CN106029063A

CN106029063A - 包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2h)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂

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Publication number: CN106029063A
Application number: CN201580006199.1A
Authority: CN
Inventors: 金炳夏; 安息日; 朴宰延; 金泰龙; 曹重明; 卢成求
Original assignee: CrystalGenomics Inc
Current assignee: CrystalGenomics Inc
Priority date: 2014-01-29
Filing date: 2015-01-29
Publication date: 2016-10-12
Also published as: SA516371575B1; RU2681932C2; RU2016127884A3; MX2016009842A; EP3099294A1; JP2017504639A; CA2938036A1; MX367635B; EP3099294B1; EP3099294A4; BR112016017490A2; US20170000759A1; ES2694050T3; JP6250911B2; MY181059A; AU2015211518A1; CA2938036C; PH12016501445A1; CN111419818A; WO2015115853A1

Abstract

本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含：(i)说明书中所述的式1化合物或其药学上可接受的盐；(ii)药学上可接受的稀释剂；以及(iii)药学上可接受的润滑剂。式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d_(0.5))为3μm至9μm。本发明的药物组合物具有以下优点：良好的稳定性、高的溶出度、改进的含量均匀度以及优良的药代动力学性质。由于这些优点，本发明的药物组合物在治疗炎症或疼痛方面有效。

Description

包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂

技术领域

本发明涉及包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂。更具体地，本发明涉及用作非甾体抗炎药物的包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂，这归因于该药物组合物的良好的稳定性、高的溶出度、改进的含量均匀度(content uniformity)以及优良的药代动力学性质。

背景技术

已知前列腺素在诱发炎症中发挥重要作用。前列腺素是通过环氧合酶(以下简称为“COX”)由花生四烯酸产生。阻抑COX的活性以抑制前列腺素(特别是PGE2、PGG2和PGH2)的合成，从而治疗炎症。

两个COX同工酶COX-1和COX-2是已知的。COX-1被固有地发现于胃肠道和肾中，并被认为维持了包括胃肠道完整性和肾功能的生理稳态功能。COX-1活性的抑制可能带来危及生命的毒性，例如胃肠道中的出血和溃疡。与此相反，COX-2是由炎症性刺激诱导的，并已知对炎症发展负有责任。

COX-2抑制剂被认为拥有广谱的治疗活性以及抗炎活性、镇痛活性和解热活性。例如，COX-2的抑制已知防止了癌症的发作，特别是结直肠癌(J.Clin.Invest.，99，2254(1997))的发作，可被应用于诸如阿尔茨海默病的慢性神经退行性疾病的治疗(Neurology，48，626(1997))，并且还已知在降低伴随有中风的梗死体积方面有用(J.Neuroscience，17，2746(1997))。

常规的非甾体抗炎药物(NSAID)(如吲哚美辛、萘普生、酮洛芬、布洛芬、吡罗昔康和双氯芬酸)同时抑制COX-1和COX-2，伴随着抗炎功效显示出胃肠道毒性。此外，此类NSAID具有致命的毒性，例如由COX-1的抑制引起的出血和溃疡，限制了此类NSAID的临床应用。因此，选择性的COX-2抑制剂作为针对炎症和伴有炎症的疾病的治疗剂是有用的，其不会引起在常规NSAID长期使用期间常见的胃肠道毒性。

最近已经报道了4,5-二芳基-3-(2H)-呋喃酮衍生物作为COX-2的选择性抑制剂(韩国专利号10-0495389)。当使用呋喃酮衍生物制备药物组合物时，要求该衍生物具有高的溶出度、良好的流动性、优化的质量变化以及改进的含量均匀度。本发明人已发现了符合要求的特定的呋喃酮衍生物。基于这一发现，本发明人已成功地制备了包含呋喃酮衍生物的药物组合物以及包含该药物组合物的胶囊制剂，最终完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供包含呋喃酮衍生物的药物组合物，该药物组合物具有高的溶出度、良好的流动性、优化的质量变化以及改进的含量均匀度。

本发明的另一目的是提供包含该药物组合物的药物制剂。

技术方案

根据本发明的一个方面，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d_(0.5))为3μm至9μm，

(ii)药学上可接受的稀释剂；以及(iii)药学上可接受的润滑剂。

根据本发明的另一方面，本文提供了包含该药物组合物的药物制剂。

有益效果

根据本发明的包含5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的药物组合物具有以下优点：良好的稳定性、高的溶出度、改进的含量均匀度以及优良的药代动力学性质。由于这些优点，本发明的药物组合物在治疗炎症或疼痛中有效。

附图说明

图1是示出了在制备实施例1中制备的晶型的差示扫描量热法(DSC)的结果的曲线图。

图2是示出了在制备实施例2中制备的晶型的差示扫描量热法(DSC)的结果的曲线图。

图3是示出了在制备实施例3中制备的晶型的差示扫描量热法(DSC)的结果的曲线图。

图4a和图4b图形化地示出了在50rpm(图4a)和100rpm(图4b)的不同转数下，在制备实施例1和制备实施例2中制备的晶型的溶出度。

图5是示出了在制备实施例1至制备实施例7中制备的晶型的混合物的溶出度的曲线图。

图6a和图6b示出了在不同的条件下储存后，在制备实施例1(图6a)和制备实施例2(图6b)中制备的晶型的X射线衍射分析的结果。

图7是示出了制备实施例1和制备实施例2中制备的晶型在大鼠中的药代动力学性质的曲线图。

图8a和图8b图形化地示出了实施例1、对比实施例1和对比实施例2的晶型用不同洗脱溶液的溶出度。

图9a至图9c是在光强制降解(light stress)条件下储存后通过HPLC分析的包含实施例1的晶型的制剂的色谱图；标有的峰表明在光强制降解条件下产生的有关物质超出了由有关物质测试方法所定义的相应参考标准。

图10是示出了实施例2至实施例6中生产的制剂的粒度分布的图表。

具体实施方式

现在将对本发明进行详细描述。

本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d_(0.5))为3μm至9μm，

将式1化合物在本发明的药物组合物中用作活性成分。式1化合物是选择性的COX-2抑制剂，其化学名称为“5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮”。式1化合物已知具有降低的胃肠道毒性，并相较于常规的NSAID，对炎症性疾病、炎症相关疾病、疼痛、实体癌、血管生成相关疾病、阿尔茨海默病、发作(attacks)、惊厥、中风和癫痫更加有效(参见韩国专利号10-0495389)。

式1化合物的特征是：其50％体积粒径(d_(0.5))为3μm至9μm，任选地，其90％体积粒径(d_(0.9))为10μm至100μm。50％体积粒径(d_(0.5))是指当将颗粒的体积从较小粒径侧按顺序整合时，体积分布的累积频率达到总体积的50％时的粒径。90％体积粒径(d_(0.9))是指当将颗粒的体积从较小粒径侧按顺序整合时，体积分布的累积频率达到总体积的90％时的粒径。基于药物组合物的总重量，式1化合物以0.5wt％至20wt％的量使用。由于使用了较小的量、3μm至9μm的50％体积粒径(d_(0.5))、以及任选地10μm至100μm的90％体积粒径(d_(0.9))，当使用稀释剂实施研磨时，更易于确保式1化合物的含量均匀度，并且式1化合物的溶出度得到进一步改进(图8a和图8b)。在一些实施方式中，d_(0.5)可以是3μm至8μm；在进一步的实施方式中，d_(0.5)可以是4μm至9μm；在额外的实施方式中，d_(0.5)可以是4μm至8μm。在一些实施方式中，d_(0.9)可以是10μm至80μm；在进一步的实施方式中，d_(0.9)可以是10μm至50μm；在额外的实施方式中，d_(0.9)可以是10μm至20μm。

式1化合物能够以晶型A、晶型G或它们的混合物存在。

根据由本发明人进行的实验的结果，晶型A具有表1中所示的X射线衍射分析的结果和图1中所示的差示扫描量热法(DSC)分布图。晶型G具有表2中所示的X射线衍射分析的结果和图2中所示的差示扫描量热法(DSC)分布图。

本发明人通过使晶型A从合适的溶剂(如叔丁基甲基醚、异丙醇、甲醇、乙醇和乙腈)中重结晶，得到晶型B至晶型F。然而，在40℃和75％RH下储存4天的过程中，晶型B至晶型F倾向于恢复到晶型A。相反，晶型A和晶型G是高度稳定的。特别地，基于晶型的总重量，当处于晶型A的颗粒以较大的量存在时，具体而言，当晶型A以50wt％的量存在时，获得了更高的溶出度。因此，基于化合物的总重量，式1化合物优选包含至少50wt％的晶型A。

在加速储存条件下的长期储存期间，晶型A和晶型G的状态保持稳定。

基于药物组合物的总重量，式1化合物能够以0.5wt％至20wt％的量使用，优选以1wt％的量使用。

式1化合物能够以药学上可接受的盐的形式存在。

除活性成分以外，本发明的药物组合物包含药学上可接受的稀释剂和药学上可接受的润滑剂。

基于药物组合物的总重量，稀释剂能够以75wt％至99wt％的量使用。作为稀释剂，可提及例如硅化微晶纤维素(例如，硅化微晶纤维素50或硅化微晶纤维素90)、微晶纤维素、纤维素、乳糖或它们的组合(例如，80)。优选使用硅化微晶纤维素。

基于药物组合物的总重量，润滑剂能够以0.1wt％至5wt％的量使用，优选以1wt％的量使用。作为润滑剂，可提及例如滑石或硬脂酸。优选使用滑石。

除了稀释剂和润滑剂以外，本发明的药物组合物可进一步包含药学领域中常用的一种或多种药学上可接受的添加剂。

该药物组合物可用于预防或治疗炎症性疾病、炎症相关疾病、疼痛、实体癌、血管生成相关疾病、阿尔茨海默病、发作、惊厥、中风或癫痫。该药物组合物优选用于炎症性疾病、炎症相关疾病或疼痛的预防或治疗。

可将本发明的药物组合物加工成各种药物制剂。

该制剂可处于以下形式：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、吸入喷雾剂和可注射的溶液剂。制剂优选为胶囊剂、更优选为硬胶囊剂。

本发明的药物组合物可经由各种途径给予，包括但不限于口服给予、静脉内给予、皮下给予和通过局部施用给予。

本发明的药物组合物能够以0.1mg/kg体重至100mg/kg体重的日剂量给予患者。日剂量可根据患者的指征、症状或状态而变化。本发明的药物组合物可根据各种时间表给予，例如每日一次、每日两次以及每日三次，但不限于这些时间表。

实施例

参考下列实施例(包括测试实施例)，对本发明进行详细地说明。然而，仅出于说明的目的提供这些实施例，而并不旨在限制本发明的范围。

制备实施例1：5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的制备及其晶型(晶型A)的表征

根据韩国专利号10-0495389的实施例4中所述的程序制备5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮。

具体而言，将4-溴-2,2-二甲基-5-4-(氨基磺酰基)苯基-3(2H)-呋喃酮(170mg)溶于30mL甲苯和10mL乙醇中。对溶液进行搅拌。向该溶液滴加25mg四(三苯基膦)钯(0)、10mL碳酸氢钠饱和水溶液以及100mg 3-氟苯硼酸。在90℃下搅拌12小时后，在减压下将溶剂从反应溶液中移出，并用水和二氯甲烷对残留物进行萃取。将有机层在减压下浓缩，并将残留物通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到作为固体的120mg的5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮。

(1)X射线衍射(XRD)分析

在通过常规的结晶方法使制备实施例1中制备的化合物结晶后，通过X射线衍射(XRD)分析对该化合物的晶型进行表征。使用具有Cu辐射的Ultima III高分辨率X射线衍射仪(Rigaku，日本)进行XRD分析。

实验结果示于表1中。

表1

[表1]

(2)差示扫描量热法(DSC)

通过差示扫描量热法(DSC)对制备实施例1中制备的化合物的晶型进行分析。使用DSC 823e(Mettler Toledo，瑞士)进行DSC分析。将约1mg-2.3mg的晶型样品置于铝盘上，并以10℃/min的速度从25℃加热至220℃。用STARe v9.20()对数据进行分析。

实验结果示于图1中。

将具有XRD和DSC分析结果的制备实施例1中制备的化合物的晶型称为“晶型A”。

制备实施例2：5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的制备及其晶型(晶型G)的表征

使用DSC仪器(Q2000，TA Instruments，UK；或DSC 823e，MettlerToledo，瑞士)改变制备实施例1中制备的化合物的晶型。具体而言，将5mg的晶型A样品置于铝盘上，并在TA仪器中使其经受加热-等温-冷却循环，以制备新的晶型。该循环由五个阶段构成：以10℃/min的速度从25℃加热至180℃(阶段1)；在180℃下保持5min(阶段2)；以10℃/min的速度从180℃冷却至25℃(阶段3)；在25℃下保持1min(阶段4)；以及，以10℃/min的速度从25℃加热至170℃(阶段5)。在化合物的晶型的整个制备过程中，氮气吹扫维持在50ml/min。

(1)X射线衍射(XRD)分析

通过X射线衍射(XRD)分析对制备实施例2中制备的化合物的晶型进行表征。使用具有Cu辐射的Ultima III高分辨率X射线衍射仪(Rigaku，日本)进行XRD分析。

实验结果示于表2中。

表2

[表2]

(2)差示扫描量热法(DSC)

通过差示扫描量热法(DSC)对制备实施例2中制备的化合物的晶型进行分析。使用DSC 823e(Mettler Toledo，瑞士)进行DSC分析。将约1mg-2.3mg的晶型样品置于铝盘上，并以10℃/min的速度从25℃加热至220℃。用STARe v9.20()对数据进行分析。

实验结果示于图2中。

XRD和DSC分析的结果确认了，制备实施例2中制备的化合物的晶型与制备实施例1中制备的化合物的晶型A完全不同。将具有XRD和DSC分析结果的制备实施例2中制备的化合物的晶型称为“晶型G”。

制备实施例3：5-{4-(氨基磺酰基)苯基}-2,2-二甲基-4-(3-氟苯基)-3(2H)-呋喃酮的晶型混合物(晶型A+晶型G)的制备和表征

以50:50的重量比将制备实施例1和制备实施例2的晶型混合，以制备混合物。对混合物进行表征，以研究晶型的特性是否得到保持。

通过差示扫描量热法(DSC)对晶型A和晶型G的混合物进行分析。使用DSC 200F3(NETZSCH)进行DSC分析。将约1mg-5mg的混合物样品置于铝盘上，以20℃/min的速度从25℃加热至100℃，并以10℃/min的速度从100℃加热至250℃。用STARe v9.20()对数据进行分析。

实验结果示于图3中。

如图3中所示，制备实施例3中制备的晶型的混合物的DSC曲线图显示出对应于制备实施例1和制备实施例2的晶型的吸热峰。这些结果表明甚至是当混合时，晶型A和晶型G也保持了其特性。

测试实施例1：不同晶型的溶出度的分析

在这一实施例中，对式1化合物的晶型的溶出度进行检查。具体而言，将制备实施例1的晶型A和制备实施例2的晶型G各自填充在硬胶囊中，然后在37±0.5℃的温度下，以50rpm和100rpm的不同转数在900ml的pH1.2的溶液中洗脱2小时。在下述HPLC条件下对洗脱的颗粒进行分析：

<HPLC条件>

柱：Hypurity C18，250×4.6mm，5μm，或其等效柱

检测器：UV吸收分光光度计(在325nm处测量)

注射体积：100μl

流速：1.5ml/min

柱温：30℃

流动相：A-乙腈，B-水，A:B＝60:40，v/v％

分析时间：5min

将在50rpm和100rpm的转数下获得的实验结果分别示于图4a和图4b中。

从图4a和图4b可看出，在两种不同的转数下，晶型A显示出比晶型G更高的溶出度。这些结果表明式1化合物的晶型表现出不同的溶出度，且高比例的晶型A有利于达到期望的溶出度。在制备实施例4至制备实施例7中，对含有更高比例的晶型A的制剂的更高溶出度进行了确认。

制备实施例4-制备实施例7：含有不同比例的晶型的颗粒混合物的生产

以表3中示出的比例，将制备实施例1的晶型A和制备实施例2的晶型G混合。对混合物的溶出度进行研究。

表3

[表3]

	制备实施例4	制备实施例5	制备实施例6	制备实施例7
					晶型A(wt％)	30	50	70	90
晶型G(wt％)	70	50	30	10
					总量(％)	100	100	100	100

测试实施例2：含有不同比例的晶型的混合物的溶出度的分析

在这一实施例中，对不同比例的晶型A和晶型G的混合物颗粒的溶出度进行了检查。具体而言，将2mg的制备实施例4至制备实施例7中制备的混合物各自填充在硬胶囊中，然后在37±0.5℃的温度下，以100rpm的转数在900ml的pH 1.2的溶液中洗脱2小时。在如测试实施例1所述的相同的HPLC条件下对洗脱的颗粒进行分析。实验结果示于图5中。

从图5可以看出，溶出度随晶型A的比例增加而增加。

测试实施例3：晶型的稳定性分析

对式1化合物的晶型的储存稳定性进行了评价。将制备实施例1的晶型A和制备实施例2的晶型G填充在不同的硬胶囊中，并在苛刻的湿度条件(25℃/97％RH)和加速储存条件(40℃/75％RH)下储存7天。根据如制备实施例1和制备实施例2中所述的相同方法进行X射线衍射分析。

分析的结果示于图6a和图6b中。

从图6a和图6b可以看出，在苛刻的湿度条件和加速储存条件下，式1化合物的晶型A和晶型G的状态保持稳定。

测试实施例4：晶型的药代动力学性质的分析

在体内对式1化合物的不同晶型的药代动力学性质进行了分析。将约5mg的制备实施例1的晶型A和约5mg的制备实施例2的晶型G各自悬浮在10mL的0.5％甲基纤维素溶液中，以产生用于口服使用的制剂。将6周龄的雄性SD大鼠(Orient Bio.Inc.，韩国)分成两组。向每只大鼠一次口服给予约3mL(10mL/Kg)的口服制剂，并以0.167小时、0.5小时、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、8.0小时和24.0小时的预定时间间隔从大鼠抽取血液样品。使用血液样品对晶型的药代动力学参数进行分析。

使用Waters Quattro premier XE 2795Alliance HT(Waters)在如下条件下对晶型的药代动力学参数进行分析：流速＝0.25ml/min；柱温＝40℃；注射体积＝7μL；流动相＝A：1mM乙酸铵&0.1％乙酸(35％)，B：ACN(65％)。用8种不同的标准浓度建立线性关系。

将包含制备实施例1的化合物的口服制剂和包含制备实施例2的化合物的口服制剂给予不同的大鼠。在图7中图形化地示出了化合物的血液水平。从曲线图对C_max(ng/mL)、T_max(hr)和AUC(hr*ng/mL)进行计算，并将其示于表4中。

表4

[表4]

参数	C_max(ng/mL)	T_max(hr)	AUC(hr^*ng/mL)
				制备实施例1	750.582	0.5	2317.926
制备实施例2	513.614	1.0	2416.835

如图7中所示，相较于制备实施例2的晶型G，制备实施例1的晶型A显示出更高的体内溶出度。从表4中的结果可以看出，相较于制备实施例2的晶型G，制备实施例1的晶型A具有更高的C_max值和T_max值，表明制备实施例1的晶型A的药效更迅速。

实施例1以及对比实施例1和对比实施例2：具有不同粒度的晶型的制备

为了比较式1化合物取决于其粒度而作为药物的特性，通过如下程序将晶型加工成不同的粒径。

<对比实施例1>

将制备实施例1中制备的晶型称为“对比实施例1”。

<对比实施例2>

使用研磨机(Jet mill，JE POWDER)在如下条件下将对比实施例1的晶型进行一次粉碎：螺旋进料器＝7rpm、搅拌器＝7rpm、喷射器压力＝5.0kg/cm²以及管路压力＝3.5kg/cm²。将粉碎的晶型称为“对比实施例2”。

<实施例1>

使用研磨机(Jet mill，JE POWDER)在如下条件下再次将对比实施例1的晶型粉碎：螺旋进料器＝7rpm、搅拌器＝7rpm、喷射器压力＝5.0kg/cm²以及管路压力＝3.5kg/cm²。将该精细的晶型称为“实施例1”。

测试实施例5：具有不同粒度的晶型的溶出度的测量和粒度的分析

<5-1>粒度的分析

使用基于激光衍射的粒度分析仪(MastersizerMalvern)，将对比实施例1和对比实施例2以及实施例1的晶型的粒度进行分析。在2bar的压力下，将各样品进料至干燥模块(SciroccoMalvern)后，对颗粒的50％体积粒径(d_(0.5))和90％体积粒径(d_(0.9))进行测量。实验结果示于表5中。

表5

[表5]

从表5中的结果可以看出，对比实施例1的颗粒的50％体积粒径(d_(0.5))为136.49μm，且90％体积粒径(d_(0.9))为527.04μm；对比实施例2的颗粒的50％体积粒径(d_(0.5))为32.17μm，且90％体积粒径(d_(0.9))为83.54μm；以及实施例1的颗粒的50％体积粒径(d_(0.5))为5.98μm，且90％体积粒径(d_(0.9))为15.23μm。从这些结果可确认，对比实施例1和对比实施例2以及实施例1的晶型具有不同的粒度分布。

<5-2>具有不同粒度的晶型的溶出度的分析

在这一实施例中，对具有不同粒度的晶型的溶出度进行了检查。将对比实施例1和对比实施例2以及实施例1的颗粒填充在不同的硬胶囊中(每个胶囊2mg)，然后在37±0.5℃的温度下，以100rpm的转数在900ml的pH1.2的溶液和900ml的pH 6.8的溶液中洗脱3小时。在如测试实施例1所述的相同的HPLC条件下，对洗脱的颗粒进行分析。

结果示于图8a和图8b中。

从图8a和图8b可以看出，50％体积粒径(d_(0.5))为3μm-9μm、90％体积粒径(d_(0.9))为10μm-50μm的实施例1的颗粒显示出比起对比实施例1和对比实施例2的颗粒更高的溶出度，对比实施例1和对比实施例2的50％体积粒径和90％体积粒径处于实施例1的颗粒的粒度分布范围之外。这些结果显示，当将式1化合物的晶型A的50％体积粒径(d_(0.5))和90％体积粒径(d_(0.9))分别调整至3μm-9μm和10μm-50μm的范围时，可获得更高的溶出度。

测试实施例6：式1化合物的晶型的稳定性分析

<6-1>温度稳定性

将实施例1的晶型A填充在硬胶囊中(每个胶囊2mg)，用PTP包装，并在表6中所示的苛刻的温度条件下储存72小时。在储存期间，对晶型A的外观、主峰的保留时间、有关物质的量(％)以及化合物含量进行观察。在如下条件下，通过HPLC对主峰的保留时间、有关物质的量以及化合物含量进行分析。结果示于表6中。

<用于有关物质分析的HPLC条件>

柱：Hypurity C18，250×4.6mm，5μm，或其等效柱

检测器：UV吸收分光光度计(在241nm处测量)

注射体积：20μl

流速：1.0ml/min

柱温：30℃

流动相：A-乙腈，B-处于水中的0.1％v/v的三氟乙酸(TFA)

时间(min)	流速(ml/min)	A(％)	B(％)
				0.00	1.0	38	62
30.00	1.0	38	62
				35.00	1.0	90	10
45.00	1.0	90	10
				45.01	1.0	38	62
50.00	1.0	38	62

<用于化合物含量分析的HPLC条件>

柱：Hypurity C18，250×4.6mm，5μm，或其等效柱

检测器：UV吸收分光光度计(在325nm处测量)

注射体积：20μl

流速：1.5ml/min

柱温：30℃

流动相：A-乙腈，B-水，A:B＝60:40，v/v％

分析时间：5min

稀释剂：水:乙腈＝50:50，v/v％

表6

[表6]

从表6中的结果可以看出，在苛刻的温度条件下观察到晶型A的外观无变化，晶型A的含量未显著降低并且有关物质的量未显著增加。这些结果表明了在该温度条件下，晶型A具有高度稳定性。

<6-2>湿度稳定性

以与测试实施例<6-1>相同的方式，对实施例1的晶型A的湿度稳定性进行评价。将晶型A填充于硬胶囊中(每个胶囊2mg)，并在表7中所示的苛刻的湿度条件下储存。此后，对晶型A的外观、主峰的保留时间、有关物质的量(％)以及化合物含量进行分析。结果示于表7中。

表7

[表7]

从表7中的结果可以看出，在苛刻的湿度条件下观察到晶型A的外观无变化，晶型A的含量未显著降低并且有关物质的量未显著增加。这些结果表明在该湿度条件下，晶型A具有高度稳定性。

<6-3>光稳定性

以与测试实施例<6-1>相同的方式，对实施例1的晶型A的光稳定性进行评价。将晶型A填充在硬胶囊中(每个胶囊2mg)，并在表8中所示的光强制降解条件下储存。此后，对晶型A的外观、主峰的保留时间、有关物质的量(％)以及化合物含量进行分析。结果示于表8以及表9a至表9c中。

表8

[表8]

*表示当用来自白色荧光灯和UV荧光灯的光照射直至1.2×10⁶lux·hr、200W·hr/m²的总照度时的时间

从表8以及图9a至图9c可以看出，在光强制降解储存条件下，晶型A在7天内产生的有关物质超出标准。这些结果产生了如下结论：应在黑暗或避免暴露至强光的环境中储存原材料以及储存和生产制剂。在实际工艺中需要光屏蔽条件。

实施例2-实施例11：包含晶型A的胶囊制剂的生产

为了找到适于晶形A的最佳药物添加剂，使用表9和表10中所示的稀释剂和润滑剂来生产胶囊制剂。

使用振实密度测试仪(tapped density tester)(Erweka，SVM 101)，通过Carr's方法对各胶囊制剂的Carr's指数进行测量，并通过固定漏斗法(如下落法(dropping method))对各胶囊制剂的休止角进行测量。

表9

[表9]

表10

[表10]

从表9和表10中的结果可以看出，含有硅化微晶纤维素50、硅化微晶纤维素90、微晶纤维素、乳糖或Cellactose 80作为稀释剂以及含有滑石或硬脂酸作为润滑剂(实施例2至实施例11)的胶囊制剂的休止角范围为30°至40°，且Carr's指数范围为21％至30％。在这些范围内，确保了粉末的良好的流动性，因此适于胶囊填充。然而，尽管与实施例2至实施例6中的实验条件相同，使用硬脂酸作为润滑剂的实施例7至实施例11的胶囊制剂具有相当高的水含量。因此，可以得出如下结论：在高度潮湿的环境或季节中，实施例7至实施例11的胶囊制剂难以生产，因此，使用滑石作为润滑剂则更为理想。

测试实施例7：粒度分布的测量

根据韩国药典的粒度标准测试方法中所描述的筛网分级方法(方法II)，使用40-目标准筛、60-目标准筛、70-目标准筛、80-目标准筛、120-目标准筛、140-目标准筛、200-目标准筛和270-目标准筛，对实施例2至实施例6中生产的制剂的粒度分布进行测量。结果示于图10中。

如图10中所示，根据所使用的稀释剂和润滑剂的种类，粒度分布变化很大。

特别是，使用硅化微晶纤维素50作为润滑剂的实施例2的制剂在小于125μm的粒径范围内显示出均匀的粒度分布，表明混合均匀度高。相对于其它稀释剂，由于硅化微晶纤维素50具有高流动性、改进的润滑效果且易于混合，其更适于在本发明的组合物中使用。

测试实施例8：制剂均匀度的分析

根据韩国药典的制剂均匀度的标准测试方法中所描述的含量均匀度的测试方法，对实施例2至实施例6中生产的胶囊制剂的均匀度进行测试。从各胶囊制剂获取六个样品。对样品中的主要成分的含量进行测量，以确定平均含量、标准偏差和评估值(AV)。实验结果示于表11中。

表11

[表11]

	平均含量(％)	标准偏差	评估值(AV)
				实施例2	99.2	1.2	2.8
实施例3	92.9	4.9	9.2
				实施例4	99.1	2.2	5.3
实施例5	90.9	5.2	12.1
				实施例6	101.1	2.0	4.7

从表11中的结果可以看出，发现制剂具有良好的均匀度。特别是，实施例2的制剂的评估值(AV)最低，表明均匀度最好。

Claims

1.一种抗炎药物组合物，所述抗炎药物组合物包含：(i)式1化合物或其药学上可接受的盐，所述式1化合物或其药学上可接受的盐的50％体积粒径(d_(0.5))为3μm至9μm，

2.如权利要求1所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物的90％体积粒径(d_(0.9))为10μm至100μm。

3.如权利要求1或2所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物以晶型A存在，所述晶型A具有表1中所示的X射线衍射分析的结果和图1中所示的差示扫描量热法(DSC)分布图：

表1

4.如权利要求1-3中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物以晶型G存在，所述晶型G具有表2中所示的X射线衍射分析的结果和图2中所示的差示扫描量热法(DSC)分布图：

表2

5.如权利要求1-4中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物以权利要求2中所述的晶型A和权利要求3中所述的晶型G的混合物存在。

6.如权利要求1-5中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述式1化合物包含至少50wt％的晶型A。

7.如权利要求1-6中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述稀释剂选自于由硅化微晶纤维素、微晶纤维素、纤维素、乳糖以及它们的组合所组成的组。

8.如权利要求1-7中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述润滑剂是滑石或硬脂酸。

9.如权利要求1-8中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述药物组合物包含0.5wt％-20wt％的所述式1化合物、75wt％-99wt％的所述稀释剂以及0.1wt％-5wt％的所述润滑剂。

10.如权利要求1-9中任一项所述的抗炎药物组合物，其中，所述药物组合物包含1wt％的所述式1化合物、98wt％的所述稀释剂以及1wt％的所述润滑剂。

11.一种胶囊制剂，所述胶囊制剂包含如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物。