CN102058593A - 艾普拉唑钠的组合药物及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，其特征是，由如下重量比的原料成分组合：艾普拉唑钠5-10；还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比1∶10组合物25-35；甘草酸二铵45-55；还提供制备工艺；按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，分别制成艾普拉唑钠组合药物注射液、艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂、艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂；用于治疗胃溃疡。

Description

艾普拉唑钠的组合药物及其制备工艺

技术领域

本发明涉及艾普拉唑钠的组合药物及其制备工艺。

背景技术

胃和十二指肠黏膜具有天然的抵御胃酸及胃蛋白酶侵蚀的完善机制，但是当有幽门螺杆菌及非甾体抗炎药物对其损害时，导致消化性溃疡病发生。澳大利亚学者Warren和Marshall揭示这病因，并有H₂受体拮抗剂治疗药物有效地治疗，22年后，两人而获2005年诺贝尔医学奖。上世纪80年代，又有质子泵抑制剂药物用于治疗消化性溃疡病，比H₂抑制剂治疗作用更强大和持久。艾普拉唑钠就是典型的代表药物，目前是治疗消化性溃疡病的一线首选药物之一。但是，现有技术的艾普拉唑钠冻干针剂，制剂生产中还是采用活性炭脱热原工艺，导致活性炭微小粒子、重金属离子都残留在药液中，静脉滴注时带入人体血液中，带来药物性对身体的损害，而且本发明研究发现，活性炭吸附药液中的热原并不彻底，原因是：一是大多数的药厂采用活性炭加入重量为药液体积的0.08％以下；二是活性炭本身没有除热原活化。本研究还发现，活性炭带来的重金属离子、铁离子对药物有氧化危害；现有技术制备的冻干针剂辅赋形剂采用低分子右旋糖酐-40，此物质对人体有过敏作用，有的人在滴了数滴低分子右旋糖酐-40输液后，便产生过敏反应，用作艾普拉唑钠的赋形剂的低分子右旋糖酐-40量已达到过敏的最小量，还有一般采用甘露醇作赋形剂的骨架，甘露醇对血管有刺激不良反应；现有技术的艾普拉唑钠制备，没有保艾普拉唑钠在制造、储存运输、使用过程及进入体内的氧化及过氧化、光氧化引起的该药物的不良反应。

发明内容

为了克服现有技术制备的艾普拉唑钠制剂的缺陷，本发明提供一种艾普拉唑钠的组合药物及其制备工艺。

一.本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：        5-10

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物         25-35

甘草酸二铵          45-55

一.制备工艺：

1.用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

2.用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

6.按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液。

7.或将第5步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

8.或将第5步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂。

三.本发明的艾普拉唑钠组合药物的优势有：

1.以甘草酸铵作赋形剂代替现有技术的以低分子右旋糖酐-40作赋形剂，既根除了低分子右旋糖酐-40的过敏反应，还带来了甘草酸铵可治艾普拉唑引起的谷丙转氨酶升高的慢性肝炎，其与硫普罗宁组合作用减轻艾普拉唑钠对肝脏损害的作用。

2.加入还原剂还原型谷胱甘肽的保护作用，可大大消除艾普拉唑钠在体外及体内的光氧化、氧化、过氧化带来的不良反应。还原型谷胱甘肽与硫普罗宁组合还有抗艾普拉唑钠的药物过敏作用及促进被艾普拉唑钠损害肝细胞再生作用。

3.采用经除过热原及水分的活性炭加量到0.1％的技术除热原，改进传统的活性炭除热原工艺，并经调药液pH值7.8-8.0使重金属离子、高价铁离子沉淀完全，再经0.05μm孔径的膜滤过除去重金属离子、高价铁离子、活性炭微小粒子；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过，截留分子量为2000D以上热原分子片段残留物质，本研究发现，这些物质不被活性炭完全吸附并且同样有热原作用，若直接用超滤膜截留而不用活性炭吸附热原，则要按若干级分子量截留超滤，费时药品有重染菌危险，本发明工艺使药物内在品质及大提高。

4.所有组分都是成真溶液后冷冻干燥后的固体都是分子状态均匀分散体系，制成口服制剂，各组分的含量均匀度比传统包衣混合及高速搅拌湿混工艺等要提高20％。无菌级别和冻干针剂同级。因此本发明的组合物辅料科学配方及发明的制备良好工艺，可作为弱碱性或中性主药的组合物药的水针制剂、冻干制剂、肠溶片和胶囊、喷雾剂规范的辅料组分配方及规范的制备工艺。

具体实施方式

实施例1

本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：            5

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物             20

甘草酸二铵              50

制备工艺：

1.用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

2.用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

6.按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液。

7.或将第5步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

8.或将第5步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂。

实施例2：

本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：               10

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物                30

甘草酸二铵                 60

制备工艺：

1.用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

2.用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

6.按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液；

7.或将第5步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

8.或将第5步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂。

实施例3：

本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：               5

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物                30

甘草酸二铵                 50

制备工艺：

1.用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

2.用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

6.按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液；

7.或将第5步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

8.或将第5步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂。

实施例4：

本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：               10

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物                20

甘草酸二铵                 60

制备工艺：

1.用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

2.用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

6.按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液；

7.或将第5步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

8.或将第5步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂。

实施例5：

本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：               8

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物                26

甘草酸二铵                 57

制备工艺：

1.用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

2.用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

3.组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

4.灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

5.用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

6.按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液；

7.或将第5步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

8.或将第5步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂。

药效学验证试验：

1.动物选择：

常用大鼠。应健康，性别不限，要注明动物的种系及合格证号码。各组大鼠10只，大鼠体重200-250g。

2.模型及方法：

2.1乙酸烧灼型胃溃疡模型  实验动物选择大鼠，实验前禁食24小时，自由饮水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加冰乙酸0.2ml，1.5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天随机设立对照组与给药组。连续给药15天。解剖取出胃并用甲醛固定，测量溃疡面积，各组间进行比较。

2.2幽门结扎型胃溃疡模型  大鼠，雌雄兼用，随机分组，动物禁食36-72小时，自由饮水，用乙醚将动物麻醉，打开腹腔，结扎幽门，术后18小时解剖取胃，向胃腔内注入1％甲醛溶液8ml，将胃浸入1％福尔马林溶液中，10分钟后，沿胃大弯剪开胃，计数前胃部溃疡面积。

实施例试验结果：

实施例1试验结果：

实施例2试验结果：

实施例3试验结果：

实施例4试验结果：

实施例5试验结果：

已经根据优选实例，对本发明作了描述，应当理解的是：前面的描述和实施例仅仅为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替代方案，和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.本发明提供的艾普拉唑钠组合药物，其特征是，由如下重量比的原料成分组合：

艾普拉唑钠：        5-10

还原型谷胱甘肽与硫普罗宁重量比

1∶10组合物         25-35

甘草酸二铵          45-55

制备工艺：

(1)用艾普拉唑钠重量100-120倍的注射用水在常速搅拌下，分别把艾普拉唑钠、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、甘草酸二铵溶解完全；

(2)用经过180℃干热除原的活性炭加入第1步制备的组合药物药液中，活性炭加入重量与药液体积比为0.1％；

(3)组合药物药液在121℃湿热灭菌20分钟，待药液温度在60-70℃时用上层为0.45μm，下层为0.22μm的两层叠加膜滤过；

(4)灭菌滤过后的组合药物药液待冷却到10-15℃时用8％氢氧化钠溶液调pH值7.8-8.0，经0.05μm膜滤过；再经截留分子量2000D的超滤膜滤过；

(5)用8％盐酸溶液调pH值6.8-7.4，测定组合药物各组分含量；

2.依权利要求1所述艾普拉唑钠组合药物，其特征是，按药剂学允许的艾普拉唑钠剂量，无菌分装制成艾普拉唑钠组合药物注射液；

3.依权利要求1所述艾普拉唑组合药物，其特征是或将第(5)步制备组合物药液，按艾普拉唑钠允许的剂量，无菌分装在西林瓶中，放入冷冻干燥机组的冻干箱中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中残留水分≤2％。压塞、轧盖，制得艾普拉唑钠组合药物的冻干针剂；

4.依权利要求1所述艾普拉唑钠组合药物，其特征是，或将第(5)步制备组合药物药液，无菌分装在316L不锈钢托盘中，按常规冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％。再按常规制备艾普拉唑钠的组合药物的肠溶片、肠溶胶囊、喷雾剂等剂型的药物制剂；

5.依权利要求1所述艾普拉唑钠组合药物，其特征是，用于治疗胃溃疡的药物。