CN103263415A - 注射用左旋泮托拉唑钠组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及胃溃疡治疗药物领域，具体涉及一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物及其制备方法，其药物有效成分包括如下重量份的组分：左旋泮托拉唑钠20~23份、甘露醇48~52份、EDTA-CaNa0.5~1份以及注射用水1400~1600份；制备所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的方法，其包括溶解甘露醇及EDTA-CaNa，调节pH值至10.5~11.5，降温并溶解左旋泮托拉唑钠，循环过滤脱炭，除菌，冻干即得成品。本发明注射用左旋泮托拉唑钠组合物，成本低、工艺简便，基本无副作用，用量少、治愈效果好。

Description

注射用左旋泮托拉唑钠组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药品领域，尤其涉及一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物及其制备方法。

背景技术

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。可能与吸烟、生活及饮食不规律、工作及外界压力以及精神心理因素密切相关。

胃溃疡的发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。胃酸分泌异常、幽门螺杆菌感染、非甾体抗炎药是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。其中，胃溃疡多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。

胃腔内，胃酸和胃蛋白酶是胃液中重要的消化物质。胃酸为强酸性物质，具有较强的侵蚀性；胃蛋白酶具有水解蛋白质的作用，可破坏胃壁上的蛋白质。目前认为，正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制，足以抵抗胃酸及胃蛋白酶的侵蚀。当某些因素损害了保护机制中的某个环节即可发生胃酸及蛋白酶侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成。

一般认为，胃溃疡的发生是由于针对胃粘膜的侵袭因素与防御因素失去平衡所致。侵袭因素主要有幽门螺杆菌 (Helicobacter Pylori，Hp)、胃酸、胃蛋白酶、非甾体类抗炎药 (NSAIDS)、胆盐等。防御因素主要包括胃粘液-粘膜屏障、粘膜细胞更新和再建能力、粘膜血流、内源性前列腺素和多种胃肠激素作用等。近年的研究已经表明，其中 Hp 感染、胃酸和胃粘膜防御能力减弱是导致胃溃疡发生的主要原因，此外，药物、应激、激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃疡的出现。

胃溃疡药物治疗的目标就是消除病因和控制症状，促进溃疡愈合，预防复发及避免并发症，目前最常用的药物分为以下几类：

1、抑制胃酸分泌药：目前临床上主要有 H2 受体拮抗剂（H2-RA）及质子泵抑制剂（PPI）。H2-RA 可抑制基础及刺激的胃酸分泌，常用的如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；PPI 作用于壁细胞胃酸分泌终末步骤中的关键 酶 H+/K+-ATP 酶，使其不可逆失活，抑酸作用更强且作用持久。PPI 促进溃疡愈合的速度较快、愈合率较高，适用于各种难治性溃疡或 NSAID 溃疡患者不能停用 NSAID 时的治疗，还可与抗生素的联合用于根除幽门螺杆菌治疗，因此是胃溃疡的首选用药。常用的 PPI 有奥美拉唑钠、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑以及泮托拉唑钠等。

2、粘膜保护剂：目前已不属于治疗溃疡的一线用药，但与抑酸药联用后，可提高溃疡愈合质量，减少溃疡复发，常见的如硫糖铝、胶体铋，枸橼酸铋钾、米索前列醇等。

3、胃肠动力药：主要用于出现恶心、呕吐、腹胀等症状的患者以促进胃肠排空，缓解症状。

泮托拉唑钠为新型质子泵抑制剂，与奥美拉唑钠、兰索拉唑同属苯咪唑类衍 生物，能够对胃酸分泌的最终环节质子泵（即粘膜壁细胞上的 H+/K+-ATP 酶)发挥选择性和持久性的抑制作用；与奥美拉唑钠、兰索拉唑相比，泮托拉唑钠在作用的准确性及药代动力学方面有所改进，首次服药后的生物利用度高(77%)，并保持稳定，不受摄入食物及抗酸药物的影响。而且泮托拉唑钠与肝脏细胞色素P450 的亲和力较低，并有Ⅱ期代谢的途径，因而与通过细胞色素 P450 酶系代谢的其他药物间相互影响较奥美拉唑钠，兰索拉唑少。在泮托拉唑钠联合用药方面，其联合 2 种抗生素（克拉霉素、阿莫西林或甲硝唑）的三联短程疗法，对HP 根除效果肯定，不良反应少，患者耐受性好，值得临床推广。

泮托拉唑为具有一个手性中心的外消旋药物。据统计，化学合成药至少 40%为手性药物，其中 90%以外消旋体(racemate)形式作为药用，从立体化学角度看， 实际上给予的并不是单一物质，而是两种不同的药物，这是一个长期被忽略的事实。因此，在临床应用手性药物治疗疾病的过程中，应从对映体水平来思考问题。临床上应用的埃索美拉唑是奥美拉唑钠的 S 型光学异构体，其优点在于不良反应较奥美拉唑钠减少，被称作“最具抑酸作用的质子泵抑制剂”。有报道，相同剂量的泮托拉唑钠与埃索美拉唑具有等效的抑酸作用，因此，其旋光异构体的活性地位一旦确立，无论是从不良反应方面还是从给药剂量上均将优于埃索美拉唑， 上市后必将取得良好的临床疗效。

发明内容

本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其药效好、成本低。

本发明还提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物的制备方法，其工艺简便。

本发明实施例提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其药物有效成分包括如下重量份的组分：左旋泮托拉唑钠20~23份、甘露醇48~52份、EDTA-CaNa0.5~1份以及注射用水1400~1600份。

优选地，本发明所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其药物有效成分包括如下重量份的组分：左旋泮托拉唑钠21.2份、甘露醇50份、EDTA-CaNa0.8份以及注射用水1500份。           

一种制备所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的方法，其包括如下步骤：将处方量的甘露醇及EDTA-CaNa加入处方量80%的注射用水中，搅拌溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5~11.5，降温至15℃以下，加入处方量的左旋泮托拉唑钠，溶解后的溶液内加入活性炭，搅拌，加入余量的注射用水，循环过滤脱炭，用滤膜过滤除菌后分装至小瓶中，半加塞，转移至冻干箱，预冻至-35℃以下并保持1h以上，箱内抽真空，升温至4~6℃，瓶内药液逐渐升华至冻干曲线上的冰线消失，逐渐升温至20℃干燥3~5h得成品。

优选地，所述活性炭的质量为溶液质量的0.05％。

优选地，所述滤膜的直径为0.22μm。

本发明实施例所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物，有益效果是：

选用低价易得的原料，通过简便的工艺，制得药物成品，其成本低、基本无副作用。经试验，静脉输入10-80mg后，清除率为0.1L/h/kg，血浆蛋白结合率为98%。用量少、治愈效果好。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。

实施例1：

本实施例提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，药物有效成分包括以下重量比例的组分：

左旋泮托拉唑钠21.2份、甘露醇50份、EDTA-CaNa0.8份以及注射用水1500份。

制备上述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的方法为：称取上述甘露醇及EDTA-CaNa，依次加入总量80%的注射用水中，搅拌使其完全溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5~11.5，降温至15℃以下，加入上述左旋泮托拉唑钠，溶解后的溶液内加入溶液质量0.05％的活性炭，搅拌约15分钟，加入余量的注射用水，循环过滤脱炭，经0.22μm滤膜过滤除菌，测定中间体含量后分装至10ml西林瓶中，半加塞，将装有药液的西林瓶转移至冻干箱，预冻至-35℃以下并保持1h以上，箱内抽真空，升温至5℃，瓶内药液逐渐升华至冻干曲线上的冰线消失，逐渐升温至20℃干燥4h得成品。

实施例2：

本实施例提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，药物有效成分包括以下重量比例的组分：

左旋泮托拉唑钠20甘露醇48份、EDTA-CaNa0.5份以及注射用水1400份。

制备上述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的方法为：称取上述甘露醇及EDTA-CaNa，依次加入总量80%的注射用水中，搅拌使其完全溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5~11.5，降温至15℃以下，加入上述左旋泮托拉唑钠，溶解后的溶液内加入溶液质量0.05％的活性炭，搅拌约15分钟，加入余量的注射用水，循环过滤脱炭，经0.22μm滤膜过滤除菌，测定中间体含量后分装至10ml西林瓶中，半加塞，将装有药液的西林瓶转移至冻干箱，预冻至-35℃以下并保持1h以上，箱内抽真空，升温至5℃，瓶内药液逐渐升华至冻干曲线上的冰线消失，逐渐升温至20℃干燥3h得成品。

实施例3：

本实施例提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，药物有效成分包括以下重量比例的组分：

左旋泮托拉唑钠23甘露醇52份、EDTA-CaNa1份以及注射用水1600份。

制备上述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的方法为：称取上述甘露醇及EDTA-CaNa，依次加入总量80%的注射用水中，搅拌使其完全溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5~11.5，降温至15℃以下，加入上述左旋泮托拉唑钠，溶解后的溶液内加入溶液质量0.05％的活性炭，搅拌约15分钟，加入余量的注射用水，循环过滤脱炭，经0.22μm滤膜过滤除菌，测定中间体含量后分装至10ml西林瓶中，半加塞，将装有药液的西林瓶转移至冻干箱，预冻至-35℃以下并保持1h以上，箱内抽真空，升温至5℃，瓶内药液逐渐升华至冻干曲线上的冰线消失，逐渐升温至20℃干燥5h得成品。

本品注射用左旋泮托拉唑钠组合物为白色或类白色疏松块状物或粉末。

可适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、中、重度反流性食管炎、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。

药品检测：

参照中国药典2010年版二部中注射用泮托拉唑钠的pH值和溶液的澄清度与颜色的检查方法和限度对本品进行检查和限定，样品经检验均符合规定。

水分：参照本品原料的水分测定方法，以中国药典2010年版二部附录Ⅷ M第一法A作测定方法，以无水甲醇作溶剂，对本品进行水分测定，根据试验研究测定结果，规定其限度为应小于4.0%。

有关物质：参照本品原料药有关物质检查方法，在进行了专属性试验、耐用性试验研究后，确立了以高效液相色谱法来检查本品有关物质，供试溶液中如有杂质峰，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液主峰面积1/2（0.5%），杂质A和杂质D+F峰面积不得大于主峰面积的1/5（0.2%），杂质C（305nm测定）峰面积乘以校正因子0.3不得大于对照溶液主峰面积（305nm测定）的1/10（0.1%）、杂质B、E峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/10（0.1%）。样品经检验均符合规定。

右旋异构体：参照本品原料药的右旋异构体检测方法，采用高效液相色谱法来检查本品的右旋异构体。在试验研究的基础上，规定本品右旋异构体的限度为：供试品溶液色谱图中如有右旋异构体峰，量取其峰面积，应不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.5%）。样品经检验均符合规定。

含量均匀度：本品规格为20mg，根据相关规定，我们对其进行含量均匀度检查，样品经检验均符合规定。

其他：参照中国药典2010年版二部附录I B有关注射剂的质量要求，我们分别对不溶性微粒、可见异物、细菌内毒素以及无菌等项目进行了检查，样品经检验均符合规定。

含量测定： 

参照本品原料药的含量测定方法，在进行了方法专属性、线性关系、精密度及溶液稳定性等研究后，确定采用高效液相色谱法来进行本品的含量测定，并规定限度为“含左旋泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）应为标示量的90.0%～110.0%”。

稳定性考察：

影响因素试验结果表明：高温40℃条件下样品有关物质有所增加，本品宜阴凉保存；强光（4500Lx）条件下样品有关物质有所增加；高湿（相对湿度为92.5%）条件下样品有关物质有所增加，其它指标均表现稳定，本品宜干燥处保存。加速试验研究及长期留样考察结果显示样品稳定。试验研究结果表明，本品宜遮光，密闭，阴凉干燥处保存。

采用低硼硅玻璃管制注射剂瓶和注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶瓶塞作为内包材，胶塞外封以铝盖，其包装性能稳定，密闭性良好。通过稳定性考察，样品在上述包装条件下能基本保持稳定，其性状、含量和有关物质等各项检查指标均没有发生明显变化。

规格：以左旋泮托拉唑计20mg。

用法用量：静脉滴注，一次20mg～40mg，每日1～2次。临用前将10ml生理盐水注入装有左旋泮托拉唑钠的小瓶中，将上述溶解后的药液加入0.9%氯化钠注射液100～250ml中稀释后供静脉滴注。静脉滴注时间要求在15～60分钟内滴完。本品溶解和稀释后必须在4小时内用完。本品不宜用上述之外的液体配制。

不良反应：偶见头晕、失眠、嗜睡、恶心、腹泻、便秘、皮疹和肌肉疼痛等症状。大剂量使用时可出现心律不齐、转氨酶升高、肾功能改变、粒细胞降低等。

禁忌：对本品过敏者禁用；妊娠期与哺乳期妇女禁用。

注意事项：

1、本品抑制胃酸分泌的作用强，时间长，故应用本品时不宜同时再服用其它抗酸剂或抑酸剂。疗程一般可持续7天，最长不超过2周。

2、肾功能受损者不须调整剂量；肝功能受损者需要酌情减量。

3、当怀疑胃溃疡时应排除胃癌后才能使用本品，因为本品的治疗可减轻其症状，从而延误诊断和治疗。

妊娠期与哺乳期妇女禁用。目前尚无儿童用药经验，应慎用。

药物相互作用：当吸收取决于PH值药物（如酮康唑）同时使用时，应考虑到此药对其吸收的影响。本品的活性成分在肝脏内容托细胞色素P450酶代谢，因此凡通过该酶代谢的其他药物均不能排除与之有相互作用的可能性。另外它与同事使用的抗酸药也没有相互作用。

以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其特征在于，药物有效成分包括如下重量份的组分：

左旋泮托拉唑钠20~23份、甘露醇48~52份、EDTA-CaNa0.5~1份以及注射用水1400~1600份。

2.如权利要求1所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物，其特征在于，药物有效成分包括如下重量份的组分：

     左旋泮托拉唑钠21.2份、甘露醇50份、EDTA-CaNa0.8份以及注射用水1500份。

3.一种制备权利要求1~2任一项所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

将处方量的甘露醇及EDTA-CaNa加入处方量80%的注射用水中，搅拌溶解，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10.5~11.5，降温至15℃以下，加入处方量的左旋泮托拉唑钠，溶解后的溶液内加入活性炭，搅拌，加入余量的注射用水，循环过滤脱炭，用滤膜过滤除菌后分装至小瓶中，半加塞，转移至冻干箱，预冻至-35℃以下并保持1h以上，箱内抽真空，升温至4~6℃，瓶内药液逐渐升华至冻干曲线上的冰线消失，逐渐升温至20℃干燥3~5h得成品。

4.如权利要求3所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于：

所述活性炭的质量为溶液质量的0.05％。

5.如权利要求3所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物的制备方法，其特征在于：

所述滤膜的直径为0.22μm。