JP3717189B2 - 鎮痛抗炎症剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、鎮痛作用及び抗炎症作用が著しく改善された鎮痛抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症剤に分類され、抗炎症作用とともに鎮痛作用及び解熱作用を有し、慢性関節リュウマチ、関節炎、上気道炎等各種炎症性疾患に医療用医薬品として広く使用されている。また、イブプロフェンは副作用が比較的少ないことから投与量を減量して一般医薬品としても使用されている。
【０００３】
しかしながら、イブプロフェンは、他の非ステロイド系抗炎症剤と比較してその作用は必ずしも強くなく、治療効果を向上するために投与量を増量すると消化器障害に代表される副作用を生じるという問題点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、このような事情に鑑み、より効果が優れ、かつ副作用の少ない薬剤、すなわちイブプロフェンの薬理作用を高めることにより、副作用の生じない低用量で十分治療効果が期待される薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、生薬の一種で鎮痛、鎮痙作用を有する芍薬及び鎮痛、鎮咳作用を有する甘草をイブプロフェンと共に併用すると、相乗的に鎮痛作用及び抗炎症作用を増強し、かつ副作用を増悪しないことを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、イブプロフェン１に対して、芍薬を原生薬重量換算で０．８〜２８、甘草を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、芍薬と甘草との原生薬重量換算配合比率が３：１〜１：９であることを特徴とする鎮痛抗炎症剤である。
【０００６】
本発明にかかわる芍薬は、ボタン科のシャクヤク又はその近縁植物の根を乾燥または蒸乾したものが使用可能であるが、通常はこれを粉砕し粉末化したもの、または例えば日本薬局方記載の方法により製造されるエキス化したものが使用される。
【０００７】
本発明にかかわる甘草は、マメ科の東北甘草、西北甘草またはその他同属植物の根およびストロンを乾燥したものが使用可能であるが、通常はこれを粉砕し粉末化したもの、または例えば日本薬局方記載の方法により製造されるエキス化したものが使用される。
【０００８】
本発明による鎮痛抗炎症剤は、イブプロフェン１に対して、芍薬を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、好ましくは１〜１０含有し、イブプロフェン１に対して、甘草を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、好ましくは１〜１０含有し、芍薬と甘草との原生薬重量換算配合比率が３：１〜１：９である。
【０００９】
また芍薬及び甘草をエキスとしてイブプロフェンに配合する場合は、各成分を原生薬に換算した重量が上記配合比内で選択できる。
【００１０】
本発明による組成物は、イブプロフェンと芍薬及び甘草を混合して使用することが可能であるが、通常は医学的に許容しうる賦形剤とともに配合し、製剤化して使用される。
【００１１】
医学的に許容される賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ソルビトール等が挙げられる。製剤形態としては、特に制限はないが例えば錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤等が好ましい。
【００１２】
本発明による組成物は、通常経口投与され、その投与量は患者の年齢、体重、症状に応じて変わり得るものであり、例えば成人１日当りイブプロフェン量として１５０〜１２００mgを１日１〜数回投与することが好ましい。
【００１３】
【実施例】
本発明を詳細に説明するために、以下に実験例及び製造例を挙げるが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１４】
実験例１
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群１０匹とし、試験化合物を経口投与する。投与後２５分に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ml／１０ｇ）を静脈内注射し、その５分後に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後３０分に動物を殺して開腹し、蒸留水１０mlを用いて腹腔内に漏出した色素を洗いだした。この洗浄液につき６２０nmにおける吸光度を測定して漏出した色素量を算出した。試験化合物の血管透過性亢進に対する抑制作用（抑制率）は次の式を用いて検定した。
【００１５】
尚、対照群とは蒸留水を投与した群である。ここで得られた結果を表１及び表２に示した。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】
表中、ＩＰはイブプロフェン、芍薬は芍薬乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製；１ｇは原生薬７ｇに相当）、甘草は甘草乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製；１ｇは原生薬７ｇに相当）を示し、以下の実験例中の表も同様である。
【００１９】
表１及び表２から明かなごとく、芍薬・甘草混合物をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独あるいは芍薬・甘草混合物単独と比較して、顕著な血管透過性亢進に対する抑制作用を示した。
【００２０】
実験例２
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群１０匹（対照群１９匹）とし、試験化合物を経口投与する。投与後３０分に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後１０分から５分間、酢酸によって誘発されるマウスのよじり反応回数を測定し、よじり反応が０回のものを「有効」と判定してその動物数を算出した。試験化合物の鎮痛作用（有効率）は次の式を用いて求め、対照群と比較した。
【００２１】
尚、対照群とは蒸留水を投与した群である。ここで得られた結果を表３及び表４に示した。
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
表３及び表４から明かなごとく、芍薬・甘草混合物をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独あるいは芍薬・甘草混合物単独と比較して、顕著な鎮痛作用を示した。
【００２５】
実験例３
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群８〜１０匹とし、試験化合物を経口投与する。投与後３０分に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後１０分から５分間、酢酸によって誘発されるマウスのよじり反応回数を測定し、よじり反応が０回のものを「有効」と判定してその動物数を算出した。試験化合物の鎮痛作用（有効率）は次の式を用いて求め、対照群と比較した。
【００２６】
尚、対照群とは蒸留水を投与した群である。ここで得られた結果を表５に示した。
【００２７】
【表５】
【００２８】
表５から明かなごとく、芍薬と甘草をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独と比較して、顕著な鎮痛作用を示した。また、芍薬と甘草の最適重量配合比率は３：１〜１：９であることが判る。尚、表には示さなかったが、甘草または芍薬それぞれ単独では鎮痛効果を示さなかった。
【００２９】
実験例４
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群１０匹とし、試験化合物を経口投与する。投与後２５分に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ml／１０ｇ）を静脈内注射し、その５分後に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後３０分に動物を殺して開腹し、蒸留水１０mlを用いて腹腔内に漏出した色素を洗いだした。この洗浄液につき６２０nmにおける吸光度を測定して漏出した色素量を算出した。試験化合物の血管透過性亢進に対する抑制作用（抑制率）は次の式を用いて検定した。
【００３０】
尚、対照群とは蒸留水を投与した群である。ここで得られた結果を表６に示した。
【００３１】
【表６】
【００３２】
表６から明かなごとく、芍薬と甘草をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独と比較して、顕著な血管透過性亢進に対する抑制作用を示した。また、芍薬と甘草の最適配合比率は３：１〜１：９であることが判る。尚、表には示さなかったが、甘草または芍薬それぞれ単独では消炎効果を示さなかった。
【００３３】
実験例５
カラゲニン腹膜炎（マウス）
ｄｄｙ系雄性マウス（４週令、２４ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その２５分後に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ｍｌ／１０ｇ）を尾静脈内注射する。５分後、０．５％カラゲニンを０．１ｍｌ／１０ｇ腹腔内投与し、投与６０分後に動物を殺して腹腔内に浸出した色素を蒸留水１０ｍｌを用いて洗いだした。この液に０．１Ｎ−水酸化ナトリウム液０．１ｍｌを加えて除蛋白した後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、腹腔内に浸出した色素量を算出した。尚、抑制率は上記した式と同様である。ここで得られた結果を表７に示した。
【００３４】
【表７】
＊＊：危険率１％で対照群と有意差あり
【００３５】
表７から明らかなようにマウスの腹腔内に漏出した色素量はイブプロフェン１２．５ｍｇ／ｋｇ、甘草６６．６ｍｇ／ｋｇ、芍薬３３．３ｍｇ／ｋｇ及び甘草＋芍薬では若干増加した。また、マウスの腹腔内に漏出した色素量はイブプロフェンに芍薬及び甘草を配合した場合に有意な減少が認められた。
【００３６】
実験例６
カラゲニン腹膜炎（ラット）
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週令、８０ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その２５分後に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ｍｌ／１０ｇ）を尾静脈内注射する。５分後、１．０％カラゲニンを０．５ｍｌ腹腔内投与し、投与６０分後に動物を殺して腹腔内に浸出した色素を蒸留水１５ｍｌを用いて洗いだした。この液に０．１Ｎ−水酸化ナトリウム液０．１ｍｌを加えて除蛋白した後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、腹腔内に浸出した色素量を算出した。抑制率（％）は上記した式と同様である。ここで得られた結果を表８に示した。
【００３７】
【表８】
＊：危険率５％で対照群と有意差あり
＊＊：危険率１％で対照群と有意差あり
【００３８】
表８から明らかなようにラットの腹腔内に漏出した色素量はイブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇ単独投与並びにイブプロフェンに甘草及び芍薬（２００＋１００ｍｇ／ｋｇ）を配合した場合に有意な減少が認められ、特にイブプロフェンに甘草芍薬を配合した場合に強い色素漏出の抑制が認められた。また、甘草及び芍薬（２００＋１００ｍｇ／ｋｇ）、甘草２００ｍｇ／ｋｇ、芍薬１００ｍｇ／ｋｇを投与した場合、ラット腹腔内の色素漏出量は増加傾向を示した。
【００３９】
実験例７
カラゲニン胸膜炎（ラット）
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週令、２２０ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その３０分後に１％カラゲニンを０．１ｍｌ／１００ｇ胸腔内投与する。その後３時間或いは６時間後に５％ポンタミンスカイブルーを１ｍｌ尾静脈内注射する。色素投与３０分後に動物を殺し、腹腔内に浸出した色素を蒸留水１０ｍｌを用いて洗いだした。この液に０．１Ｎ−水酸化ナトリウム液０．１ｍｌを加えて除蛋白した後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、腹腔内に浸出した色素量を算出した。尚、抑制率は上記した式と同じである。ここで得られた結果を表９に示した。
【００４０】
【表９】
＊＊：危険率１％で対照群と有意差あり
【００４１】
表９から明らかなようにイブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇ投与の場合、起炎剤（カラゲニン）投与３時間後では有意な色素漏出の抑制が認められたが、６時間後では有意差は認められなかった。また、イブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇに甘草２００ｍｇ／ｋｇ及び芍薬１００ｍｇ／ｋｇを配合した場合、３時間及び６時間後に有意な色素漏出の抑制が認められた。更に芍薬１００ｍｇ／ｋｇ投与の場合、３時間後に有意な色素漏出量の増加が認められた。
【００４２】
実験例８
カラゲニン浮腫に対する作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（５週令、１１０ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その３０分後に２％カラゲニンを後肢足蹠に皮下注射する。その後経時的に足容積を測定し、カラゲニン処置前の足容積に対する増加率（浮腫率）を次式により求めた。
【００４３】
ここで得られた結果を図１及び図２に示した。図１及び図２中、
○：対照群
△：芍薬１００ｍｇ／ｋｇ
▲：甘草２００ｍｇ／ｋｇ
●：芍薬１００ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
▽：ＩＰ１００ｍｇ／ｋｇ
▼：ＩＰ１００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
【００４４】
図１から明らかなように芍薬１００ｍｇ／ｋｇ投与群、甘草２００ｍｇ／ｋｇ投与群並びに芍薬及び甘草（１００＋２００ｍｇ／ｋｇ）投与群はカラゲニンによる足浮腫になんら影響を与えなかった。また、図２から明らかなようにイブプロフェン投与群はカラゲニン接種３時間後より有意な足浮腫の抑制が認められた。また、イブプロフェンに芍薬及び甘草を配合した場合、カラゲニン接種２時間後より顕著な浮腫抑制を示し、特に２時間値ではイブプロフェン単独投与群と比較しても有意であった。
【００４５】
実験例９
アジュバント関節炎に対する作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週令、１４０ｇ前後）を１群１０匹としてペントバルビタール麻酔した後、流動パラフィンに懸濁したアジュバント（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を１ｍｇ／０．１ｍｌ右後肢足蹠皮内に注射する。その後試験薬剤を２０日間連続投与するとともに、経日的に両後肢の足容積を測定した。尚、アジュバント投与後の足増加率（浮腫率）次式により算出した。
【００４６】
ここで得られた結果を図３に示した。図３中、
○：対照群
●：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ
△：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
▲：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１０ｍｇ／ｋｇ
▽：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬５０ｍｇ／ｋｇ
▼：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ
□：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬２００ｍｇ／ｋｇ
■：正常群
【００４７】
図３から明らかなようにイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ投与群及びイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ投与群はイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ投与群と比較して有意な足浮腫抑制効果を示した。
【００４８】
実験例１０
消化管粘膜に対する作用
アジュバント関節炎で用いた動物より胃を摘出し、大湾部に沿って切開する。内容物を０．２５Ｍ庶糖を含む冷水で洗浄した後、０．１％アリシアンブルーを含む０．１６Ｍ庶糖、０．０５Ｍ酢酸ナトリウム溶液に２時間浸して粘膜粘液に色素を吸着させる。その後胃を取り出して軽く洗浄し、脱脂綿を用いて粘膜を剥ぎ取った。脱脂綿に付着した色素は３０％のＤ−２−エチルヘキシルナトリウムスルホサクシネートを含むエタノール液に２時間浸透することにより抽出した。抽出液につき６２０ｎｍの吸光度を測定することにより色素量を算出し、これを胃粘膜粘液量として評価した。
【００４９】
ここで得られた結果を図４に示す。図４中、
Ａ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ
Ｂ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
Ｃ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１０ｍｇ／ｋｇ
Ｄ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬５０ｍｇ／ｋｇ
Ｅ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ
Ｆ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬２００ｍｇ／ｋｇ
【００５０】
図４から明らかなように胃粘膜粘液量は芍薬の配合量に依存して増加し、芍薬５０ｍｇ／ｋｇ以上の配合によりほぼ正常な胃粘膜に修復した。
【００５１】
製造例１
〔イブプロフェン含有部〕
平均粒子径５０μ以下のイブプロフェン１，８００ｇと乳糖５２５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６００ｇを混合機で均一に混合した。次に練合機に投入しポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート７５ｇをエタノール５４０ｇに均一に溶かした溶液を注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。更に、造粒物を送風乾燥を１時間行った後、４０℃で４時間乾燥した。乾燥物を＃３２篩を用い分級し、細粒規格適合品２，８２０ｇを得た。
【００５２】
〔生薬含有部〕
Ｄ−ソルビトール６，１２０ｇとカンゾウ乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製：乾燥エキス１．０ｇは原生薬５．０ｇ相当）１，６８０ｇ及びシャクヤク乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製：乾燥エキス１．０ｇは原生薬７．０ｇに相当）１，２００ｇを混合機で均一に混合した。次に練合機に投入し９０％（ｗ／ｗ）エタノール−水溶液２，８００ｇを注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。
【００５３】
以下、イブプロフェン含有部と同様に操作し、細粒規格適合品５，８６０ｇを得た。イブプロフェン含有部２５０部及び生薬部２５０部を混合し、３．０ｇ中にイブプロフェン４５０mg、カンゾウ乾燥エキス４２０mg（原生薬換算量２，１００mg）及びシャクヤク乾燥エキス３００mg（原生薬換算量２，１００mg）を含有する細粒を得た。
【００５４】
製造例２
〔イブプロフェン・生薬含有部〕
平均粒子径５０μ以下のイブプロフェン１，８００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ１，０００ｇ、シャクヤク乾燥エキス１，２００ｇ（実施例１と同様品）及びカンゾウ乾燥エキス１，６００ｇ（実施例１と同様品）を混合機で均一に混合した。
【００５５】
次に練合機に投入しＡＥＡ３２０ｇをエタノール１，２００ｇに均一に溶かした溶液を注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。更に、造粒物を送風乾燥を１時間行った後、４０℃で４時間乾燥した。乾燥物を＃３２篩を用い分級し、細粒規格適合品５，４００ｇを得た。
〔生薬含有部〕
【００５６】
Ｄ−ソルビトール６，０００ｇとカンゾウ乾燥エキス（実施例１と同様品）８０ｇを混合機で均一に混合した。次いで練合機に投入し９０％（ｗ／ｗ）エタノール−水溶液１，７００ｇを注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。以下、イブプロフェン含有部と同様に操作し、細粒規格適合品５，９３０ｇを得た。イブプロフェン・生薬含有部１，４８０部及び生薬含有部１，５２０部を混合し、細粒を得た。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の組成物は、鎮痛作用及び抗炎症作用が著しく増強され、また副作用も少ないことから臨床上きわめて有用な鎮痛抗炎症剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実験例８によるカラゲニン浮腫に対する作用を示すためのグラフである。
【図２】実験例８によるカラゲニン浮腫に対する作用を示すためのグラフである。
【図３】実験例９によるアジュバント関節炎に対する作用を示すためのグラフである。
【図４】実験例１０による消化管粘膜に対する作用を示すためのグラフである。
本発明は、鎮痛作用及び抗炎症作用が著しく改善された鎮痛抗炎症剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
イブプロフェンは、非ステロイド系抗炎症剤に分類され、抗炎症作用とともに鎮痛作用及び解熱作用を有し、慢性関節リュウマチ、関節炎、上気道炎等各種炎症性疾患に医療用医薬品として広く使用されている。また、イブプロフェンは副作用が比較的少ないことから投与量を減量して一般医薬品としても使用されている。
【０００３】
しかしながら、イブプロフェンは、他の非ステロイド系抗炎症剤と比較してその作用は必ずしも強くなく、治療効果を向上するために投与量を増量すると消化器障害に代表される副作用を生じるという問題点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、このような事情に鑑み、より効果が優れ、かつ副作用の少ない薬剤、すなわちイブプロフェンの薬理作用を高めることにより、副作用の生じない低用量で十分治療効果が期待される薬剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、生薬の一種で鎮痛、鎮痙作用を有する芍薬及び鎮痛、鎮咳作用を有する甘草をイブプロフェンと共に併用すると、相乗的に鎮痛作用及び抗炎症作用を増強し、かつ副作用を増悪しないことを見いだし本発明を完成するに至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、イブプロフェン１に対して、芍薬を原生薬重量換算で０．８〜２８、甘草を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、芍薬と甘草との原生薬重量換算配合比率が３：１〜１：９であることを特徴とする鎮痛抗炎症剤である。
【０００６】
本発明にかかわる芍薬は、ボタン科のシャクヤク又はその近縁植物の根を乾燥または蒸乾したものが使用可能であるが、通常はこれを粉砕し粉末化したもの、または例えば日本薬局方記載の方法により製造されるエキス化したものが使用される。
【０００７】
本発明にかかわる甘草は、マメ科の東北甘草、西北甘草またはその他同属植物の根およびストロンを乾燥したものが使用可能であるが、通常はこれを粉砕し粉末化したもの、または例えば日本薬局方記載の方法により製造されるエキス化したものが使用される。
【０００８】
本発明による鎮痛抗炎症剤は、イブプロフェン１に対して、芍薬を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、好ましくは１〜１０含有し、イブプロフェン１に対して、甘草を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、好ましくは１〜１０含有し、芍薬と甘草との原生薬重量換算配合比率が３：１〜１：９である。
【０００９】
また芍薬及び甘草をエキスとしてイブプロフェンに配合する場合は、各成分を原生薬に換算した重量が上記配合比内で選択できる。
【００１０】
本発明による組成物は、イブプロフェンと芍薬及び甘草を混合して使用することが可能であるが、通常は医学的に許容しうる賦形剤とともに配合し、製剤化して使用される。
【００１１】
医学的に許容される賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ソルビトール等が挙げられる。製剤形態としては、特に制限はないが例えば錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤等が好ましい。
【００１２】
本発明による組成物は、通常経口投与され、その投与量は患者の年齢、体重、症状に応じて変わり得るものであり、例えば成人１日当りイブプロフェン量として１５０〜１２００mgを１日１〜数回投与することが好ましい。
【００１３】
【実施例】
本発明を詳細に説明するために、以下に実験例及び製造例を挙げるが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１４】
実験例１
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群１０匹とし、試験化合物を経口投与する。投与後２５分に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ml／１０ｇ）を静脈内注射し、その５分後に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後３０分に動物を殺して開腹し、蒸留水１０mlを用いて腹腔内に漏出した色素を洗いだした。この洗浄液につき６２０nmにおける吸光度を測定して漏出した色素量を算出した。試験化合物の血管透過性亢進に対する抑制作用（抑制率）は次の式を用いて検定した。
【００１５】
【００１６】
【表１】
【表２】
表中、ＩＰはイブプロフェン、芍薬は芍薬乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製；１ｇは原生薬７ｇに相当）、甘草は甘草乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製；１ｇは原生薬７ｇに相当）を示し、以下の実験例中の表も同様である。
【００１９】
表１及び表２から明かなごとく、芍薬・甘草混合物をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独あるいは芍薬・甘草混合物単独と比較して、顕著な血管透過性亢進に対する抑制作用を示した。
【００２０】
実験例２
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群１０匹（対照群１９匹）とし、試験化合物を経口投与する。投与後３０分に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後１０分から５分間、酢酸によって誘発されるマウスのよじり反応回数を測定し、よじり反応が０回のものを「有効」と判定してその動物数を算出した。試験化合物の鎮痛作用（有効率）は次の式を用いて求め、対照群と比較した。
【００２１】
【００２２】
【表３】
【表４】
表３及び表４から明かなごとく、芍薬・甘草混合物をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独あるいは芍薬・甘草混合物単独と比較して、顕著な鎮痛作用を示した。
【００２５】
実験例３
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群８〜１０匹とし、試験化合物を経口投与する。投与後３０分に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後１０分から５分間、酢酸によって誘発されるマウスのよじり反応回数を測定し、よじり反応が０回のものを「有効」と判定してその動物数を算出した。試験化合物の鎮痛作用（有効率）は次の式を用いて求め、対照群と比較した。
【００２６】
【００２７】
【表５】
表５から明かなごとく、芍薬と甘草をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独と比較して、顕著な鎮痛作用を示した。また、芍薬と甘草の最適重量配合比率は３：１〜１：９であることが判る。尚、表には示さなかったが、甘草または芍薬それぞれ単独では鎮痛効果を示さなかった。
【００２９】
実験例４
５週齢のｄｄｙ系雄性マウスを１群１０匹とし、試験化合物を経口投与する。投与後２５分に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ml／１０ｇ）を静脈内注射し、その５分後に０．３５％酢酸（０．１ml／１０ｇ）を腹腔内投与した。酢酸投与後３０分に動物を殺して開腹し、蒸留水１０mlを用いて腹腔内に漏出した色素を洗いだした。この洗浄液につき６２０nmにおける吸光度を測定して漏出した色素量を算出した。試験化合物の血管透過性亢進に対する抑制作用（抑制率）は次の式を用いて検定した。
【００３０】
【００３１】
【表６】
表６から明かなごとく、芍薬と甘草をイブプロフェンに配合した組成物は、イブプロフェン単独と比較して、顕著な血管透過性亢進に対する抑制作用を示した。また、芍薬と甘草の最適配合比率は３：１〜１：９であることが判る。尚、表には示さなかったが、甘草または芍薬それぞれ単独では消炎効果を示さなかった。
【００３３】
実験例５
カラゲニン腹膜炎（マウス）
ｄｄｙ系雄性マウス（４週令、２４ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その２５分後に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ｍｌ／１０ｇ）を尾静脈内注射する。５分後、０．５％カラゲニンを０．１ｍｌ／１０ｇ腹腔内投与し、投与６０分後に動物を殺して腹腔内に浸出した色素を蒸留水１０ｍｌを用いて洗いだした。この液に０．１Ｎ−水酸化ナトリウム液０．１ｍｌを加えて除蛋白した後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、腹腔内に浸出した色素量を算出した。尚、抑制率は上記した式と同様である。ここで得られた結果を表７に示した。
【００３４】
【表７】
【００３５】
表７から明らかなようにマウスの腹腔内に漏出した色素量はイブプロフェン１２．５ｍｇ／ｋｇ、甘草６６．６ｍｇ／ｋｇ、芍薬３３．３ｍｇ／ｋｇ及び甘草＋芍薬では若干増加した。また、マウスの腹腔内に漏出した色素量はイブプロフェンに芍薬及び甘草を配合した場合に有意な減少が認められた。
【００３６】
実験例６
カラゲニン腹膜炎（ラット）
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週令、８０ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その２５分後に４％ポンタミンスカイブルー（０．１ｍｌ／１０ｇ）を尾静脈内注射する。５分後、１．０％カラゲニンを０．５ｍｌ腹腔内投与し、投与６０分後に動物を殺して腹腔内に浸出した色素を蒸留水１５ｍｌを用いて洗いだした。この液に０．１Ｎ−水酸化ナトリウム液０．１ｍｌを加えて除蛋白した後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、腹腔内に浸出した色素量を算出した。抑制率（％）は上記した式と同様である。ここで得られた結果を表８に示した。
【００３７】
【表８】
＊＊：危険率１％で対照群と有意差あり
【００３８】
表８から明らかなようにラットの腹腔内に漏出した色素量はイブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇ単独投与並びにイブプロフェンに甘草及び芍薬（２００＋１００ｍｇ／ｋｇ）を配合した場合に有意な減少が認められ、特にイブプロフェンに甘草芍薬を配合した場合に強い色素漏出の抑制が認められた。また、甘草及び芍薬（２００＋１００ｍｇ／ｋｇ）、甘草２００ｍｇ／ｋｇ、芍薬１００ｍｇ／ｋｇを投与した場合、ラット腹腔内の色素漏出量は増加傾向を示した。
【００３９】
実験例７
カラゲニン胸膜炎（ラット）
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週令、２２０ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その３０分後に１％カラゲニンを０．１ｍｌ／１００ｇ胸腔内投与する。その後３時間或いは６時間後に５％ポンタミンスカイブルーを１ｍｌ尾静脈内注射する。色素投与３０分後に動物を殺し、腹腔内に浸出した色素を蒸留水１０ｍｌを用いて洗いだした。この液に０．１Ｎ−水酸化ナトリウム液０．１ｍｌを加えて除蛋白した後、６２０ｎｍにおける吸光度を測定することにより、腹腔内に浸出した色素量を算出した。尚、抑制率は上記した式と同じである。ここで得られた結果を表９に示した。
【００４０】
【表９】
【００４１】
表９から明らかなようにイブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇ投与の場合、起炎剤（カラゲニン）投与３時間後では有意な色素漏出の抑制が認められたが、６時間後では有意差は認められなかった。また、イブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇに甘草２００ｍｇ／ｋｇ及び芍薬１００ｍｇ／ｋｇを配合した場合、３時間及び６時間後に有意な色素漏出の抑制が認められた。更に芍薬１００ｍｇ／ｋｇ投与の場合、３時間後に有意な色素漏出量の増加が認められた。
【００４２】
実験例８
カラゲニン浮腫に対する作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（５週令、１１０ｇ前後）を１群１０匹として試験薬剤を経口投与し、その３０分後に２％カラゲニンを後肢足蹠に皮下注射する。その後経時的に足容積を測定し、カラゲニン処置前の足容積に対する増加率（浮腫率）を次式により求めた。
ここで得られた結果を図１及び図２に示した。図１及び図２中、
○：対照群
△：芍薬１００ｍｇ／ｋｇ
▲：甘草２００ｍｇ／ｋｇ
●：芍薬１００ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
▽：ＩＰ１００ｍｇ／ｋｇ
▼：ＩＰ１００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
【００４４】
図１から明らかなように芍薬１００ｍｇ／ｋｇ投与群、甘草２００ｍｇ／ｋｇ投与群並びに芍薬及び甘草（１００＋２００ｍｇ／ｋｇ）投与群はカラゲニンによる足浮腫になんら影響を与えなかった。また、図２から明らかなようにイブプロフェン投与群はカラゲニン接種３時間後より有意な足浮腫の抑制が認められた。また、イブプロフェンに芍薬及び甘草を配合した場合、カラゲニン接種２時間後より顕著な浮腫抑制を示し、特に２時間値ではイブプロフェン単独投与群と比較しても有意であった。
【００４５】
実験例９
アジュバント関節炎に対する作用
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（６週令、１４０ｇ前後）を１群１０匹としてペントバルビタール麻酔した後、流動パラフィンに懸濁したアジュバント（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）を１ｍｇ／０．１ｍｌ右後肢足蹠皮内に注射する。その後試験薬剤を２０日間連続投与するとともに、経日的に両後肢の足容積を測定した。尚、アジュバント投与後の足増加率（浮腫率）次式により算出した。
ここで得られた結果を図３に示した。図３中、
○：対照群
●：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ
△：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
▲：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１０ｍｇ／ｋｇ
▽：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬５０ｍｇ／ｋｇ
▼：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ
□：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬２００ｍｇ／ｋｇ
■：正常群
【００４７】
図３から明らかなようにイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ投与群及びイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ投与群はイブプロフェン５０ｍｇ／ｋｇ投与群と比較して有意な足浮腫抑制効果を示した。
【００４８】
実験例１０
消化管粘膜に対する作用
アジュバント関節炎で用いた動物より胃を摘出し、大湾部に沿って切開する。内容物を０．２５Ｍ庶糖を含む冷水で洗浄した後、０．１％アリシアンブルーを含む０．１６Ｍ庶糖、０．０５Ｍ酢酸ナトリウム溶液に２時間浸して粘膜粘液に色素を吸着させる。その後胃を取り出して軽く洗浄し、脱脂綿を用いて粘膜を剥ぎ取った。脱脂綿に付着した色素は３０％のＤ−２−エチルヘキシルナトリウムスルホサクシネートを含むエタノール液に２時間浸透することにより抽出した。抽出液につき６２０ｎｍの吸光度を測定することにより色素量を算出し、これを胃粘膜粘液量として評価した。
【００４９】
ここで得られた結果を図４に示す。図４中、
Ａ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ
Ｂ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ
Ｃ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１０ｍｇ／ｋｇ
Ｄ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬５０ｍｇ／ｋｇ
Ｅ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬１００ｍｇ／ｋｇ
Ｆ：ＩＰ５０ｍｇ／ｋｇ＋甘草２００ｍｇ／ｋｇ＋芍薬２００ｍｇ／ｋｇ
【００５０】
図４から明らかなように胃粘膜粘液量は芍薬の配合量に依存して増加し、芍薬５０ｍｇ／ｋｇ以上の配合によりほぼ正常な胃粘膜に修復した。
【００５１】
製造例１
〔イブプロフェン含有部〕
平均粒子径５０μ以下のイブプロフェン１，８００ｇと乳糖５２５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース６００ｇを混合機で均一に混合した。次に練合機に投入しポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート７５ｇをエタノール５４０ｇに均一に溶かした溶液を注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。更に、造粒物を送風乾燥を１時間行った後、４０℃で４時間乾燥した。乾燥物を＃３２篩を用い分級し、細粒規格適合品２，８２０ｇを得た。
【００５２】
〔生薬含有部〕
Ｄ−ソルビトール６，１２０ｇとカンゾウ乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製：乾燥エキス１．０ｇは原生薬５．０ｇ相当）１，６８０ｇ及びシャクヤク乾燥エキス（日本粉末薬品（株）製：乾燥エキス１．０ｇは原生薬７．０ｇに相当）１，２００ｇを混合機で均一に混合した。次に練合機に投入し９０％（ｗ／ｗ）エタノール−水溶液２，８００ｇを注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。
【００５３】
以下、イブプロフェン含有部と同様に操作し、細粒規格適合品５，８６０ｇを得た。イブプロフェン含有部２５０部及び生薬部２５０部を混合し、３．０ｇ中にイブプロフェン４５０mg、カンゾウ乾燥エキス４２０mg（原生薬換算量２，１００mg）及びシャクヤク乾燥エキス３００mg（原生薬換算量２，１００mg）を含有する細粒を得た。
【００５４】
製造例２
〔イブプロフェン・生薬含有部〕
平均粒子径５０μ以下のイブプロフェン１，８００ｇ、Ｌ−ＨＰＣ１，０００ｇ、シャクヤク乾燥エキス１，２００ｇ（実施例１と同様品）及びカンゾウ乾燥エキス１，６００ｇ（実施例１と同様品）を混合機で均一に混合した。
【００５５】
次に練合機に投入しＡＥＡ３２０ｇをエタノール１，２００ｇに均一に溶かした溶液を注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。更に、造粒物を送風乾燥を１時間行った後、４０℃で４時間乾燥した。乾燥物を＃３２篩を用い分級し、細粒規格適合品５，４００ｇを得た。
〔生薬含有部〕
【００５６】
Ｄ−ソルビトール６，０００ｇとカンゾウ乾燥エキス（実施例１と同様品）８０ｇを混合機で均一に混合した。次いで練合機に投入し９０％（ｗ／ｗ）エタノール−水溶液１，７００ｇを注加し、約３分間練合を行った後、＃２０網を通過させ造粒した。以下、イブプロフェン含有部と同様に操作し、細粒規格適合品５，９３０ｇを得た。イブプロフェン・生薬含有部１，４８０部及び生薬含有部１，５２０部を混合し、細粒を得た。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の組成物は、鎮痛作用及び抗炎症作用が著しく増強され、また副作用も少ないことから臨床上きわめて有用な鎮痛抗炎症剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】実験例８によるカラゲニン浮腫に対する作用を示すためのグラフである。
【図２】実験例８によるカラゲニン浮腫に対する作用を示すためのグラフである。
【図３】実験例９によるアジュバント関節炎に対する作用を示すためのグラフである。
【図４】実験例１０による消化管粘膜に対する作用を示すためのグラフである。
Claims (1)
- イブプロフェン１に対して、芍薬を原生薬重量換算で０．８〜２８、甘草を原生薬重量換算で０．８〜２８含有し、芍薬と甘草との原生薬重量換算配合比率が３：１〜１：９であることを特徴とする鎮痛抗炎症剤。
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