KR20130078147A - 일정한 입도를 갖는 ４，５―디아릴―３（２ｈ）―퓨라논 유도체를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일정한 입도 형태의 4,5-디아릴-3(2H)-퓨라논 유도체를 포함하는 경구 투여가 가능한 약학 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 향상된 용해도 및 용출율에 따라 치료 효과를 신속하게 개시하며 우수한 생체 이용률을 가질 수 있다.

Description

일정한 입도를 갖는 ４，５―디아릴―３（２Ｈ）―퓨라논 유도체를 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING 4,5-DIARYL-3(2H)-FURANONE DERIVATIVE HAVING A CONSTANT GRAIN SIZE}
본 발명은 일정한 입도 형태의 4,5-디아릴-3(2H)-퓨라논 유도체를 포함하는 경구 투여용 제제에 관한 것으로, 4,5-디아릴-3(2H)-퓨라논 유도체의 입도는 약물의 효능 및 제조 능력에 상당한 영향을 미칠 수 있다.
프로스타그란딘(prostaglandins)은 염증에 있어 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 프로스타그란딘은 시클로옥시게네이즈(cyclooxygenase)에 의하여 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 생성되며, 시클로옥시게네이즈에 의한 프로스타글란딘의 합성을 저해, 특히 PGE2, PGG2 및 PGH2의 합성을 저해하여 염증을 치료하게 된다.
최소한 두 종류 이상의 시클로옥시게네이즈, 시클로옥시게네이즈-1(이하 "COX-1"로 약칭) 및 시클로옥시게네이즈-2(이하 "COX-2"로 약칭)가 존재한다. COX-1은 본질적으로 위장관 및 신장에 존재하며, 위장관 무결성 및 신장의 기능과 같은 생리적 항상성(homeostasis)을 유지시키는 것으로 추정된다. COX-1의 활성 저해는 위장관에 궤양 및 출혈과 같은 생명을 위협하는 독성을 유발시킬 수 있다. 반면, COX-2의 선택적 저해는 위장관 독성을 유발함 없이 염증 및 염증에 수반되는 질환들의 치료에 유용하다.
치료학 및/또는 예방학적으로 유용한 선택적 COX-2 저해 효과를 보유한 여러 화합물이 보고되어 있으며 이러한 화합물 중에는, 예를 들어 본 명세서에서 CG100649라고도 언급되는 화합물 4-[3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥사-4,5-디히드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드(이하, CG100649)를 비롯하여 대한민국 특허 제 10-0495389호(신송석 등)에 보고된 바와 같은 다수의 치환된 퓨라논 유도체가 있다. 상기 대한민국 특허 제10-0495389호는 4,5-디아릴-3(2H)-퓨라논 유도체들, 이들 유도체들의 제조방법, 그리고 염증의 치료 및 염증관련 질환의 치료를 위한 이들 유도체들의 용도를 설명 및 청구하고 있다. CG100649는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다:
Figure pat00001
CG100649를 비롯한 여러 선택적 COX-2 저해성 약물은 소수성이며, 수중 용해도가 낮다. 이로 인하여 경구 투여용 약물을 제형화하는데 실제적인 어려움이 있으며, 통증 또는 다른 증상을 조기에 경감시키는 것이 목적하는 바이거나 또는 필요한 경우, 특히 급성 질병을 치료하기 위해서 치료 효과를 신속하게 개시하는 약력학을 나타내는 제제를 제공하는 것이 유리하다.
CG100649와 같은 소수성 약물의 경구용 제제를 개발함에 있어서, 효과의 신속한 발현을 위해서는 용출율 개선이 요구된다. 경구용 제제의 용출율을 개선하는 방법으로는 1) 주성분을 밀링하여 입자크기를 작게 하거나, 2) 계면활성제를 추가하거나, 3) 나노화 또는 4) 고체 분산체를 이용하는 방법이 있다.
화학식 1의 화합물을 가공하여 그의 입자 크기를 한정된 좁은 범위 내로 만들면, 그의 활성 성분에 대해 일관된 생체 외 용해도 프로파일과 생체내 생체이용률을 보이는 제약학적 조성물을 제조할 수 있음을 발견하였다. 이러한 원하던 용해율/생체이용률 특징을 성취한 것 외에도, 입자 크기를 좁은 범위로 조절하여 용출 편차를 줄이고 함량 균일성을 높혀 제조 능력을 크게 개선할 수 있었다.
[특허문헌 1] 대한민국 특허 제 10-0495389호
본 발명의 목적은 용출율이 높고 효과의 발현이 신속하면서 동시에 경구용 제제 제조가 편리한 4-[3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥사-4,5-디히드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드를 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 경구투여용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 1 내지 100μm의 평균 입자직경을 갖는 4-[3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥사-4,5-디히드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드를 유효성분으로 함유하고, 유당, 미소결정질 셀룰로오스, 락토스 일수화물 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 희석제; 스테아린산 마그네슘 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제; 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제; 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 예비젤라틴화된 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 결합제; 및 황산라우릴나트륨을 포함하는 습윤제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 용출율 및 제조 능력이 개선된 4-[3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥사-4,5-디히드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드를 유효성분으로 함유하는 경구 투여용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 상기 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 경구 투여용 약학 조성물은 CG100649의 용해도 및 용출율이 향상됨으로써 치료 효과를 더 신속하게 개시하며 생체 이용률이 우수하다. 또한 입자 크기를 좁은 범위로 조절하여 혼합 균일성과 용량 균일성이 증가하여 제조 능력을 크게 개선할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 5의 캡슐제에 대하여 CG100649의 입자 크기를 달리 하였을 때 용출율의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 6 내지 9의 캡슐제에 대하여 함유 부형제를 달리 하였을 때 용출율의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 10 내지 12의 정제에 대하여 함유 부형제를 달리 하였을 때 용출율의 결과를 나타낸다.
본 발명의 조성물은 약 0.1 mg 내지 50 mg의 투여량으로 미립자 4-[3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥사-4,5-디히드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드(이하, CG100649)를 포함한다. 그러한 조성물은 시클로옥시게나제-2 매개 장애를 가진 피검체, 특히 사람 피검체에게 경구 투여할 때, 그러한 장애로부터 신속한 완화를 제공할 수 있는 우수한 즉방형 투약 형태이다.
구체적으로는, CG100649 입자 크기를 감소시키면, 용출율 및 제조 능력이 향상될 수 있는 것으로 확인되었다. 따라서, CG100649의 D90 입자 크기는 약 100μm 이하, 바람직하게는 약 50μm 이하, 가장 바람직하게는 25μm 이하이다. 예를 들어, 출발 물질인 CG100649의 D90 입자 크기를 약 80μm에서 약 40μm로 감소시키면, 조성물의 용출율을 개선할 수 있다.
상기 CG100649의 분쇄는 습식법 또는 건식법에 의해 적합한 분쇄기를 사용하여 분쇄할 수 있다. 예를 들면 에어 제트 분쇄기 (air jet mill), 유체 에너지 밀링기(fluid energy mill), 미크론 밀링기(micron mill) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 CG100649를 함유하는 약학적 조성물의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 단위 용량 캡슐 또는 정제 형태를 가지며 경구 투여에 적당한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 CG100649를 함유한다. 본 발명의 조성물은 예정된 치료에 효과적인 CG100649 용량 및 적절한 부형제를 선택하여 적합한 경구루트에 의해 투여되도록 채택될 수 있다.
상기 조성물은 약 0.01중량% 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 가장 바람직하게는 0.5중량% 내지 약 5중량%의 CG100649를 함유한다.
상기 부형제로는 유당, 미소결정질 셀룰로오스, 락토스 일수화물 및 만니톨이 바람직하고, 활택제로는 스테아린산마그네슘 및 탈크가 바람직하고, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨 및 전분이 바람직하고, 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 예비젤라틴화된 전분이 바람직하다. 또한 습윤제로서 황산라우릴나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 한정하는 것은 아니지만, 염증, 통증 및/또는 열을 특징으로 하는 장애를 비롯하여 COX-2에 의해 매개되는 매우 광범위한 장애의 치료 및 예방에 유용하다. 그러한 조성물은 COX-1에 대한 COX-2의 선택성이 결여된 종래의 비스테로이드계 항염증성 약제(NSAIDs)의 조성물보다 상당히 덜 해로운 부작용을 가진 추가의 이점을 제공하면서, 관절염 치료에서와 같이 항염증성 약제로서 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 종래의 NSAIDs의 조성물과 비교하였을 때, 상부 위장 궤양 및 출혈을 비롯한 위장 독성 및 위장 자극에 대한 감소된 가능성, 유제 정류 및 고혈압 재발을 초래하는 신장 기능의 감소와 같은 신장 부작용에 대한 감소된 가능성, 혈소판 기능의 억제를 비롯한 출혈 시간에 대한 감소된 효과 및 아스피린 민감성 천식환자에게서 천식 발작을 유도할 수 있는 가능한 완화된 능력을 가진다.
본 발명의 조성물은 류마티스성 관절염 및 골 관절염의 치료, 일반적인 통증(특히, 구강 수술 후 통증, 일반적인 수술 후 통증, 정형외과 수술 후 통증 및 골관절염의 급성 발적 확장) 관리, 알츠하이머병 치료, 및 결장암 화학 예약용으로 바람직하게 사용된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시에는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 2 mg 용량 캡슐
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 캡슐을 제조하였다.
CG100649의 분말을 에어 제트 분쇄기로 분쇄하여 입자의 D90이 20.5μm인 원료를 제조하였다. 미세화한 CG100649 및 미소결정질 셀룰로오스를 혼합하였다. 이 혼합물을 16mesh체로 체과 후 탈크와 혼합하였다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐(사이즈#1)에 충전하였다.
성분 중량 분율 (%) 양 (mg)
CG100649 1.0 2
미소결정질 셀룰로오스 98.0 196
탈크 1.0 2
캡슐 내용물의 총중량 100.0 200
실시예 2 내지 5
하기 표 2에 기재된 바와 같이 CG100649 입자의 크기를 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 CG100649의 D90
2 13.6
3 43.7
4 95.6
5 204.5
실시예 6 내지 9
하기의 표 3에 기재된 조성을 갖는 캡슐을 제조하였다. 입자의 D90이 20.5μm인 CG100649를 사용하였다. 상기의 단위 용량 조성물을 경질 젤라틴 캡슐(사이즈#1)에 충전하였다.
실시예 CG100649
(mg)		 부형제
(mg)		 결합제
(mg)		 붕해제
(mg) 		습윤제
(mg)		 활택제
(mg)
6 2 미소결정질 셀룰로오스
(186)		 - 크로스포비돈
(10)		 - 탈크
(2)
7 2 미소결정질 셀룰로오스
(184)		 - 크로스포비돈
(10)		 황산라우릴나트륨
(2)		 탈크
(2)
8 2 미소결정질 셀룰로오스
(181)		 폴리비닐피롤리돈
(5)		 크로스포비돈
(10)		 - 탈크
(2)
9 2 미소결정질 셀룰로오스
(179)		 폴리비닐피롤리돈
(5)		 크로스포비돈
(10)		 황산라우릴나트륨
(2)		 탈크
(2)
실시예 10 내지 12
하기의 표 4에 기재된 조성을 갖는 정제을 제조하였다. 입자의 D90이 20.5μm인 CG100649를 사용하였다.
실시예 CG100649
(mg)		 부형제
(mg)		 붕해제
(mg) 		습윤제
(mg)		 활택제
(mg)
10 2 미소결정질 셀룰로오스
(188)		 크로스포비돈
(10)		 - 탈크
(2)
11 2 미소결정질 셀룰로오스
(168)		 크로스포비돈
(30)		 - 탈크
(2)
12 2 미소결정질 셀룰로오스
(166)		 크로스포비돈
(30)		 황산라우릴나트륨
(2)		 탈크
(2)
실험예 1: CG100645 를 함유하는 경구용 제제의 용출율 측정
CG100649의 입자크기 및 첨가제의 차이에 따른 CG100649 캡슐 및 정제의 용출율을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
상기 실시예 1 내지 12에서 제조한 CG100649 캡슐 및 정제를 용출율 실험 시료로 사용하였다. 이러한 시험에서 상기 캡슐 및 정제는 코팅되지 않은 것이었다.
용출율 실험은 대한약전 일반시험법 중 용출시험 제2법(패들법)에 따라 실험하였다. 인산완충액(pH 6.8) 900ml를 용출액으로 사용하였다. 상기 용액을 시험동안 37.5℃± 5℃의 온도로 유지하고 100 rpm으로 교반하였다. 12개의 동일한 정제 또는 캡슐을 시험하였다. 용출액을 취하여 0.45μm 필터로 여과하고 HPLC로 분석하였고, 그 결과를 도 1 내지 3에 나타내었다.
실험예 2: CG100645 를 함유하는 경구용 제제의 함량균일성 측정
CG100649의 입자크기에 따른 CG100649 캡슐의 함량균일성을 알아보기 위하여, 대한약전 일반시험법의 함량균일성시험법에 따라 실험을 수행하였다.
상기 실시예 1-5에서 제조한 CG100649 캡슐을 실험 시료로 사용하였다. 10개의 동일한 캡슐을 시험하였다. HPLC로 함량을 분석하였고, 그 결과를 이용하여 판정값을 계산한 후 표 5에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
함량균일성시험 판정값 (%) 2.12 2.37 3.09 6.62 13.60

Claims (9)

  1. 0.1 mg 내지 50 mg의 미립자 4-[3-(3-플루오로페닐)-5,5-디메틸-4-옥사-4,5-디히드로퓨란-2-일]벤젠설폰아미드(이하, CG100649)를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 CG100649의 입자의 최장 치수에 있어서 입자의 D90이 100μm 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 입자의 최장 치수에 있어서, 입자의 D90이 50μm 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 입자의 최장 치수에 있어서, 입자의 D90이 25μm 이하인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물이 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 긴밀하게 혼합된 정제, 과립제, 캡슐제 또는 건조 시럽제의 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 부형제가 조성물 총 중량을 기준으로 약 5중량% 내지 약 99중량%의 유당, 미소결정질 셀룰로오스, 락토스 일수화물 및 만니톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 희석제; 및 약 0.1% 내지 약 10중량%의 스테아린산 마그네슘 및 탈크로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 부형제가 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.2 내지 약 30중량%인 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈 및 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 부형제가 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 25중량%인 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 예비젤라틴화된 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 결합제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 부형제가 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 25중량%인 황산라우릴나트륨을 포함하는 습윤제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 시클로옥시게나아제-2 억제제를 이용하여 치료할 것이 지시되는 염증성 질병, 염증관련 질병, 고형암, 혈관신생 관련 질환, 알츠하이머씨병, 발작 및 경련, 뇌졸중 또는 간질로 구성된 군으로부터 선택된 환자의 의학적 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
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