· «·99 ukázána v tabulce IV.
Data v tabulce IV ukazují, že formulace recFSH-CTP bez thioetherové sloučeniny methioninu je méně stabilní než formulace recFSH-CTP s methioninem, zejména po skladování při pokojové teplotě nebo vyšší.
Tabulka I: Formulace recFSH kompozic A-J
| S1oučeninaa | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J |
| recFSH | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 600 | 600 | 600 | 600 | 600 |
| IU | IU | IU | IU | IU | IU | IU | IU | IU | IU | |
| sacharosa | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| d i hydrát ci trátu sodného | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 |
| polysorbate 20 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| DL-methionin | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 |
| PH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| Voda do (ml) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
a v mg, pokud není uvedeno jinak
B-E; G-J = tento vynález, A a F = reference
| Tabulka II: | Udržení | in vitro | bioaktivi ty | kompoz i c | FSH A-J | |
| během doby* | ||||||
| 1 měsíc | 1 měsíc | 1 měsíc | 2 měsíce | 2 měsíce | 2 měsíce | |
| 8 °C | 30 °C | 40 °C | 8 °C | 30 °C | 40 °C | |
| A | 90 | 83 | 63 | 95 | 84 | 52 |
| B | 86 | 82 | 68 | 95 | 87 | 60 |
| C | 76 | 72 | 67 | 83 | 89 | 69 |
| D | 92 | 98 | 85 | 95 | 92 | 73 |
| E | 97 | 83 | 73 | 100 | 83 | 72 |
| F | 87 | 84 | 71 | 90 | 80 | 55 |
| G | 97 | 98 | 84 | 87 | 85 | 67 |
| H | 89 | 90 | 78 | 96 | 99 | 83 |
| I | 99 | 85 | 75 | 96 | 88 | 73 |
| J | 92 | 90 | 82 | 100 | 89 | 75 |
: bioaktivita je vyjádřena jako procento aktivity v čase nula • ·
| • · · · | • · | • · | • · · · | |||
| • | • · | • · | • | • · | >· | |
| • | • · · · | • · | • | • · · · | • 1 · | |
| • | • | • · | • | • | • · | |
| • · · · | • · | • · | • · · | • · | • · |
Tabulka III: Formulace recFSH-CTP kompozic A-J
| Sloučenina4 | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J |
| recFSH-CTP | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| Rg | Rg | Rg | Rg | Rg | Rg | Rg | Rg | Rg | Rg | |
| sacharoza | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| dihydrát citrátu sodného | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 | 14,7 |
| polysorbate 20 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| DL-methi onin | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 | - | 0,1 | 0,25 | 0,5 | 1,0 |
| PH | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | Ί | 7 | 7 |
| Voda do (ml) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
a v mg, pokud není uvedeno jinak
B-E; G-J = tento vynález, A a F = reference • · • · · • ·· •· \· · ·· ϊ ·· • ·
Tabulka IV: Udržení in vitro bioaktivity kompozic recFSH-CTP
A-J během doby*
| 2 měsíce | 2 měsíce | 2 měsíce | 2 měsíce | |
| 8 °C | 20 °C | 30 °C | 40 °C | |
| A | 89 | 87 | 75 | 50 |
| B | 87 | 90 | 89 | 74 |
| C | 93 | 95 | 88 | 66 |
| D | 89 | — | 83 | 60 |
| E | 103 | 101 | 97 | — |
| F | 78 | 75 | 68 | 43 |
| G | 84 | 90 | 89 | 70 |
| H | 88 | 85 | 85 | 74 |
| I | 92 | 92 | 90 | 74 |
| J | 88 | 92 | 89 | 72 |
: bioaktivita je vyjádřena jako procento aktivity v čase nula
Claims (15)
1. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin, kde tato formulace obsahuje gonadotropin a stabilizující množství polykarboxy1ové kyseliny nebo její soli a thioetherové sloučeniny.
2. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle nároku 1, ve které je thioetherovou sloučeninou aminokyselina methi onin.
3. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle nároků 1 nebo 2, ve které je polykarboxy1ovou kyselinou kyselina citrónová nebo její sodná sůl.
4. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle nároku 3, ve které je koncentrace citrátu sodného 25 - 100 mM a koncentrace methioninu je 1 - 10 mM.
5. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle nároků 1 - 4, kde tato formulace dále obsahuje neredukující cukr.
6. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle nároku 5, kde tento neredukující cukr je sacharoza v koncentraci 25
300 mM.
• v • ·
7. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle jakéhokoliv z nároků 1 - 6, kde formulace dále obsahuje neiontový surfaktant.
8. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle jakéhokoliv z nároků 1 - 7, kde pH formulace je mezi 6,5 a 7,2, a 1épe je 7.
9. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle jakéhokoliv z nároků 1 - 8, kde je gonadotropin vybrán ze skupiny skládající se z luteinizačního hormonu (LH), lidského choriového gonadotropinu (hCG), folikuly stimulujícího hormonu (FSH) nebo jejich derivátů nebo jejich směsí.
10. Formulace, obsahující kapalný gonadotropin podle nároku 9, kde gonadotropin je rekombinantní lidský FSH (recFSH) nebo rekombinantní FSH-CTP.
11. Způsob přípravy formulace kapalného gonadotropinu vyznačující se tím,že obsahuje: smísení, ve vodném roztoku, alespoň jednoho gonadotropinu se stabilizujícím množstvím polykarboxy1ové kyseliny nebo její soli, a se stabilizujícím množstvím thioetherové sloučeniny; popřípadě, rozpuštění množství neredukujícího disacharidu v uvedené směsi a popřípadě, rozpuštění neionického surfaktantu v uvedené směsi; a upravení pH vzniklého roztoku na hodnotu mezi 6,5 a 7,2.
12. Způsob přípravy formulace kapalného gonadotropinu vyznačující se tím, že obsahuje: smísení, ve vodném roztoku, alespoň jednoho gonadotropinu s množstvím citrátu sodného v koncentraci 12 - 100 mM, a s množstvím methioninu v koncentraci 1-10 mM;
popřípadě, rozpuštění množství sacharozy v uvedené směsi v koncentraci 25 - 300 mM a popřípadě, rozpuštění neiontového surfaktantu v uvedené směsi; a upravení pH vzniklého roztoku na hodnotu mezi 6,5 a 7,2.
13. Kazeta, obsahující formulaci sterilního kapalného gonadotropinů, podle jakéhokoliv z nároků 1 - 10.
14. Prostředek pro podání, obsahující kazetu podle nároku 13.
15. Použití gonadotropinů pro výrobu přímo injikovatelného kapalného léčiva pro léčbu neplodnosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200099 | 1997-01-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ13598A3 true CZ13598A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ297419B6 CZ297419B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=8227932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0013598A CZ297419B6 (cs) | 1997-01-15 | 1998-01-15 | Kapalný farmaceutický prostredek s obsahem gonadotropinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929028A (cs) |
| EP (2) | EP1285665A1 (cs) |
| JP (1) | JP4353549B2 (cs) |
| KR (1) | KR100498531B1 (cs) |
| CN (1) | CN1165341C (cs) |
| AR (1) | AR011410A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237348T1 (cs) |
| AU (1) | AU736339B2 (cs) |
| BR (1) | BR9800323B1 (cs) |
| CA (1) | CA2226803A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297419B6 (cs) |
| DE (2) | DE69813322T2 (cs) |
| DK (1) | DK0853945T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196474T3 (cs) |
| FR (1) | FR10C0024I2 (cs) |
| HU (1) | HU227154B1 (cs) |
| ID (1) | ID19499A (cs) |
| IL (1) | IL122732A0 (cs) |
| LU (1) | LU91655I2 (cs) |
| MX (1) | MX9800438A (cs) |
| NO (3) | NO322509B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ329572A (cs) |
| PL (1) | PL190103B1 (cs) |
| PT (1) | PT853945E (cs) |
| RU (1) | RU2203086C2 (cs) |
| SA (1) | SA98181124B1 (cs) |
| TR (1) | TR199800062A2 (cs) |
| TW (1) | TW518235B (cs) |
| ZA (1) | ZA9883B (cs) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030166525A1 (en) | 1998-07-23 | 2003-09-04 | Hoffmann James Arthur | FSH Formulation |
| PL346127A1 (en) * | 1998-07-23 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Fsh and fsh variant formulations, products and methods |
| JP2007204498A (ja) * | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| ATE386501T1 (de) * | 1999-07-12 | 2008-03-15 | Sandoz Ag | Formulierungen von wachstumshormonen |
| MXPA02007867A (es) * | 2000-02-22 | 2003-02-10 | Applied Research Systems | Hormona luteinizante (lh) purificada. |
| US7256184B2 (en) * | 2000-10-16 | 2007-08-14 | Rodriguez Victorio C | Treatment of aging disorders in humans |
| AU2007200662A1 (en) * | 2001-08-30 | 2007-03-08 | Kirin-Amgen, Inc. | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| US20030104996A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| EP1346843A1 (en) * | 2002-03-22 | 2003-09-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Image forming method |
| WO2004078061A2 (en) | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Aspenbio, Inc. | Methods and kits for maintaining pregnancy, treating follicular cysts, and synchronizing ovulation using luteinizing hormone |
| SI1610822T2 (sl) | 2003-04-02 | 2018-12-31 | Ares Trading S.A. | Tekoče farmacevtske formulacije fsh in lh, skupaj z neionsko površinsko aktivno snovjo |
| US20040248784A1 (en) | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Marco Filicori | Unitary combinations of FSH and hCG |
| SI1638595T1 (sl) * | 2003-06-20 | 2013-04-30 | Ares Trading S.A. | Liofilizirane formulacije fsh/lh |
| JP4412989B2 (ja) * | 2003-12-15 | 2010-02-10 | 株式会社日立製作所 | 複数の記憶システムを有するデータ処理システム |
| KR100587535B1 (ko) * | 2004-02-04 | 2006-06-08 | 충남대학교산학협력단 | 재조합 ｈＦＳＨ 유전자 및 이를 내장하는 발현용 벡터 |
| TWI369401B (en) * | 2005-07-05 | 2012-08-01 | Ares Trading Sa | Serum-free culture medium for the production of recombinant gonadotropins |
| KR101105871B1 (ko) * | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| WO2007056851A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-24 | Mount Sinai Hospital | Compositions and methods for enhancing ovulation inducing agents |
| US10351615B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-07-16 | Opko Biologics Ltd. | Methods of treatment with long-acting growth hormone |
| US8946155B2 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-03 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US20140113860A1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-24 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US9458444B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-10-04 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US8048849B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Modigene, Inc. | Long-acting polypeptides and methods of producing same |
| US20150038413A1 (en) | 2006-02-03 | 2015-02-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US10221228B2 (en) | 2006-02-03 | 2019-03-05 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| US8450269B2 (en) * | 2006-02-03 | 2013-05-28 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting growth hormone and methods of producing same |
| US9249407B2 (en) | 2006-02-03 | 2016-02-02 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| WO2008038817A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | National University Corporation Tokyo University Of Agriculture And Technology | Ultrasonic operation device and microtube inside system |
| KR20080106636A (ko) * | 2007-06-04 | 2008-12-09 | 동아제약주식회사 | 사람 융모성 성선자극호르몬 함유 즉시 사용형 주사 용액 |
| CA2692165A1 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Compositions of specific binding agents to hepatocyte growth factor |
| PT2170942E (pt) | 2007-06-28 | 2013-10-22 | Biogenerix Ag | Clone celular produtor de fsh |
| BRPI0818324B8 (pt) * | 2007-11-01 | 2021-05-25 | Merck Serono Sa | formulação líquida contendo hormônio luteinizante (lh) ou uma variante do mesmo, seu uso, sua forma de apresentação, processo para a sua preparação e composição farmacêutica |
| CN104688679A (zh) * | 2008-02-08 | 2015-06-10 | 拉蒂奥法姆有限责任公司 | 促卵泡激素的液体制剂 |
| TWI488640B (zh) * | 2008-04-16 | 2015-06-21 | Ferring Int Ct Sa | 藥學製劑 |
| CN102309745B (zh) * | 2008-09-17 | 2013-05-08 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种卵泡刺激素冻干针剂 |
| CN101347613B (zh) * | 2008-09-17 | 2011-10-26 | 上海天伟生物制药有限公司 | 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物及其制备方法 |
| CN102202682B (zh) | 2008-11-04 | 2015-08-19 | Aska制药株式会社 | 含促卵泡激素的水性组合物 |
| US12203113B2 (en) | 2009-07-09 | 2025-01-21 | Opko Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| US9663778B2 (en) | 2009-07-09 | 2017-05-30 | OPKO Biologies Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
| TWI604850B (zh) | 2009-10-05 | 2017-11-11 | 菲瑞茵國際中心股份有限公司 | 藥學製劑 |
| EP2325194A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | Glycotope GmbH | Process for the purification of glycoproteins |
| EP2417982A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-15 | Ferring B.V. | Stabilization of gonadotropins |
| WO2012127500A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for spermatogenesis |
| WO2012127501A2 (en) * | 2011-03-11 | 2012-09-27 | Sanzyme Limited | Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation |
| CN103619358B (zh) | 2011-03-31 | 2017-02-15 | 辉凌公司 | 药物制剂 |
| US20120265129A1 (en) | 2011-04-15 | 2012-10-18 | Neuralight Hd, Llc | Methods for Chronic Pain Management and Treatment using HCG |
| US8680086B2 (en) | 2011-04-15 | 2014-03-25 | Neuralight Hd, Llc | Methods for chronic pain management and treatment using HCG |
| CN103930134B (zh) | 2011-07-18 | 2016-12-21 | 阿茨生物股份有限公司 | 长效促黄体激素(lh)化合物 |
| JO3092B1 (ar) | 2011-08-08 | 2017-03-15 | Ferring Bv | مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض |
| WO2013157002A1 (en) | 2012-04-19 | 2013-10-24 | Prolor Biotech Inc. | Long-acting oxyntomodulin variants and methods of producing same |
| MX2015004940A (es) | 2012-10-18 | 2015-12-09 | Neuralight Hd Llc | Tratamiento de depresion y ptsd. |
| AU2013349239B2 (en) | 2012-11-20 | 2018-04-12 | Opko Biologics Ltd. | Method of increasing the hydrodynamic volume of polypeptides by attaching to gonadotrophin carboxy terminal peptides |
| CN105142656B (zh) | 2013-03-12 | 2019-05-10 | 大日本住友制药株式会社 | 水性液体组合物 |
| WO2014159813A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Long-lived polynucleotide molecules |
| US20150158926A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-06-11 | Opko Biologics, Ltd. | Long-acting polypeptides and methods of producing and administering same |
| EP3068374A1 (en) | 2013-11-12 | 2016-09-21 | Cadila Healthcare Limited | Formulation for gonadotropins |
| WO2016061619A1 (en) * | 2014-10-21 | 2016-04-28 | Hexima Limited | A method of treatment |
| JP7096668B2 (ja) | 2015-06-19 | 2022-07-06 | オプコ バイオロジクス リミテッド | 長時間作用型凝固因子およびその製造方法 |
| GB201603280D0 (en) * | 2016-02-24 | 2016-04-13 | Ferring Bv | Stable liquid gonadotropin formulation |
| HUE064463T2 (hu) | 2016-07-11 | 2024-03-28 | Opko Biologics Ltd | Hosszantartó hatású VII. koagulációs faktor és az elõállítására vonatkozó eljárások |
| KR102558892B1 (ko) | 2016-09-13 | 2023-07-21 | 알레간 인코포레이티드 | 안정화된 비단백질 클로스트리듐 독소 조성물 |
| US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
| BR112021022860A2 (pt) | 2019-05-16 | 2022-01-18 | Ceva Sante Animale | Composições e métodos para aumentar o desempenho da reprodução em mamíferos não humanos com uso de hormônio luteinizante recombinante |
| CN114404575A (zh) * | 2020-12-07 | 2022-04-29 | 苏州智核生物医药科技有限公司 | 一种重组人促甲状腺素注射液 |
| CN117783545A (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-29 | 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 | 经封闭剂封闭的软质材料、容器、液态校准品及检测试剂盒 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4357934A (en) * | 1980-07-23 | 1982-11-09 | The Curators Of The University Of Missouri | Method of treating male infertility |
| US4457916A (en) * | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| IT1206302B (it) * | 1987-06-26 | 1989-04-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Ormone follicolo-stimolante urinario |
| US5997856A (en) * | 1988-10-05 | 1999-12-07 | Chiron Corporation | Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins |
| ATE148171T1 (de) * | 1989-02-21 | 1997-02-15 | Univ Washington | Modifizierte formen von fortpflanzungshormonen |
| US5338835A (en) * | 1989-02-21 | 1994-08-16 | Washington University | CTP-extended form of FSH |
| US5114948A (en) * | 1989-10-19 | 1992-05-19 | Eli Lilly And Company | Stabilized pergolide compositions |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5384132A (en) * | 1990-03-20 | 1995-01-24 | Akzo N.V. | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
| IT1250075B (it) * | 1991-12-18 | 1995-03-30 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti gonadotropine. |
| AU679913B2 (en) * | 1992-04-30 | 1997-07-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Stable polypeptide composition |
| US5281198A (en) * | 1992-05-04 | 1994-01-25 | Habley Medical Technology Corporation | Pharmaceutical component-mixing delivery assembly |
| RU2062619C1 (ru) * | 1994-02-08 | 1996-06-27 | Курский сельскохозяйственный институт им.проф.И.И.Иванова | Способ получения препарата фолликулостимулирующего гормона из аденогипофизов животных |
| EP0814841B1 (en) * | 1995-03-21 | 2001-12-05 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Hcg liquid formulations |
-
1997
- 1997-12-23 TW TW086119598A patent/TW518235B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-23 IL IL12273297A patent/IL122732A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 ZA ZA9883A patent/ZA9883B/xx unknown
- 1998-01-12 ID IDP980030A patent/ID19499A/id unknown
- 1998-01-13 CN CNB981041493A patent/CN1165341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 DE DE69813322T patent/DE69813322T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 DK DK98200068T patent/DK0853945T3/da active
- 1998-01-13 ES ES98200068T patent/ES2196474T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 DE DE122010000011C patent/DE122010000011I1/de active Pending
- 1998-01-13 EP EP02079923A patent/EP1285665A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-13 PT PT98200068T patent/PT853945E/pt unknown
- 1998-01-13 AT AT98200068T patent/ATE237348T1/de active
- 1998-01-13 EP EP98200068A patent/EP0853945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-13 NZ NZ329572A patent/NZ329572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 CA CA002226803A patent/CA2226803A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-14 RU RU98100930/14A patent/RU2203086C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-14 AR ARP980100152A patent/AR011410A1/es active IP Right Grant
- 1998-01-14 AU AU52059/98A patent/AU736339B2/en not_active Expired
- 1998-01-14 MX MX9800438A patent/MX9800438A/es active IP Right Grant
- 1998-01-14 KR KR10-1998-0000785A patent/KR100498531B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 PL PL98324279A patent/PL190103B1/pl unknown
- 1998-01-14 JP JP00538998A patent/JP4353549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-14 BR BRPI9800323-2A patent/BR9800323B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 NO NO19980177A patent/NO322509B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-01-14 HU HU9800056A patent/HU227154B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-01-15 TR TR1998/00062A patent/TR199800062A2/xx unknown
- 1998-01-15 CZ CZ0013598A patent/CZ297419B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-14 US US09/006,812 patent/US5929028A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-22 SA SA98181124A patent/SA98181124B1/ar unknown
-
2010
- 2010-02-24 LU LU91655C patent/LU91655I2/fr unknown
- 2010-04-16 FR FR10C0024C patent/FR10C0024I2/fr active Active
- 2010-06-07 NO NO2010013C patent/NO2010013I2/no not_active IP Right Cessation
-
2021
- 2021-01-12 NO NO2021001C patent/NO2021001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0853945B1 (en) | Liquid gonadotropin containing formulations | |
| EP0448146B1 (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| US8664369B2 (en) | LH liquid formulations | |
| EP2533800B1 (en) | Liquid formulation of follicle stimulating hormone | |
| US5384132A (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| AU2004248931B2 (en) | Freeze-dried FSH / LH formulations | |
| US5270057A (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations | |
| ES2358330T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas de fsh y/o lh líquidas o liofilizadas junto con el tensioactivo no iónico poloxámero 188 y un agente bacteriostático. | |
| HK1010150B (en) | Liquid gonadotropin containing formulations | |
| HK1002494B (en) | Stabilized gonadotropin containing preparations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180115 |
|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20230115 |