CN114404575A - 一种重组人促甲状腺素注射液 - Google Patents

一种重组人促甲状腺素注射液 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种药物制剂，所述药物制剂包含促甲状腺素和甲硫氨酸，其中所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL以上。本申请还提供了含有所述药物制剂的试剂盒，制备所述药物制剂的方法，以及使用所述药物试剂的应用。

Description

一种重组人促甲状腺素注射液
本申请是申请日为2020年12月07日、申请号为202011417349.7、发明名称为“一种重组人促甲状腺素注射液”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种重组人促甲状腺素注射液。
背景技术
目前，分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)的发病率高，但通过手术治疗预后较乐观。在分化型甲状腺癌术后，长期进行促甲状腺素(thyroidstimulating hormone，TSH)抑制治疗可有效降低肿瘤复发的风险以及控制疾病的进展。
近年来，已通过合成重组人促甲状腺素，替代天然的人促甲状腺素。但由于TSH是一种糖蛋白分子，其生物活性容易受到环境因素的影响，合成和储存条件十分苛刻。因此使用TSH治疗的成本极高。目前商用重组人促甲状腺素产品是以粉末药剂形式提供的，使用前需由医师或药师配成溶液施用。但这种重组人促甲状腺素溶液的氧化速度非常快，只能现用现配，配制后很难保证其生物活性，重组人促甲状腺素的储存难度增加了患者的用药成本。
因此，本领域亟需一种生物活性稳定的重组人促甲状腺素制剂及其制备方法。
发明内容
本申请提供了一种生物活性稳定的重组人促甲状腺素制剂及其制备方法。
本申请的重组人促甲状腺素药物制剂可以具有一种或多种以下组的效果：(1)具有储存稳定性；(2)具有抗氧化性；(3)具有抗降解性；(4)具有较高的安全性；(5)具有较高的促甲状腺素稳定单体的含量；(6)具有较低的降解产物、氧化产物和/或聚体的含量。
一方面，本申请提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含促甲状腺素和甲硫氨酸，其中所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL以上。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其中所述甲硫氨酸包含L-甲硫氨酸。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL-约1.5mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.02mg/mL-约1.5mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL、约0.02mg/mL、约0.1mg/mL、约0.2mg/mL或约1.5mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.1mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素选自以下组：从哺乳动物中分离的促甲状腺素、和重组的哺乳动物促甲状腺素。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素包含细胞表达的重组人促甲状腺素。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素包含哺乳细胞表达的重组人促甲状腺素。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素包含中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的重组人促甲状腺素。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.45mg/mL-约1.8mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.9mg/mL-约1.8mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.45mg/mL、约0.9mg/mL或约1.8mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.9mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述药物制剂的pH在约6.5和约7.5之间。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述药物制剂的pH在约6.5和约7.0之间。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述药物制剂的pH为约6.5或约7.0。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述药物制剂的pH为约7.0。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其还包含缓冲剂。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述缓冲剂包含磷酸盐缓冲液。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述缓冲剂包含pH在约6.5和约7.5之间的磷酸盐缓冲液。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述缓冲剂的浓度为约20mM。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述缓冲剂的pH为约7.0。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述缓冲剂包含以下组：Na2HPO4·12H2O、和NaH2PO4·H2O。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述Na2HPO4·12H2O的浓度为约2.25mg/mL-约6.82mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述NaH2PO4·H2O的浓度为约0.13mg/mL-约1.90mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述Na2HPO4·12H2O的浓度为约2.25mg/mL-约4.12mg/mL，所述NaH2PO4·H2O的浓度为约1.16mg/mL-约1.90mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述Na2HPO4·12H2O的浓度为约4.12mg/mL，所述NaH2PO4·H2O的浓度为约1.16mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压不超过600mOsmoL/kg。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压在约270mOsmoL/kg和约590mOsmoL/kg之间。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压在约270mOsmoL/kg和约400mOsmoL/kg之间。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压在约270mOsmoL/kg和约300mOsmoL/kg之间。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压选自以下组：约276、约284、约362、约372、约417、约432、约453、约459、约498、约516、约535、约586、和约588mOsmoL/kg。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压选自以下组：约276mOsmoL/kg、和约284mOsmoL/kg。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其渗透压为约276mOsmoL/kg。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其还包含稳定剂。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述稳定剂选自以下组：甘露醇和氯化钠。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约0mg/mL-约50mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约15mg/mL-约45mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约15mg/mL-约30mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约0mg/mL、约15mg/mL、约30mg/mL、约45mg/mL或约50mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约30mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约12mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约10mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约9.5mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约7.5mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约5mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL、约5mg/mL、约7.5mg/mL、约9.5mg/mL、约10mg/mL或约12mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述述氯化钠的浓度为约2mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其还包含表面活性剂。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述表面活性剂选自以下组：泊洛沙姆188，和吐温20。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述泊洛沙姆188的浓度为约0mg/mL-约0.1mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，所述吐温20的浓度为约0mg/mL-约0.2mg/mL。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、约20mM缓冲剂、浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠，pH在约6.5和约7.5之间。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约20mM的pH为约7.0的缓冲剂、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约4.12mg/mL的Na2HPO4·12H2O，约1.16mg/mL的NaH2PO4·H2O、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其剂型包含注射剂。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其剂型包含液体针剂。
在某些实施方式中，本申请的药物制剂，其剂型包含水针剂。
另一方面，本申请提供了一种试剂盒，其包含本申请的药物制剂。
另一方面，本申请提供了一种制备本申请药物制剂的方法，包括向促甲状腺素中加入甲硫氨酸、向甲硫氨酸中加入促甲状腺素和/或同时加入甲硫氨酸与促甲状腺素。
在某些实施方式中，还包括加入pH为约7.0的缓冲剂、甘露醇、氯化钠和水。
在某些实施方式中，所述药物制剂包含注射剂。
在某些实施方式中，本申请的方法还包括将所述药物制剂灌装于预充针或注射剂瓶内。
在某些实施方式中，按照约0.5mL-约2.0mL/瓶灌装所述药物制剂于注射剂瓶内。
在某些实施方式中，按照约1.2mL/瓶灌装所述药物制剂于注射剂瓶内。
在某些实施方式中，本申请的方法还包括将所述注射剂瓶密封。
在某些实施方式中，按照约0.1mL-约2.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
在某些实施方式中，按照约0.5mL-约2.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
在某些实施方式中，按照约0.5mL-约1.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
在某些实施方式中，按照约0.5mL/、约1.0mL/支、或约2.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
在某些实施方式中，按照约1.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
另一方面，本申请提供了一种影响甲状腺素水平的方法，包括向受试者施用本申请的药物制剂。
在某些实施方式中，本申请的方法，所述影响甲状腺素水平包括提高和/或维持影响甲状腺素水平。
另一方面，本申请提供了一种影响甲状腺的方法，包括向受试者施用本申请的药物制剂。
在某些实施方式中，所述影响甲状腺包括影响甲状腺的体积、影响甲状腺的功能和/或影响甲状腺的血液供应。
在某些实施方式中，所述甲状腺的功能包括甲状腺合成和/或分泌甲状腺素。
另一方面，本申请提供了一种影响甲状腺细胞的方法，包括向受试者施用本申请的药物制剂。
在某些实施方式中，所述影响甲状腺细胞包括影响甲状腺细胞的增殖和/或影响甲状腺细胞的功能。
在某些实施方式中，所述甲状腺细胞的功能包括甲状腺细胞合成和/或分泌甲状腺素。
另一方面，本申请提供了一种本申请所述的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中诊断、辅助诊断、预防、辅助治疗和/或治疗甲状腺疾病。
在某些实施方式中，所述甲状腺疾病包括自身免疫性甲状腺病和/或甲状腺癌。
在某些实施方式中，所述甲状腺疾病包括甲状腺功能减退症。
在某些实施方式中，所述甲状腺疾病包括甲状腺功能减退伴发的精神障碍。
在某些实施方式中，所述甲状腺疾病包括甲状腺肿大。
在某些实施方式中，所述甲状腺疾病包括桥本氏病。
在某些实施方式中，所述甲状腺疾病包括分化型甲状腺癌(differentiatedthyroid carcinoma，DTC)。
本领域技术人员能够从下文的详细描述中容易地洞察到本申请的其它方面和优势。下文的详细描述中仅显示和描述了本申请的示例性实施方式。如本领域技术人员将认识到的，本申请的内容使得本领域技术人员能够对所公开的具体实施方式进行改动而不脱离本申请所涉及发明的精神和范围。相应地，本申请的附图和说明书中的描述仅仅是示例性的，而非为限制性的。
附图说明
本申请所涉及的发明的具体特征如所附权利要求书所显示。通过参考下文中详细描述的示例性实施方式和附图能够更好地理解本申请所涉及发明的特点和优势。对附图简要说明书如下：
图1显示的是本申请的试验一的8种处方的样品，高温40±2℃的第0天和第14天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量结果。
图2显示的是本申请的试验一的8种处方的样品，通过SE-HPLC检测高温40±2℃的第0天、第14天和第28天促甲状腺素样品中的主峰含量的结果。
图3显示的是本申请的试验一的8种处方的样品，通过SE-HPLC检测高温40±2℃的第0天、第14天和第28天促甲状腺素样品中的聚体含量的结果。
图4显示的是本申请的试验一的8种处方的样品，通过SE-HPLC检测高温40±2℃的第0天、第14天和第28天促甲状腺素样品中的降解含量的结果。
图5显示的是本申请的试验一的8种处方的样品，高温40±2℃的第0天和第14天促甲状腺素样品中检测促甲状腺素蛋白含量。
图6显示的是本申请的试验二的12种处方的样品，25±2℃条件下第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量检测结果。
图7显示的是本申请的试验二的12种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的主峰含量的结果。
图8显示的是本申请的试验二的12种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的聚体含量的结果。
图9显示的是本申请的试验二的12种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的降解含量的结果。
图10显示的是本申请的试验三的3种处方的样品，25±2℃条件下第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量检测结果。
图11显示的是本申请的试验三的3种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的主峰含量的结果。
图12显示的是本申请的试验三的3种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的聚体含量的结果。
图13显示的是本申请的试验四的处方1、2、3和4的样品，40±2℃条件下第0天和第30天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量检测结果。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本申请发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所公开的内容容易地了解本申请发明的其他优点及效果。
术语定义
在本申请中，术语“表达”通常是指宿主细胞内发生的转录和/或翻译。宿主细胞中想要的产物的转录水平可基于细胞中存在的相应mRNA的量来测定。例如，可通过PCR或Northern杂交(见，Sambrook等人，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press，New York(1989))来对从选定的序列转录的mRNA加以定量。可通过多种方法来对选定的序列编码的蛋白质加以定量，例如，通过ELISA，通过针对蛋白质生物学活性加以检测，或者通过使用独立于此类活性的检测，例如，Western印迹或放射性免疫测定(测定方法中使用识别并结合蛋白质的抗体)(见，前文的Sambrook等人，1989)。例如，本申请的促甲状腺素可以在哺乳动物细胞中表达，例如，本申请的促甲状腺素可以在小鼠细胞中表达，例如，本申请的促甲状腺素可以在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达。
在本申请中，术语“表面活性剂”通常是指具有两性结构的有机物。它们可以由溶解倾向相反的基团组成，可以是油溶性烃链和水溶性离子基团组成。可根据表面活性部分的电荷将表面活性剂分成阴离子、阳离子和非离子型表面活性剂。表面活性剂可以用作各种药物组合物和生物材料制剂的湿润剂、乳化剂、增溶剂和分散剂。例如，本申请的表面活性剂可以包含离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂，例如，本申请的表面活性剂可以包含聚氧乙烯型、多元醇型、烷醇酰胺型、聚醚型和/或氧化胺型表面活性剂，例如，本申请的表面活性剂可以包含泊洛沙姆188和/或吐温20。
在本申请中，术语“促甲状腺素”、“促甲状腺激素”可以互换，本申请的“促甲状腺素”(Thyroid-stimulating hormone,TSH或Thyrotropin)通常是指由垂体前叶当中的促甲状腺细胞分泌的肽类激素。例如，本申请的促甲状腺激素可包括人促甲状腺素(hTSH)。hTSH可以是人垂体分泌的大分子糖蛋白，其包含约210个氨基酸，可以由α链和β链组成。α链可以为促甲状腺素和促性腺素共有，而β链可以为促甲状腺素特有。人体内源性促甲状腺素作用位点可以是甲状腺细胞及含有促甲状腺素受体的甲状腺癌细胞。促甲状腺素的生理性作用可以包括促进甲状腺素的合成和释放、增强甲状腺细胞的钠/碘共同转运体(NIS)和过氧化物酶的活性、增加甲状腺球蛋白(Tg)合成和/或酪氨酸碘化等多个环节；促甲状腺素可以促进甲状腺上皮细胞的代谢及胞内核酸和蛋白质合成，使细胞增生和/或腺体增大。在本申请中，术语“重组人促甲状腺素”(Recombinant Human Thyroid Stimulating Hormone，rhTSH)通常是指将包含人促甲状腺素的核苷酸序列引入宿主细胞并表达获得的人促甲状腺素。例如，重组人促甲状腺素可以包括重组人促甲状腺素α亚基(编码其的GeneID可以是7252)、重组人促甲状腺素β亚基、或其组合。例如，本申请的重组人促甲状腺素可以包含美国专利5,840,566中所描述的重组人促甲状腺素。例如，本申请的重组人促甲状腺素可以包含美国专利5,674,711中所描述的重组人促甲状腺素。例如，本申请的促甲状腺素可以包含促甲状腺素的各种同源物以及来自各个物种的促甲状腺素。例如，本申请的促甲状腺素可以包含促甲状腺素的功能活性片段，例如，本申请中的促甲状腺素可以包含促甲状腺素α亚基(例如NP_000726.1)、促甲状腺素β亚基(例如NP_000540.2)、或其组合。
在本申请中，术语“缓冲剂”通常是指允许液体制剂抵抗pH变化的试剂。在某些实施方案中，添加的缓冲剂允许液体制剂通过其酸-碱共轭组份的作用而抵抗pH变化。例如，本申请的缓冲剂可以包含磷酸盐缓冲液。
在本申请中，术语“磷酸盐缓冲液”通常是指包含磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠或其水合物的缓冲剂。
在本申请中，术语“甲硫氨酸”通常是指α-氨基-γ-甲硫丁酸。例如，本申请的甲硫氨酸可以包含D构型和/或L构型。
在本申请中，术语“甲状腺”通常是指一种内分泌器官。甲状腺通常位于颈部甲状软骨下方，气管两旁。甲状腺可以具有控制能量使用的速度、制造蛋白质、调节身体对其他荷尔蒙的敏感性的作用。甲状腺可以制造甲状腺素，可以调控代谢、生长速率还有调解其他的身体系统。甲状腺也可以生产降钙素(Calcitonin)，调节体内钙的平衡。
在本申请中，术语“甲状腺的功能”或“甲状腺功能”通常是指甲状腺在动物体内发挥的作用。例如，本申请的甲状腺功能可以包含合成、分泌和/或释放甲状腺素。例如，本申请的甲状腺功能可以包含合成、分泌和/或释放甲状腺素。
在本申请中，术语“甲状腺素水平”通常是指甲状腺素在动物体内的含量。例如，本申请的甲状腺素水平可以是甲状腺素在细胞内和/或细胞外的浓度。例如，本申请的甲状腺素水平可以是甲状腺素在组织内和/或组织外的浓度。例如，本申请的甲状腺素水平可以是甲状腺素在血清中的浓度。
在本申请中，术语“泊洛沙姆”通常是指由聚环氧丙烷(PPO)中心疏水链和侧接的两个聚环氧乙烷(PEO)亲水链构成的非离子三嵌段共聚物，各PPO或PEO链可以具有不同的分子量。例如，泊洛沙姆可以是泊洛沙姆188，泊洛沙姆中PPO链具有1800g/mol的分子量和80％(w/w)的PEO含量的泊洛沙姆。
在本申请中，术语“渗透压”通常是指溶解的溶质颗粒在水溶液中的渗透压的度量。溶质颗粒可以包括离子和非电离的分子。渗透压度可以表示为溶于1kg溶液的渗透活性颗粒的浓度(即，渗透压克分子)(38℃时，1mOsm/kg H2O相当于19mm Hg的渗透压)。在本申请中，缩写“mOsm”通常是指“毫渗透压克分子/kg溶液”。
在本申请中，术语“pH”通常是指液体中氢离子浓度指数，例如可以是指溶液中氢离子的总数和总物质的量的比。在本申请中，pH可以通过pH指示剂、pH试纸和/或pH计进行测定。
在本申请中，术语“生物活性”通常是指分子影响与生物体(包括但不限于病毒、细菌、噬菌体、转座子、朊病毒、昆虫、真菌、植物、动物和人)相关的生物系统的任何物理或生物化学特性、通路、分子或相互作用的能力。例如，本申请的生物活性可以是指促甲状腺素促进生长发育、影响代谢率和/或影响神经功能。例如，本申请的促甲状腺素的生物活性可以受到促甲状腺素的降解产物、氧化产物和/或聚体的含量的影响，例如促甲状腺素的降解产物、氧化产物和/或聚体增加可以造成促甲状腺素的生物活性的下降。
本申请中，术语“施用”通常是指通过任意引入或递送途径将本申请药物制剂引入受试者的身体中。可以采用本领域技术人员已知的用于使细胞、器官或组织与本申请的药物组合接触的任何方法。本申请的施用可以包括而不限于静脉脉内、动脉内、鼻内、腹内、静脉内、肌内、皮下透皮或口服。本申请的施用可以包括而不限于臀部肌肉注射。每日剂量可以划分成一个、两个或更多个合适形式的剂量以在某个时间段期间的一个、两个或更多个时间施用。
在本申请中，术语“试剂盒”通常是指一起被包装在容器、接受器或其它容器中的两种或更多种组分，其包含本申请的药物制剂。例如，试剂盒可以包含本申请的药物制剂。
在本申请中，术语“受试者”通常是指动物，通常可以是哺乳动物，诸如人、非人灵长类动物(猿、长臂猿、大猩猩、黑猩猩、猩猩、猕猴)、家畜(狗和猫)、农场动物(家禽如鸡和鸭、马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。人受试者可以包括胎儿、新生儿、婴儿、青少年和成人受试者。受试者可以包括动物疾病模型，例如小鼠模型，和本领域技术人员已知的其它动物模型。
在本申请中，术语“吐温”通常是指聚山梨醇酯表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物，例如吐温20可以是聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)。聚氧乙烯”后的数字20可以是指分子中发现的氧乙烯-(CH2CH2O)-基团的总数量。“聚山梨醇酯”后的数字可以是指涉及与分子的聚氧乙烯脱水山梨糖醇部分相关的脂肪酸的类型。例如，单月桂酸酯可以由20表示，单棕榈酸酯可以由40表示，单硬脂酸酯可以由60表示，单油酸酯可以由80表示。例如，本申请的吐温20可以被另一种洗涤剂或表面活性剂取代，例如吐温40、吐温60和/或吐温80。
在本申请中，术语“稳定剂”通常是指保护活性药物成分和/或制剂在制造、储存和/或应用中稳定的药用赋形剂。稳定剂可以包括但不限于盐和/或多元醇类。例如，稳定剂可以包括氯化钠和/或甘露醇。
在本申请中，术语“药物制剂”通常是指一种组合物，本申请的组合物处于这类形式从而允许有效成分的生物活性有效，并且不含有对于将会施用该制剂的受试者不可接受地有毒的额外组分。本发明提供了一种药物制剂，本申请的药物制剂中含有重组人促甲状腺素以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在本申请中，术语“注射剂”通常是指供注入体内的溶液、乳浊液和/或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
在本申请中，术语“液体针剂”或“注射液体针剂”通常是指供注入体内的溶液、乳浊液和/或混悬液。例如，液体针剂可以是将药物配制成溶液、乳浊液和/或混悬液，并可以装入注射剂瓶或多剂量容器中而成的制剂。
在本申请中，术语“水针剂”或“注射水针剂”通常是指供注入体内的溶液。例如，水针剂可以是将药物配制成溶液，并可以装入注射剂瓶或多剂量容器中而成的制剂。
在本申请中，术语“注射剂瓶”通常是指装入药物的任何容器。例如，本申请的注射剂瓶可以是玻璃瓶。例如，本申请的注射剂瓶可以是安瓿瓶。例如，本申请的注射剂瓶可以是装入本申请的药物制剂的安瓿瓶。
在本申请中，术语“预充针”通常是指一种装入药物的预充式注射器。例如，本申请的预充针可以是装入本申请的药物制剂的注射器。
在本申请中，术语“预防”通常是指预防个体病症的一种或多种症状的复发、发作或发展。例如，可以是预防甲状腺疾病的复发、发作或发展。
在本申请中，术语“辅助治疗”通常是指用于增强主要治疗效果和/或恢复健康。本申请的恢复健康可以包含恢复受试者的器官(和/或组织)的体积、功能和/或血液供应。本申请的辅助治疗可以是在主要治疗之前、之后和/或同时进行。本申请的主要治疗可以包含但不限于手术治疗、药物治疗和/或放射治疗。例如，辅助治疗可以是在甲状腺疾病的主要治疗前后，可以使用本申请的药物制剂用于增强主要治疗效果和/或恢复受试者的健康的治疗。例如，可以包括但不限于在甲状腺癌的手术治疗前后，可以使用本申请的药物制剂用于恢复受试者的甲状腺功能。
在本申请中，“辅助诊断”通常是指可以有助于作出关于症状或疾患的特定类型的存在或性质的临床确定的方法。例如，本申请的药物制剂可以用于甲状腺疾病的辅助诊断。
在本申请中，术语“诊断”通常是指检测疾病或病症，或测定疾病或病症的状态或程度。术语“诊断”也包括检测疾病或病症的诱因，测定药物治疗的治疗效果，或预测对药物治疗或异生素的响应模式。例如，可以是检测、或测定甲状腺疾病的状态或程度。
在本申请中，“重量份”或“重量份数”可互换使用，本申请的重量份可以是任何一个固定的以微克、毫克、克数或千克数表示重量(如1μg、1mg、1g、2g、5g、或kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在本申请的组合物，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。
此外，在溶液状态时，上述“重量份”也可以换算成为“摩尔数”；“重量份比”也可以换算成为“摩尔浓度比”。本申请的重量份比的重量单位可以是：千克(kg)、毫克(mg)、微克(μg)等任一重量单位；摩尔(浓度)比的摩尔单位可以是：摩(M)、毫摩(mM)、微摩(μM)等任一摩尔浓度单位。
在本申请中，术语“包含”通常是指包括明确指定的特征，但不排除其他要素。
在本申请中，术语“约”通常是指在指定数值以上或以下0.5％-10％的范围内变动，例如在指定数值以上或以下约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、或约10％的范围内变动。
发明详述
一方面，本申请提供一种药物制剂，本申请的药物制剂包含促甲状腺素和甲硫氨酸。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸可以包含L-甲硫氨酸。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为0.005mg/mL以上。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以至少为约0.001mg/mL、至少为约0.002mg/mL、至少为约0.003mg/mL、至少为约0.004mg/mL、至少为约0.005mg/mL、至少为约0.01mg/mL、至少为约0.02mg/mL、至少为约0.03mg/mL、至少为约0.04mg/mL、至少为约0.05mg/mL、至少为约0.1mg/mL、至少为约0.15mg/mL、至少为约0.2mg/mL、至少为约0.3mg/mL、至少为约0.4mg/mL、至少为约0.5mg/mL、至少为约1mg/mL、至少为约1.5mg/mL、至少为约2mg/mL、至少为约2.5mg/mL、至少为约3mg/mL、至少为约3.5mg/mL、至少为约4mg/mL、至少为约4.5mg/mL、至少为约5mg/mL、至少为约5.5mg/mL、至少为约6mg/mL、至少为约6.5mg/mL、至少为约7mg/mL、至少为约7.5mg/mL、至少为约8mg/mL、至少为约8.5mg/mL、至少为约9mg/mL、至少为约9.5mg/mL、至少为约10mg/mL、至少为约11mg/mL、至少为约12mg/mL、至少为约13mg/mL、至少为约14mg/mL、至少为约15mg/mL、至少为约16mg/mL、至少为约17mg/mL、至少为约18mg/mL、至少为约19mg/mL、至少为约20mg/mL、至少为约21mg/mL、至少为约22mg/mL、至少为约23mg/mL、至少为约24mg/mL、至少为约25mg/mL、至少为约30mg/mL、至少为约35mg/mL、至少为约40mg/mL、至少为约45mg/mL、至少为约50mg/mL、至少为约55mg/mL、至少为约60mg/mL、至少为约65mg/mL、至少为约70mg/mL、至少为约75mg/mL、至少为约80mg/mL、至少为约85mg/mL、至少为约90mg/mL、至少为约95mg/mL、至少为约100mg/mL，或更多。
在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为约0.005mg/mL-约1.5mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为约0.001mg/mL-约10mg/mL、约0.002mg/mL-约10mg/mL、约0.003mg/mL-约10mg/mL、约0.004mg/mL-约10mg/mL、约0.005mg/mL-约10mg/mL、约0.01mg/mL-约10mg/mL、约0.001mg/mL-约0.2mg/mL、约0.002mg/mL-约0.2mg/mL、约0.003mg/mL-约0.2mg/mL、约0.004mg/mL-约0.2mg/mL、约0.005mg/mL-约0.2mg/mL、约0.01mg/mL-约0.2mg/mL、约0.02mg/mL-约0.2mg/mL、约0.03mg/mL-约0.2mg/mL、约0.04mg/mL-约0.2mg/mL、约0.05mg/mL-约0.2mg/mL、约0.02mg/mL-约10mg/mL、约0.03mg/mL-约10mg/mL、约0.04mg/mL-约10mg/mL、约0.05mg/mL-约10mg/mL、约0.1mg/mL-约10mg/mL、约0.15mg/mL-约10mg/mL、约0.2mg/mL-约10mg/mL、约0.3mg/mL-约10mg/mL、约0.4mg/mL-约10mg/mL、约0.5mg/mL-约10mg/mL、约1mg/mL-约10mg/mL、约1.5mg/mL-约10mg/mL、约2mg/mL-约10mg/mL、约2.5mg/mL-约10mg/mL、约3mg/mL-约10mg/mL、约3.5mg/mL-约10mg/mL、约4mg/mL-约10mg/mL、约4.5mg/mL-约10mg/mL、约5mg/mL-约10mg/mL、约5.5mg/mL-约10mg/mL、约6mg/mL-约10mg/mL、约6.5mg/mL-约10mg/mL、约7mg/mL-约10mg/mL、约7.5mg/mL-约10mg/mL、约8mg/mL-约10mg/mL、约8.5mg/mL-约10mg/mL、约9mg/mL-约10mg/mL、约9.5mg/mL-约10mg/mL、或约9.9mg/mL-约10mg/mL。
在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为约0.001mg/mL-约2mg/mL、约0.002mg/mL-约2mg/mL、约0.003mg/mL-约2mg/mL、约0.004mg/mL-约2mg/mL、约0.005mg/mL-约2mg/mL、约0.01mg/mL-约2mg/mL、约0.02mg/mL-约2mg/mL、约0.03mg/mL-约2mg/mL、约0.04mg/mL-约2mg/mL、约0.05mg/mL-约2mg/mL、约0.1mg/mL-约2mg/mL、约0.15mg/mL-约2mg/mL、约0.2mg/mL-约2mg/mL、约0.3mg/mL-约2mg/mL、约0.4mg/mL-约2mg/mL、约0.5mg/mL-约2mg/mL、约1mg/mL-约2mg/mL、或约1.5mg/mL-约2mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为约0.001mg/mL-约1.5mg/mL、约0.002mg/mL-约1.5mg/mL、约0.003mg/mL-约1.5mg/mL、约0.004mg/mL-约1.5mg/mL、约0.005mg/mL-约1.5mg/mL、约0.01mg/mL-约1.5mg/mL、约0.02mg/mL-约1.5mg/mL、约0.03mg/mL-约1.5mg/mL、约0.04mg/mL-约1.5mg/mL、约0.05mg/mL-约1.5mg/mL、约0.1mg/mL-约1.5mg/mL、约0.15mg/mL-约1.5mg/mL、约0.2mg/mL-约1.5mg/mL、约0.3mg/mL-约1.5mg/mL、约0.4mg/mL-约1.5mg/mL、约0.5mg/mL-约1.5mg/mL、或约1mg/mL-约1.5mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为约0.001mg/mL-约0.2mg/mL、约0.002mg/mL-约0.2mg/mL、约0.003mg/mL-约0.2mg/mL、约0.004mg/mL-约0.2mg/mL、约0.005mg/mL-约0.2mg/mL、约0.01mg/mL-约0.2mg/mL、约0.02mg/mL-约0.2mg/mL、约0.03mg/mL-约0.2mg/mL、约0.04mg/mL-约0.2mg/mL、约0.05mg/mL-约0.2mg/mL、约0.1mg/mL-约0.2mg/mL、或约0.15mg/mL-约0.2mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以为约0.001mg/mL-约0.1mg/mL、约0.002mg/mL-约0.1mg/mL、约0.003mg/mL-约0.1mg/mL、约0.004mg/mL-约0.1mg/mL、约0.005mg/mL-约0.1mg/mL、约0.01mg/mL-约0.1mg/mL、约0.02mg/mL-约0.1mg/mL、约0.03mg/mL-约0.1mg/mL、约0.04mg/mL-约0.1mg/mL、或约0.05mg/mL-约0.1mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甲硫氨酸的浓度可以约0.1mg/mL-0.15mg/mL、约0.1mg/mL-0.2mg/mL、约0.1mg/mL-0.3mg/mL、约0.1mg/mL-0.4mg/mL、约0.1mg/mL-0.5mg/mL、约0.1mg/mL-1mg/mL、约0.1mg/mL-1.5mg/mL、约0.1mg/mL-2mg/mL、约0.1mg/mL-2.5mg/mL、约0.1mg/mL-3mg/mL、约0.1mg/mL-3.5mg/mL、约0.1mg/mL-4mg/mL、约0.1mg/mL-4.5mg/mL、约0.1mg/mL-5mg/mL、约0.1mg/mL-5.5mg/mL、约0.1mg/mL-6mg/mL、约0.1mg/mL-6.5mg/mL、约0.1mg/mL-7mg/mL、约0.1mg/mL-7.5mg/mL、约0.1mg/mL-8mg/mL、约0.1mg/mL-8.5mg/mL、约0.1mg/mL-9mg/mL、约0.1mg/mL-9.5mg/mL、或约0.1mg/mL-10mg/mL。
在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以选自以下组：从哺乳动物中分离的促甲状腺素、和重组的哺乳动物促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含细胞表达的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含哺乳细胞表达的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含小鼠细胞表达的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含转染后的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素可以包含转染了重组人促甲状腺素表达载体后的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的氨基酸序列在已有文献中记载。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的氨基酸序列可以包含美国专利号为5,840,566中所描述的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的氨基酸序列可以包含美国专利号为5,674,711中所描述的重组人促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的氨基酸序列可以包括以下组：重组人促甲状腺素α亚基、重组人促甲状腺素β亚基、和其组合。重组人促甲状腺素的工作参比品可以根据中国药典制备，通常是指一个足够稳定且适合临床试验的批次，本申请中的工作参比品可以按照中国药典对蛋白浓度、纯度和生物学活性进行了标定，生物学活性可以是按照中国药典与WHO国际标准品的促甲状腺素进行比较而标定的。例如促甲状腺素的国际标准品可以选自以下组：NIBSC参照制品00/504、NIBSC参照制品81/565、NIBSC参照制品94/674、和NIBSC参照制品03/192。
在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的浓度可以为约0.45mg/mL-约1.8mg/mL。在一种实施方式中，促甲状腺素的浓度可以至少为约0.01mg/mL、至少为约0.02mg/mL、至少为约0.03mg/mL、至少为约0.04mg/mL、至少为约0.05mg/mL、至少为约0.1mg/mL、至少为约0.15mg/mL、至少为约0.2mg/mL、至少为约0.3mg/mL、至少为约0.4mg/mL、至少为约0.5mg/mL、至少为约0.6mg/mL、至少为约0.7mg/mL、至少为约0.8mg/mL、至少为约0.9mg/mL、至少为约1mg/mL、至少为约1.1mg/mL、至少为约1.2mg/mL、至少为约1.3mg/mL、至少为约1.4mg/mL、至少为约1.5mg/mL、至少为约2mg/mL、至少为约2.5mg/mL、至少为约3mg/mL、至少为约3.5mg/mL、至少为约4mg/mL、至少为约4.5mg/mL、至少为约5mg/mL、至少为约5.5mg/mL、至少为约6mg/mL、至少为约6.5mg/mL、至少为约7mg/mL、至少为约7.5mg/mL、至少为约8mg/mL、至少为约8.5mg/mL、至少为约9mg/mL、至少为约9.5mg/mL、至少为约10mg/mL，或以上。
在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的浓度可以约0.01mg/mL-约5mg/mL、约0.02mg/mL-约5mg/mL、约0.03mg/mL-约5mg/mL、约0.04mg/mL-约5mg/mL、约0.05mg/mL-约5mg/mL、约0.1mg/mL-约5mg/mL、约0.15mg/mL-约5mg/mL、约0.2mg/mL-约5mg/mL、约0.3mg/mL-约5mg/mL、约0.4mg/mL-约5mg/mL、约0.5mg/mL-约5mg/mL、约0.6mg/mL-约5mg/mL、约0.7mg/mL-约5mg/mL、约0.8mg/mL-约5mg/mL、约0.9mg/mL-约5mg/mL、约1mg/mL-约5mg/mL、约1.1mg/mL-约5mg/mL、约1.2mg/mL-约5mg/mL、约1.3mg/mL-约5mg/mL、约1.4mg/mL-约5mg/mL、约1.5mg/mL-约5mg/mL、约2mg/mL-约5mg/mL、约2.5mg/mL-约5mg/mL、约3mg/mL-约5mg/mL、约3.5mg/mL-约5mg/mL、约4mg/mL-约5mg/mL、或约4.5mg/mL-约5mg/mL。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的浓度可以约0.01mg/mL-1.8mg/mL、约0.02mg/mL-1.8mg/mL、约0.03mg/mL-1.8mg/mL、约0.04mg/mL-1.8mg/mL、约0.05mg/mL-1.8mg/mL、约0.1mg/mL-1.8mg/mL、约0.15mg/mL-1.8mg/mL、约0.2mg/mL-1.8mg/mL、约0.3mg/mL-1.8mg/mL、约0.4mg/mL-1.8mg/mL、约0.5mg/mL-1.8mg/mL、约0.6mg/mL-1.8mg/mL、约0.7mg/mL-1.8mg/mL、约0.8mg/mL-1.8mg/mL、约0.9mg/mL-1.8mg/mL、约1mg/mL-1.8mg/mL、约1.1mg/mL-1.8mg/mL、约1.2mg/mL-1.8mg/mL、约1.3mg/mL-1.8mg/mL、约1.4mg/mL-1.8mg/mL、或约1.5mg/mL-1.8mg/mL。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的浓度可以约0.01mg/mL-0.9mg/mL、约0.02mg/mL-0.9mg/mL、约0.03mg/mL-0.9mg/mL、约0.04mg/mL-0.9mg/mL、约0.05mg/mL-0.9mg/mL、约0.1mg/mL-0.9mg/mL、约0.15mg/mL-0.9mg/mL、约0.2mg/mL-0.9mg/mL、约0.3mg/mL-0.9mg/mL、约0.4mg/mL-0.9mg/mL、约0.5mg/mL-0.9mg/mL、约0.6mg/mL-0.9mg/mL、约0.7mg/mL-0.9mg/mL、约0.8mg/mL-0.9mg/mL、约0.81mg/mL-0.9mg/mL、约0.82mg/mL-0.9mg/mL、约0.83mg/mL-0.9mg/mL、约0.84mg/mL-0.9mg/mL、约0.85mg/mL-0.9mg/mL、约0.86mg/mL-0.9mg/mL、约0.87mg/mL-0.9mg/mL、约0.88mg/mL-0.9mg/mL、或约0.89mg/mL-0.9mg/mL。在一种实施方式中，本申请的促甲状腺素的浓度可以约0.9mg/mL-约0.91mg/mL、约0.9mg/mL-约0.92mg/mL、约0.9mg/mL-约0.93mg/mL、约0.9mg/mL-约0.91mg/mL、约0.9mg/mL-约0.95mg/mL、约0.9mg/mL-约0.96mg/mL、约0.9mg/mL-约0.97mg/mL、约0.9mg/mL-约0.98mg/mL、约0.9mg/mL-约0.99mg/mL、约0.9mg/mL-约1mg/mL、约0.9mg/mL-约1.1mg/mL、约0.9mg/mL-约1.2mg/mL、约0.9mg/mL-约1.3mg/mL、约0.9mg/mL-约1.4mg/mL、约0.9mg/mL-约1.5mg/mL、约0.9mg/mL-约2mg/mL、约0.9mg/mL-约2.5mg/mL、约0.9mg/mL-约3mg/mL、约0.9mg/mL-约3.5mg/mL、约0.9mg/mL-约4mg/mL、或约0.9mg/mL-约4.5mg/mL。
在另一方面，本申请的药物制剂的pH可以在约6.5和约7.5之间。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的pH可以为约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、或约7.5。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的pH可以为约6.5和约7.5之间、约6.6和约7.5之间、约6.7和约7.5之间、约6.8和约7.5之间、约6.9和约7.5之间、约7.0和约7.5之间、约7.1和约7.5之间、约7.2和约7.5之间、约7.3和约7.5之间、约7.4和约7.5之间、或约7.45和约7.5之间。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的pH可以为约6.5和约7.0之间、约6.6和约7.0之间、约6.7和约7.0之间、约6.8和约7.0之间、约6.9和约7.0之间、或约6.95和约7.0之间。
在另一方面，本申请的药物制剂可以包含缓冲剂。在一种实施方式中，本申请的缓冲剂可以包含磷酸盐缓冲液。在一种实施方式中，本申请的缓冲剂可以为约6.5和约7.5之间、约6.6和约7.5之间、约6.7和约7.5之间、约6.8和约7.5之间、约6.9和约7.5之间、约7.0和约7.5之间、约7.1和约7.5之间、约7.2和约7.5之间、约7.3和约7.5之间、约7.4和约7.5之间、或约7.45和约7.5之间的磷酸盐缓冲液。在一种实施方式中，本申请的缓冲剂可以为约6.5和约7.0之间、约6.6和约7.0之间、约6.7和约7.0之间、约6.8和约7.0之间、约6.9和约7.0之间、或约6.95和约7.0之间的磷酸盐缓冲液。在一种实施方式中，本申请的缓冲剂可以为约7.0的磷酸盐缓冲液。在一种实施方式中，本申请的缓冲剂的浓度可以为约20mM。
在一种实施方式中，本申请的缓冲剂可以包含以下组：Na2HPO4·12H2O、和NaH2PO4·H2O。本申请的Na2HPO4·12H2O的浓度可以为约2.25mg/mL-约6.82mg/mL，本申请的NaH2PO4·H2O的浓度可以为约0.13mg/mL-约1.90mg/mL。在一种实施方式中，本申请的Na2HPO4·12H2O的浓度可以为约2.25mg/mL-约4.12mg/mL，本申请的NaH2PO4·H2O的浓度可以为约1.16mg/mL-约1.90mg/mL。当缓冲液为约pH6.5时，本申请的Na2HPO4·12H2O的浓度可以为约2.25mg/mL，本申请的NaH2PO4·H2O的浓度可以为约1.90mg/mL。当缓冲液为约pH7.0时，本申请的Na2HPO4·12H2O的浓度可以为约4.12mg/mL，本申请的NaH2PO4·H2O的浓度可以为约1.16mg/mL。当缓冲液为约pH7.5时，本申请的Na2HPO4·12H2O的浓度可以为约6.82mg/mL，本申请的NaH2PO4·H2O的浓度可以为约0.13mg/mL。
在另一方面，本申请药物制剂的渗透压可以不超过600mOsmoL/kg。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的渗透压可以不超过600mOsmoL/kg、不超过590mOsmoL/kg、不超过588mOsmoL/kg、不超过586mOsmoL/kg、不超过535mOsmoL/kg、不超过516mOsmoL/kg、不超过498mOsmoL/kg、不超过459mOsmoL/kg、不超过453mOsmoL/kg、不超过432mOsmoL/kg、不超过417mOsmoL/kg、不超过372mOsmoL/kg、不超过362mOsmoL/kg、不超过284mOsmoL/kg、不超过276mOsmoL/kg，或以下。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的渗透压可以在约270mOsmoL/kg和约590mOsmoL/kg之间。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的渗透压可以在约270mOsmoL/kg和约400mOsmoL/kg之间。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的渗透压可以在约270mOsmoL/kg和约300mOsmoL/kg之间。在一种实施方式中，本申请的药物制剂的渗透压可以选自以下组：约276mOsmoL/kg、约284mOsmoL/kg、约362mOsmoL/kg、约372mOsmoL/kg、约417mOsmoL/kg、约432mOsmoL/kg、约453mOsmoL/kg、约459mOsmoL/kg、约498mOsmoL/kg、约516mOsmoL/kg、约535mOsmoL/kg、约586mOsmoL/kg、和约588mOsmoL/kg。
在另一方面，本申请药物制剂可以包含稳定剂。在一种实施方式中，本申请的稳定剂可以选自以下组：甘露醇和氯化钠。在一种实施方式中，本申请的甘露醇的浓度可以为约0mg/mL-约30mg/mL、约15mg/mL-约30mg/mL、约30mg/mL-约45mg/mL、或约30mg/mL-约50mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甘露醇的浓度可以为约0mg/mL-约50mg/mL、约15mg/mL-约45mg/mL或约15mg/mL-约30mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甘露醇的浓度可以为约0mg/mL、约15mg/mL、约30mg/mL、约45mg/mL或约50mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甘露醇的浓度可以为约2mg/mL-约12mg/mL、约2mg/mL-约10mg/mL、约2mg/mL-约9.5mg/mL、约2mg/mL-约7.5mg/mL或约2mg/mL-约5mg/mL。在一种实施方式中，本申请的甘露醇的浓度可以为约2mg/mL、约5mg/mL、约7.5mg/mL、约9.5mg/mL、约10mg/mL或约12mg/mL。
在另一方面，本申请药物制剂可以包含表面活性剂。在一种实施方式中，本申请的表面活性剂可以选自以下组：泊洛沙姆，和吐温。在一种实施方式中，本申请的泊洛沙姆可以包含泊洛沙姆188。在一种实施方式中，本申请的泊洛沙姆188的浓度为约0mg/mL-约0.1mg/mL。在一种实施方式中，本申请的吐温可以包含吐温20。在一种实施方式中，本申请的吐温20的浓度为约0mg/mL-约0.2mg/mL。
在另一方面，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、和浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、和约20mM缓冲剂，pH在6.5和7.5之间。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、和浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、约20mM缓冲剂、和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠，pH在6.5和7.5之间。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、约20mM缓冲剂、和浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇，pH在6.5和7.5之间。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、约20mM缓冲剂、浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠，pH在6.5和7.5之间。
在另一方面，本申请药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、和约0.9mg/mL的促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、和约20mM的pH为约7.0的缓冲剂。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、和约30mg/mL的甘露醇。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素和约2mg/mL的氯化钠。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约20mM的pH为约7.0的缓冲剂、和约2mg/mL的氯化钠。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约20mM的pH为约7.0的缓冲剂、和约30mg/mL的甘露醇。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约20mM的pH为约7.0的缓冲剂、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠。在一种实施方式中，本申请的药物制剂可以包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约4.12mg/mL的Na2HPO4·12H2O，约1.16mg/mL的NaH2PO4·H2O、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠，渗透压可以是276mOsmoL/kg。
在另一方面，本申请的药物制剂可以包含注射剂。在一种实施方式中，本申请药物制剂可以包含液体针剂。本申请药物制剂可以包含水针剂。
本申请还提供一种试剂盒。在一种实施方式中，本申请试剂盒可以包含本申请的药物制剂和任选地包含使用说明。
本申请还提供一种制备方法。在一种实施方式中，本申请制备方法可以包括向促甲状腺素中加入甲硫氨酸、向甲硫氨酸中加入促甲状腺素和/或同时加入甲硫氨酸与促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请方法可以包括加入浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、和浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素。在一种实施方式中，本申请方法还可以包括加入pH为约7.0的缓冲剂、甘露醇、氯化钠和任选地加入水。在一种实施方式中，本申请方法可以包括加入浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、约20mM缓冲剂、浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠，pH在6.5和7.5之间和任选地加入水。
在另一方面，本申请提供的制备方法可以包含将本申请的药物制剂灌装于容器中。在一种实施方式中，可以将本申请药物制剂灌装于预充针或注射剂瓶内。在一种实施方式中，可以将本申请药物制剂灌装于预充针内。在一种实施方式中，可以将本申请药物制剂灌装于注射剂瓶内。在一种实施方式中，可以将本申请药物制剂灌装于西林瓶内。在一种实施方式中，还可以包括将本申请容器密封。在一种实施方式中，本申请提供的制备方法可以按照约0.5mL-约2.0mL/瓶灌装本申请药物制剂于注射剂瓶内。在一种实施方式中，可以按照约0.5mL-约1.2mL/瓶灌装本申请药物制剂于注射剂瓶内。在一种实施方式中，可以按照约1.2mL-约2.0mL/瓶灌装本申请药物制剂于注射剂瓶内。在一种实施方式中，可以按照至少约0.5mL、至少约1.0mL、至少约1.2mL、或至少约2.0mL/瓶灌装本申请药物制剂于注射剂瓶内。在一种实施方式中，可以按照约0.1mL-约2.0mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。在一种实施方式中，可以按照约0.5mL-约2.0mL/支、0.5mL-约1.0mL/支、或约1.0mL-约2.0mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。在一种实施方式中，可以按照至少约0.5mL/、至少约1.0mL/支、或至少约2.0mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。例如当本申请的药物制剂中促甲状腺素的浓度为约0.45mg/mL时，可以按照至少约2.0mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。例如当本申请的药物制剂中促甲状腺素的浓度为约0.9mg/mL时，可以按照至少约1.0mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。例如当本申请的药物制剂中促甲状腺素的浓度为至少约1.35mg/mL时，可以按照约0.67mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。例如当本申请的药物制剂中促甲状腺素的浓度为至少约1.8mg/mL时，可以按照约0.5mL/支灌装本申请药物制剂于预充针内。
在另一方面，本申请还提供一种影响甲状腺素水平的方法。在一种实施方式中，本申请提供的影响甲状腺素水平的方法可以是体外的。例如，本申请的药物制剂可以施用于体外的细胞和/或组织，并可以用于影响体外的细胞和/或组织的甲状腺素水平。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺素水平的方法可以是离体的。例如，本申请的药物制剂可以施用于离体的细胞和/或组织，并可以用于影响离体的细胞和/或组织的甲状腺素水平，或离体的细胞和/或组织引入同体和/或异体的受试者后，影响接受上述离体的细胞和/或组织受试者的甲状腺素水平。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺素水平的方法可以是非诊断目的的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺素水平的方法可以是非治疗目的的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺素水平的方法可以是非诊断且非治疗目的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺素水平的方法可以包括提高和/或维持影响甲状腺素水平。例如，可以包括影响甲状腺的代谢。例如，可以包括促进甲状腺素的合成和释放、增强甲状腺的钠/碘共同转运体(NIS)和过氧化物酶的活性、增加甲状腺球蛋白(Tg)合成和/或酪氨酸的碘化。
在另一方面，本申请还提供一种影响甲状腺的方法。在一种实施方式中，本申请提供的影响甲状腺的方法可以包括影响甲状腺的体积、影响甲状腺的功能和/或影响甲状腺的血液供应。一种实施方式中，本申请提供的影响甲状腺的方法可以包括影响甲状腺合成和/或分泌甲状腺素。
在另一方面，本申请还提供一种影响甲状腺细胞的方法。在一种实施方式中，本申请提供的影响甲状腺细胞的方法可以是体外的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺细胞的方法可以是离体的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺细胞的方法可以是非诊断目的的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺细胞的方法可以是非治疗目的的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺细胞的方法可以是非诊断且非治疗目的。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺细胞的方法可以包括影响甲状腺细胞的增殖和/或影响甲状腺细胞的功能。在一种实施方式中，本申请提供影响甲状腺细胞的方法可以包括影响甲状腺细胞合成和/或分泌甲状腺素。例如，可以包括影响甲状腺细胞的代谢。例如，可以包括促进甲状腺素的合成和释放、增强甲状腺细胞的钠/碘共同转运体(NIS)和过氧化物酶的活性、增加甲状腺球蛋白(Tg)合成和/或酪氨酸的碘化。
在另一方面，本申请还提供一种本申请的药物制剂在制备药物中的用途，本申请药物可以用于在受试者中诊断、辅助诊断、预防、辅助治疗和/或治疗甲状腺疾病。在一种实施方式中，本申请甲状腺疾病可以包括自身免疫性甲状腺病和/或甲状腺癌。本申请甲状腺疾病可以选自以下组：甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退伴发的精神障碍、甲状腺肿大、和桥本氏病。在一种实施方式中，本申请甲状腺疾病可以包括分化型甲状腺癌(DTC)。在一种实施方式中，本申请还提供一种本申请的药物制剂在制备药物中的用途，本申请药物可以用于分化型甲状腺癌(DTC)患者甲状腺切除术后随访期间血清甲状腺球蛋白(Tg)辅助诊断和/或无远处转移分化型甲状腺癌(DTC)患者进行甲状腺近全切或全切术后采用放射性碘去除残余甲状腺组织的辅助治疗。
在另一方面，本申请还提供一种诊断、辅助诊断、预防、辅助治疗和/或治疗甲状腺疾病的方法。在一种实施方式中，本申请甲状腺疾病可以包括自身免疫性甲状腺病和/或甲状腺癌。本申请甲状腺疾病可以选自以下组：甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退伴发的精神障碍、甲状腺肿大、和桥本氏病。在一种实施方式中，本申请甲状腺疾病可以包括分化型甲状腺癌(DTC)。在一种实施方式中，本申请还提供一种分化型甲状腺癌(DTC)患者甲状腺切除术后随访期间血清甲状腺球蛋白(Tg)的辅助诊断方法和/或无远处转移分化型甲状腺癌(DTC)患者进行甲状腺近全切或全切术后采用放射性碘去除残余甲状腺组织的辅助治疗方法。
在另一方面，本申请还提供一种本申请的药物制剂，其可以用于诊断、辅助诊断、预防、辅助治疗和/或治疗甲状腺疾病。在另一方面，本申请还提供一种本申请的药物制剂，其用于诊断、辅助诊断、预防和/或治疗自身免疫性甲状腺病和/或甲状腺癌。在另一方面，本申请还提供一种本申请的药物制剂，其可以用于诊断、辅助诊断、预防和/或治疗甲状腺疾病，本申请甲状腺疾病可以选自以下组：甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退伴发的精神障碍、甲状腺肿大、和桥本氏病。在另一方面，本申请还提供一种本申请的药物制剂，其可以用于诊断、辅助诊断、预防和/或治疗甲状腺疾病，本申请甲状腺疾病可以包括分化型甲状腺癌(DTC)。在另一方面，本申请还提供一种本申请的药物制剂，其可以用于分化型甲状腺癌(DTC)患者甲状腺切除术后随访期间血清甲状腺球蛋白(Tg)辅助诊断和/或无远处转移分化型甲状腺癌(DTC)患者进行甲状腺近全切或全切术后采用放射性碘去除残余甲状腺组织的辅助治疗。
技术方案
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含促甲状腺素和甲硫氨酸，其中所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL以上。
2.根据技术方案1所述的药物制剂，其中所述甲硫氨酸包含L-甲硫氨酸。
3.根据技术方案1-2中任一项所述的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL-约1.5mg/mL。
4.根据技术方案1-3中任一项所述的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.02mg/mL-约1.5mg/mL。
5.根据技术方案1-3中任一项所述的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL、约0.02mg/mL、约0.1mg/mL、约0.2mg/mL或约1.5mg/mL。
6.根据技术方案1-5中任一项所述的药物制剂，所述甲硫氨酸的浓度为约0.1mg/mL。
7.根据技术方案1-6中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素选自以下组：从哺乳动物中分离的促甲状腺素、和重组的哺乳动物促甲状腺素。
8.根据技术方案1-7中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素包含细胞表达的重组人促甲状腺素。
9.根据技术方案1-8中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素包含哺乳细胞表达的重组人促甲状腺素。
10.根据技术方案1-9中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素包含中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达的重组人促甲状腺素。
11.根据技术方案1-10中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.45mg/mL-约1.8mg/mL。
12.根据技术方案1-11中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.9mg/mL-约1.8mg/mL。
13.根据技术方案1-11中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.45mg/mL、约0.9mg/mL或约1.8mg/mL。
14.根据技术方案1-13中任一项所述的药物制剂，所述促甲状腺素的浓度为约0.9mg/mL。
15.根据技术方案1-14中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂的pH在约6.5和约7.5之间。
16.根据技术方案1-15中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂的pH在约6.5和约7.0之间。
17.根据技术方案1-16中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂的pH为约6.5或约7.0。
18.根据技术方案1-17中任一项所述的药物制剂，所述药物制剂的pH为约7.0。
19.根据技术方案1-18中任一项所述的药物制剂，其还包含缓冲剂。
20.根据技术方案19所述的药物制剂，所述缓冲剂包含磷酸盐缓冲液。
21.根据技术方案19-20中任一项所述的药物制剂，所述缓冲剂包含pH在约6.5和约7.5之间的磷酸盐缓冲液。
22.根据技术方案19-21中任一项所述的药物制剂，所述缓冲剂的浓度为约20mM。
23.根据技术方案19-22中任一项所述的药物制剂，所述缓冲剂的pH为约7.0。
24.根据技术方案19-23中任一项所述的药物制剂，所述缓冲剂包含以下组：Na2HPO4·12H2O、和NaH2PO4·H2O。
25.根据技术方案24所述的药物制剂，所述Na2HPO4·12H2O的浓度为约2.25mg/mL-约6.82mg/mL。
26.根据技术方案24-25中任一项所述的药物制剂，所述NaH2PO4·H2O的浓度为约0.13mg/mL-约1.90mg/mL。
27.根据技术方案26所述的药物制剂，所述Na2HPO4·12H2O的浓度为约2.25mg/mL-约4.12mg/mL，所述NaH2PO4·H2O的浓度为约1.16mg/mL-约1.90mg/mL。
28.根据技术方案26-27中任一项所述的药物制剂，所述Na2HPO4·12H2O的浓度为约4.12mg/mL，所述NaH2PO4·H2O的浓度为约1.16mg/mL。
29.根据技术方案1-28中任一项所述的药物制剂，其渗透压不超过600mOsmoL/kg。
30.根据技术方案1-29中任一项所述的药物制剂，其渗透压在约270mOsmoL/kg和约590mOsmoL/kg之间。
31.根据技术方案1-30中任一项所述的药物制剂，其渗透压在约270mOsmoL/kg和约400mOsmoL/kg之间。
32.根据技术方案1-31中任一项所述的药物制剂，其渗透压在约270mOsmoL/kg和约300mOsmoL/kg之间。
33.根据技术方案1-30中任一项所述的药物制剂，其渗透压选自以下组：约276、约284、约362、约372、约417、约432、约453、约459、约498、约516、约535、约586、和约588mOsmoL/kg。
34.根据技术方案1-33中任一项所述的药物制剂，其渗透压选自以下组：约276mOsmoL/kg、和约284mOsmoL/kg。
35.根据技术方案1-34中任一项所述的药物制剂，其渗透压为约276mOsmoL/kg。
36.根据技术方案1-35中任一项所述的药物制剂，其还包含稳定剂。
37.根据技术方案36所述的药物制剂，所述稳定剂选自以下组：甘露醇和氯化钠。
38.根据技术方案37所述的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约0mg/mL-约50mg/mL。
39.根据技术方案37-38中任一项所述的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约15mg/mL-约45mg/mL。
40.根据技术方案37-39中任一项所述的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约15mg/mL-约30mg/mL。
41.根据技术方案37-38中任一项所述的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约0mg/mL、约15mg/mL、约30mg/mL、约45mg/mL或约50mg/mL。
42.根据技术方案37-41中任一项所述的药物制剂，所述甘露醇的浓度为约30mg/mL。
43.根据技术方案37-42中任一项所述的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约12mg/mL。
44.根据技术方案37-43中任一项所述的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约10mg/mL。
45.根据技术方案37-44中任一项所述的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约9.5mg/mL。
46.根据技术方案37-45中任一项所述的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约7.5mg/mL。
47.根据技术方案37-46中任一项所述的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL-约5mg/mL。
48.根据技术方案37-43中任一项所述的药物制剂，所述氯化钠的浓度为约2mg/mL、约5mg/mL、约7.5mg/mL、约9.5mg/mL、约10mg/mL或约12mg/mL。
49.根据技术方案37-48中任一项所述的药物制剂，所述述氯化钠的浓度为约2mg/mL。
50.根据技术方案1-49中任一项所述的药物制剂，其还包含表面活性剂。
51.根据技术方案50所述的药物制剂，所述表面活性剂选自以下组：泊洛沙姆188，和吐温20。
52.根据技术方案51所述的药物制剂，所述泊洛沙姆188的浓度为约0mg/mL-约0.1mg/mL。
53.根据技术方案51-52所述的药物制剂，所述吐温20的浓度为约0mg/mL-约0.2mg/mL。
54.根据技术方案1-53中任一项所述的药物制剂，其包含浓度为约0.005mg/mL-约-1.5mg/mL的甲硫氨酸、浓度为约0.45mg/mL-约-1.8mg/mL的促甲状腺素、约20mM缓冲剂、浓度为约0mg/mL-约-50mg/mL的甘露醇和浓度为约2mg/mL-约-12mg/mL的氯化钠，pH在约6.5和约7.5之间。
55.根据技术方案1-54中任一项所述的药物制剂，其包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约20mM的pH为约7.0的缓冲剂、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠。
56.根据技术方案1-55中任一项所述的药物制剂，其包含约0.1mg/mL的甲硫氨酸、约0.9mg/mL的促甲状腺素、约4.12mg/mL的Na2HPO4·12H2O，约1.16mg/mL的NaH2PO4·H2O、约30mg/mL的甘露醇和约2mg/mL的氯化钠。
57.根据技术方案1-56中任一项所述的药物制剂，其剂型包含注射剂。
58.根据技术方案1-57中任一项所述的药物制剂，其剂型包含液体针剂。
59.根据技术方案1-58中任一项所述的药物制剂，其剂型包含水针剂。
60.一种试剂盒，其包含技术方案1-59中任一项所述药物制剂。
61.制备根据技术方案1-59中任一项所述药物制剂的方法，包括向促甲状腺素中加入甲硫氨酸、向甲硫氨酸中加入促甲状腺素和/或同时加入甲硫氨酸与促甲状腺素。
62.根据技术方案61所述的方法，还包括加入pH为约7.0的缓冲剂、甘露醇、氯化钠和水。
63.根据技术方案61-62中任一项所述的方法，所述药物制剂包含注射剂。
64.根据技术方案61-63中任一项所述的方法，还包括将所述药物制剂灌装于预充针或注射剂瓶内。
65.根据技术方案64所述的方法，按照约0.5mL-约2.0mL/瓶灌装所述药物制剂于注射剂瓶内。
66.根据技术方案64-65中任一项所述的方法，按照约1.2mL/瓶灌装所述药物制剂于注射剂瓶内。
67.根据技术方案64-66中任一项所述的方法，还包括将所述注射剂瓶密封。
68.根据技术方案64所述的方法，按照约0.1mL-约2.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
69.根据技术方案64或68所述的方法，按照约0.5mL-约2.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
70.根据技术方案64和68-69中任一项所述的方法，按照约0.5mL-约1.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
71.根据技术方案64和68-70中任一项所述的方法，按照约0.5mL/、约1.0mL/支、或约2.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
72.根据技术方案64和68-71中任一项所述的方法，按照约1.0mL/支灌装所述药物制剂于预充针内。
73.一种影响甲状腺素水平的方法，包括向受试者施用技术方案1-59中任一项所述的药物制剂。
74.根据技术方案73所述的方法，所述影响甲状腺素水平包括提高和/或维持影响甲状腺素水平。
75.一种影响甲状腺的方法，包括向受试者施用技术方案1-59中任一项所述的药物制剂。
76.根据技术方案75所述的方法，所述影响甲状腺包括影响甲状腺的体积、影响甲状腺的功能和/或影响甲状腺的血液供应。
77.根据技术方案75-76中任一项所述的方法，所述甲状腺的功能包括甲状腺合成和/或分泌甲状腺素。
78.一种影响甲状腺细胞的方法，包括向受试者施用技术方案1-59中任一项所述的药物制剂。
79.根据技术方案78所述的方法，所述影响甲状腺细胞包括影响甲状腺细胞的增殖和/或影响甲状腺细胞的功能。
80.根据技术方案78-79中任一项所述的方法，所述甲状腺细胞的功能包括甲状腺细胞合成和/或分泌甲状腺素。
81.一种技术方案1-59中任一项所述的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中诊断、辅助诊断、预防、辅助治疗和/或治疗甲状腺疾病。
82.根据技术方案81所述的用途，所述甲状腺疾病包括自身免疫性甲状腺病和/或甲状腺癌。
83.根据技术方案81-82中任一项所述的用途，所述甲状腺疾病包括甲状腺功能减退症。
84.根据技术方案81-83中任一项所述的用途，所述甲状腺疾病包括甲状腺功能减退伴发的精神障碍。
85.根据技术方案81-84中任一项所述的用途，所述甲状腺疾病包括甲状腺肿大。
86.根据技术方案81-85中任一项所述的用途，所述甲状腺疾病包括桥本氏病。
87.根据技术方案81-86中任一项所述的用途，所述甲状腺疾病包括分化型甲状腺癌(DTC)。
不欲被任何理论所限，下文中的实施例仅仅是为了阐释本申请的融合蛋白、制备方法和用途等，而不用于限制本申请发明的范围。
实施例
实施例1
1.1材料和仪器
本申请的实施例中使用的试剂信息和仪器信息分别如下表1、和表2所示。
表1试剂信息
试剂名称 厂家 货号
十二水合磷酸氢二钠 Sigma 04273-1kg
一水合磷酸二氢钠 Merck 106349 9025
氯化钠 Merck 137017 5000
甘露醇 Sigma M8429-500G
泊洛沙姆188 Merck 1.37065.1000
L-甲硫氨酸 Sigma M5308-100g
吐温20 Merck 817061 1000
表2仪器信息
仪器名称 厂家 型号
核酸蛋白检测仪 Thermo Nanodrop 2000
台式离心机 Beckman Coulter Allegra<sup>TM</sup> X-12R-Centrifuge
-80℃超低温冰箱 海尔 DW-87L 386
药物稳定性实验箱 上海一恒科学仪器有限公司 TEMI880
酶标仪 Molecular Devices Spectramax 384plus
pH计 EUTECH pH700
天平 上海精密科学仪器有限公司 JY2002
色谱仪 岛津 LC-20AT
1.2检测项目
亚基氧化产物含量检测：参考《中国药典》2015版三部通则0512高效液相色谱法或本领域常用高效液相色谱法测定亚基氧化产物的含量。
SE-HPLC检测：SE-HPLC(分子排阻色谱法)是根据待测组分的分子量大小不同，在色谱柱中的保留时间不同，较大的分子量的组分先出峰，较小分子量的组分后出峰，从而进行分离的一种液相色谱技术，参考《中国药典》2015版三部通则0514分子排阻色谱法或本领域常用分子排阻色谱法。
蛋白含量检测：参考SE-HPLC蛋白含量测定法，第n天蛋白样品含量计算公式可以为：Cn＝(A2×C0×V1)/(A1×V2)。其中，A1表示第0天蛋白样品总峰面积，A2表示试验组第n天蛋白样品总峰面积，V1表示第0天起始样品进样体积，V2表示试验组第0天蛋白样品进样体积，C0表示第0天蛋白样品含量，Cn表示试验组第n天蛋白样品含量。
生物学活性检测：96孔板分别加入终浓度为0.0128-5000ng/mL的样品，按照每孔铺细胞数量约为2.5×104的稳定表达人TSH受体的TSHR-HEK293细胞，于37℃反应30min后，裂解细胞，并取上清液进行cAMP ELISA检测，以570nm为参比波长，在450nm下读取吸光值。可以用SoftMax对数据进行四参数拟合，以工作参比品的S型曲线为对照，对样品的曲线进行平行性拟合，得出各检测品的EC50，计算样品的相对生物学活性。
促甲状腺素的制备：促甲状腺素参照(例如美国专利5,674,711)记载的方法可以是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重组人促甲状腺素；促甲状腺素制备方法完整地记载在美国专利5,674,711的实施例1-6中，并且已知方法制备得到的重组人促甲状腺素可以用于本申请的药物制剂中。
1.3试验一：不同物质对液体制剂的储存效果影响
本实施例探索不同物质对于促甲状腺素液体制剂的储存效果影响。试验一的各个试验组的处方组成如表3所示。将液体制剂在40±2℃条件下进行为期4周的加速稳定性实验，以模拟极端条件下的长期储存对样品的影响。
表3试验一的各个试验组的处方组成
Figure BDA0003531689100000281
注：蛋白浓度表示重组人促甲状腺素的蛋白浓度，PB缓冲液表示磷酸盐缓冲液。
亚基氧化产物含量检测结果与分析
如图1所示，使用上述试验一的8种处方的样品，高温40±2℃的第0天和第14天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量结果。结果显示，在高温40±2℃的14天后，未添加甲硫氨酸或者添加其他物质的试验一的处方1、2、3、7和8的亚基氧化产物含量有所增加；而添加甲硫氨酸的试验一的处方4、5和6，几乎不产生亚基氧化产物。
SE-HPLC检测结果与分析
如图2所示，使用上述试验一的8种处方的样品，通过SE-HPLC检测高温40±2℃的第0天、第14天和第28天促甲状腺素样品中的主峰含量的结果。如图3所示，使用上述试验一的8种处方的样品，通过SE-HPLC检测高温40±2℃的第0天、第14天和第28天促甲状腺素样品中的聚体含量的结果。如图4所示，使用上述试验一的8种处方的样品，通过SE-HPLC检测高温40±2℃的第0天、第14天和第28天促甲状腺素样品中的降解含量的结果。结果显示，加入甲硫氨酸的试验一的处方4、5和6，相比没有加入甲硫氨酸的试验一的处方1、2和3，加入甲硫氨酸可以减少聚体产物的产生，加入甲硫氨酸可以不明显影响降解产物的含量。
蛋白含量检测结果与分析
如图5所示，使用上述试验一的8种处方的样品，高温40±2℃的第0天和第14天促甲状腺素样品中检测促甲状腺素蛋白含量。结果显示，在高温40±2℃的14天后，试验一的处方4、5和6的促甲状腺素蛋白含量没有明显降低，加入甲硫氨酸可以有利于促甲状腺素液体制剂的储存。
因此，相比于其他稳定蛋白成分的物质例如泊洛沙姆188或者吐温20，加入甲硫氨酸可以有利于促甲状腺素液体制剂的储存，可以保持促甲状腺素液体制剂的活性成分。
实施例2
试验二：不同氯化钠和甘露醇浓度对液体制剂的储存效果影响
本实施例探索不同氯化钠和甘露醇浓度对于促甲状腺素液体制剂的储存效果影响。试验二的各个试验组的处方组成如表4所示。将液体制剂在25±2℃条件下进行为期60天的加速稳定性实验，以模拟极端条件下的长期存放条件对样品的影响。
表4试验二的各个试验组的处方组成
Figure BDA0003531689100000301
注：蛋白浓度表示重组人促甲状腺素的蛋白浓度，PB缓冲液表示磷酸盐缓冲液。
亚基氧化产物含量检测结果与分析
如图6所示，使用试验二的12种处方的样品，25±2℃条件下第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量检测结果。结果显示，不同氯化钠和甘露醇浓度的处方的亚基氧化产物含量都很低。
SE-HPLC检测结果与分析
如图7所示，使用上述试验二的12种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的主峰含量的结果。如图8所示，使用上述试验二的12种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的聚体含量的结果。如图9所示，使用上述试验二的12种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的降解含量的结果。结果显示，不同氯化钠和甘露醇浓度的处方的聚体含量和/或降解含量都很低，试验二的12种含有甲硫氨酸的处方都适合于促甲状腺素液体制剂的储存。
实施例3
试验三：不同甲硫氨酸浓度对液体制剂的储存效果影响
本实施例探索不同甲硫氨酸浓度对于促甲状腺素液体制剂的储存效果影响。试验三的各个试验组的处方组成如表5所示。将液体制剂在25±2℃条件下进行为期60天的加速稳定性实验，以模拟极端条件下的长期存放条件对样品的影响。
表5试验三的各个试验组的处方组成
处方 蛋白浓度 PB缓冲液 甘露醇 氯化钠 L-甲硫氨酸 pH
1 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.1mg/mL 7.0
2 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.2mg/mL 7.0
3 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 1.5mg/mL 7.0
注：蛋白浓度表示重组人促甲状腺素的蛋白浓度，PB缓冲液表示磷酸盐缓冲液。
亚基氧化产物含量检测结果与分析
如图10所示，使用试验三的3种处方的样品，25±2℃条件下第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量检测结果。结果显示，甲硫氨酸浓度范围为约0.1mg/mL到约1.5mg/mL的处方的亚基氧化产物含量都很低。
SE-HPLC检测结果与分析
如图11所示，使用上述试验三的3种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的主峰含量的结果。如图12所示，使用上述试验三的3种处方的样品，通过SE-HPLC检测25±2℃条件下的第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品中的聚体含量的结果。结果显示，甲硫氨酸浓度范围为约0.1mg/mL到约1.5mg/mL的处方的聚体含量都很低，试验三的3种含有甲硫氨酸浓度范围为约0.1mg/mL到约1.5mg/mL的处方都适合于促甲状腺素液体制剂的储存。
生物学活性检测结果与分析
将试验三的处方1的样品，检测25±2℃条件下第0天、第30天和第60天促甲状腺素样品的相对生物学活性。在第0天，试验三的处方1的相对百分效价为102％；在第30天，试验三的处方1的相对百分效价为102％；在第60天，试验三处方1的相对百分效价为97％。结果显示，在25±2℃条件下，试验三的处方1的生活学活性稳定，加入甲硫氨酸的重组人促甲状腺素液体制剂可以具有很高的理化性质和稳定的生物活性。
实施例4
试验四：不同甲硫氨酸浓度对液体制剂的储存效果影响
本实施例探索不同甲硫氨酸浓度对于促甲状腺素液体制剂的储存效果影响。试验四的各个试验组的处方组成如表6所示。将液体制剂在40±2℃条件下进行为期30天的加速稳定性实验，以模拟极端条件下的长期存放条件对样品的影响。
表6试验四的各个试验组的处方组成
处方 蛋白浓度 PB缓冲液 甘露醇 氯化钠 L-甲硫氨酸 pH
1 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0 7.0
2 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.005mg/mL 7.0
3 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2 mg/mL 0.02mg/mL 7.0
4 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.1mg/mL 7.0
5 0.45mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.1mg/mL 7.0
6 1.8mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.1mg/mL 7.0
7 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.1mg/mL 6.5
8 0.9mg/mL 20mM 30mg/mL 2mg/mL 0.1mg/mL 7.5
注：蛋白浓度表示重组人促甲状腺素的蛋白浓度，PB缓冲液表示磷酸盐缓冲液。
亚基氧化产物含量检测结果与分析
如图13所示，使用试验四的处方1、2、3和4的样品，40±2℃条件下第0天和第30天促甲状腺素样品中亚基氧化产物含量检测结果。结果显示，甲硫氨酸浓度范围为约0.005mg/mL到约0.1mg/mL的处方的亚基氧化产物含量都很低。
前述详细说明是以解释和举例的方式提供的，并非要限制所附权利要求的范围。目前本申请所列举的实施方式的多种变化对本领域普通技术人员来说是显而易见的，且保留在所附的权利要求和其等同方案的范围内。

Claims (10)

1.一种药物制剂，所述药物制剂包含促甲状腺素和甲硫氨酸，其中所述甲硫氨酸的浓度为约0.005mg/mL以上。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其还包含缓冲剂。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其还包含稳定剂。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，所述稳定剂选自以下组：甘露醇和氯化钠。
5.一种试剂盒，其包含权利要求1-4中任一项所述药物制剂。
6.制备根据权利要求1-4中任一项所述药物制剂的方法，包括向促甲状腺素中加入甲硫氨酸、向甲硫氨酸中加入促甲状腺素和/或同时加入甲硫氨酸与促甲状腺素。
7.一种影响甲状腺素水平的方法，包括向受试者施用权利要求1-4中任一项所述的药物制剂。
8.一种影响甲状腺的方法，包括向受试者施用权利要求1-4中任一项所述的药物制剂。
9.一种影响甲状腺细胞的方法，包括向受试者施用权利要求1-4中任一项所述的药物制剂。
10.一种权利要求1-4中任一项所述的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于在受试者中诊断、辅助诊断、预防、辅助治疗和/或治疗甲状腺疾病。
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