KR101153571B1 - 테나토프라졸 및 히스타민 ｈ2-수용체 길항제를 배합한제약 조성물 - Google Patents

테나토프라졸 및 히스타민 ｈ2-수용체 길항제를 배합한제약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 제약 배합물에 관한 것이다. 위산 과다증 관련 병리상태의 치료를 위한 본 발명의 제약 조성물은 테나토프라졸, 및 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 및 니자티딘으로부터 선택된 1종 이상의 히스타민 Ｈ2-수용체 길항제의 배합물을 포함한다. 본 발명은 십이지장 및 위 궤양 및 위식도 역류의 증상 및 이에 의해 발생된 손상의 치료에 적합하다.
프로톤 펌프 억제제, 테나토프라졸, 히스타민 Ｈ2-수용체 길항제, 위식도 역류, 위산 과다증

Description

테나토프라졸 및 히스타민 Ｈ2-수용체 길항제를 배합한 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMBINING TENATOPRAZOLE AND A HISTAMINE H2-RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 위산 과다증과 관련된 질환, 특히 위 및 십이지장 궤양, 및 위식도 역류와 관련된 증상 및 손상의 치료를 위한 신규한 약물 배합물, 보다 특히 히스타민 H2-수용체 길항제 및 테나토프라졸을 배합한 신규 제약 조성물에 관한 것이다.
소화 장애, 예컨대 소화불량, 위산 과다증, 위염 등을 치료하는 경우, 목표는 일반적으로 위 점막 손상의 원인이 되는 위산을 제거하는 것이다. 다양한 의약품, 예컨대 제산제, 히스타민 H2-수용체 길항제 및 프로톤 펌프 억제제가 상기 치료를 위해 사용되어 왔다.
이와 같이, 히스타민 H2-수용체 길항제는 위산의 분비를 억제하므로 위산의 과다분비와 관련된 장애를 치료하는데, 예를 들어 위궤양을 치료하는데 빈번히 사용되고 있다. 히스타민 H2-수용체 길항제는 익히 공지된 제품, 예컨대 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등의 계열로부터 선택될 수 있다.
또한 프로톤 펌프 억제제는 위 및 십이지장 궤양의 치료에서의 이들의 유용함이 입증되었다. 최초로 공지된 상기 계열의 유도체는 유럽 특허 제EP 005.129호 에 기재된 위산의 분비를 억제하는 특성을 갖는 오메프라졸이며, 인간 치료에서 항-궤양제로서 널리 사용되고 있다. 다른 프로톤 펌프 억제제는 모두 구조적 유사성을 나타내며, 피리디닐-메틸-술피닐-벤즈이미다졸의 군에 속하는 라베프라졸, 판토프라졸 및 란소프라졸을 포함한다. 테나토프라졸은 유사한 구조를 가지나, 이미다조피리딘 유형이다. 이들 화합물은 황 원자의 수준에서 비대칭성을 나타내는 술폭시드이고, 따라서 일반적으로 두 가지 거울상이성질체의 라세미 혼합물 형태이다.
오메프라졸은 또한 위식도 역류 장애 치료용으로 파악되어 왔으나, 이러한 조치에서의 이의 작용이 완전히 만족스러운 것은 아니다. 이와 같이, 연구에서 다른 프로톤 펌프 억제제의 작용 기간과 같이 이의 작용 기간도 야간 역류의 효과적인 치료를 보장하는데 충분하지 않다는 것을 보여주었다.
테나토프라졸, 또는 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]술피닐]이미다졸[4,5-b]피리딘이 ATP아제(ATPase) (H+ + K+) 및 위산 분비를 억제하는 이의 특성과 함께 유럽 특허 제EP 254.588호에 기재되어 있다.
또한, 이들 카테고리에 속하는 활성 물질의 다양한 배합물이 이들의 약리학적 효과를 개선시키거나 공지된 부작용을 감쇠시키는 목표를 갖는 것으로 파악되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제US 6.090.412호는 히스타민 H2-수용체 길항제, 예컨대 파모티딘을 강한 중성화 능력을 나타내는 2종 이상의 표준 제산제, 예컨대 중탄산나트륨 및 수산화마그네슘 및 약한 중성화 능력을 나타내는 수산화알루미늄 겔과 배합한 경구 투여용 제약 제제를 기재하고 있다. 프랑스 특허 제2.656.528호는 시메티딘 및 시메티딘의 부작용을 감소시키는 것으로 나타난 항무스카린제인 피렌제핀의 배합물을 기재하고 있다.
한 연구에서 위식도 역류를 앓고 있는 환자에게 매일 2회 오메프라졸을 투여하고, 저녁에 라니티딘을 투여하는 것이 유용할 수 있다는 것을 보여주었으나 (Peghini PL, Katz PO, Castell DO, "Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole : a control study in normal subjects" Gastroenterology (1998) 115(6):1335-9), 다른 연구에서는 아침 및 저녁에 오메프라졸을 투여하는 것을 포함하는 치료가 오메프라졸의 투여를 라니티딘의 투여와 병용한 치료보다 더욱 효과적이라는 언급하였다 (Cross LB, Justice LN, "Combination drug therapy for gastroesophageal reflux disease", Ann. Pharmacother. (May 2002) 36(5):912-6). 상기 결과를 고려하여 볼 때, 히스타민 H2-수용체 길항제와 프로톤 펌프 억제제의 회합이 아마도 부분적으로 후자의 제거 반감기가 짧기 때문에 특별한 이점이 없는 것으로 고려될 수 있다.
반면에, 본 출원인에 의해 수행된 연구에서는 특정한 프로톤 펌프 억제제, 즉 테나토프라졸 및 히스타민 H2-수용체 길항제의 배합물이 단독으로 또는 배합물 중에 사용된 다른 프로톤 펌프 억제제 및 다른 히스타민 H2-수용체 길항제와 비교하여 기대치 않은 효과를 획득한다는 것을 보여주었다. 보다 특히, 테나토프라졸 및 1종 이상의 히스타민 H2-수용체 길항제의 배합물이 단독으로 사용된 각각의 성분으로 달성된 것보다 현저히 우수하게 위산도를 조절할 수 있으며, 특히 위식도 역류와 관련된 증상 및 손상을 앓는 환자 및 프로톤 펌프 억제제로의 표준 치료법 에 무반응인 환자를 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 보여주었다.
따라서, 본 발명의 목적은 특정한 프로톤 펌프 억제제, 테나토프라졸을 1종 이상의 히스타민 H2-수용체 길항제와 배합한 제약 조성물이다.
본 발명의 추가 목적은 테나토프라졸 및 1종 이상의 히스타민 H2-수용체 길항제를 위산 과다증과 관련된 질환, 특히 위 및 십이지장 궤양, 및 위식도 역류와 관련된 증상 및 손상을 치료하는데 적합한 형태로 포함하는 경구 투여용 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 목적은 위산 과다증과 관련된 질환, 특히 위 및 십이지장 궤양, 및 위식도 역류의 증상 및 손상을 치료하기 위한 테나토프라졸 및 1종 이상의 히스타민 H2-수용체 길항제의 배합 용도, 뿐만 아니라 위산 과다증과 관련된 질환, 특히 위 및 십이지장 궤양, 및 위식도 역류의 증상 및 손상의 치료를 위한 의약품의 제조를 위한 테나토프라졸 및 1종 이상의 히스타민 H2-수용체 길항제의 배합 용도이다.
본 발명에 따라, 테나토프라졸은 유리 형태 또는 예를 들어 칼륨, 마그네슘, 나트륨 또는 칼슘 염과 같은 염 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 히스타민 H2-수용체 길항제는 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘으로부터 선택될 수 있다.
테나토프라졸의 함량 대 히스타민 H2-수용체 길항제의 함량의 비율은 1:30 내지 1:2, 바람직하게는 1:20 내지 1:5일 수 있으며; 상기 비율은 선택된 히스타민 H2-수용체 길항제의 함수로서 변화할 수 있다.
이전 연구는 위식도 역류의 증상 및 손상을 앓는 환자 및 건강한 지원자 대상체 모두 중에서 이들 중 약 70％가 야간의 산도 피크, 즉 22h00 내지 06h00의 야간 기간 동안 1시간 이상 4 미만의 pH를 경험한 것으로 나타냈다. 또한, 식도 점막 손상의 중증도는 위장 pH가 4 미만에 노출되는 기간과 연관된다는 것이 공지되어 있다.
새롭게 수행된 본 연구는 이들 증상 및 손상이 테나토프라졸 및 히스타민 H2-수용체 길항제를 배합한 본 발명에 따른 조성물로 효과적으로 치료될 수 있으며, 이러한 이점이 테나토프라졸의 특이적 활성의 유형이 히스타민 H2-수용체 길항제의 특이적 활성의 유형을 보완함으로써 얻어진다는 것을 보여주었다.
실제로, 본 출원인에 의해 수행된 실험 중에 입증된 바와 같이 테나토프라졸은 이의 놀랄 정도로 보다 긴 배출 반감기 및 또한 이의 상당한 조직 노출 정도에 의해 다른 프로톤 펌프 억제제와 구별될 수 있다.
이와 같이, 백인 개체 (n = 그룹당 8)에서의 I기 연구는 경구 투여로 단일 투여 및 7일의 기간 동안 매일 투여한 경우에 테나토프라졸의 상이한 투여량이 약동학 파라미터에 미치는 영향의 입증을 가능하게 하였다.
시험한 투여량은 테나토프라졸 10, 20, 40 및 80 mg이었다.
얻어진 결과를 하기 표 1에 분류하였다.
단일 투여 반복 투여 (7일)
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
Cmax (㎍/ml) 0.9 2.4 5.3 8.3 1.6 3 5.5 11.8
Tmax (h) 4 4 3 3 3 2 3 2
T1/2 (h) 5 6 6 7 5 8 9 9.2
AUC 0-t 8 24 43 97 13 36 75 218
상기 표에서, 사용된 약어는 하기 의미를 갖는다:
Cmax 최대 농도
Tmax 최대 농도를 획득하기 위해 필요한 시간
T1/2 배출 반감기
AUC0-t 시간 0과 마지막 측정가능한 농도 사이의 곡선 아래 면적
상기 표 1에 보여진 결과는 평균 배출 반감기가 투여량에 따라, 단일 투여 후 5 내지 6시간이고, 7일간의 투여 후에는 5 내지 9.2시간이었다는 것을 설명한다. 테나토프라졸은 또한 높은 AUC 값 (곡선 아래 면적)을 보이는데, 이는 경구 경로를 통한 느린 대사 속도 및(또는) 높은 생체이용률의 증거를 제공한다. 추가로, 투여 조건이 단일 투여이었든 반복 투여이었든지 관계없이, Cmax, AUC0-t 및 AUC0-inf 값은 직선형으로 증가하였다. AUC0-inf 값은 외삽법으로 계산하였다.
두 프로톤 펌프 억제제, 란소프라졸과 오메프라졸 사이의 AUC 값의 비교는 톨만 (Tolman) 등의 문헌 [J. Clin. Gastroenterol., 24(2), 65-70, 1997]에 의해 이미 실행되었지만, 이것으로 한 제품이 다른 제품보다 우수하다는 것까지 판단할 수는 없었다. 실제로, 상이한 기준, 즉 펌프 재생을 위해 필요한 시간, 프로톤 펌프를 억제하기 위해 필요한 최소 농도까지의 시간이 고려되어야만 한다. 펌프 재생 시간과 관련하여, 펌프는 통상적으로 약 30 내지 48시간의 반감기를 가지며, 이에 따라 전체적으로 72 내지 96시간마다 재개된다는 것이 관찰되었다.
본 출원인에 의해 수행된 약동학 연구가 전술한 바와 같은 예상치 못한 약동학 성질로 인해, 테나토프라졸은 상기 구체화한 두 가지 기준을 충족시키기에 충분히 긴 시간 동안 억제 농도를 유지함으로써 프로톤 펌프 재생 현상을 저해할 수 있다는 것을 보여주었다.
이와 같이, 획득한 AUC 값에 의해 입증되는 테나토프라졸의 긴 반감기와 관련한 연장된 노출은 활성 부위에서 더욱 장시간 존재할 수 있고, 이에 따라 시간 경과에 따라 더욱 길어진 약역학 효과를 획득한다. 이에 따라 실험은 테나토프라졸이 다른 프로톤 펌프 억제제로 나타난 값보다 현저히 높은 플라즈마 반감기/펌프 재생 시간 비를 가지고, 이에 따라 현재 시판되고 있는 의약품이 거의 효과가 없는 병리상태, 특히 위식도 역류 및 위 및 십이지장 궤양의 야간 증상의 치료에의 사용을 가능하게 한다.
따라서, 히스타민 H2-수용체 길항제, 예컨대 시메티딘 또는 라니티딘과 배합되고, 바람직하게는 잠자리에 들기 전 저녁에 투여하였을 때, 테나토프라졸은 다른 프로톤 펌프 억제제와 비교하여 위 산도를 억제하는 측면에서 유의한 이점을 획득하여, 그 결과 야간의 위산 피크 및 위식도 역류를 앓고 있는 환자의 야간 증상에 효과적인 작용을 가능하게 하는데, 일반적으로 사용되는 프로톤 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸로의 표준 치료법으로는 무반응인 환자에게서도 현저한 경감을 가능하게 한다.
본 발명에 반해 통상적인 의약이 치료 효과의 허용가능한 기간을 달성하는데 부피가 비교적 커야 한다는 점에서, 본 발명의 조성물은 위식도 역류 증상의 즉시 치료에서 현저한 이점을 부여한다.
본 발명의 조성물은 선택된 투여 방식, 예를 들면 경구 또는 비경구 경로를 통해, 바람직하게는 경구 또는 정맥내 경로를 통한 방식에 알맞은 통상의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 물질로서 테나토프라졸 및 히스타민 H2-수용체 길항제를 함유하는 정제 또는 캡슐 제제 또는 1종 이상의 히스타민 H2-수용체 길항제와 배합된 테나토프라졸 염을 약학적으로 허용되는 표준 기질과 함께 함유하는 비경구 사용을 위한 에멀젼 또는 용액을 사용하는 것이 가능하다.
단위 투여량은 테나토프라졸 10 내지 60 mg 및 히스타민 H2-수용체 길항제, 특히 라니티딘 또는 시메티딘 40 내지 400 mg을 함유할 수 있다.
예로서, 캡슐제를 위한 적절한 제제를 하기에 나타내었다:
테나토프라졸 20 mg
라니티딘 200 mg
부형제 qs 300 mg
투여량은 환자의 상태 및 장애의 중증도의 함수로서 의사에 의해 결정된다. 투여량은 일반적으로 하루 당 라니티딘 200 내지 400 mg와 함께 테나토프라졸 10 내지 120 mg, 바람직하게는 20 내지 40 mg이다.
예를 들어, 초기 또는 유지 치료법의 경우에서, 위식도 역류의 야간 증상의 치료는 4 내지 10 주의 범위일 수 있는 기간 동안 매일 저녁에 테나토프라졸 20 mg 및 라니티딘 300 mg을 함유하는 각각의 1 내지 2개의 정제를 투여하여 이루어질 수 있다.
심각한 장애를 앓는 환자에서는, 의약품을 우선적으로 정맥내 경로를 통해, 후속적으로 경구 경로를 통해 투여하는 것이 효과적일 수 있다. 또한, 본 발명은 히스타민 H2-수용체 길항제, 예컨대 라니티딘 또는 시메티딘 20 내지 300 mg과 배합된 테나토프라졸 20 또는 40 mg을 함유하는 하나의 정제의 매주 단일 투여를 사용하는 것이 효과적인 순차적인 치료가 가능하다는 이점을 갖는다.
하기 기재된 임상적인 경우의 연구는 본 발명의 조성물의 효능을 입증한다.
위식도 역류의 증상를 앓는 환자의 치료
연령/성별 우세한 증상 치료 기간 증상의 전개 안전성
47/M n.h. 8 주 ++ +++
47/F n.h. 8 주 +++ +++
39/F n.h. 4 주 ++ +++
32/F n.h. 8 주 +++ ++
45/M n.h. 8 주 +++ +++
50/F n.h. 8 주 +++ ++
34/M n.h. 4 주 +++ +++
38/F n.h. 8 주 ++ +++
46/M n.h. 8 주 +++ +++
n.h: 야간 속쓰림
기호 +, ++ 및 +++은 각각 보통, 양호함 및 매우 양호함으로 증상의 전개 및 안전성을 나타낸다.
치료는 20 mg 테나토프라졸 및 300 mg 라니티딘을 함유하는 하나의 정제를 취침 시간에 매일 투여하여 이루어졌다. 표 2는 치료가 9가지 증례 중 7가지 증례에서 완전한 내약성이고, 나머지 두 환자에서는 우수한 내약성임을 보여주며, 증상에서 관찰된 전개가 일반적으로 매우 양호함을 보여준다.

Claims (8)

  1. 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 및 니자티딘으로부터 선택된 히스타민 H2-수용체 길항제 및 테나토프라졸의 배합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 위 궤양, 십이지장 궤양 및 위식도 역류를 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 테나토프라졸 대 히스타민 H2-수용체 길항제의 중량비가 1:30 내지 1:2인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 테나토프라졸 10 내지 60 mg 및 히스타민 H2-수용체 길항제 40 내지 400 mg을 함유하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 테나토프라졸이 칼륨, 마그네슘, 나트륨 또는 칼슘 염의 형태인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용 형태로 존재하는 조성물.
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