TWI808217B

TWI808217B - 稠合三環γ-胺基酸衍生物之組合物及其製備方法

Info

Publication number: TWI808217B
Application number: TW108124713A
Authority: TW
Inventors: 張軒邈; 彭峰; 毛華; 鄧娟娟; 嚴龐科
Original assignee: 大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date: 2018-07-12
Filing date: 2019-07-12
Publication date: 2023-07-11
Also published as: AU2019302611A1; EP3822252A4; CA3106382C; CN112384494A; WO2020011257A1; TW202012362A; AU2019302611B2; JP7222063B2; US20210186909A1; MX2021000403A; KR20210028680A; CA3106382A1; EA202190126A1; ZA202100181B; KR102515847B1; BR112021000398A2; EP3822252A1; JP2021525789A

Abstract

本發明提供了稠合三環γ-胺基酸衍生物的藥物組合物及其用途。所述藥物組合物包含：(i)式(I)所式結構或其藥學上可接受的鹽為活性物質，重量百分比為1%~45%；(ii)任選的一種或多種填充劑，重量百分比為50%~95%；(iii)任選的一種或多種潤滑劑，重量百分比為0.1%~5.5%；且所有組分的重量百分比總和為100%；其中式(I)結構藥學上可接受的鹽結構如下：

Description

稠合三環γ-胺基酸衍生物之組合物及其製備方法

本發明涉及醫藥領域，具體的說，是涉及稠合三環γ-胺基酸衍生物的藥物組合物及其用途。

糖尿病周圍神經痛(DPNP)是一種常見的糖尿病慢性併發症，至少有25%的糖尿病患者表現為痛性糖尿病周圍神經病變，25年以上病史的糖尿病病人中有50%會發展到神經痛，目前中國有超過1千萬的DPNP患者。

帶狀皰疹後神經痛(PHN)是帶狀皰疹最常見的併發症。帶狀皰疹的年發病率約為3-5‰，約9-34%的帶狀皰疹患者會發PHN。發病率有隨年齡增加而逐漸升高的趨勢，60歲及以上的帶狀皰疹患者約65%會發生PHN，70歲及以上者中則可達75%。中國目前尚缺乏相關研究數據，據以上資料估計中國約有400萬的PHN患者。

纖維肌痛症(FMs)是一種病因不明的以全身廣泛性疼痛以及明顯軀體不適為主要特徵的一組臨床綜合症。全球FMs總體患病率2.7%，美國患病率為2%，中國患病率0.8%。

目前已上市周圍神經痛對症治療藥物主要有抗驚厥藥、三環類抗抑鬱藥、鴉片類鎮痛藥、局部鎮痛藥等。

獲FDA批准的治療藥物有電壓依賴性鈣離子通道拮抗劑普瑞巴林、加巴噴丁，5-HT/NE再攝取抑制劑度洛西汀、米那普侖，μ鴉片受體激動劑 /NE再攝取抑制劑他噴他多，以及局部外用藥利多卡因貼劑、辣椒素貼劑。中國國內目前僅普瑞巴林、加巴噴丁獲CFDA批准用於PHN的治療，尚無一個藥物獲批用於DPNP、FMs的治療。

電壓門控鈣離子通道由α1亞單位和輔助蛋白α2δ、β、γ亞基共同構成。α2δ蛋白可以調節鈣離子通道的密度及鈣離子通道電壓依賴性動力學(Felix et al(1997)J.Neuroscience 17：6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19：684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12：1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62：485-496)。已經證實，對電壓依賴性鈣離子通道亞基α2δ表現出高親合力結合的化合物可有效治療疼痛，例如普瑞巴林和加巴噴丁。在哺乳動物中，α2δ蛋白有4個亞型，每個亞型均由不同的基因編碼。α2δ亞型1和亞型2與普瑞巴林表現出高親和力，而α2δ亞型3和亞型4無顯著的藥物結合力。

普瑞巴林臨床使用為一天三次或一天兩次，臨床患者順應性不高；普瑞巴林僅對約30~50%患者疼痛有改善作用，對難治性DPNP等效果不佳；且臨床使用過程中頭暈、嗜睡、體重增加、水腫等副作用的發生率較高，影響患者日常的生活和工作。

本發明提供一種結構新穎、藥效好的稠合三環γ-胺基酸衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物以及其在鎮痛領域的用途。

本發明也提供一種治療和/或預防疼痛的方法，包括給予有效劑量的稠合三環γ-胺基酸衍生物或者其藥學上可接受的鹽。

本發明提供的新型化合物稠合三環γ-胺基酸衍生物(式(I)結構或其藥學上可接受的鹽)是鈣離子通道α2δ拮抗劑，能夠競爭性結合鈣離子通道α2δ亞單位，並且與腦神經元活性的調節相關的內源抑制性神經傳遞物GABA有關，對由糖尿病引起的周圍神經痛、帶狀皰疹後神經痛、纖維肌痛有治療作用，有望克服普瑞巴林的缺點。

本發明提供一種藥物組合物，含有式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；其中式(I)結構如下：

本發明提供一種藥物組合物，含有式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

在一種實施方案中，任選地，含有1~100mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有2~80mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有2~60mg式(I)或式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有2~50mg式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有5~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有5~40mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有5~30mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有5~20mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有5~10mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有10~80mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有10~60mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有10~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有20~80mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有20~60mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有20~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，含有30~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

在一種特定的實施方案中，含有5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的式(I)或(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

前述任一種實施方案中，藥學上可接受的鹽選自苯磺酸鹽。

一種治療和/或預防疼痛的方法，其包括給予有效劑量的式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的有效劑量任選為1~100mg、2~80mg、2~60mg、2~50mg、5~50mg、5~40mg、5~30mg、5~20mg、10~80mg、10~70mg、10~60mg、10~50mg、10~45mg、15~70mg、15~60mg、15~50mg、15~45mg、20~70mg、20~60mg、20~50mg或20~45mg。

較佳地，所述的式(I)或式(II)所示化合物藥學上可接受的鹽為其苯磺酸鹽。

當給予的活性成分為藥學上可接受的鹽時，所述的有效劑量為換算成游離鹼後所對應的劑量。

在一種變化方案中，口服進行給藥。

在一種變化方案中，所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛。在一種特定的變化方案種，所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛或纖維肌痛。

前述任一項藥物組合物在製備用於治療和/或預防疼痛的藥物中的用途，較佳地，所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛。

式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療和/或預防疼痛的藥物中的用途。

在一種實施方案中，任選地，單次劑量為1~100mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為2~80mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為2~60mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為2~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為5~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為5~40mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為5~30mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為5~20mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為5~10mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為10~80mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為10~60mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為10~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為20~80mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為20~60mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為20~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽；

任選地，單次劑量為30~50mg式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

在一種特定的實施方案中，含有5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

上述關於用途的每一個實施方案或變化方案，所述的藥學上可接受的鹽選自苯磺酸鹽。

上述關於用途的每一個實施方案或變化方案，當為式(I)或式(II)所示化合物的藥學上可接受的鹽在製備用於治療和/或預防疼痛的藥物中的用途時，所對應的單次劑量為換算成游離鹼後所對應的劑量。

本發明的另一目的是通過研究，提高製劑的穩定性以及解決製劑在生產過程中的含量均勻度問題，從而得到含量均勻度達標且具有良好化學穩定性的製劑。本發明提供一種含活性成分式(I)或式(II)結構化合物的製劑，可以是片劑、膠囊製劑、顆粒製劑等。

本發明提供一種製劑，該製劑溶出快、化學穩定好、安全、有效、副作用小。

本發明提供一種藥物組合物，以藥物組合物總重量為100%計，其包含：

(i)式(I)或式(II)所示結構活性物質或其藥學上可接受的鹽，重量百分比為1%~45%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~45%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~21%；

(ii)任選的一種或多種填充劑，重量百分比為50%~95%；在某些實施方案中，重量百分比為55%~94%；在某些實施方案中，重量百分比為79%~94%；

(iii)任選的一種或多種潤滑劑，重量百分比為0.1%~6%；在某些實施方案中，重量百分比為0.1%~5.5%；在某些實施方案中，重量百分比為0.1%~2%；在某些實施方案中，重量百分比為0.1%~1.5%；在某些實施方案中，重量百分比為0.5%~1.5%；在某些實施方案中，重量百分比為0.5%~1%；在某些實施方案中，重量百分比為0.5%~0.9%；在某些實施方案中，重量百分比為0.5%~0.8%；在某些實施方案中，重量百分比為0.5%~0.7%；在某些實施方案中，重量百分比為0.5%~0.6%；

上述範圍可以任意組合，且滿足所有組分的重量百分比總和為100%；

其中式(I)結構如下：

本發明提供的藥物組合物，其中式(II)結構為：

本發明提供的藥物組合物，其中式(II)藥學上可接受的鹽為結構如下：

式(I)結構藥學上可接受的鹽是晶體形式，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：9.72°±0.2°、14.00°±0.2°、16.33°±0.2°、19.32°±0.2°、20.46°±0.2°、21.69°±0.2°、25.33°±0.2°。使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵繞射峰：11.21±0.2°、15.16±0.2°、18.87±0.2°、19.88±0.2°、23.47±0.2°、27.96±0.2°。其X-射線粉末繞射圖譜更進一步在以下2θ位置具有特徵繞射峰：21.30±0.2°、25.40±0.2°、29.82±0.2°。進一步地，式(I)結構藥學上可接受的鹽的晶體使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。更進一步地，式(I)結構藥學上可接受的鹽的晶體的TGA/DSC譜圖如圖5所示，再進一步地，式(I)結構藥學上可接受的鹽的單晶繞射譜圖如圖6所示，其中式(I)結構藥學上可接受的鹽結構如下：

本發明的組合物，是藥物製劑，可以是片劑、顆粒、微囊、藥丸或膠囊劑，在某些實施方案中是片劑或膠囊劑；在某些實施方案中是膠囊劑。

本發明的組合物，其活性物質的重量百分比為1%~45%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~45%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~21%；在某些實施方案中，重量百分比為5.5%~21%；在某些實施方案中，重量百分比為5.5%~20.5%；在某些實施方案中，重量百分比為5.5%~20%。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇、低取代羥丙纖維素或微晶纖維素中的一種或多種。在某些實施方案中填充劑選自甘露醇或微晶纖維素中的一種或多種。在某些實施方案中選自甘露醇與微晶纖維素的組合。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中甘露醇的重量百分比為9%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為9%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為10%~28%；在某些實施方案中，重量百分比為9%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為9%~20%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~28%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~20%。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素A和微晶纖維素B。微晶纖維素A選自微晶纖維素PH14、微晶纖維素PH12、微晶纖維素12或微晶纖維素14；在某些實施方案中，微晶纖維素A選自微晶纖維素12；在某些實施方案中，微晶纖維素A選自微晶纖維素PH12；在某些實施方案中，微晶纖維素A選自微晶纖維素PH14；在某些實施方案中，微晶纖維素A選自微晶纖維素14；微晶纖維素B選自微晶纖維素PH102、PH105、PH103、PH301、PH101、PH112、PH302、微晶纖維素102、105、103、301、101、112、302；在某些實施方案中，微晶纖維素B選自微晶纖維素102；在某些實施方案中，微晶纖維素B選自微晶纖維素PH102。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素A和B，分別選自微晶纖維素102和微晶纖維素12。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素A和B，微晶纖維素A的重量百分比為3%~60%，在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~59%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~58%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~10%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~15%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~12%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~10%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~9%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~7.5%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5.5%~7.5%。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素A和B，微晶纖維素B的重量百分比為17%~80%，在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為17%~72%，在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~80%，在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~70%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為41%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為42%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~80%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~70%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為55%~80%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為55%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為56%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為56%~61%。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素A和B，微晶纖維素A的重量百分比為5%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~7.5%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5.5%~7.5%；微晶纖維素B的重量百分比為55%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為56%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為56%~61%。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素12和微晶纖維素102，微晶纖維素12的重量百分比為5%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素12的重量百分比為5%~7.5%；在某些實施方案中，微晶纖維素12的重量百分比為5.5%~7.5%；微晶纖維素102的重量百分比為55%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素102的重量百分比為56%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素102的重量百分比為56%~61%。

微晶纖維素12的粒徑D50範圍130~230微米，D90範圍270~450微米。微晶纖維素102粒徑D50範圍是90~150微米，D90範圍是190~300微米。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素12和微晶纖維素102，微晶纖維素12的重量百分比為5%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素12的重量百分比為 5%~7.5%；在某些實施方案中，微晶纖維素12的重量百分比為5.5%~7.5%；微晶纖維素102的重量百分比為55%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素102的重量百分比為56%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素102的重量百分比為56%~61%；微晶纖維素12的粒徑D50範圍130~230微米，D90範圍270~450微米。微晶纖維素102粒徑D50範圍是90~150微米，D90範圍是190~300微米。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素A、B及甘露醇總和的重量百分比為填充劑在組合物中的重量百分比，與其他成分總和為100%。

本發明的組合物中的填充劑選自甘露醇與微晶纖維素的組合，微晶纖維素的粒徑D50範圍為90~230微米，當微晶纖維素的粒徑D50小於90微米時，組合物中需要添加黏合劑。

本發明的組合物中的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯中的一種或多種，在某些實施方案中選自硬脂酸鎂或硬脂酸；在某些實施方案中選自硬脂酸鎂。

本發明的組合物中的潤滑劑的重量百分比為0.5%~6%，在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~5.5%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~5.3%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~2%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~1.5%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~1%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.9%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.8%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.7%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.6%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.55%~0.6%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.51~0.55%。

本發明的組合物，如有需要，還可以進一步包含任選的一種或多種黏合劑。

黏合劑可以選自羥丙基纖維素或聚維酮。

黏合劑的重量百分比為1%~10%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為1%~6%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為1%~5%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為1%~4%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為1%~3%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為4%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為3%。

本發明的組合物，如有需要，還可以進一步包含任選的一種或多種崩解劑。

崩解劑可以選自交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉。

崩解劑的重量百分比為1%~10%；在某些實施方案中，崩解劑的重量百分比為1%~5%；在某些實施方案中，崩解劑的重量百分比為1%~4%；在某些實施方案中，崩解劑的重量百分比為3%~4%；在某些實施方案中崩解劑的重量百分比為4%。

本發明的組合物，如有需要，還可以進一步包含任選的一種或多種助流劑。

助流劑選自二氧化矽或者滑石粉。

助流劑的重量百分比為1%~10%；在某些實施方案中，助流劑的重量百分比為1%~6%；在某些實施方案中，助流劑的重量百分比為1%~5%；在某些實施方案中，助流劑的重量百分比為1%~4%；在某些實施方案中，助流劑的重量百分比為1%~3%；在某些實施方案中，助流劑的重量百分比為4%；在某些實施方案中助流劑的重量百分比為3%。

上述百分比是以組合物總重量為100%計，上述不同成分的各百分比範圍之間可以任意組合，但滿足各成分百分比總量為100%。

本發明的組合物，是膠囊製劑，其包含：

式(I)所式結構藥學上可接受的鹽為活性物質，其中所述的活性物質的重量百分比為1%~45%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為1%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~45%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為5%~21%；在某些實施方案中，重量百分比為5.5%~21%；在某些實施方案中，重量百分比為5.5%~20.5%；在某些實施方案中，重量百分比為5.5%~20%

(ii)填充劑，包含甘露醇、微晶纖維素A和微晶纖維素B，其中甘露醇的重量百分比為9%~40%；在某些實施方案中，重量百分比為9%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為10%~28%；在某些實施方案中，重量百分比為9%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為9%~20%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~35%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~30%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~28%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~25%；在某些實施方案中，重量百分比為15%~20%；微晶纖維素A的重量百分比為3%~60%，在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~59%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~58%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~10%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為3%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~15%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~12%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~10%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~9%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為 5%~8%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5%~7.5%；在某些實施方案中，微晶纖維素A的重量百分比為5.5%~7.5%；微晶纖維素B的重量百分比為17%~80%，在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~80%，在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~70%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為41%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為42%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~80%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~70%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為55%~80%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為55%~75%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為56%~72%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為56%~61%。

(iii)潤滑劑硬脂酸鎂，硬脂酸鎂的重量百分比為0.5%~6%，在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~5.5%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~5.3%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~2%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~1.5%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~1%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.9%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.8%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.7%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.5%~0.6%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.55%~0.6%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.51~0.55%；

上述各成分的百分比範圍可以任意組合，且滿足組合物總和為100%；

其中式(I)結構藥學上可接受的鹽結構如下：

本發明的組合物可以進一步包含助流劑，助流劑選自二氧化矽或滑石粉，在某些實施方案中選自二氧化矽。

本發明的組合物可以進一步包含黏合劑，黏合劑選自羥丙基纖維素或聚維酮，在某些實施方案中，黏合劑選擇羥丙基纖維素。特別是，當組合物中填充劑僅為一種輔料時，組合物中進一步包含黏合劑。

本發明還涉及一種藥物組合物，是片劑，其包含：

(i)式(I)結構藥學上可接受的鹽為活性物質，其中所述的活性物質的的重量百分比為4%~35%；在某些實施方案中，活性物質的重量百分比為4%，在某些實施方案中，活性物質的重量百分比為11%，在某些實施方案中，活性物質的重量百分比為20%，在某些實施方案中，活性物質的重量百分比為在34%；

(ii)填充劑包含甘露醇、微晶纖維素B，其中甘露醇的重量百分比為13%~60%，在某些實施方案中，甘露醇的重量百分比為13%~40%；在某些實施方案中，甘露醇的重量百分比為13%~20%；微晶纖維素B的重量百分比為10%~60%，在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為19%~60%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為19%~50%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為19%~40%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~60%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為40%~50%；在某些實施方案中，微晶纖維素B的重量百分比為50%~60%；

(iii)黏合劑，選自羥丙甲基纖維素、聚維酮或者羥丙基纖維素，重量百分比為4%~10%；在某些實施方案中，黏合劑選自羥丙甲基纖維素；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為4%~7%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為5%~7%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為5%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為6%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為7%；

(iv)崩解劑，選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯聚維酮或者羧甲基澱粉鈉，重量百分比為2%~10%；在某些實施方案中，崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉；在某些實施方案中，崩解劑的重量百分比為6%~10%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為6%~9%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為6%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為7%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為8%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為9%；在某些實施方案中，黏合劑的重量百分比為10%；

(v)潤滑劑，選自硬脂酸鎂或者富馬酸硬脂酸鈉，重量百分比為0.5%~1%；在某些實施方案中，潤滑劑選自硬脂酸鎂；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.6%~1%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.6%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.7%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.8%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為0.9%；在某些實施方案中，潤滑劑的重量百分比為1%；

其中式(I)結構藥學上可接受的鹽結構如下：

在本發明的組合物，是片劑或膠囊製劑，活性物質按游離鹼形式計算以1~100mg的量存在，在一些實施方案中，以2~80mg的量存在；在一些實施方案中，以2~60mg的量存在；在一些實施方案中，以2~50mg的量存在；在一些實施方案中，以5~50mg的量存在；在一些實施方案中，以5~40mg的量存在；在一些實施方案中，以5~30mg的量存在；在一些實施方案中，以5~20mg的量存在；在一些實施方案中，以5~10mg的量存在；在一些實施方案中，以10~80mg的量存在；在一些實施方案中，以10~60mg的量存在；在一些實施方案中，以10~50mg的量存在；在一些實施方案中，以20~80mg的量存在；在一些實施方案中，以20~60mg的量存在；在一些實施方案中，以20~50mg的量存在；在一些實施方案中，以30~50mg的量存在。

本發明的組合物，是片劑或膠囊製劑，活性物質按游離鹼形式計算以5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg的量存在；在某些實施方案中，以5mg、10mg或20mg的量存在；在某些實施方案中，以5mg或20mg的量存在。

本發明還涉及一種製備藥物組合物的方法，包括如下步驟：

(i)將活性物質過60目篩，填充劑過40目篩備用；

(ii)將過篩後的活性物質和填充劑加入多向運動混合機中混合均勻；

(iii)將潤滑劑加入多向運動混合機中，與(ii)中得到的混合物進行混合；

作為選擇，當混合物中包含崩解劑或/(和)助流劑時，則是將潤滑劑、崩解劑、助流劑加入多向運動混合機中，與(ii)中得到的混合物進行混合；

(iv)用(iii)中得到的混合物填充膠囊。

本發明還涉及另一種製備藥物組合物的方法，包括如下步驟：

(i)將活性物質過60目篩，填充劑過40目篩備用；

(ii)配製40%乙醇-水溶液，作為溶劑；

(iii)將過篩後的活性物質和填充劑、黏合劑加入濕法製粒機中，加入(ii)中配製的溶劑，採用混合剪切製備軟材；

(iv)將軟材過篩製粒，靜態烘乾或者流化床動態烘乾；

(v)烘乾的軟材整粒後，與助流劑、崩解劑加入多向運動混合機中，進行混合均勻；

(vi)將潤滑劑加入多向運動混合機中進行混合；

(vii)用(vi)中得到的混合物填充膠囊。

作為選擇，第(ii)和(iii)步可以用如下步驟替換：

(ii-1)將黏合劑與40%乙醇-水溶液配製成黏合劑溶液；

(iii-1)將活性物質與填充劑加入濕法製粒機中，加入(ii-1)中的黏合劑溶液，採用混合剪切製備軟材。

本發明還涉及一種製備片劑藥物組合物的方法，包括如下步驟：

(i)將活性物質過100目篩，填充劑、崩解劑過60目篩；

(ii)將過篩後的活性物質、填充劑、崩解劑加入高速濕法造粒機中，攪拌混合均勻；

(iii)將黏合劑溶劑加入步驟(ii)中得到的混合粉，製備軟材；

(iv)將軟材過20目篩制顆粒，靜態烘乾或者流化床動態乾燥，控制水分小於2%；

(v)烘乾的顆粒用24目篩網整粒後，與潤滑劑加入多向運動混合機中，進行混合均勻；

(vi)將步驟(v)中得到的混合物沖模壓製成片劑。

作為選擇，第(iii)和(iv)步可以用如下步驟替換：

(iii-1)將步驟(ii)中得到的混合粉加入流化床中，用蠕動泵浦將黏合劑溶液泵入流化床，採用頂噴製粒。

本發明還涉及一種治療和/或預防疼痛的方法，其包括給予有效劑量的活性物質式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述的有效劑量為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽按游離鹼形式計算1~100mg，在某些實施方案中為5~20mg，在某些實施方案中為5mg或者20mg。所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛，在某些實施方案中為皰疹後神經痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛或纖維肌痛。

本發明的治療方法給藥途徑為口服。

本發明涉及其藥物組合物在製備用於治療和/或預防疼痛的藥物中的用途。所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛，在某些實施方案中為皰疹後神經痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛或纖維肌痛。

除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

「有效劑量」指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。

無特殊說明時，本發明表述的「重量百分比」是指物質占組合物總質量的質量百分比，製劑比如片劑、膠囊劑各組分的重量百分比為其中該組分占片劑或膠囊劑填充物(包括活性劑、各輔料)的質量百分比。

本發明所述的「活性物質」，是指如下式(I)所示化合物：

或如下式(II)所示化合物：

或如下式(I)或式(II)結構的藥學上可接受的鹽：

圖1：化合物1對L5-L6脊神經結紮動物模型機械疼痛閾值的影響；

圖2：化合物1單次給藥後對CCI造模大鼠機械疼痛閾值的影響(X±s,n=10)；

圖3：普瑞巴林單次給藥後對CCI造模大鼠機械疼痛閾值的影響(X±s,n=10)。

圖4：化合物1的XRD；

圖5：化合物1的TGA/DSC；

圖6：化合物1單晶繞射圖譜。

以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術手段，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。

化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。

HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相層析儀(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。

實施例無特殊說明時，微晶纖維素代表微晶纖維素102。

中間體1：中間體1j的製備

第一步：(±)(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)雙環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮(1b)：

向反應瓶中加入原料1a(24g，0.36mol)和1100ml環己烷，氮氣保護，加入三乙胺(25g，0.25mol)，加熱至回流狀態，用注射泵滴加4-溴丁醯氯(46g，0.25mol)的環己烷溶液(100mL,25ml/h)，加完回流反應4小時。將反應液抽濾，環己烷洗滌(150mlx3)，合併濾液，飽和氯化銨洗滌(1000ml x 2)，水洗(1000mlx2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=80：1)得到淡黃色油狀物1b(9.6g，產率18%),¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 5.97-5.85(m,1H),5.80-5.70(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.67(dd,J=9.7,5.5Hz,2H),3.47(t,J=6.8Hz,2H),2.68(ddd,J=18.3,15.2,3.9Hz,1H),2.47-2.31(m,1H),2.13(dq,J=21.0,6.5Hz,1H),1.93(ddd,J=21.5,12.2,7.1Hz,1H)。

第二步：(±)(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚-[2]烯-6,2'-[1,3]二惡茂烷](1c)：

取1b(23g,0.11mol)，對甲苯磺酸一水合物(1.0g,5.5mmol)及乙二醇(27.3g,0.44mol)至單口燒瓶中，加入甲苯250mL，加熱回流分水6h。冷卻後將反應液倒入冰水中，加碳酸氫鈉調節PH至中性，乙酸乙酯萃取(300mL*3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，管柱層析分離純化(乙酸乙酯：石油醚=1：30)，得到黃色油狀物1c(21.2g，產率75%)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ 5.94-5.83(m,1H),5.67-5.56(m,1H),3.95-3.75(m,4H),3.36-3.25(m,2H),3.23-3.12(m,1H),3.02(ddd,J=22.9,15.7,8.0Hz,2H),2.48-2.25(m,2H),1.99-1.78(m,2H)。

第三步：(±)(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚-[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-醇(1d)：

向反應瓶中加入原料1c(15g，0.06mol)，加入溶劑四氫呋喃(250ml)，冰水浴下滴加硼烷二甲硫醚溶液(30ml,0.3mol)，加完保溫2個小時，冰水浴下滴加純化水(0.6mol)，接著滴加氫氧化鈉水溶液(3mol/l,200ml),接著滴加雙氧水(含H₂O₂0.6mol)，加完升至室溫反應3小時。以乙酸乙酯萃取(200mlx3)，合併有機相，水洗(300mlx2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物1d(16.5g)，不純化直接用於下一步反應。

第四步：(±)(1S,5R,7S)-7-(2-溴乙基)螺[雙環[3.2.0]庚-[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊烷]-2-酮(1e)：

向反應瓶中加入原料1d(16.5g，0.06mol)和二氯甲烷(250mL)，冰浴下分批加入戴斯馬丁氧化劑(38.2g，0.09mol)，室溫反應2小時。向反應液中滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH為7左右，分液，分液，水相以二氯甲烷萃取(200mLx2)，合併有機相，水洗(500mlx1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=8：1)得到淡黃色油狀物1e(9.7g，產率59%)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.02-3.81(m,4H),3.40(dd,J=10.3,3.8Hz,2H),3.15(td,J=10.3,4.9Hz,2H),2.61(ddd,J=20.6,14.0,8.1Hz,2H),2.27(ddt,J=18.9,9.6,1.8Hz,1H),2.12-2.00(m,1H),1.99-1.70(m,3H)。

第五步：(±)(1'R,3'S,6'S)-螺[[1,3]二氧戊烷-2,2'-三環[4.2.1.0^3,8]壬烷]-7'-酮(1f)：

向反應瓶中加入第三丁醇鉀(16g，0.14mol)和四氫呋喃(1L)，氮氣保護，降溫至-0℃，滴加1e的甲苯溶液(29g，0.11mol)，加完升至室溫攪拌2小時。冰浴下滴加飽和氯化銨溶液至pH為7左右，以乙酸乙酯萃取(500mlx2)，水洗(1000mlx2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10：1)得到淡黃色油狀物1f(9.5g，產率45%)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.04-3.86(m,4H),3.20-3.07(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.53(ddd,J=8.6,5.6,1.7Hz,1H),2.41-2.24(m,2H),2.24-2.01(m,2H),1.95(d,J=13.2Hz,1H),1.61(dddd,J=14.4,7.6,2.6,0.7Hz,1H),1.51-1.38(m,1H)。

第六步：(±)(1'R,3'S,6'S)-螺[[1,3]二氧戊烷-2,2，-三環[4.2.1.0^3,8]壬烷](1g)：

向反應瓶中加入原料1f(9.0g，46.3mmol)和一縮二乙二醇(150mL)，加入水合聯氨(8.9g，278mmol)和氫氧化鉀(15.6g，278mmol)，180℃反應3小時，70℃減壓旋蒸除水，接著升至220℃反應2小時，冷卻，向反應液中加入水(200mL), 以甲基第三丁基醚萃取(300mLx3)，1mol/l鹽酸洗滌(400mlx2)，水洗(400mlx2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=60：1)得到無色油狀物1g(3g)，不純化直接用於下一步。

第七步：(±)(1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-酮(1h)：

向反應瓶中加入原料1g(3g，16.6mmol)，加入溶劑四氫呋喃(36ml)和水(12ml)，冰浴下滴加三氟醋酸(8ml)，45℃反應3小時，冰浴下滴加飽和碳酸氫鈉溶液至pH為7左右，以乙酸乙酯萃取(80mlx3)，水洗(100mlx2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)得到白色固體1h(2g，產率88%)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 3.47-3.33(m,1H),3.19(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),2.84-2.69(m,1H),2.47-2.32(m,1H),2.12-1.97(m,1H),1.93(d,J=12.3Hz,1H),1.82-1.69(m,1H),1.56-1.35(m,4H),1.27-1.10(m,1H)。

第八步：(±)乙基-2-((1R,3S,6R,8R)-三環[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-亞基)乙酸酯(1i)：

向反應瓶中加入氫化鈉(60%，91.6g，3.82mol)和四氫呋喃(5L)，降溫至0℃，滴加二乙氧基膦醯乙酸乙酯(856g，3.82mol)的四氫呋喃溶液(400mL)，滴完，保溫反應15分鐘，滴加原料1h(400g，2.94mol)的四氫呋喃溶液(200mL)，滴完，升至室溫反應1小時。冰水浴下滴加飽和氯化銨至pH到7-8，以乙酸乙酯萃取(500mlx3)，飽和食鹽水洗滌(500mlx2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=30：1)，得到淡黃色油狀物1i(310g，產率51%).

第九步：(±)乙基-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸酯(1j)：

向反應瓶中加入原料1i(390g，1.89mol)，硝基甲烷(4L)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(575.6g，3.78mol)，升溫至80℃反應9小時。將反應液倒入到冰水中(3000ml)，DCM萃取(2000mlx3)，食鹽水洗滌(3000ml)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=100：1)，得到無色油狀物1j(360g，產率71%)。

化合物1的製備：

取(±)乙基-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(硝基甲基)三環[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸酯(中間體1j)(360g)用於拆分，製備條件：儀器：Thar analytical SFC(SFC-A)，層析管柱：ChiralPak AD,150×4.6mm I.D.,3μm.流動相：A for CO₂ and B for Methanol，梯度：B 5-40%，流速：2.4mL/min，柱溫：35℃。分離後得到兩個光學異構物：峰1(保留時間：3.8分鐘，174g)，峰2(保留時間：5.7分鐘，160g)。化合物1j[α]20D=0.00°(C=0.9，CH2Cl2)；峰2,[α]20D=44°(C=0.103，CH3OH)。C為每100ml溶液中含有被測物質的重量(單位為g)。20D為20攝氏度下測試，鈉光燈源，波長為589nm。

第一步：(1'S,2'S,3'R,6'S,8'S)-螺[吡咯烷-3,2'-三環[4.2.1.03,8]壬烷]-5-酮(1k-1)：

向反應瓶中加入原料1j-1(峰2，270g，1.01mol)，乙醇(1L)和水(1L)，然後再加入還原鐵粉(282g，5.05mol)和氯化銨(162g，3.03mol)，回流反應4小時。將反應液過濾，濾液濃縮掉乙醇，剩餘溶液加入500ml水，濾渣用二氯甲烷洗滌，200mlx3，收集濾液，將此有機相和前面的剩餘溶液混合，分液，再以二氯甲烷萃取兩次，500mlx2，合併有機相，水洗，500mlx2，硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，矽膠管柱層析分離純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40：1-10：1)，得到白色固體1k-1(160g，產率83%)。

第二步：2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(胺甲基)三環[4.2.1.0^3,8]壬烷-2-基)乙酸(1l-1)：

將原料1k-1(320g，1.673mol)加到反應瓶中，加入6N的鹽酸(1.6L)，回流反應16h。將析出的固體過濾，所得固體溶於1L純化水中，以濃氨水調節pH值到7左右，抽濾，冰水洗滌，乾燥，得白色固體。濾液在冰水浴中以10N氫氧化鈉調節至6左右，再以濃氨水調節至7左右，以二氯甲烷萃取(1Lx3)，剩餘水相濃縮乾，過濾，冰水洗鹽，得白色固體。將兩部分得到的固體以二氯甲烷打漿(1.5Lx3)，得白色固體產物化合物1l-1(245g，70%)。

化合物1製備：

向反應瓶中加化合物1l-1(245g，1.17mol)，加入甲醇(2.2L)，滴加一水苯磺酸的甲醇溶液(268.0g，1.52mol)，加完室溫下攪拌1小時，將析出的固體抽濾，濾液濃縮，得固體，合併兩部分固體，以乙酸乙酯打漿(1.5Lx3)，過濾，乙酸乙酯洗滌，乾燥，得純品化合物1(398g，產率92.5%，HPLC：99%，化學式為C₁₂H₁₉NO₂．C₆H₆O₃S)。

¹H NMR(400MHz,D₂O)δ 7.85-7.70(m,2H),7.54(tt,J=14.3,7.2Hz,3H),3.33(d,J=13.8Hz,2H),2.81(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),2.57(q,J=17.6Hz,2H),2.47-2.37(m,1H),2.27(dd,J=12.0,6.0Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.96(dd,J=21.6,9.5Hz,1H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.40(m,4H),1.33(dd,J=14.3,9.0Hz,1H),1.26-1.15(m,1H)。

化合物1的X-射線粉末繞射圖譜(XRD)峰值如下表所示，具體如圖4所示。

化合物1的TGA/DSC圖譜如圖5所示，單晶繞射圖譜如圖6所示。

實施例1：輔料與化合物1的相容性對比

根據表1製備活性物質化合物1與不同類型的填充劑的混合物，在濕熱75%RH，40℃條件下裸露放置，測量其雜質含量，雜質檢測結果如表2。

表1 化合物1與不同類型填充劑的混合物

化合物1與不同類型的填充劑的混合物的製法：

(1)將化合物1過60目篩，填充劑過40目篩備用；

(2)將化合物1與填充劑混合均勻，得混合粉；

(3)取樣裸放於濕熱75%RH，40℃。

表2 化合物1與不同輔料的混合物的雜質含量變化

結論：甘露醇、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素與化合物1具有較好的相容性。

實施例2：不同種類的填充劑對膠囊製劑混合均勻度的影響對比

根據表3製備化合物1膠囊，製備方法如下：

(1)將化合物1原料藥過60目篩，將填充劑過40目篩備用；

(2)將過篩的化合物1與填充劑加入多向運動混合機中混合均勻；

(3)將黏合劑、崩解劑、助流劑加入多向運動混合機中，與(2)中的混合物進行均勻混合；

(4)將潤滑劑加入多向運動混合機中，與(3)中的混合物進行總混；

(5)選擇合適型號的膠囊，用(4)中得到的總混物填充膠囊。

表3 不同填充劑配方膠囊

化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，檢測結果如表4。

表4 化合物1膠囊均勻度

實施例3：不同類型填充劑的組合對製劑穩定性和含量均勻度的影響對比

根據表5配比製備化合物1膠囊，參照實施例2的製備方法製備得化合物1膠囊，並檢測其含量均勻度及穩定性。

表5 化合物1膠囊原輔料表

將實施例3製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，檢查結果如表6。

表6 化合物1膠囊含量均勻度

雜質檢測：在濕熱75%RH，40℃條件下裸露放置，測量其雜質含量，雜質檢測結果如表7。

表7 化合物1膠囊穩定性

結果表明，處方4~7雜質30天均偏高。

實施例4：濕法製備化合物1膠囊

根據表8處方製備化合物1膠囊，製備方法如下：

(1)將化合物1原料藥過60目篩，甘露醇、微晶纖維素分別過40目篩備用；

(2)將羥丙甲基纖維素配製成40%乙醇-水溶液，作為黏合劑；

(3)將化合物1與甘露醇、微晶纖維素加入濕法製粒機中，加入(2)中的黏合劑，採用混合剪切製備軟材；

(4)將軟材過篩製粒，靜態烘乾；

(5)烘乾的軟材整粒後，與交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽在多向運動混合機中，進行混合均勻；

(6)將硬脂酸鎂加入多向運動混合機中進行總混；

(7)選擇合適型號的膠囊，進行混合粉的膠囊填充進行充填。

表8 化合物1膠囊原輔料

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，檢測結果如表9。

表9 化合物1膠囊含量均勻度

結論：A+2.2S

15，所製備的組合物含量均勻度均符合2015年版《中國藥典》要求。

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行溶出檢測，結果如表10。

表10 化合物1膠囊溶出情況

結論：所製備的組合物能快速溶出。

實施例5：濕法製備化合物1膠囊

根據表11原輔料配方製備化合物1膠囊，製備方法如下：

(2)配製40%乙醇-水溶液，作為溶劑；

(3)將化合物1與羥丙甲基纖維素、甘露醇、微晶纖維素、加入濕法製粒機中，加入(2)中的溶劑，採用混合剪切製備軟材；

(4)將軟材過篩製粒，流化床動態烘乾；

(5)烘乾的軟材整粒後，與交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽在多向運動混合機中，混合均勻；

(6)將硬脂酸鎂加入多向運動混合機中進行總混；

(7)選擇合適型號的膠囊，膠囊用混合粉填充。

表11 化合物1膠囊原輔料配方

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，檢測結果如表12。

表12 化合物1膠囊含量均勻度

結論：A+2.2S

15，所製備的組合物，含量均勻度均符合2015年版《中國藥典》要求。

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行溶出檢測，檢測結果如表13。

表13 化合物1膠囊溶出情況

結論：所製備的組合物能快速溶出。

參照如下方法製備參照實施例5，按照表14製備化合物1膠囊，得到的膠囊含量均勻度符合2015年版《中國藥典》要求。

表14 化合物1膠囊原輔料配方

實施例6：化合物1膠囊

按照表15所示的原輔料比例，製備化合物1膠囊。製備方法如下：

(1)將化合物1原料藥過60目篩，填充劑分別過40目篩備用；

(2)將化合物1與填充劑加入多向運動混合機中混合均勻；

(3)將潤滑劑及其他輔料加入多向運動混合機中，與(2)中的混合物進行總混；

(4)用混合粉填充膠囊。

表15 化合物1膠囊原輔料配方

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，結果見表16。

表16 化合物1膠囊含量均勻度

結論：處方34、35、36的A+2.2S>15，含量均勻度均不符合2015年版《中國藥典》要求。

實施例7：化合物1膠囊

按照表17所示的原輔料比例，製備化合物1膠囊。製備方法如下：

(1)將化合物1原料藥過60目篩，填充劑分別過40目篩備用；

(2)將化合物1與填充劑加入多向運動混合機中混合均勻；

(4)用混合粉填充膠囊。

表17 化合物1膠囊原輔料配方

雜質檢測：將樣品置於濕熱條件75%RH，40℃(敞口)下情況進行雜質考察。總雜質含量變化見表18。

表18 化合物1膠囊總雜質含量變化

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，結果見表19。

表19 化合物1膠囊含量均勻度

根據結果可知；組合物原輔料相容性有所改善。

實施例8：化合物1膠囊

按照表20所示的原輔料比例，製備化合物1膠囊。製備方法如下：

(1)將化合物1原料藥過60目篩，填充劑分別過40目篩備用；

(2)將化合物1與填充劑加入多向運動混合機機中混合均勻；

(4)用混合粉填充膠囊。

表20 化合物1膠囊原輔料配方

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則，結果見表21。

表21 化合物1膠囊含量均勻度

結論：處方39的A+2.2S>15，含量均勻度均不符合2015年版《中國藥典》要求。處方42、43、44、45含量均勻度較好。

實施例9：5mg及20mg活性物質(按化合物1游離鹼計算)規格的膠囊製劑製備

按照表22所示的原輔料比例，製備化合物1膠囊。製備方法如下：

(1)將化合物1原料藥過60目篩，填充劑分別過40目篩備用

(2)將化合物1與填充劑加入多向運動混合機中混合均勻。

(3)將潤滑劑加入多向運動混合機中，與(2)中的混合物進行總混。

(4)用混合粉填充膠囊。

表22 化合物1膠囊配料

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行檢查，檢測方法參照2015年版《中國藥典》通則0941含量均勻度檢查法通則。檢測結果如表23。

表23 化合物1膠囊均勻度

檢測結果表明：處方46-48含量均勻度均較好。

將製得的化合物1膠囊採用高效液相層析法進行溶出檢測，檢測結果如表24。

表24 化合物1膠囊溶出情況

檢測結果表明：所製備的組合物均能快速溶出。

實施例10穩定性考察

目的：對處方47和處方48進行穩定性考察。

方法：將處方47、處方48所得膠囊採用鋁箔和聚氯乙烯/聚乙烯/聚偏二氯乙烯固體藥用複合硬片進行內包裝後，放置於濕熱75%RH，40℃條件下裸露放置1個月，測量其雜質含量、活性物質含量(以標示含量做為參比，等於測試的活性物質含量與標示的活性物質含量相比)、溶出速度，結果如表25-27。

表25 總雜質含量變化

表26 含量變化

表27 溶出度

實施例11：不同規格的化合物1片劑

根據表28原輔料配比製備不同規格的化合物1片劑(按化合物1游離鹼含量計)。

表28 化合物1片劑配料

製法：

(1)將化合物1活性藥物過100目篩備用，填充劑、崩解劑分別過60目篩備用；

(2)將化合物1活性藥物和填充劑、崩解劑加入高速濕法造粒機中，攪拌混合均勻；

(3)加入處方量的黏合劑羥丙甲基纖維素溶液製軟材；

(4)將製得的軟材過20目篩制顆粒；

(5)製得的顆粒採用流化床乾燥，控制水分小於2%；

(6)乾燥的顆粒用24目篩網整粒；

(7)將上述顆粒和處方量的硬脂酸鎂加入多向運動混合機中混合均勻；

(8)用適宜大小的沖模將總混粉末壓製成片形式的片劑。

實施例12：穩定性測試

將處方49~處方54製得的片劑，分別裸放於溫度為40℃±2℃，相對濕度75%±5%的環境中，於7天、14天、30天取樣檢測有關物質。檢測結果見表29。

表29 有關物質檢測結果

結論：檢測結果表明處方49~處方54的雜質增長均不顯著，相對穩定。

實施例13：一步製粒方法製備片劑

根據處方49、處方50、處方51的原輔料配方，採用流化床頂噴製粒，分別得到處方49-2、處方50-2、處方51-2。

一步製粒法製備片劑的方法：

(2)將化合物1活性藥物和填充劑、崩解劑加入多向運動混合機中混合均勻；

(3)將混合粉加入流化床中，用蠕動泵浦將羥丙甲基纖維素溶液泵入流化床，採用頂噴製粒。進份溫度設置為60℃~65℃，物料溫度控制為30℃~35℃，進風量設置為140m³/h~180m³/h，蠕動泵浦20rpm~80rpm；

(4)乾燥的顆粒用24目篩網整粒；

(5)將上述顆粒和硬脂酸鎂加入多向運動混合機中混合均勻；

(6)用適宜大小的沖模將總混粉末壓製成片形式的片劑。

將處方49-2、處方50-2、處方51-2片劑，分別裸放於溫度為40℃±2℃，相對濕度75%±5%的環境中，於7天、14天、30天取樣檢測有關物質。檢測結果見表30。

表30 有關物質檢測結果

結論：檢測結果表明，處方54-2、處方56-2、處方62-2片劑雜質增長均不顯著，片劑相對穩定。同時與高效濕法造粒機製粒工藝得到的片劑相比，雜質含量沒有明顯差異。

實施例14 生物測試例

1、化合物對鈣離子通道蛋白Cavα2δ的競爭結合能力測試

取大鼠大腦皮質組織於10倍體積(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙酸(pH 7.4)中，勻漿後，蔗糖密度梯度離心法製備突觸質膜，保存於Tris-乙酸(pH 7.4)緩衝液，臨用前重懸於10mM HEPES(pH 7.4)緩衝液。測試化合物溶於1%DMSO，並稀釋成梯度濃度(1nM-1000nM)，與20nM[3H]加巴噴丁一起加入突觸質膜懸液(約0.05-0.1mg總蛋白質)，25℃孵育30分鐘。反應結束後反應體系經真空濾過至Whatman GFB濾膜，濾膜以5mL 100mM冰冷的氯化鈉溶液洗3次，液閃基數測定濾膜的放射性。非特異結合以100M加巴噴丁封閉。計算化合物對放射標記加巴噴丁與突觸質膜的結合的抑制率，並計算化合物的IC50。化合物1 IC50=3.96nM。化合物1具有較好的對鈣離子通道蛋白Cavα2δ的競爭結合能力。

2、L5-L6脊神經結紮動物模型(SNL)

在動物手術環境下將6-7周齡的SD雄性大鼠(購置維通利華)使用5%異氟烷進行麻醉。將麻醉的動物俯臥位放置，在第5腰椎處切口，打開皮膚暴露出左側椎旁肌肉，並逐層撕裂暴露出L5和L6脊神經。使用4-0手術絲線結紮L5和L6背根神經節遠端。逐層縫合肌肉和皮膚，動物恢復一周。

待動物模型恢復後，採用Von Frey絲(DanMic Global；USA)測試動物的接觸性疼痛。並用「上下法」來衡量動物有50%縮腿反應的力度(g；50% PWT)。首先，選取50% PWT力度為1-5g的動物入組。給藥前測試動物的基線值，接著口服給予不同化合物(使用5%羧甲基纖維素鈉配製)，在1.0g-15g的測試範圍內測試不同時間點動物的疼痛反應。實驗結果見圖1。

結論：本發明化合物能明顯抑制大鼠脊神經結紮引起的機械痛覺超敏。

3、大鼠CCI致痛覺增敏模型

SD大鼠160-180克，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，生產許可證號：SCXK(京)-2012-001；合格證號：11400700254251。

手術建立CCI模型：先將動物麻醉，然後暴露出左後側的坐骨神經，將2mm長的PE-90導管套在坐骨神經的中段位置，最後縫合肌肉和皮。手術10天後開始以15g對動物左後肢進行適應性訓練，每週三次。

手術17天後進行基線測試(測試時從2g開始，上限為8g，下限為1g，此為-24h點)，以1-4g痛域值作為入組標準。按照基線測試結果進行分組，每組10只。將分組後的動物禁食過夜，不禁水；第二天口服灌胃給藥，分別於給藥後2、4和6h測試機械痛值；測試時從8g開始，上限為15g、下限為1g。

數據按式(1)處理，計算PWT 50%值。其中，Xf為測試中使用的最終測試纖維log值，k為表值(Chaplan et al.,1994)，δ為平均差(此處為0.224)。

PWT 50%(g)=(10[Xf+kδ])/10000 式(1)

數據以均值±標準誤(X±s)表示，採用單因素方差分析加Dunnett多重比較檢驗對數據進行統計學分析(Graphpad prism 6.01)。

實驗結果如圖2和3所示，CCI造模SD大鼠單次口服給予化合物1和普瑞巴林後，其機械疼痛閾值顯著升高。化合物1起效劑量為3mg/kg，普瑞巴林起效劑量為10mg/kg。化合物1藥效優於普瑞巴林。

雖然已經對本發明的具體實施方案進行了描述，但是本領域通常知識者應認識到，在不偏離本發明的範圍或精神的前提下可以對本發明進行多種改變與修飾。因而，本發明意欲涵蓋落在附屬申請專利範圍書及其同等物範圍內的所有這些改變與修飾。

Claims

一種藥物組合物，其包含：(i)式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性物質，重量百分比為1%~45%；(ii)填充劑，重量百分比為50%~95%；填充劑為甘露醇、微晶纖維素A和微晶纖維素B的組合，其中微晶纖維素A選自微晶纖維素12或微晶纖維素14；微晶纖維素B選自微晶纖維素102；(iii)任選的一種或多種潤滑劑，重量百分比為0.1%~5.5%；且所有組分的重量百分比總和為100%；其中式(I)化合物如下：
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中式(I)化合物如下：
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中式(I)化合物的藥學上可接受的鹽為如下結構：
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述的活性物質的重量百分比為21%~40%。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述的活性物質的重量百分比為5%~35%。
根據申請專利範圍第5項所述的藥物組合物，所述的甘露醇的重量百分比為9%~40%。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述的微晶纖維素包含微晶纖維素102和微晶纖維素12。
根據申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，所述的微晶纖維素12的重量百分比為3%-15%。
根據申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，所述的微晶纖維素102的重量百分比為17%~72%。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述的潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉或山崳酸甘油酯中的一種或多種。
根據申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，其中所述的潤滑劑的重量百分比為0.5%~2%。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，還包含任選的一種或多種黏合劑，所述的黏合劑選自羥丙基纖維素或聚維酮。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，還包含任選的一種或多種崩解劑，所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉或羧甲基澱粉鈉。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，還包含任選的一種或多種助流劑，所述的助流劑選自二氧化矽或者滑石粉。
根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，是膠囊劑或片劑。
根據申請專利範圍第15項所述的藥物組合物，其包含：(i)式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽為活性物質，其中所述的活性物質的的重量百分比為5%~45%；(ii)填充劑包含甘露醇、微晶纖維素12和微晶纖維素102，其中甘露醇的重量百分比為9%~40%，微晶纖維素12的重量百分比為3%~15%，微晶纖維素102的重量百分比為17%~72%；(iii)硬脂酸鎂，硬脂酸鎂的重量百分比為0.5%~0.6%；且所有組分的重量百分比總和為100%；其中式(I)化合物的藥學上可接受的鹽結構如下：
根據申請專利範圍第16項所述的藥物組合物，進一步包含選自二氧化矽或滑石粉的助流劑。
根據申請專利範圍第15項所述的藥物組合物，進一步包含選自羥丙基纖維素的黏合劑。
根據申請專利範圍係1~18項中任一項所述的藥物組合物，其中活性物質按游離鹼形式計算以1~100mg的量存在。
根據申請專利範圍第1~18項中任一項所述的藥物組合物，其中活性物質按游離鹼形式計算以5mg或者20mg、30mg、40mg、60mg、80mg的量存在。
一種製備申請專利範圍第1-20項中任一項之藥物組合物的方法，包括如下步驟：(i)將活性物質過60目篩，填充劑過40目篩備用；(ii)將過目篩的活性物質和填充劑加入多向運動混合機中混合均勻；(iii)將除活性物質和填充劑以外的試劑加入多向運動混合機中，與(ii)中得到的混合物進行混合；(iv)用(iii)中得到的混合物填充膠囊；所述的活性物質為申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
一種製備申請專利範圍第1-20項中任一項藥物組合物的方法，包括如下步驟：(i)將活性物質過60目篩，填充劑過40目篩備用；(ii)配製40%乙醇-水溶液，作為溶劑；(iii)將過目篩的活性物質和填充劑、黏合劑加入濕法製粒機中，加入(ii)中配製的溶劑，採用混合剪切製備軟材；(iv)將軟材過篩製粒，靜態烘乾或者流化床動態烘乾；(v)烘乾的軟材整粒後，與助流劑、崩解劑加入多向運動混合機中，進行混合均勻；(vi)將潤滑劑加入多向運動混合機中進行混合；(vii)用(vi)中得到的混合物填充膠囊；作為選擇，第(ii)和(iii)步可以用如下步驟替換：(ii-1)將黏合劑與40%乙醇-水溶液配製成黏合劑溶液；(iii-1)將活性物質與填充劑加入濕法製粒機中，加入(ii-1)中的黏合劑溶液，採用混合剪切製備軟材；所述的活性物質為申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
一種製備申請專利範圍第1-20項中任一項之藥物組合物的方法，包括如下步驟：(i)將活性物質過100目篩，填充劑、崩解劑過60目篩；(ii)將活性物質、填充劑、崩解劑加入高速濕法造粒機中，攪拌混合均勻；(iii)將黏合劑溶劑加入步驟(ii)中得到的混合粉，製軟材； (iv)將軟材過20目篩製顆粒，靜態烘乾或者流化床動態乾燥，控制水分小於2%；(v)烘乾的顆粒用24目篩網整粒後，與潤滑劑加入多向運動混合機中，進行混合均勻；(vi)將步驟(v)中得到的混合物沖模壓製成片劑；作為選擇，第(iii)和(iv)步可以用如下步驟替換：(iii-1)將步驟(ii)中得到的混合粉加入流化床中，用蠕動泵浦將黏合劑溶液泵入流化床，採用頂噴製粒；所述的活性物質為申請專利範圍第1項所述的式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。
一種申請專利範圍第1~20中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療疼痛的藥物中的用途。
根據申請專利範圍第24項所述的用途，所述的疼痛包括：皰疹後神經痛、三叉神經痛、偏頭痛、與骨關節炎或關節風濕病相關的疼痛、下背疼痛、坐骨神經痛、牙痛、由燒傷引起的疼痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛、由化療誘導的神經病變引起的疼痛、與HIV相關的神經痛、與AIDS相關的神經痛、與癌症相關的神經痛或非神經痛、急性或慢性緊張性頭痛、手術後疼痛或纖維肌痛。
根據申請專利範圍第24項所述的用途，所述的疼痛為皰疹後神經痛、由糖尿病性神經病引起的疼痛或纖維肌痛。