JPH04230330A - 非ステロイド系抗炎症薬によつて起こる胃腸症候の緩和のための薬剤配合物と緩和法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】本発明は非ステロイド系抗炎症薬によっ
て起こる胃腸症候の予防又は治療のための新規製薬配合
物に関する。特に本発明は非ステロイド系抗炎症薬によ
って起こる胃腸症候の、非ステロイド系抗炎症薬及び制
酸緩衝剤配合物の組み合わせによる治療を含む。

【０００２】

【発明の背景】非ステロイド系抗炎症薬（下文で”ＮＳ
ＡＩＤ”とよぶ）が有効な鎮痛薬及び抗炎症薬であるこ
とは周知である。薬を含む種々の配合物及び溶液の酸性
度を下げるために使用することができる緩衝剤はアルカ
リ性素材である。アルカリ性素材の存在により多くのＮ
ＳＡＩＤＳの胃腸刺激性が変わることが示された（Ｂｏ
ｌｌｅｔ．Ａ．Ｊ．，”Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　　
Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　Ｄｒｕｇｓ．
”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　　ｏｆ　　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ
ｇｙ，２版、Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ　　Ｃｏ．，７
６１−７６２頁，１９８５参照）。

【０００３】比較的軽い痛みの解消にアスピリンが通常
使用されるが、非ピリン系ＮＳＡＩＤは臨床的に優れた
鎮痛、抗炎症、及び解熱活性を与え、特に関節炎及び他
の筋肉ならびに骨格の異常に伴う急性及び慢性の痛みの
治療に非常に適している。本発明は非ピリン系ＮＳＡＩ
Ｄの治療における使用、及び新規ＮＳＡＩＤ配合物の提
供を目的とする。

【０００４】非ステロイド系抗炎症薬の使用に伴って胃
腸の不快感が起こることは良く知られている（Ｐｅｍｂ
ｅｒｔｏｎ，Ｒ．Ｅ．及びＬ．Ｊ．Ｓｔｒａｎｄ，”Ａ
　　Ｒｅｖｉｅｗ　　ｏｆ　　Ｕｐｐｅｒ−Ｇａｓｔｒ
ｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＥｆｆｅｃｔｓ　　ｏｆ　　ｔ
ｈｅ　　Ｎｅｗｅｒ　　Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　　
Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　Ａｇｅｎｔｓ
”，Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　　ａｎ
ｄ　　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２４：５３−６４，１９７９
；Ｓｉｌｖｏｓｏ，Ｇ．Ｒ．，Ｋ．Ｊ．Ｉｖｅｙ，Ｊ．
Ｈ．Ｂｕｔｔ，”Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆ　　Ｇａｓｔ
ｒｉｃ　　Ｌｅｓｉｏｎｓ　　ｉｎ　　Ｐａｔｉｅｎｔ
ｓ　　ｗｉｇｈＲｈｅｕｍａｔｉｃ　　Ｄｉｓｅａｓｅ
　　ｏｎ　　Ｃｈｒｏｎｉｃ　　ＡｓｐｉｒｉｎＴｈｅ
ｒａｐｙ”，Ａｍ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．：９１，５
１７−５２０，１９７９参照）。Ｅｈｓａｎｕｌｌａｈ
等（Ｅｈｓａｎｕｌｌａｈ，Ｒ．Ｓ．Ｂ．，Ｍ．Ｃ．Ｐ
ａｇｅ，Ｇ．Ｔｉｌｄｅｓｌｅｙ及びＪ．Ｒ．Ｗｏｏｄ
．”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｇａｓｔｒｏｄ
ｕｏｄｅｎａｌ　　ｄａｍａｇｅ　　ｉｎｄｕｃｅｄ　
　ｂｙ　　ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　　ａｎｔｉ−ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　ｄｒｕｇｓ：ｃｏｎｔｒｏ
ｌｌｅｄ　　ｔｒｉａｌ　　ｏｆ　　ｒａｎｉｔｉｄｉ
ｎｅ”，ＢＭＪ　　２９７：１０１７−１０２１，１９
８８参照）は長期のＮＳＡＩＤ治療を受けた患者の６０
％までが治療の副作用として消化不良症を記録すること
を指摘した。ＮＳＡＩＤの主な毒性は胃腸管で起こる（
Ｂｏｌｌｅｔ，Ａ．Ｊ．，”Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ
　　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｒｕｇｓ”
，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　　ｏｆ　　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏ
ｇｙ，２版，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ　　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ，７６１頁，１９８５参照）。心窩部痛、悪心、嘔
吐、及び場合によっては胃腸上部出血などのより重い副
作用はこれらの薬に関するほとんどすべての研究に見ら
れる望ましくない作用である。

【０００５】１５００万人以上のアメリカ人がＮＳＡＩ
Ｄを服用すると思われる（Ｒｏｔｈ，Ｓ．Ｈ．，ＮＳＡ
ＩＤ　　ａｎｄ　　Ｇａｓｔｒｏｐａｔｈｙ：Ａ　　Ｒ
ｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｓ’ｓ　　Ｒｅｖｉｅｗ．
Ｊ．Ｒｈｅｕｍ．１５：９１２−９１９，１９８８参照
）。高齢患者に起こるすべての身体的不能の４４％は骨
格の異常に伴う痛みに関連する（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｅ
．Ｕｓｅ　　ｏｆ　　Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ　　ｔｏ
　　ｐｒｅｖｅｎｔ　　ＮＳＡＩＤ−Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｅｄ　　Ｇａｓｔｒｉｃ　　Ｕｌｃｅｒｓ：Ｇｅｒｉａ
ｔｒｉｃ　　Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ　　８：８２−８８，
１９８９参照）。非症候性胃潰瘍の進行のため、症候と
粘膜損傷の関連性を十分に示すことができていない（Ｍ
ａｒｂｌｅ，Ｄ．Ａ．，及びＪ．Ｒ．Ｗａｒｄ，Ｍａｎ
ａｇｉｎｇ　　ＮＡＳＩＤ−Ｉｎｄｕｃｅｄ　　Ｐｅｐ
ｔｉｃ　　Ｕｌｃｅｒｓ：Ｄｒｕｇ　　Ｔｈｅｒａｐｙ
，３４−４６頁；１９８９年９月参照）。これらの参照
文献は、無症状の潰瘍が進行する理由はＮＳＡＩＤが有
効な鎮痛剤であり、そのため胃の炎症の症候を覆うこと
ができることであると示唆している。

【０００６】ＮＳＡＩＤを長期に服用する患者の内視鏡
評価により胃腸の潰瘍が２０％の確立で起こることが見
いだされた（Ｇｕｔｈ，Ｐ．Ｈ．，Ｔｈｅ　　Ｕｌｃｅ
ｒ　　Ｐａｔｉｅｎｔ　　ａｎｄ　　Ｎｏｎｓｔｅｒｏ
ｉｄａｌ　　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　
Ｄｒｕｇｓ　　Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ．Ｓｐ
ｅｃｉａｌＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，１２−１５頁，１９
８８年５月／６月参照）。他の研究によりアスピリン、
イブプロフェン、インドメタシン、フェニルブタゾン、
フェノプロフェン、トルメチン、ナプロキセン及びケト
プロフェンを含む他のＮＳＡＩＤのすべてではなくとも
ほとんどが、短期間の服用の場合でさえ胃及び一二指腸
粘膜の損傷に関係しており、ＮＳＡＩＤを長期間服用す
る患者の場合はよりいっそうその傾向があることを示し
た（Ｌａｒｋａｉ，Ｅ．Ｎ．等，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．８２：１１５３，１９８７参照
）。

【０００７】特定の有害なＮＳＡＩＤの中止により、多
くの患者の場合にこの問題が除去されるが、代わりの治
療が得られない場合ＮＳＡＩＤによる治療は臨床的に主
要な薬物治療となる。Ｗｉｌｓｏｎ（Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ
．Ｅ．，Ｕｓｅ　　ｏｆ　　Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ　
　ｔｏ　　Ｐｒｅｖｅｎｔ　　ＮＳＡＩＤ−Ａｓｓｏｃ
ｉａｔｅｄ　　Ｇａｓｔｒｉｃ　　Ｕｌｃｅｒｓ．Ｇｅ
ｒｉａｔｒｉｃ　　Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ８：８２−８８
，１９８９）は、ＮＳＡＩＤは胃粘膜細胞に吸収され、
胃粘膜バリヤ−を崩壊させ、酸が胃粘膜に拡散してそこ
の損傷を起こすことにより胃腸粘膜に損傷を与えると述
べた。ＮＳＡＩＤの抗炎症活性は多くの患者にとって有
益であるが、この活性はまさに胃粘膜の損傷の原因を伴
うのである。

【０００８】Ｂ．Ｓ．ＢｌｏｏｍはＲｉｓｋ　　ａｎｄ
　　Ｃｏｓｔ　　ｏｆ　　Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉ
ｎａｌ　　Ｓｉｄｅ　　Ｅｆｆｉｃｔｓ　　Ａｓｓｏｃ
ｉａｔｅｄ　　ｗｉｔｈ　　Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ
　　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　Ｄｒｕｇ
ｓ：Ａｒｃｈ　　Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１４９：１０
１９−１０２２，１９８９において、ＮＳＡＩＤ治療を
受ける患者の場合、胃腸の不利な副作用が起こるのを緩
和するために、付随的な治療と交互に行うことが多くの
場合に必要であると述べている。以前はこの付随的治療
に、制酸薬、Ｈ２−遮断薬、胃粘膜保護薬、及び最近の
プロスタグランジン類似体の別々の投与が含まれていた
。Ｈａｒｖｅｙ（Ｈａｒｖｅｙ，Ｓ．Ｃ．”Ｇａｓｔｒ
ｉｃ　　Ａｎｔａｃｉｄｓ　　ａｎｄＤｉｇｅｓｔａｎ
ｔｓ，”Ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　
　Ｂａｓｉｓ　　ｏｆ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，
７版，ＭａｃＭｉｌｌａｎ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　
　Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．９６０−９７５頁，１９８５参照）
は、制酸薬が胃の内容物からの酸を中和する、又は除去
する能力があり、塩酸分泌過多症、消化性潰瘍、及び胸
焼けや酸性胃を含む種々の胃症候の治療に使用されると
述べた。

【０００９】以前の研究により（ＶＡ　　Ｇａｓｔｒｉ
ｃ　　Ｕｌｃｅｒ　　Ｓｔｕｄｙ　　Ｇｒｏｕｐ．Ｔｈ
ｅ　　Ｖｅｔｅｒａｎｓ　　Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ　　ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　　ｓｔｕｄｙ　　ｏ
ｎ　　ｇａｓｔｒｉｃ　　ｕｌｃｅｒ．Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　　１：８８１−８８３，１９７１
参照）、制酸薬による治療で胃潰瘍の患者の治癒率７６
％という結果が示された。これは、制酸薬が上記の通り
胃潰瘍を治癒させるばかりでなく、これらの患者の多く
の場合に適量の制酸薬が消化性潰瘍の痛みを緩和するで
あろうことを示している。Ｈａｒｖｅｙは、粘膜損傷に
よる痛みを緩和するためには胃のｐＨを通常の１．３の
レベルから２．０のレベルに上げることが必要なだけで
あると述べている。このアルカリ性化は制酸薬と胃の酸
性内容物の相互作用の結果である。

【００１０】関節炎、又は筋肉あるいは骨格の異常、例
えば滑液包炎又は腱鞘炎に伴う痛みの治療にはＮＳＡＩ
Ｄの投与が必要である。ＮＳＡＩＤによって起こる胃の
炎症の軽減又は治療は、ＮＳＡＩＳと共に制酸薬を共投
与する、又はＮＳＡＩＳを食物と共にあるいは食事の直
後に投与することにより行うことができる。アスピリン
／アルカリの組み合わせ以外にＮＳＡＩＤ／制酸薬の配
合物は商業的に入手できない。

【００１１】上文に示した別々のＮＳＡＩＤと食物又は
制酸薬を共投与することは、明らかに実際上の問題があ
る。患者の日課において投薬管理を食事の予定に合わせ
るのは実際的でなく、食物とＮＳＡＩＤの相互作用の問
題があり、これはＮＳＡＩＤの生物有効性、効力、又は
鎮痛開始速度に影響し得る。さらに別々の薬剤の同時二
重投薬は患者の承諾、及び特に病院ならびに私設療養院
の専門的管理の問題を呈する。

【００１２】非−ピリン系ＮＳＡＩＤと、ＮＳＡＩＤの
胃における酸性度を下げ、その投与に伴う酸の生産を軽
減し、ＮＳＡＩＤによる粘膜損傷を防ぐためにアルカリ
性のレベルを上げる薬剤を単一配合物中に組み合わせ、
食物又は制酸薬との二重投薬の問題を克服するという概
念はこれまで認識されていなかった。有効に及び経済的
にＮＳＡＩＤを緩衝するための任意量の制酸薬を含んで
調製することができるそのような組み合わせは重要な進
歩であり、ＮＳＡＩＤを用い、それを原因とする酸性度
を緩和、あるいは除去して有効に関節炎を治療する単一
の配合物を得るという長い間の要求を満たすものである
。

【００１３】

【発明の要約】ＮＳＡＩＤを用いながらそれによる胃の
酸性を緩和して関節炎などの痛みの症候を和らげること
ができる製薬配合物を求める長い間の要求を満たすとい
う前述の目的は、本発明の配合物及び方法により達成さ
れた。

【００１４】本文中で具体化され、十分に記述された本
発明の目的に従い、本発明は痛みに苦しむ人間を治療し
、ＮＳＡＩＤの投与により起こる胃腸の症候を緩和する
沈痛製薬配合物において、鎮痛抗炎症有効量の非ピリン
系ＮＳＡＩＤ、及び胃酸中和有効量の制酸薬の組み合わ
せから成ることを特徴とする配合物を含む。

【００１５】好ましい具体化において、ＮＳＡＩＤはイ
ブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フル
ビプロフェン、及びケトプロフェンを含むプロピオン酸
誘導体；メルコフェナメ−ト、及びメフェナミン酸を含
むフェナミン酸誘導体；ピロクシカムを含むオキシカム
；インドメタシン、スリンダック、トルメチンを含むイ
ンド−ル酢酸；及び製薬上許容できるそれらの塩から成
る群より選ぶ。好ましい制酸薬は水酸化アルミニウム、
塩基性アルミニウム炭酸塩、炭酸ナトリウムジヒドロキ
シアルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム
、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシ
ウム、酸化マグネシウム、マガルドレ−ト、マグネシウ
ムトリシリケ−ト、重炭酸ナトリウム、二塩基性リン酸
カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸マグネ
シウム、及び製薬上許容できるこれらの塩、ならびに種
々のＮＳＡＩＤと種々の制酸薬の組み合わせを含む制酸
薬の群から選ぶ。より好ましい具体化において、イブプ
ロフェン又はナプロキセンを炭酸カルシウム、酸化マグ
ネシウム、及び炭酸マグネシウムと組み合わせて使用す
る。

【００１６】本文中で具体化し、広く記述する通り、さ
らに本発明は関節炎の症候及びＮＳＡＩＤによる胃の酸
性度の症候の治療法において、鎮痛抗炎症有効量のＮＳ
ＡＩＤ及び胃酸中和有効量の１種類かそれ以上の制酸薬
から成る組み合わせ製薬配合物を患者に投与することを
特徴とする方法を含む。

【００１７】

【本発明の詳細な説明及び好ましい具体化】ここで本発
明の好ましい具体化につき詳細に言及し、その例を以下
の実施例の項にて示す。

【００１８】関節炎の症候及びＮＳＡＩＤによる胃の酸
性化の症候の治療のための製薬配合物を提示するという
本発明の目的達成のため、鎮痛、抗炎症有効量のＮＳＡ
ＩＤを胃酸中和有効量の１種類かそれ以上の制酸薬と組
み合わせる。ＮＳＡＩＤによる胃の酸性化の症候には消
化不良症（例えば消化不良胸焼け、及び／又は心窩部痛
）、下痢、便秘、腹部痛、腹の張り、消化性潰瘍、及び
胃腸炎のひとつ又はそれ以上が含まれるがそれに限られ
るわけではない。本発明の組み合わせ配合物は上記の症
候を緩和する。本発明の目的の場合、緩和という言葉は
ＮＳＡＩＤによる胃の酸性化を軽減する、抑制する、和
らげる、又は妨げるという意味として定義する。

【００１９】種々の関節炎の病気の治療は病気の過程の
逆行、ならびにこれらの異常に伴う痛みの症候の緩和に
関連している。これには良く知られ、臨床的に証明され
た鎮痛及び抗炎症剤であるＮＳＡＩＤの使用が必要であ
る。ほとんどのＮＳＡＩＤはプロスタグランジン合成を
阻害する有機弱酸である。（Ｓｃｈｏｅｎ，Ｒ．Ｔ．，
及びＶｅｎｄｅｒ，Ｒ．Ｊ．：”Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
　　ｏｆ　　Ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ　　Ａｎｔｉ−
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　Ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅ
ｄ　　Ｇａｓｔｒｉｃ　　Ｄａｍａｇｅ．”Ａｍ．Ｊ．
Ｍｅｄ．８６：４４９−４５９，１９８９．参照）。プ
ロスタグランジン合成の阻害によりプロスタグランジン
によって与えられる胃の保護バリヤ−が崩壊し、大部分
が塩酸の生成に起因する粘膜の損傷を起こす。抗炎症治
療に伴う危険をエンテリックコ−チングを行った調剤、
座薬、又は予備薬を用いて軽減させる試みはこの問題を
解決できなかった（Ｅｎｓａｎｕｌｌａｈ，Ｒ．Ｓ．Ｂ
．，Ｍ．Ｃ．Ｐａｇｅ，Ｇ．Ｔｉｌｄｗｓｌｅｙ，Ｊ．
Ｒ．Ｗｏｏｄ．”Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　　ｏｆ　　ｇ
ａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ　　ｄａｍａｇｅ　　ｉｎ
ｄｕｃｅｄ　　　　ｂｙ　　ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ
　　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　ｄｒｕｇ
ｓ：ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　ｔｒｉａｌ　　ｏｆ　　
ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ．”ＢＭＪ　　２９７：１０１７
−１０２１，１９８８参照）。しばしば抗潰瘍薬が付随
的に処方される。単一の薬剤により胃腸の傷害を伴わず
に関節炎の病気の症候を治療することができないことが
わかったので、本発明に記載の組み合わせ配合物がその
ような長い間の要求を満たすことができる。

【００２０】本発明の配合物は以下の成分、又は製薬上
許容できるその塩から成ることが好ましい。１投薬当た
り２００−８００ｍｇのイブプロフェン（イブプロフェ
ンという言葉はＲ−及びＳ−エナンチオマ−のラセミ混
合物、及び実質的に純粋な、イブプロフェンの鎮痛活性
形であるＳ−エナンチオマ−の両方の投与を含む）を含
むプロピオン酸誘導体；１投薬当たり２００−５００ｍ
ｇのナプロキセン；１投薬当たり２００−６００ｍｇの
フェノプロフェン；１投薬当たり５０−３００ｍｇのフ
ルビプロフェン；１投薬当たり５０−３００ｍｇのケト
プロフェン；１投薬当たり５０−４００ｍｇのメクロフ
ェナメ−ト；１投薬当たり２５０−５００ｍｇのメフェ
ナミン酸、１投薬当たり１０−２０ｍｇのピロクシカム
；１投薬当たり２５−２００ｍｇのインドメタシン、１
投薬当たり１５０−４００ｍｇのスリンダック、１投薬
当たり２００−１２００ｍｇのトルメチン、及びこれら
の混合物；から成る群より選んだＮＳＡＩＤを、１投薬
当たり３００−６００ｍｇの水酸化アルミニウム；１投
薬当たり５００−１０００ｍｇの塩基性炭酸アルミニウ
ム；１投薬当たり３００−６００ｍｇの炭酸ナトリウム
ジヒドロキシアルミニウム；１投薬当たり１００−２０
００ｍｇのアミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム；１投
薬当たり６００−２０００ｍｇの炭酸カルシウム；１投
薬当たり５０−２０００ｍｇの炭酸マグネシウム；１投
薬当たり２５０−２０００ｍｇの水酸化マグネシウム；
１投薬当たり２５０−２０００ｍｇの酸化マグネシウム
；１投薬当たり４００−８００ｍｇのマガルドレ−ト；
１投薬当たり５００−４０００ｍｇのマグネシウムトリ
シリケ−ト；１投薬当たり３００−４０００ｍｇの重炭
酸ナトリウム、及びこれらの混合物を含む制酸薬と組み
合わせる。

【００２１】上記の投薬量の範囲は好ましい大人の投薬
量であり、製薬同業者には周知の通り患者の年令、体重
、及び／又は投与するＮＳＡＩＤにより変えることがで
きる。例えばプロクシカムを上述の投薬量の範囲内の１
０−２０ｍｇ投与する場合に胃酸中和効果を得るために
必要な制酸薬の量は、トルメチンをその好ましい投薬量
の範囲である２００−１２００ｍｇ投与する場合より少
量であろう。さらに例えばＮＳＡＩＤ又は制酸薬の混合
物を使用する場合、混合物の各成分の投薬量は減少させ
ることができる。

【００２２】人間の場合に本発明の配合物の有効性を確
定するために、関節炎の症候に苦しみ、ＮＳＡＩＤが投
与され、ＮＳＡＩＤによる胃の酸性化が起きている患者
に制酸薬と一緒に、又はなしでＮＳＡＩＤを投与し、患
者に緩和の開始、緩和の滞留、及び最大緩和の時間を主
観的に評価する、あるいは胃の酸性化の症候の消失を報
告することを頼むことができる。ＮＳＡＩＤ／制酸薬組
み合わせによる薬物治療がＮＳＡＩＤによる胃の酸性化
の症候を防ぐ、又は軽減するのに有効であることを示す
ために適した統計的方法を使用する。

【００２３】ＮＳＡＩＤ／制酸薬組み合わせの投与と比
較したＮＳＡＩＤの投与による胃粘膜損傷に関する有効
性研究は動物モデルにおいて行う。モデルには：うさぎ
結腸直接接触胃腸炎症モデル、及びシノモルガスモンキ
−（ＣｙｎｏｍｏｌｇｕｓＭｏｎｋｅｙ）の５日の経口
胃腸炎症研究におけるＮＳＡＩＤによる胃粘膜損傷の決
定が含まれる。ＮＳＡＩＤによる胃の炎症の症候の主観
的緩和を評価する適した動物モデルがないので、上記の
動物研究は予備的に行い、その後人間の臨床的試みによ
り本発明の配合物を評価する。

【００２４】活性及び不活性な他の成分を本発明の組み
合わせ製薬配合物に加えることができる。例えば噛むこ
とができる投薬形態、及び液体投薬形態に調味料配合物
を加えることは望ましい。

【００２５】酸の消化不良に伴う胃腸痛を軽減、又は緩
和するために抗下痢、抗鼓腸、鎮痙、及び／又は抗コリ
ン性配合物を本発明の配合物に加えることができる。抗
下痢薬の例にはロペラミド、アタパルジャイト、ビスマ
スサブサリチレ−ト、ジフェノキシレ−ト　　ＨＣｌ、
ポリカルボフィル、カルシウムポリカルボフィル及びこ
れらの混合物が含まれる。抗鼓腸薬の例はシメチコンで
ある。鎮痙薬の例にはフェノバルビタ−ル　　ジシクロ
ミン　　ＨＣｌ、ベラドナアルカロイド、及びアントロ
ピンが含まれる。

【００２６】

【実施例】ここで実施例により本発明を説明する。実施
例は本発明の範囲を制限するものではなく、上記の詳細
な一般的記述と関連して読み、本発明の理解を深め、本
発明の配合物の製造法の概略を示すためのものである。 実施例１−１０は本発明に従う錠剤又はキャプレットの
製造のための種々の配合物を示す。例えばＲｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｋｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏ
．，Ｃｈａｐｔｅｒ　　９０，”Ｏｒａｌ　　Ｓｏｌｉ
ｄ　　Ｄｏｓａｇｅ　　Ｆｏｒｍｓ”，１６０３−１６
３２頁（１９８５）に示されている通り同業者には周知
の、薬剤の錠剤又はキャプレットを製造するための種々
の従来の方法を使用することができる。この参照文献の
開示内容をここに参照として挿入する。

【００２７】以下の実施例はそれぞれ実施例１−１０と
して下記に挙げた活性成分の他に製薬上許容できる錠剤
化助剤及び賦形剤、ならびに着色料及び調味料を含む充
填ゼラチンカプセル形態、又は錠剤あるいはキャプレッ
トとして与えることができ、上記の”Ｒｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ”の説明に従って製造する。

【００２８】実施例１：２００ｍｇのナプロキセン２５
０ｍｇの酸化マグネシウム ５０ｍｇの炭酸マグネシウム １００ｍｇの炭酸カルシウム 実施例２：２００ｍｇのナプロキセン ４００ｍｇの水酸化アルミニウム ４００ｍｇの水酸化マグネシウム 実施例３：２００ｍｇのナプロキセン ５０ｍｇの炭酸マグネシウム 実施例４：２００ｍｇのナプロキセン ３００ｍｇの水酸化アルミニウム 実施例５：２００ｍｇのナプロキセン ４００ｍｇの水酸化マグネシウム 実施例６：２５ｍｇのインドメタシン ２５０ｍｇの酸化マグネシウム ５０ｍｇの炭酸マグネシウム １００ｍｇの炭酸カルシウム 実施例７：２００ｍｇのインドメタシン４００ｍｇの水
酸化アルミニウム ４００ｍｇの水酸化マグネシウム 実施例８：２００ｍｇのインドメタシン５０ｍｇの炭酸
マグネシウム 実施例９：２００ｍｇのインドメタシン３００ｍｇの水
酸化アルミニウム 実施例１０：２００ｍｇのインドメタシン４００ｍｇの
水酸化マグネシウム 上記の投薬量あるいは本発明に従う他の投薬量の活性化
合物を使用して、液体乳液／懸濁液、又は噛むことので
きる錠剤の形態などの種々の他の投薬形態をここで適用
することができる。例えば上記の組み合わせは、持効性
錠剤に関するＵ．Ｓ．特許４，８０６，３５９、又は噛
むことのできる錠剤に関するＵ．Ｓ．特許４，８５１，
２２６の説明に従って調製することができる。これらの
参照文献の全開示内容を参照としてここに挿入する。

【００２９】関節炎の症候に関するＮＳＡＩＤを用いた
患者の治療法、及びＮＳＡＩＤによって起こる胃の酸性
化の予防法 ＮＳＡＩＤによる胃腸の酸性化の症候を示す、又は関節
炎の症候に苦しみＮＳＡＩＤで治療し、ＮＳＡＩＤによ
る胃腸の酸性化の症候を示す患者は、実施例１−１０の
いずれかに記載の製薬配合物の一錠剤を経口投与するこ
とにより治療することができる。

【００３０】本発明の範囲は説明、実施例及び本文中に
示唆された利用法に制限されるものではなく、本発明の
精神から逸脱することなく修正を行うことができる。例
えば本発明の製薬配合物は、ＮＳＡＩＤで治療し、ＮＳ
ＡＩＤによる胃の酸性化を起こした関節炎の症候の長期
間、及び／又は夜間治療のための即時／持効性二層調剤
の形態で与えることができる。現在又は将来的に同業者
に周知の臨床、医学及び製薬的方法ならびに技術により
、本発明の配合物及び方法は医学的及び製薬的利用に適
用することができる。従って本明細書で特許請求を行っ
た発明は、添付する特許請求の範囲及びそれと同等であ
る範囲内であるなら本発明の修正及び変法も含むもので
ある。

【００３１】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【００３２】１．痛みに苦しむ人間に非ステロイド系抗
炎症薬を投与することにより起こる胃腸症候の緩和のた
めの鎮痛製薬配合物において、鎮痛有効量の非ピリン系
及び非ステロイド系抗炎症薬、及び胃酸中和有効量の制
酸薬の組み合わせから成ることを特徴とする配合物。

【００３３】２．第１項に記載の製薬配合物において、
非ステロイド系抗炎症薬をプロピオン酸誘導体、フェナ
ミン酸誘導体、オキシカム、インド−ル酢酸、及び製薬
上許容できるその塩から成る群より選ぶことを特徴とす
る配合物。

【００３４】３．第１項に記載の製薬配合物において、
非ステロイド系抗炎症薬をイブプロフェン、フルビプロ
フェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフ
ェン、メクロフェナメ−ト、メフェナミン酸、プロクシ
カム、インドメタシン、スリンダック、トルメチン及び
製薬上許容できるそれらの塩から成る群より選び、制酸
薬を水酸化ナトリウム、塩基性炭酸アルミニウム、炭酸
ナトリウムジヒドロキシアルミニウム、アミノ酢酸ジヒ
ドロキシアルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシ
ウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、マガル
ドレ−ト、マグネシウムトリシリケ−ト、重炭酸ナトリ
ウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カル
シウム、リン酸マグネシウム、これらの混合物ならびに
製薬上許容できるこれらの塩から成る群より選ぶことを
特徴とする配合物。

【００３５】４．第１項に記載の製薬配合物において、
非ステロイド系抗炎症薬を１投薬当たり２００−４００
ｍｇのイブプロフェンを含むプロピオン酸誘導体；１投
薬当たり２００−５００ｍｇのナプロキセン；１投薬当
たり２００−５００ｍｇのフェノプロフェン；１投薬当
たり５０−３００ｍｇのフルビプロフェン；１投薬当た
り５０−３００ｍｇのケトプロフェン；１投薬当たり５
０−４００ｍｇのメクロフェナメ−ト；１投薬当たり２
５０−５００ｍｇのメフェナミン酸、１投薬当たり１０
−２０ｍｇのピロクシカム；１投薬当たり２５−２００
ｍｇのインドメタシン、１投薬当たり１５０−４００ｍ
ｇのスリンダック、１投薬当たり２００−１２００ｍｇ
のトルメチン、及びこれらの混合物；から成る群より選
び、制酸薬を１投薬当たり３００−５００ｍｇの水酸化
アルミニウム；１投薬当たり５００−１０００ｍｇの塩
基性炭酸アルミニウム；１投薬当たり３００−５００ｍ
ｇの炭酸ナトリウムジヒドロキシアルミニウム；１投薬
当たり１００−２０００ｍｇのアミノ酢酸ジヒドロキシ
アルミニウム；１投薬当たり６００−２０００ｍｇの炭
酸カルシウム；１投薬当たり５０−２０００ｍｇの炭酸
マグネシウム；１投薬当たり２５０−２０００ｍｇの水
酸化マグネシウム；１投薬当たり２５０−２０００ｍｇ
の酸化マグネシウム；１投薬当たり４００−８００ｍｇ
のマガルドレ−ト；１投薬当たり５００−４０００ｍｇ
のマグネシウムトリシリケ−ト；１投薬当たり３００−
４０００ｍｇの重炭酸ナトリウム、及びこれらの混合物
から成る群より選ぶことを特徴とする配合物。

【００３６】５．第１項に記載の製薬配合物において、
ナプロキセン、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、
及び炭酸カルシウムの組み合わせから成ることを特徴と
する配合物。

【００３７】６．第１項に記載の製薬配合物において、
ナプロキセン、水酸化アルミニウム、及び水酸化マグネ
シウムの組み合わせから成ることを特徴とする配合物。

【００３８】７．第１項に記載の製薬配合物において、
ナプロキセン、及び炭酸マグネシウムの組み合わせから
成ることを特徴とする配合物。

【００３９】８．第１項に記載の製薬配合物において、
制酸薬が水酸化アルミニウムであることを特徴とする配
合物。

【００４０】９．第１項に記載の製薬配合物において、
制酸薬が水酸化マグネシウムであることを特徴とする配
合物。

【００４１】１０．第１項に記載の製薬配合物において
、ＮＳＡＩＤが実質的に純粋なイブプロフェンのＳ−エ
ナンチオマ−であることを特徴とする配合物。

【００４２】１１．第１項に記載の製薬配合物において
、製薬配合物が経口錠剤又はキャプレットの形態である
ことを特徴とする配合物。

【００４３】１２．第１項に記載の製薬配合物において
、配合物が噛むことのできる投薬形態であることを特徴
とする配合物。

【００４４】１３．第１項に記載の製薬配合物において
、配合物が液体投薬形態であることを特徴とする配合物
。

【００４５】１４．第１項に記載の製薬配合物において
、製薬配合物がＮＳＡＩＤから成る第１層及び制酸薬か
ら成る第２層を含む二層錠剤又はキャプレットの形態で
あることを特徴とする配合物。

【００４６】１５．非ステロイド系抗炎症薬を用いた鎮
痛治療の改良法において、痛みに苦しむ人間の患者に有
効量の非ステロイド系抗炎症薬、及び非ステロイド系抗
炎症薬による胃の酸性化の症候の１種類かそれ以上を緩
和するための１種類又はそれ以上の制酸配合物を胃酸中
和有効量投与することから成ることを特徴とする方法。 １６．第１５項に記載の方法において組み合わせ製薬配
合物が、１投薬当たり２００−４００ｍｇのイブプロフ
ェンを含むプロピオン酸誘導体；１投薬当たり２００−
５００ｍｇのナプロキセン；１投薬当たり２００−５０
０ｍｇのフェノプロフェン；１投薬当たり５０−３００
ｍｇのフルビプロフェン；１投薬当たり５０−３００ｍ
ｇのケトプロフェン；１投薬当たり５０−４００ｍｇの
メクロフェナメ−ト；１投薬当たり２５０−５００ｍｇ
のメフェナミン酸、１投薬当たり１０−２０ｍｇのピロ
クシカム；１投薬当たり２５−２００ｍｇのインドメタ
シン、１投薬当たり１５０−４００ｍｇのスリンダック
、１投薬当たり２００−１２００ｍｇのトルメチン、及
び製薬上許容できるこれらの塩から成る群より選んだ鎮
痛有効量の非ステロイド系抗−炎症薬と、１投薬当たり
３００−５００ｍｇの水酸化アルミニウム；１投薬当た
り５００−１０００ｍｇの塩基性炭酸アルミニウム；１
投薬当たり３００−５００ｍｇの炭酸ナトリウムジヒド
ロキシアルミニウム；１投薬当たり１００−２０００ｍ
ｇのアミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム；１投薬当た
り６００−２０００ｍｇの炭酸カルシウム；１投薬当た
り５０−２０００ｍｇの炭酸マグネシウム；１投薬当た
り２５０−２０００ｍｇの水酸化マグネシウム；１投薬
当たり２５０−２０００ｍｇの酸化マグネシウム；１投
薬当たり４００−８００ｍｇのマガルドレ−ト；１投薬
当たり５００−４０００ｍｇのマグネシウムトリシリケ
−ト；１投薬当たり３００−４０００ｍｇの重炭酸ナト
リウム、及びこれらの混合物から成る群より選んだ制酸
薬を組み合わせて含むことを特徴とする方法。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　痛みに苦しむ人間に非ステロイド系抗
   炎症薬を投与することにより起こる胃腸症候の緩和のた
   めの鎮痛製薬配合物において、鎮痛有効量の非ピリン系
   及び非ステロイド系抗炎症薬、及び胃酸中和有効量の制
   酸薬の組み合わせから成ることを特徴とする配合物。
2. 【請求項２】　　非ステロイド系抗炎症薬を用いた鎮痛
   治療の改良法において、痛みに苦しむ人間の患者に有効
   量の非ステロイド系抗炎症薬、及び非ステロイド系抗炎
   症薬による胃の酸性化の症候の１種類かそれ以上を緩和
   するための１種類又はそれ以上の制酸配合物を胃酸中和
   有効量投与することから成ることを特徴とする方法。