TW387812B - Novel process for the preparation of lyophilised cetrorelix - Google Patents
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經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 附件二A:第83100769 號專利申請案 中文說明書修正頁 民國88年10月修正 五發明說明(〗)钒10. 西唑瑞利克(cetrorelix)爲具末端羧醯胺基團之十 肽’且係以醋酸鹽使用。西唑瑞利克之結構爲A c — DNa 1— Dpc 1— Phe— DPa 1— Ser — 丁 yr— DCi t— Leu — Ar g — Pro— DAI a 一 NH2,其中Ac爲乙醯基,P指對位,D指D —構型 。其合成與一些藥效係述於歐洲專利申請案2994〇2。 可經皮下,以〇. 1至20mg之劑量,施用該活性物質。此 十肽之水溶液並不安定,於最終容器中進行熱壓消毒是不 可能的。以前述條件進行習用滅菌過程將使此十肽分解。 因此爲了得到可注射溶液,有必要發展一種冷凍乾燥物。 然而,被冷凍乾燥之溶液中活性物質之濃度太低,所 以在將不含輔助物質之溶液乾燥後,只能於安瓿之玻璃壁 上得到鬆散毛狀物》所以有需要使用膨脹劑(bulking agent )以形成安定的餅塊。此輔助物質可以高濃度分散 其中。下列輔助物質可被視爲膨脹劑:己糖醇,特別定甘 露糖醇,葡萄糖醇,山梨糖醇,如D-山梨糖醇,半乳糖 醇,阿洛糖醇(allitol),阿卓糖醇(altritol),例如D-與L -阿卓糖醇,艾杜糖醇(iditol),例如D-與L -艾杜糖 醇,其光學活性形式(D型與L型),以及對應之消旋混 合物。多使用甘露糖醇,特別是D-甘露糖醇,L -甘露糖 醇,DL -甘露糖醇,山梨糖醇及/或半乳糖醇,且較好爲 D -甘露糖醇。所用己糖醇亦可爲所述各種己糖醇之混合 物,例如甘露糖醇與山梨糖醇及/或半乳糖醇之混合物。 因爲半乳糖醇之水溶性較,例如,甘露糖醇,爲低,所以 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------^---------0 *(, (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 - 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 附件二A:第83100769 號專利申請案 中文說明書修正頁 民國88年10月修正 五發明說明(〗)钒10. 西唑瑞利克(cetrorelix)爲具末端羧醯胺基團之十 肽’且係以醋酸鹽使用。西唑瑞利克之結構爲A c — DNa 1— Dpc 1— Phe— DPa 1— Ser — 丁 yr— DCi t— Leu — Ar g — Pro— DAI a 一 NH2,其中Ac爲乙醯基,P指對位,D指D —構型 。其合成與一些藥效係述於歐洲專利申請案2994〇2。 可經皮下,以〇. 1至20mg之劑量,施用該活性物質。此 十肽之水溶液並不安定,於最終容器中進行熱壓消毒是不 可能的。以前述條件進行習用滅菌過程將使此十肽分解。 因此爲了得到可注射溶液,有必要發展一種冷凍乾燥物。 然而,被冷凍乾燥之溶液中活性物質之濃度太低,所 以在將不含輔助物質之溶液乾燥後,只能於安瓿之玻璃壁 上得到鬆散毛狀物》所以有需要使用膨脹劑(bulking agent )以形成安定的餅塊。此輔助物質可以高濃度分散 其中。下列輔助物質可被視爲膨脹劑:己糖醇,特別定甘 露糖醇,葡萄糖醇,山梨糖醇,如D-山梨糖醇,半乳糖 醇,阿洛糖醇(allitol),阿卓糖醇(altritol),例如D-與L -阿卓糖醇,艾杜糖醇(iditol),例如D-與L -艾杜糖 醇,其光學活性形式(D型與L型),以及對應之消旋混 合物。多使用甘露糖醇,特別是D-甘露糖醇,L -甘露糖 醇,DL -甘露糖醇,山梨糖醇及/或半乳糖醇,且較好爲 D -甘露糖醇。所用己糖醇亦可爲所述各種己糖醇之混合 物,例如甘露糖醇與山梨糖醇及/或半乳糖醇之混合物。 因爲半乳糖醇之水溶性較,例如,甘露糖醇,爲低,所以 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------^---------0 *(, (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 - A7: I年,月〆 五、發明說明(2 ) 禰 在水溶液中半乳糖醇之含置不應超過3重置%。另一方面 ,甘露糖醇與山梨糖醇則可以任何比例混合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了己糖醇,亦可添加其他習用藥學輔助物質,例如 胺基酸,如丙胺酸,甘胺酸,賴胺酸,苯丙胺酸,天冬醯 胺酸,榖胺酸,亮胺酸,乳糖,聚乙烯吡咯烷酮,葡萄糖 ,果糖,白蛋白,以及類似之膨脹劑。尿素與氯化鈉亦可 用作爲膨脹劑。此類物質在冷凍乾燥溶液中之總量爲,例 如0—16. 9重量份,譬如0.重量份,前述數 值係基於,重量份之西唑瑞利克。在最後之冷凍乾燥物中 ,這些輔助物質的總含量可能高達16. 9重置份(基於 1重置之己糖醇)。詳細言之,此類輔助質的量取決於所 用己糖醇之量,且在最終冷凍乾燥物中,己糖醇與此類其 他輔助物質之總置不可超過1 7重量份之最大值(該數值 係基於1重量份之西唑瑞利克)。若在冷凍乾燥物中,只 有0. 1重置份之已糖醇,則可具有至髙達16. 9重量 份之其他輔助物質;又例如若在於冷凍乾燥物中,有 8. 5重量份之己糖醇,則可具有至高達8. 5重量份之其 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 他輔助物質,前述數值係基於1重量份西唑瑞利克而言。 然而在冷凍乾燥物之研發過程中,發現到活性物質在 加工處理過程中之表現大幅變動且不可預測。首次批次中 可能給出好結果,但很快便發現到於滅菌過濾時遇到困難 ,於是產生有缺點之批次。 由文獻可知,例如Powell,M.F.;Pharmacmaceutical Research,1258-1263(8)1991;Dathe, M: Int.J.Peptide 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 一 4 一 A7: I年,月〆 五、發明說明(2 ) 禰 在水溶液中半乳糖醇之含置不應超過3重置%。另一方面 ,甘露糖醇與山梨糖醇則可以任何比例混合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 除了己糖醇,亦可添加其他習用藥學輔助物質,例如 胺基酸,如丙胺酸,甘胺酸,賴胺酸,苯丙胺酸,天冬醯 胺酸,榖胺酸,亮胺酸,乳糖,聚乙烯吡咯烷酮,葡萄糖 ,果糖,白蛋白,以及類似之膨脹劑。尿素與氯化鈉亦可 用作爲膨脹劑。此類物質在冷凍乾燥溶液中之總量爲,例 如0—16. 9重量份,譬如0.重量份,前述數 值係基於,重量份之西唑瑞利克。在最後之冷凍乾燥物中 ,這些輔助物質的總含量可能高達16. 9重置份(基於 1重置之己糖醇)。詳細言之,此類輔助質的量取決於所 用己糖醇之量,且在最終冷凍乾燥物中,己糖醇與此類其 他輔助物質之總置不可超過1 7重量份之最大值(該數值 係基於1重量份之西唑瑞利克)。若在冷凍乾燥物中,只 有0. 1重置份之已糖醇,則可具有至髙達16. 9重量 份之其他輔助物質;又例如若在於冷凍乾燥物中,有 8. 5重量份之己糖醇,則可具有至高達8. 5重量份之其 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 他輔助物質,前述數值係基於1重量份西唑瑞利克而言。 然而在冷凍乾燥物之研發過程中,發現到活性物質在 加工處理過程中之表現大幅變動且不可預測。首次批次中 可能給出好結果,但很快便發現到於滅菌過濾時遇到困難 ,於是產生有缺點之批次。 由文獻可知,例如Powell,M.F.;Pharmacmaceutical Research,1258-1263(8)1991;Dathe, M: Int.J.Peptide 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐〉 一 4 一 附件一A :
第83100769號專利申請案中文補充資料 85年6月呈
批號 溶液於過濾前之濃度 (肽 ιβ/·1) 比例 醣酸:肽 (重量:重量) 過濉後之肽含 置 9511-001/02 0.25 122:1 >97% 94407 0.30 100:1 99. 94404 0·10 300:1 100.6% 93377 0.50 61:1 107.6¾ 9509-001/03 1.00 30:1 100.2X A6 B6 五、發明説明(3 ) Protein Res. 344-349(36)1990;Szejtli, J.: P h a r n a c e u t i c a 丨 T e c h n ο 1 o g y 丨 n t e r π a t i ο n a 1 16 - 2 2 , 1991,寡肽類易形成凝膠(gels),特別是那些具有末端 羧臁胺基者。在滅菌過濾時,上述現象可由過濾速度很明 顯地看出,而且確實經常可藉感官觀察到這些溶劑之過濾 時間增長了。此外並有膠狀層留在殺菌濾膜上。所以無法 製得活性物質被準確定置之苐劑。 表1列出首次1 1個批次之各種結果。該活性物質之 含置在1 0 0%至3 6%間變動。 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印製 表 西唑瑞利克醋酸盥 批次 繭量 活性物W 1 1 00 p g 100 2 5 0 0 # g 100 3 5 0 0 # g 90 4 5 0 0 ^ g 36 5 500 只 g 100 6 5 0 0 // g 85 7 lm g 80 8 lm g 100 9 2m g 100 10 2m g .80 11 2m g 100 % .....................................................................................¥......................•玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 387B12 組切.19 充丨付件一 A :第83丨00769號專利申請案中文補充資料 88年10月呈 過濾實驗 將西唑瑞利克溶於水或醋酸中。濃度示於以下之表中。溶液中之肽含 量以HPLC測定。使溶液通過一個孔隙爲〇.22μιη之濾膜。過濾之後濾液 中之肽含量再已相同之HPLC方法測定。 結果示於以下之表中: 實驗編號 肽含量 溶劑 過據前之含量 過濾後之含量 1 0.25 mg/ ml 水 100% 96.6% 2 0.25 mg/ ml 3%醋酸 100% 99.6% 3 1 mg/ ml 水 100% 76.2% 4 1 mg/ ml 3%醋酸 100% 100% 5 2 mg/ ml 水 100% 15.3% 6 2 mg/ ml 3%醋酸 100% 70.9% 7 5 mg/ ml 水 100% 4.1% 8 5 mg/ ml 3%醋酸 100% 78.6% 由這些結果所得之結論爲,肽在醋酸中之溶解作用對溶液之可過濾性 具有顯著之效果。若肽濃度較高,則此效果更顯著。若將肽溶於水中,則 導致於無菌過濾步驟後肽含Μ之降低。因此’無菌過濾步驟只可藉著使用 醋酸作溶劑而施行。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明(4 ) 爲了避免凝膠形成,文獻中列出下列添加劑,其可以 實驗加以嘗試: 可考慮使用有機溶劑,例如乙腈,正丁'醉,第三丁 醇,乙醇,異丙酵,辛酵與苄醇。亦可使用鹽與緩衡溶液 ,例如醑酸鹽嫌街物質,檸様酸鹽緩衝物質,氣化鈉,磷 酸鈉,乙二胺四醑酸鈉*碳酸氫鈉,磷酸鹽緩衝物質,醋 酸胍,尿索。 亦可使用聚合物,例如明膠,聚乙二酵6 0 0,羥乙 基濉粉,聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯醇。亦有述及使用胺基 酸,例如丙胺酸,甘胺酸,賴胺酸,苯丙胺酸,天冬醯胺 酸,穀胺酸與亮胺酸。 又所用的酸有檸嫌酸,癸酸,辛酸,》酸·,硫酸與醱 酸。生理上可接受調整張力物質(tens ides)爲氣化苄烷 醉,十六烷醉,膽汁酸,卵磷脂,聚山梨糖酵豳,
Spans®與Pluronics®。破水化合物與環糊精,如葡萄糖 ,乳糖,甘露糖醇.,蔗糖,α,点一與r 一葡糖糊精,羥 丙基一 α —與一々一環糊精,羥乙基環糊精以及甲基環糊 精業經使用。道些辅助物質經試驗可作爲過濾助劑以防止 凝膠形成。 但是對於此問題並無令人滿意之解決。只有以/賺酸酸 化顯示部分成功。然而其亦總是會有髙過濾損.失Υ令人訝 異的是西唑瑞利克易溶於3 p%v/v之醑酸中,^所以接 著可將此溶液以水稀釋至含3 %西唑瑞利克之最終澳度以 逋於注射所用,且其中再加入甘霣糖醇。雖然女獻中說道 表紙張尺度遑用中Β8家揉準(CNS)甲4规格(210x297公釐) _ c _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •裝 •訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(5 ) 胲末端羧醯胺基於酸性介質中易水解,但此在西唑瑞利克 的例子中並未發現。根據此法製得的溶液在過濾時並無困 難發生,且總可得到正活性% 過濾速度亦遑到可確保令人滿意製程之數値。殺菌冷 凍乾燥之一般步驟係述於Sucker ,Fuchs與Speriser (出 版者)* P h a r m a z e u t i s c h e T e c h n ο 1 〇 g i e ’ 第二版, 1 9 9 1,T h i e m e - V e r 1 a g,S t u 11 g a r t - N e w Y o r k,第 5 5 7 — 5 5 9頁。所用冷凍乾燥方法之進一步說明係於 德國公開說明害(DOS) 3735614中。 本案冷凍乾燥物係用於治療女性不孕。迄.今仍在使用 之一種療程爲使用人類絕經性腺激素來刺激滅泡成热,然 後再投予人類賊毛膜性腺激索來引發排卵。3 2小時後將 會發生所述引發之排卵。所收集的卵則可用於«外受精。 上述使用催動劑之治療法的缺點爲在刺激期中會有多 達1 0個《泡成熟。此過高之濾泡成熟現象導致LH激素 澳度高峰。這些高峰造成濾泡之早期成熟,而在時間上無 法預期排卵日。此種不良排卵在治療案例中的發生機率約 爲2 5 %,且屬於一種缺點,因爲如此類受干擾之排卵周 期無法被用來收集,且整個治療得在1個月後重來。 此習用刺激療法的另一個缺點爲療程長約4星期,因 爲4星期爲達成令人滿意的分泌閉止所必需。1 — 2 %的 病例中發現胲催動劑持績展稈過度刺激症候群,使濾泡細 胞肥大。過度剌激在多囊卵巢的例子中尤其危險。髙度刺 激症候群是很嚴重的副作用,其可能導致死亡。 {請先《讀背面之注意事项再填寫本頁) -裝 •訂. 本紙張尺度逋用中困國家橾準(CNS)甲4规格(210X297公釐) -7 - 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(6 ) 今發現拮抗劑西唑瑞利克在此特定治療法中具有下述 優酤: 以西唑瑞利克治療五天後便足以達到完全閉止分泌。 過度刺激症候群無法發生。此外在治療的第2期,即排卵 引發期,只窬使用較少的HCG (人類絨毛膜性腺激索) ,此使得«外受精治療不褥大量成本之優點。體外受精係 於,例如當输卵管異常(tube anomaly)發生時使用。欲 進行此療法,必須盡可能精確監視排卵周期與確立排卵時 間。此項工作迄今僅達到某一程度,因爲在 HMG/HCG (HMG :人類筢經性腺激素)的刺激下 ,排卵前之LH增加通常太早發生了,或是此增加現象維 持的不夠久。然而避免此成熟前之增加對於治療成功率是 非常重要的,因爲成功的治療需精確決定受精的時間。此 減少了病患生理上與心理上的負擔,且使得醫院調度可以 有最佳使用效率。爲了有效達到此目的,窬盡可能完全閉 止內生激素之產生(LH — FSH,雌二醇)以同時藉由 施用外生性腺激索(HMG/HC G )刺激濾泡成熟與隨 時監視激素的澳度狀態。惟有當足置濾泡數目'達成時(4 至6個),且具有相近成热度,才以HCG丸劑注射而引 發排卵。 使用拮抗劑基本上使治療較易成功且對病患較爲安全 Ο 本案西唑瑞利克冷凍乾燥物另一應用範圍爲保護雄性 病患之性腺。令雄性病患以西唑瑞利克冷凍乾燥物予以預
本紙張尺度適用中困國家揉準(CNS)甲4规格(210x297公;SN 裝...............:…·:訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
五、發明説明(7 ) 治療(pre-treated) ,則性腺的活性被强化。所以其他 有害毒性試劑,例如族射線治療或以細胞增殖及發育阻止 劑之治療,對於性腺之敏感組織不會有影響或僅是很小的 影響。 製備方法之實例: 將約1·5升之注射用水置於逋當玻璃容器中。於另 —玻璃容器中置入2 1 0 g注射用水,並加入9 1 · 1 7 g醋酸。將預計數置之西唑瑞利克酿酸鹽(1 · 6 2至、、 V \、 1 · 6 9 5 g,視所用批次之含置而定)溶於製好客3/ %醋酸中,並攪拌。將此溶液移至裝有1 · 5升注X水 之玻璃容器中,加入82·2g甘霣糖醇,溶解,並以注 射用水配成3 0 3 9 g。 ! 皞上檢驗: PH 値:2.5-3.0 密度:1 · 009-1 . 017g/cm3(20°C) 折射率:1 .227-1 .340 (440nm,20 °C ) 於滅菌狀況下令此溶液經逋當濾膜(孔大小0 _ 2 #m)過濾而滅菌。首先流出之1 0 OmL應予丟棄。濾 膜應以過熱蒸氣滅菌。西唑瑞利克之冷凍乾燥溶液在貯存 時應避免再受污染。 I 立刻將此溶液於滅菌狀況下裝入無色注射瓶DIN <請先閲讀背面之注意事项再蜞窝本頁) •裝 .訂. -線. Ψ 本纸張尺度適用t國团家«準(CUS)甲4规格(210x297公釐} A6 _____B6_ 五、發明説明(8 ) 2 R,水解級數I,該注射瓶並附有滅菌之冷凍乾燥用塞 子。一般的裝塡量爲2 · 0mL=2 · 0 2 6g。 2 m L注射瓶係於注射瓶清洗機中清洗,以熱空氣乾 燥後滅菌。經洗淨之冷凍乾燥塞子則再經熱壓消毒。將加 盖塞子後之注射瓶移至冷凍乾燥裝置中,並於.- 4 0°C之 盤溫下冷凍。使用一盤溫由一4 OeC升至+ 2 OeC之乾燥 規畫程式進行乾燥。然後令此裝置中充滿無菌氮氣,於裝 置中令瓶子密閉,並以壓邊盖(crimped acp)繫緊塞子 Ο 目測注射瓶是否有密閉不良與外部缺黏,移除不良注 射瓶並銷毀。 西唑瑞利克冷凍乾燥物,lmg,於無色2mL注射 餌中係呈白色、固《、冷凍乾燥之塊狀,賅瓶經灰色冷凍 乾燥用塞子與黃色、彈開式(flip-off)壓邊羞所密封。 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)f4规格(210x297公釐) 附件一A :
第83100769號專利申請案中文補充資料 85年6月呈
批號 溶液於過濾前之濃度 (肽 ιβ/·1) 比例 醣酸:肽 (重量:重量) 過濉後之肽含 置 9511-001/02 0.25 122:1 >97% 94407 0.30 100:1 99. 94404 0·10 300:1 100.6% 93377 0.50 61:1 107.6¾ 9509-001/03 1.00 30:1 100.2X 實例1 將約Ο. 75升之注射用水置於適當玻璃容器中。於另 一玻璃容器中置入1 Ο 5 g注射用水,並加入4 5 . 5 9 s 醋酸。將預計數量之西唑瑞利克酷酸發(Ο. 1 62至 Ο . 1 7 O s ,視所用批次之含量而定)溶於製好之3 Ο% 醋酸中,並册伴。將此溶液移至裝有Ο. 7 5升注射用水之 玻璃容器中,加入8 2. 2 s甘露耱酵,溶解,並以注射用 水配成1 6 2 O s 〇 於滅菌狀況下令此溶液經適當滅膜(孔大小〇. 2 A/m )過施而滅菌。首先流出之1 OOmL應予丢棄。濂膜應以 過熱蒸氣滅菌。西唑瑞利克之冷凍乾燥溶液在貯存時應避免 再受污染。 立刻將此溶液於滅菌狀況下装入無色注射瓶D I N2 R ,水解级數I,該注射瓶並附有滅菌之冷凍乾燥用瘗子。一 般的裝镇量為1. 〇mL=l. OSOg。 2mL注射瓶係於注射瓶淸洗機中清洗,以熱空氣乾燥 後滅菌。經洗淨之冷凍乾燥塞子則再經熱陋消毒。將加蓋塞 子後之注射瓶移至冷凍乾燥裝置中,並於一 4 0 X:之盤溫下 冷凍。使用一盤溫由一 4 Ο TC升至+ 2 O °C之乾燥規畫程式 進行乾燥。然後令此裝置中充滿無菌氣氣,於裝董中令瓶子 密閉,並以邊蓋(crimped cap)繫緊塞子。 目測注射瓶是否有密閉不良與外部缺點,移除不良注射 瓶並銷毀。 西唑瑞利克冷凍乾燥物· 〇 . 1 m g ,於無色2 m L注 射瓶中像呈白色、固*8、冷凍乾燥之塊狀,該瓶經灰色冷凍 乾燥用塞子與黃色、彈開式(flip-off)壓邊蓋所密封。 實例2 將約3. Ο升之注射用水置於適當玻璃容器中。於另一 玻擁容器中置入4 3 O s注射用水,並加入1 8 3 . 9 β s 醋酸。將預計數量之西睡瑞利克酿酸鹽(1. 5 8至1· 8 1 s,視所用批次之含量而定)溶於製好之3 0%醋酸中, 並播拌。將此溶液移至裝有3. Ο升注射用水之玻璃容器中 ,加入32 8. 8Os甘露糖酵,溶解,並以注射用水配成 6 1 3 2 s 〇 線上檢驗: p Η 值·· 2 . 5 — 3 . Ο 密度:1. 018— 1. 026g/cm3 (2〇eC) 折射率:1. 341—1. 344 於滅菌狀況下令此溶液經適當濾膜(孔大小O. 2 )過濾而滅菌。首先流出之1OOmL應予丢棄。濾膜應以 過熱蒸氣滅菌。西唑瑞利克之冷凍乾燥溶液在貯存時應避免 再受汚染。 立刻將此溶液於滅薗狀況下裝入無色注射瓶D I 1ST 2 R ,水解級數I,該注射瓶並附有滅菌之冷凍乾燥用塞子。一 般的装填量為2. OmL=l. 022s。 2mL注射瓶偽於注射瓶清洗機中清洗,以熱空氣乾燥 38781» 後滅菌。經洗淨之冷凍乾燥塞子則再經熱IE消毒。將加蓋塞 子後之注射瓶移至冷凍乾燥裝置中,並於-4 0°C之盤溫下 冷凍。使用一盤溫由一 4 Or:升至+20 C之乾燥規耋程式 進行乾燥。然後令此裝置中充滿無菌氮氣,於裝置中令瓶子 密閉,並以歷邊蓋(crimped cap)繫緊塞子。 目測注射瓶是否有密閉不良與外部缺點,移除不良注射 瓶並銷毀。
西_瑞利克冷凍乾燥物,1. 2 5m g,於無色2mL 注射瓶中係^呈白色、固臞、冷凍乾燥之塊狀,該瓶經灰色冷 凍乾燥用塞子與黄色、彈開式(flip—〇ff)歷邊蓋所密封。 387B12 組切.19 充丨付件一 A :第83丨00769號專利申請案中文補充資料 88年10月呈 過濾實驗 將西唑瑞利克溶於水或醋酸中。濃度示於以下之表中。溶液中之肽含 量以HPLC測定。使溶液通過一個孔隙爲〇.22μιη之濾膜。過濾之後濾液 中之肽含量再已相同之HPLC方法測定。 結果示於以下之表中: 實驗編號 肽含量 溶劑 過據前之含量 過濾後之含量 1 0.25 mg/ ml 水 100% 96.6% 2 0.25 mg/ ml 3%醋酸 100% 99.6% 3 1 mg/ ml 水 100% 76.2% 4 1 mg/ ml 3%醋酸 100% 100% 5 2 mg/ ml 水 100% 15.3% 6 2 mg/ ml 3%醋酸 100% 70.9% 7 5 mg/ ml 水 100% 4.1% 8 5 mg/ ml 3%醋酸 100% 78.6% 由這些結果所得之結論爲,肽在醋酸中之溶解作用對溶液之可過濾性 具有顯著之效果。若肽濃度較高,則此效果更顯著。若將肽溶於水中,則 導致於無菌過濾步驟後肽含Μ之降低。因此’無菌過濾步驟只可藉著使用 醋酸作溶劑而施行。 387812 製備方法之實例 供注射用之水先被充入一適宜之玻璃容器內。在另一玻璃容器內,使 用供注射用之水與醋酸製備30%濃度之醋酸溶液。將適量之西唑瑞利克醋 酸鹽經攪拌溶解於適量之上述所製30%濃度醋酸溶液中。此溶液被移入盛 有供注射用水之玻璃容器內,添加適量之甘露糖醇並溶解之,再以注射用 之水補充至適當之最終量。 pH、密度及折射率被測定作爲方法步驟中之控制參數。 於無菌狀況下使溶液經適當濾膜過濾而滅菌。該濾器已先經滅菌處 理。在過濾前,欲被冷凍乾燥之西唑瑞利克溶液須有一適當量被作爲初流 出物而丟棄。欲被冷凍乾燥之西唑瑞利克溶液被妥善存放免於被再度污 染。於無菌狀況下,使溶液立刻裝入適宜之注射瓶中,其再被適宜之塞子 封好以供冷凍乾燥。將欲被冷凍乾燥之注射瓶及塞子淸洗、滅菌,及若適 宜的話,經高溫處理。將已封閉之注射瓶移至冷凍乾燥裝置中,於-4CTC 〜-50°C之盤溫下冷凍。使用一盤溫由-40°C〜-50°C升至+20°C~+25°C之 乾燥規畫程式進行乾燥。然後令此裝置中充滿無菌氮氣,於裝置中令瓶子 密閉,並以歷邊蓋繫緊塞子。 目視注射瓶是否有密閉不良及外部缺點。移除不良注射瓶並銷毀。 西唑瑞利克冷凍乾燥物於無色注射瓶中呈白色、固體、冷凍乾燥之塊 狀,該瓶經灰色冷凍乾燥用之塞子與壓邊蓋所密封。 依照本案方法之一般敘述,使用如下示之比例以製備所需之劑量濃 度: 西唑瑞利克 0.25 mg 1 mg 3 mg 10 mg 甘露糖醇 54.8 mg 54.8 mg 164.4 mg 219.2 mg 30%醋酸:1份數 1 ml 2 ml 3 ml 10 ml 注射用之水:9份數 387812 計算1份數之西唑瑞利克,獲得如下之重量比例: 西唑瑞利克 1份數 1份數 1份數 1份數 甘露糖醇 219.2份數 54.8份數 54.8份數 21.9份數 30%醋酸 400份數 200份數 100份數 100份數 注射用之水 3600份數 1800份數 900份數 900份數
Claims (1)
- A8B8C8D8 387812 六、申請專利範圍 年月〆爹正 - 88. 11. 23 補充 公^吾禾: _I第83100769號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年1 1月修正 _1 .—種製備無菌西哩瑞利克(cetrorelix)醋酸鹽 冷凍乾燥物之方法,其特徵爲使1重量份之西唑瑞利克醋 酸鹽溶於1 0 0 — 1 0 0 0重量份之3 090濃度醋酸中, 使所得溶液移至1 0 0 — 4 0 0 0重量份之注射用之水中 ,及視褥要添加2 0 — 3 0 0重量份之構成結構用之物質 ,再使形成之混合物於無菌狀況下過濾,然後裝入注射用 瓶中並冷凍乾燥。 2 .如申請專利範圍第1項之方法,其中所使用構成 ' 結構用之物質爲甘露糖醇。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中所製得 之西唑瑞利克醋酸鹽冷凍乾燥物可用於製備用以治療女性 不孕之藥品。 4. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中所製得 西唑瑞利克醋酸鹽冷凍乾燥物可用於製備用以保護性腺之 藥品。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------— — Ill — --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂: 線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A8B8C8D8 387812 六、申請專利範圍 年月〆爹正 - 88. 11. 23 補充 公^吾禾: _I第83100769號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國88年1 1月修正 _1 .—種製備無菌西哩瑞利克(cetrorelix)醋酸鹽 冷凍乾燥物之方法,其特徵爲使1重量份之西唑瑞利克醋 酸鹽溶於1 0 0 — 1 0 0 0重量份之3 090濃度醋酸中, 使所得溶液移至1 0 0 — 4 0 0 0重量份之注射用之水中 ,及視褥要添加2 0 — 3 0 0重量份之構成結構用之物質 ,再使形成之混合物於無菌狀況下過濾,然後裝入注射用 瓶中並冷凍乾燥。 2 .如申請專利範圍第1項之方法,其中所使用構成 ' 結構用之物質爲甘露糖醇。 3. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中所製得 之西唑瑞利克醋酸鹽冷凍乾燥物可用於製備用以治療女性 不孕之藥品。 4. 如申請專利範圍第1或2項之方法,其中所製得 西唑瑞利克醋酸鹽冷凍乾燥物可用於製備用以保護性腺之 藥品。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------— — Ill — --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂: 線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 六 3 —“年、另有修 7 7 7 7 A B c D lET^f 本專利私团 食種製備肽類冷凍乾燥物 係由具3至15個胺基酸之肽與選 膨脹劑所成,此方法之特徽在於將 1 0 0至1 0 0 0 0重置份之醋酸 令如此所得溶液被冷凍乾燥。 2.如申請專利範鼸第1項之 爲甘霣糖醇。 3 .如申請專利範園第1項之 瑞利克(cetrorelix)。 4 . 一種以如申腈專利範摑第 乾燥物,其係用於治療女性不孕。 5. —種以如申請專利範園第 乾燥物,其係用於保護性腺。 6. —種以如申猜專利範圍第 乾燥物,其係用於製備治療女性不 7 .—種以如申請專利範園第 乾燥物,其係用於製備保護性腺之 之方法,骸冷凍乾燥物 擇性存在之一種或多種 1重量份之肽係溶於 中,然後移至水中,再 方法,其中所用膨脹劑 方法,其中.該肽爲西唑 1項之方法製得之冷凍 1項之方法製得之冷凍 1項之方法製得之冷凍 孕之槊物。 1項之方法製得之冷凍 薬物。 (請先«Is*!面之注項*瑱寫本¾) 丨装· 訂· (線. 經濟部中央《準為貝工消#合作杜印« 本紙張尺及迷用中國B家揉準(CNS) T 4规格(210 X 297公釐) -ττ^ 六 3 —“年、另有修 7 7 7 7 A B c D lET^f 本專利私团 食種製備肽類冷凍乾燥物 係由具3至15個胺基酸之肽與選 膨脹劑所成,此方法之特徽在於將 1 0 0至1 0 0 0 0重置份之醋酸 令如此所得溶液被冷凍乾燥。 2.如申請專利範鼸第1項之 爲甘霣糖醇。 3 .如申請專利範園第1項之 瑞利克(cetrorelix)。 4 . 一種以如申腈專利範摑第 乾燥物,其係用於治療女性不孕。 5. —種以如申請專利範園第 乾燥物,其係用於保護性腺。 6. —種以如申猜專利範圍第 乾燥物,其係用於製備治療女性不 7 .—種以如申請專利範園第 乾燥物,其係用於製備保護性腺之 之方法,骸冷凍乾燥物 擇性存在之一種或多種 1重量份之肽係溶於 中,然後移至水中,再 方法,其中所用膨脹劑 方法,其中.該肽爲西唑 1項之方法製得之冷凍 1項之方法製得之冷凍 1項之方法製得之冷凍 孕之槊物。 1項之方法製得之冷凍 薬物。 (請先«Is*!面之注項*瑱寫本¾) 丨装· 訂· (線. 經濟部中央《準為貝工消#合作杜印« 本紙張尺及迷用中國B家揉準(CNS) T 4规格(210 X 297公釐) -ττ^
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