JP2018104299A - 経口イブプロフェン製剤 - Google Patents

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Abstract

【課題】イブプロフェンの有する胃粘膜障害作用を高いレベルで改善した、経口イブプロフェン製剤を提供。
【解決手段】イブプロフェン、酸化マグネシウム及びグリチルリチン酸を含有してなる経口イブプロフェン製剤、特に酸化マグネシウムの含有量が、イブプロフェン１重量部に対し０.０１〜８.０重量部、グリチルリチン酸の含有量が、イブプロフェン１重量部に対し０.０１〜０.２重量部である経口イブプロフェン製剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、経口イブプロフェン製剤に関し、さらに詳細には、イブプロフェンによる胃粘膜障害を大幅に軽減させた経口イブプロフェン製剤に関する。
発熱や痛みを軽減する目的で、非ステロイド解熱鎮痛消炎剤が用いられており、その中でもイブプロフェンを含有する医薬品は広く処方、市販されている。このイブプロフェンには、消炎鎮痛効果は優れているが、胃粘膜障害を起こしやすいという欠点が知られている。
従来、このようなイブプロフェンの欠点を解消するための研究がなされており、例えば、イブプロフェンと、炭酸マグネシウム等を併用する技術（特許文献１）、イブプロフェンと酸化マグネシウムを併用する技術（特許文献２）、イブプロフェンとカフェインを併用する技術（非特許文献１）等が知られている。
しかしながら、上記した技術等によってイブプロフェンの胃粘膜障害はある程度改善されるものの、例えばＯＴＣ製剤のように消費者が自分の判断で使用する製剤については、より高い安全性の確保が必要とされており、従来以上に胃粘膜障害を有効に抑制できる技術の開発が求められていた。
特許第２７０４７２１号公報 特開２００７−２３０２６号公報 特許第５９５９３９３号公報
J.Pharm.Pharmacol.Vol.51(1999)p.817-824
従って本発明は、イブプロフェンの有する胃粘膜障害作用を高いレベルで改善した、経口イブプロフェン製剤の提供をその課題とするものである。
本発明者らは、すでに知られているイブプロフェンと、酸化マグネシウム等の制酸剤を組み合わせた経口イブプロフェン製剤について、その胃粘膜障害作用の低減作用に着目し、これをさらに高める手段について鋭意検討を行っていたところ、甘草に含まれる成分であるグリチルリチン酸を組み合わせることで胃粘膜障害作用をより一層低減させることができることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、イブプロフェン、酸化マグネシウム及びグリチルリチン酸を含有してなる経口イブプロフェン製剤である。
また本発明は、酸化マグネシウムの含有量が、イブプロフェン１重量部に対し０.２〜８.０重量部である前記の経口イブプロフェン製剤及びグリチルリチン酸の含有量がイブプロフェン１重量部に対し０.０１〜０.２重量部である前記の経口イブプロフェン製剤である。
本発明の経口イブプロフェン製剤は、これを経口摂取しても胃粘膜障害を起こしにくいものであるため、安全性の高い消炎鎮痛剤や風邪薬等として広く使用できるものである。
試験例１での胃潰瘍面積を示すヒストグラムである。
本発明の経口イブプロフェン製剤は、必須成分として、イブプロフェン、酸化マグネシウム及びグリチルリチン酸を含有するものである。
本発明において使用される、イブプロフェンは、既に周知の消炎鎮痛成分であり、本発明においては、イブプロフェンの他その薬理上許容される塩を使用することができる。
また、本発明において使用される、酸化マグネシウムも、制酸成分として公知な化合物であり、マグネシウムを酸化させること、通常は、水酸化マグネシウムを高温で焼くことで製造されるものである。酸化マグネシウムは、重質酸化マグネシウム、軽質酸化マグネシウムに分けられるが、本発明においては、比容が２〜４ｍL／ｇ、特に３〜４ｍL／ｇの重質酸化マグネシウムを使用することが好ましい。
更に、グリチルリチン酸は、甘草に含まれるトリテルペン配糖体であり、人口甘味剤としてのほか、外用剤などで使用される化合物である。このグリチルリチン酸としては、グリチルリチン酸の他その薬学的に許容される塩、例えばグリチルリチン酸二カリウム等を使用することができる。なお、グリチルリチン酸は風邪などによるのど粘膜などの炎症を抑える効果を期待して内服薬に配合されることがあるが、胃粘膜障害抑制等については知られていない。
本発明の経口イブプロフェン製剤（以下、「本発明製剤」という）の調製に当たっては、これら各必須成分を、公知の薬理学上許容される任意成分と組み合わせ、適宜製剤化すればよいが、その配合に当たっては次の点に注意が必要である。
まず、イブプロフェンと酸化マグネシウムの配合割合は、イブプロフェン１重量部に対し、酸化マグネシウムを０.０１〜８.０重量部、好ましくは、０.１〜２.０重量部とする。更に好ましくは、０.３〜１.０重量部とする。これは、例えば、特許文献２（特に図１）や、特許文献３の表１（比較例４と比較例１３）に示されるように、イブプロフェンとマグネシウムを組み合わせたとしてもその比率が一定の範囲内でないと逆に胃粘膜障害を促進する場合があるからである。
また、イブプロフェンとグリチルリチン酸の配合割合は、イブプロフェン１重量部に対し、グリチルリチン酸を０.０１〜０.２重量部、好ましくは、０.０６〜０.０９重量部とすることが好ましい。配合割合が上記範囲より少ない場合は、十分な胃粘膜障害抑制作用が認められないことがある。また、上記配合割合を超えて配合してもそれ以上の効果は認められないことがあり、また、製剤化にも不適切となることがある。
本発明製剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤等の形態とすることができるが、これら形態に応じて、適当な製剤化手段を使用することができる。すなわち、上記必須三成分と必要な成分を混合、均一化し、目的とする製剤とすればよい。例えば、散剤を調製する場合であれば、均一混合物をそのまま製剤とすれば良く、また、細粒剤や顆粒剤とする場合は、均一混合物に、必要であれば水等の溶媒を加え、公知の方法で細粒、顆粒化すればよい。また、錠剤の場合は、前記均一混合物または顆粒化物を常法に従って打錠すればよく、カプセル剤の場合は、前記均一混合物または顆粒化物を常法に従ってカプセルに充填すればよい。
本発明製剤の製造に当たって使用しうる任意成分としては、担体としての乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類；結晶セルロース等の賦形剤；ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑択剤、硬化ヒマシ油等の水素添加植物油が挙げられ、さらに必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、矯味剤等を使用することができる。
かくして得られた本発明製剤は、使用目的や年齢により異なるが、通常、大人１人１日当たり、イブプロフェンとして９０〜１２００ｍｇ、好ましくは、２００〜６００ｍｇ、更に好ましくは、４５０〜６００ｍｇとなる量を１日２ないし３回に分けて服用できる形態とすればよい。
以上説明した本発明製剤は、配合されたイブプロフェンの消炎鎮痛効果を十分に発揮しながら、併用された酸化マグネシウムとグリチルリチン酸の作用により、胃粘膜障害、すなわち胃部やその近接部位である十二指腸等の上部消化管での、び爛、出血、浮腫等の胃粘膜病変の発生を抑制することができるものである。
したがって、本発明製剤は、安全性の高い解熱剤、鎮痛剤、偏頭痛治療剤、炎症治療剤、風邪薬等として広く使用することができるものである。
以下に、試験例、実施例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら制約されるものではない。
試 験 例 １
胃粘膜障害抑制作用：
イブプロフェンを消炎鎮痛成分として含む下記の各製剤を調製し、ラットを用いてそれらの胃粘膜に与える影響を、胃粘膜障害を指標として検討した。
まず、実験動物として、検疫・馴化期間の一般状態観察において異常が認められなかったラット（ＳＤ・雄）を用いた。このラットを検疫最終日の体重を指標とし、層別連続無作為化法により、１群１０匹として３群に分けた。
イブプロフェン（ＩＰ）１８０ｍｇおよび酸化マグネシウム（ＭＯ）１２０ｍｇを１００ｍＬの０.５％ＣＭＣ溶液に溶解、分散したもの（製剤１）および製剤１と同量のイブプロフェン、酸化マグネシウムの他、グリチルリチン酸（ＧＬＹ）１５.６ｍｇを１００ｍＬの０.５％ＣＭＣ溶液に溶解、分散したもの（製剤２）を調製した。
投与前日より一晩絶食及び投与前に２時間絶水したラット群に、体重換算した量で５ｍＬ／ｋｇの割合となる量の各製剤を経口投与し、それぞれ製剤１投与群、製剤２投与群とした。また、対照として、製剤に変え、５％ＣＭＣ溶液のみを投与した群（対照群）を設定した。
各製剤投与４時間後、イソフルルラン麻酔下で断頭し、胃を摘出した。胃内に２％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入後、同溶液で約１０分間浸漬し、軽度に固定した。固定後、胃の大弯に沿って切開し、腺胃部に発生している潰瘍部が鮮明に判るよう写真撮影した。この写真から潰瘍面積を算出した。
＜ 結 果 ＞
胃潰瘍面積を図１に示す。図に示されるように、対照群では胃潰瘍面積が０.００ｍｍ２（平均値、以下同じ）であったのに対し、製剤１投与群（ＩＰ＋ＭＯ群）では０.５４ｍｍ２であった。さらに、製剤２投与群（ＩＰ＋ＭＯ＋ＧＬＹ群）は０.３８ｍｍ２であった。
製剤１投与群と同様な量のイブプロフェンを単独で投与した場合の一般的な胃潰瘍面積は、０.６４ｍｍ２程度であるので、胃潰瘍面積が０.５４ｍｍ２である製剤１投与群では、胃粘膜障害は１６％軽減された。また、胃潰瘍面積は、０.３８ｍｍ２である製剤２投与群では、胃粘膜障害は４１％軽減された。この酸化マグネシウムとグリチルリチン酸併用によるイブプロフェンの胃粘膜障害低下割合を酸化マグネシウム配合のみのものと比較すると、２６０％（２.６倍）となり、グリチルリチン酸の併用により、より胃粘膜障害の少ない消炎鎮痛剤となることが明らかとなった。
製 剤 例 １
顆 粒 剤 ：
１包あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って混練、乾燥して顆粒剤を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン ７５ｍｇ
酸化マグネシウム ５０ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
トウモロコシデンプン ６６.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合 計 ２００ｍｇ
製 剤 例 ２
錠 剤 ：
１錠あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って打錠して錠剤を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン ７５ｍｇ
酸化マグネシウム ５０ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
結晶セルロース ４０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
タルク １ｍｇ
合 計 ２００ｍｇ
製 剤 例 ３
錠 剤 ：
１錠あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って打錠して錠剤を製造した。この素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースを１錠あたり１５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン ７５ｍｇ
酸化マグネシウム ５０ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
結晶セルロース ２０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ
マンニトール １５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
タルク １ｍｇ
合 計 ２００ｍｇ
製 剤 例 ４
錠 剤 ：
１錠あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って打錠して錠剤を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン １００ｍｇ
酸化マグネシウム ５０ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
アリルプロピルアセチル尿素 ３０ｍｇ
無水カフェイン ４０ｍｇ
結晶セルロース ６０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３５ｍｇ
乳糖 １７.５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
合 計 ３５０ｍｇ
製 剤 例 ５
錠 剤 ：
１錠あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って打錠して錠剤を製造した。この素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースを１錠あたり１５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン １００ｍｇ
酸化マグネシウム ５０ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 １０ｍｇ
ヨウ化イソプロパミド １ｍｇ
無水カフェイン １２.５ｍｇ
結晶セルロース ８５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５ｍｇ
トウモロコシデンプン ７７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
タルク ３ｍｇ
合 計 ４００ｍｇ
製 剤 例 ６
錠 剤 ：
１錠あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って打錠して錠剤を製造した。この素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースを１錠あたり１５ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン １００ｍｇ
酸化マグネシウム ７５ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 １０ｍｇ
ヨウ化イソプロパミド １ｍｇ
無水カフェイン １２.５ｍｇ
結晶セルロース ８５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５ｍｇ
トウモロコシデンプン ７７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
タルク ３ｍｇ
合 計 ４２５ｍｇ
製 剤 例 ７
錠 剤 ：
１錠あたり、以下の処方となるよう各成分を配合、混合し、これを常法に従って打錠して錠剤を製造した。この素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロースを１錠あたり２０ｍｇコーティングし、フィルムコーティング錠を製造した。
＜ 処 方 ＞
成 分 配 合 量
イブプロフェン １００ｍｇ
酸化マグネシウム １００ｍｇ
グリチルリチン酸 ６.５ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 １０ｍｇ
ヨウ化イソプロパミド １ｍｇ
無水カフェイン １２.５ｍｇ
結晶セルロース ８５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ４５ｍｇ
トウモロコシデンプン ７７ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ
タルク ３ｍｇ
合 計 ４５０ｍｇ

Claims (5)

  1. イブプロフェン、酸化マグネシウム及びグリチルリチン酸を含有してなる経口イブプロフェン製剤。
  2. 酸化マグネシウムの含有量が、イブプロフェン１重量部に対し０.０１〜８.０重量部である請求項１記載の経口イブプロフェン製剤。
  3. グリチルリチン酸の含有量が、イブプロフェン１重量部に対し０.０１〜０.２重量部である請求項１または２記載の経口イブプロフェン製剤。
  4. 大人１人１日当たり、イブプロフェンとして９０〜１２００ｍｇを投与するためのものである請求項１ないし３のいずれかの項記載の経口イブプロフェン製剤。
  5. 錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤またはカプセル剤である請求項１ないし４のいずれかの項記載の経口イブプロフェン製剤。

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