BR112021000398A2 - Composição de derivados de aminoácidos gama tricíclicos fundidos e a preparação dos mesmos - Google Patents

Composição de derivados de aminoácidos gama tricíclicos fundidos e a preparação dos mesmos Download PDF

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Abstract

composição de derivados de aminoácidos gama tricíclicos fundidos e a preparação dos mesmos. é divulgada uma composição farmacêutica de um derivado de aminoácido y tricíclico fundido e o uso do mesmo. a composição farmacêutica compreende: (i) a estrutura como mostrada na fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como uma substância ativa, em que a porcentagem em peso é 1 % a 45 %; (ii) opcionalmente um ou mais enchedores, em que a porcentagem em peso é 50 % a 95 %; e (iii) opcionalmente um ou mais lubrificantes, em que a porcentagem em peso é 0,1 % a 5,5 %. a soma das porcentagens em peso de todos os componentes é 100 %. a estrutura do sal farmaceuticamente aceitável da estrutura como mostrado na fórmula (i) é como mostrado.

Description

“COMPOSIÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS GAMA TRICÍCLICOS FUNDIDOS E A PREPARAÇÃO DOS MESMOS” Campo da Técnica
[0001] A presente invenção refere-se a um campo de medicação, em particular, a uma composição farmacêutica de derivados de aminoácidos gama tricíclicos fundidos e o uso dos mesmos. Fundamentos
[0002] A dor neurálgica periférica do diabético (DPNP) é uma complicação crônica comum do diabetes. Pelo menos 25 % dos pacientes diabéticos sofriam de neuropatia periférica diabética dolorosa, e 50 % dos pacientes diabéticos com história de doença de mais de 25 anos desenvolverão neuralgia. Atualmente, existem mais de 10 milhões de pacientes com DPNP na China.
[0003] A neuralgia pós-herpética (NPH) é a complicação mais comum do herpes zóster. A incidência anual de herpes zóster é de cerca de 3 a 5 % e cerca de 9 a 34 % dos pacientes com herpes zóster desenvolverão NPH. A incidência de herpes zóster tende a aumentar com a idade. Cerca de 65 % dos pacientes com herpes zóster, com 60 anos ou mais, desenvolverão NPH, enquanto o número chega a 75 % nas pessoas com 70 anos ou mais. Há uma falta de dados de pesquisa relevantes na China. No entanto, de acordo com os dados acima, estima-se que existam cerca de 4 milhões de pacientes com NPH na China.
[0004] A síndrome de fibromialgia (FMs) é um grupo de síndromes clínicas de etiologia desconhecida e caracterizada por dor sistêmica e desconforto físico significativo. A prevalência geral de FMs é de 2,7 % no mundo, com 2 % nos Estados Unidos e 0,8 % na China.
[0005] Presentemente, os fármacos para o tratamento sintomático da neuralgia periférica compreendem principalmente anticonvulsivantes, antidepressivos tricíclicos, analgésicos opióides, analgésicos locais e semelhantes.
[0006] Os agentes terapêuticos aprovados pela FDA incluem antagonistas do canal de cálcio dependentes de voltagem, tal como pregabalina, gabapentina, inibidores de recaptação de 5-HT/NE, tal como duloxetina, milnaciprano, agonista do receptor de opióide µ/inibidor de recaptação de NE, tal como tapentadol, e os fármacos tópicos de uso externo, como patch de lidocaína, patch de capsaicina. No momento, apenas pregabalina e gabapentina são aprovadas para tratamento de NPH pelo CFDA, enquanto nenhum fármaco foi aprovado para tratar DPNP e FMs.
[0007] Os canais de cálcio dependentes de voltagem são compostos da subunidade α1 e das subunidades α2δ-, β-, γ da proteína acessória. A proteína α2δ pode ajustar a densidade do canal de cálcio e a dinâmica dependente da voltagem do canal de cálcio (Felix et al (1997) J. Neuroscience 17:6884-6891; Klugbauer et al (1999) J. Neuroscience 19:684-691; Hobom et al (2000) Eur. J. Neuroscience
12:1217-1226; e Qin et al (2002) Mol. Pharmacol. 62:485-496). Demonstrou-se que os compostos que exibem ligação de alta afinidade à subunidade do canal de cálcio dependente de voltagem α2δ são eficazes no tratamento da dor, como a pregabalina e a gabapentina. Em mamíferos, a proteína α2δ tem 4 subtipos, cada um dos quais é codificado por um gene diferente. O subtipo 1 e o subtipo 2 de α2δ mostram alta afinidade com a pregabalina, enquanto o subtipo 3 e o subtipo 4 de α2δ não têm capacidade significativa de ligação ao fármaco.
[0008] Clinicamente, a pregabalina é administrada três vezes ao dia ou duas vezes ao dia, com baixa adesão clínica aos pacientes. A pregabalina tem apenas um efeito de alívio da dor em cerca de 30 a 50 % dos pacientes e tem efeitos fracos no refratário de DPNP e semelhantes. Os efeitos colaterais como tontura, sonolência, ganho de peso, edema e semelhantes ocorrem em alta frequência no uso clínico, podendo afetar a qualidade de vida dos pacientes. Sumário da Invenção
[0009] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica de um derivado de aminoácido gama tricíclico fundido, tendo uma nova estrutura e uma boa potência, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o uso do mesmo no campo de analgesia.
[0010] De acordo com a presente invenção, é também fornecido um método de tratar e/ou evitar dor, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um derivado de aminoácido gama tricíclico fundido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] O novo composto de um derivado de aminoácido gama tricíclico fundido (de estrutura da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) fornecido na presente invenção é um antagonista de canal de íon de cálcio α2δ, que pode se ligar competitivamente a uma subunidade α2δ de canal de íon de cálcio. O composto está associado ao neurotransmissor inibidor endógeno, GABA, que está associado à regulação da atividade dos neurônios cerebrais, tem um efeito terapêutico na neuralgia periférica causada por diabetes, neuralgia pós-herpética e fibromialgia e, portanto, espera-se que supere o defeito da pregabalina.
[0012] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (I) como abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
(I)
[0013] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que fórmula (I) é fórmula (II) como abaixo.
(II)
[0014] Em uma modalidade, opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 1 a 100 mg.
[0015] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 2 a 80 mg.
[0016] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 2 a 60 mg.
[0017] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 2 a 50 mg.
[0018] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 a 50 mg.
[0019] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 a 40 mg.
[0020] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 a 30 mg.
[0021] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 a 20 mg.
[0022] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 a 10 mg.
[0023] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 10 a 80 mg.
[0024] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 10 a 60 mg.
[0025] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 10 a 50 mg.
[0026] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 20 a 80 mg.
[0027] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 20 a 60 mg.
[0028] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 20 a 50 mg.
[0029] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 30 a 50 mg.
[0030] Em uma modalidade específica, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.
[0031] Em qualquer uma das modalidades supracitadas, o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de um benzeno sulfonato.
[0032] Também é fornecido um método de tratar e/ou evitar dor, compreendendo administrar uma quantidade eficaz do composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a quantidade eficaz varia opcionalmente de 1 a 100 mg, ou de 2 a 80 mg, ou de 2 a 60 mg, ou de 2 a 50 mg, ou de 5 a 50 mg, ou de 5 a 40 mg, ou de 5 a 30 mg, ou de 5 a 20 mg, ou de 10 a 80 mg, ou de 10 a 70 mg, ou de 10 a 60 mg, ou de 10 a 50 mg, ou de 10 a 45 mg, ou de 15 a 70 mg, ou de 15 a 60 mg, ou de 15 a 50 mg, ou de 15 a 45 mg, ou de 20 a 70 mg, ou de 20 a 60 mg, ou de 20 a 50 mg, ou de 20 a 45 mg.
[0033] De preferência, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um benzeno sulfonato do mesmo.
[0034] Quando o sal farmaceuticamente aceitável é administrado como um ingrediente ativo, a dose eficaz é um valor convertido em uma base livre.
[0035] Em uma variação, é administrado oralmente.
[0036] Em uma variação, a dor compreende: neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, enxaqueca, dor associada a osteoartrite ou artrorreumatismo, dor lombar, ciática, dor dentária, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada a AIDS, neuralgia associada ao câncer ou dor não neuropática, cefaleia do tipo tensional aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia. Em uma variação particular, a dor compreende: neuralgia pós-herpética, dor causada por neuropatia diabética, ou fibromialgia.
[0037] Também é fornecido o uso da composição farmacêutica acima mencionada na preparação de uma medicação para tratar e/ou evitar dor. de preferência, a dor compreende: neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, enxaqueca, dor associada a osteoartrite ou artrorreumatismo, dor lombar, ciática, dor dentária, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada a AIDS, neuralgia associada ao câncer ou dor não neuropática, cefaleia do tipo tensional aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia.
[0038] Também é fornecido o uso do composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na preparação de uma medicação para tratar e/ou evitar dor.
[0039] Em uma modalidade, opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 1 a 100 mg.
[0040] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 2 a 80 mg.
[0041] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 2 a 60 mg.
[0042] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 2 a 50 mg.
[0043] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 5 a 50 mg.
[0044] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 5 a 40 mg.
[0045] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 5 a 30 mg.
[0046] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 5 a 20 mg.
[0047] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 5 a 10 mg.
[0048] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 10 a 80 mg.
[0049] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 10 a 60 mg.
[0050] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 10 a 50 mg.
[0051] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 20 a 80 mg.
[0052] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 20 a 60 mg.
[0053] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 20 a 50 mg.
[0054] Opcionalmente, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma dose única de 30 a 50 mg.
[0055] Em uma modalidade específica, o composto representado pela fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está incluído em uma quantidade de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg.
[0056] Em cada uma das modalidades ou variações acima sobre o uso, o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de benzenos sulfonatos.
[0057] Em cada uma das modalidades ou variações acima do uso, quando o sal farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I) ou (II) é usado na preparação da medicação para tratar e/ou evitar dor, a dose única é um valor convertido em uma base livre.
[0058] Um outro objetivo da presente invenção é melhorar a estabilidade da formulação e resolver o problema o problema da uniformidade do conteúdo na produção da formulação, obtendo assim uma formulação com uma uniformidade de conteúdo qualificada e uma boa estabilidade química. De acordo com a presente invenção, é fornecida uma formulação contendo o composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como ingrediente ativo, que pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos e semelhantes.
[0059] A formulação, como fornecida pela presente invenção, é rápida na dissolução e boa em estabilidade química, segura, eficaz e poucos em efeitos colaterais.
[0060] De acordo com a presente invenção, é fornecida uma composição farmacêutica, que, com base no peso total da composição farmacêutica (100 %), compreende: (i) um material ativo tendo uma estrutura como representada pela fórmula (I) ou fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade de 1 % a 45 % em peso, ou em uma quantidade de 1 % a 40 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 35 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 30 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 25 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 45 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 40 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 35 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 30 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 25 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 21 % em peso em algumas modalidades; (ii) opcionalmente um ou mais enchedores em uma quantidade de 50 % a 95 % em peso, ou em uma quantidade de 55 % a 94 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 79 % a 94 % em peso em algumas modalidades; (iii) opcionalmente um ou mais agentes lubrificantes em uma quantidade de 0,1 % a 6 % em peso, ou em uma quantidade de 0,1 % a 5,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,1 % a 2 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,1 % a 1,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 1,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 1 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 %
a 0,8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,7 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,6 % em peso em algumas modalidades; em que as faixas acima podem ser arbitrariamente combinadas, desde que a soma da porcentagem em peso de todos os componentes seja 100 %; e em que a estrutura da fórmula (I) é como a seguir.
(I)
[0061] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que a estrutura da fórmula (I) é como a seguir.
(II)
[0062] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura como a seguir.
[0063] O sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura em uma forma de cristal, e tem picos de difração característicos nos ângulos
2θ de 9,72° ± 0,2°, 14,00° ± 0,2°, 16,33° ± 0,2°, 19,32° ± 0,2°, 20,46° ± 0,2°, 21,69° ± 0,2° e 25,33° ± 0,2° no espectro de difração de pó de raios-X usando Cu-Kα para radiação. Ainda possui picos de difração característicos nos ângulos 2θ de 11,21° ± 0,2°, 15,16° ± 0,2°, 18,87° ± 0,2°, 19,88° ± 0,2°, 23,47° ± 0,2° e 27,96° ± 0,2° no espectro de difração de pó de raios-X usando Cu-Kα para radiação. Ainda possui picos de difração característicos nos ângulos 2θ de 21,30° ± 0,2°, 25,40° ± 0,2°, 29,82° ± 0,2° no espectro de difração de pó de raios-X. Além disso, o cristal do sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem um espectro de difração de pó de raios-X, usando Cu-Kα para radiação, como mostrado na Figura 4. Além disso, o espectro de TGA/DSC do cristal do sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) é mostrado na Figura 5. Além disso, o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem um espectro de difração de cristal único como mostrado na Figura 6, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura como a seguir: .
[0064] A composição de acordo com a presente invenção pode ser um formulação farmacêutica em uma forma de comprimidos, grânulos, microcápsulas, pílulas ou cápsulas. Está em uma forma de comprimidos ou cápsulas em certas modalidades. Além disso, está em uma forma de cápsulas em certas modalidades.
[0065] A composição de acordo com a presente invenção inclui o material ativo em uma quantidade de 1 % a 45 % em peso, ou em uma quantidade de 1 % a 40 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 35 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 30 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 25 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 45 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 40 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 35 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 30 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 25 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 21 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 21 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 20,5 % em peso em certas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 20 % em peso em certas modalidades.
[0066] O enchedor na composição da presente invenção é um ou mais selecionados a partir de manitol, hidroxipropil celulose pouco substituída e celulose microcristalina. Em certas modalidades, o enchedor é selecionado a partir de um ou mais de manitol e celulose microcristalina. Em certas modalidades, é uma combinação de manitol e celulose microcristalina.
[0067] O enchedor na composição da presente invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina com um teor de manitol de 9 % a 40 % em peso. Em certas modalidades, o teor de manitol é 9 % a 35 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 10 % a 28 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 9 % a 25 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 9 % a 20 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 15 % a 35 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 15 % a 30 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 15 % a 28 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 15 % a 25 % em peso; em certas modalidades, o teor de manitol é 15 % a 20 % em peso.
[0068] O enchedor na composição de acordo com a presente invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que o dito celulose microcristalina compreende celulose microcristalina A e celulose microcristalina B. A celulose microcristalina A é selecionado a partir de celulose microcristalina PH14, celulose microcristalina PH12, celulose microcristalina 12 ou celulose microcristalina 14. Em certas modalidades, a celulose microcristalina A é selecionada a partir de celulose microcristalina 12; em certas modalidades, a celulose microcristalina A é selecionada a partir de celulose microcristalina PH12; em certas modalidades, a celulose microcristalina A é selecionada a partir de celulose microcristalina PH14; em certas modalidades, a celulose microcristalina A é selecionada a partir de celulose microcristalina 14. A celulose microcristalina B é selecionada a partir de celulose microcristalinas de PH102, PH105, PH103, PH301, PH101, PH112, PH302, e celulose microcristalinas de 102, 105, 103, 301, 101, 112, 302. Em certas modalidades, a celulose microcristalina B é selecionada a partir de celulose microcristalina 102; em certas modalidades, a celulose microcristalina B é selecionada a partir de celulose microcristalina PH102.
[0069] O enchedor na composição de acordo com a presente invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a dita celulose microcristalina compreende celulose microcristalina A e B, que são respectivamente selecionadas a partir de celulose microcristalina 102 e celulose microcristalina 12.
[0070] O enchedor na composição de acordo com a invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina compreende celulose microcristalina A e B, com um teor da celulose microcristalina A de 3 % a 60 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 3 % a 59 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 3 % a 58 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 3 % a 10 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 3 % a 8 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 15 % em peso; em certas modalidades,
o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 12 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 10 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 9 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 8 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 7,5 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5,5 % a 7,5 % em peso.
[0071] O enchedor na composição de acordo com a invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina compreende celulose microcristalina A e B, com um teor da celulose microcristalina B de 17 % a 80 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 17 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 40 % a 80 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 40 % a 70 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 40 % a 75 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 41 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 42 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 50 % a 80 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 50 % a 75 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 50 % a 70 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 55
% a 80 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 55 % a 75 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 56 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 56 % a 61 % em peso.
[0072] O enchedor na composição de acordo com a invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina compreende celulose microcristalina A e B, com um teor da celulose microcristalina A de 5 % a 8 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5 % a 7,5 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina A é 5,5 % a 7,5 % em peso, e um teor da celulose microcristalina B é 55 % a 75 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 56 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina B é 56 % a 61 % em peso.
[0073] O enchedor na composição de acordo com a invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina compreende celulose microcristalina 12 e celulose microcristalina 102, com um teor da celulose microcristalina 12 de 5 % a 8 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 12 é 5 % a 7,5 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 12 é 5,5 % a 7,5 % em peso, e um teor da celulose microcristalina 102 é 55 % a 75 % em peso.
Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 102 é 56 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 102 é 56 % a 61 % em peso.
[0074] A celulose microcristalina 12 tem um tamanho de partícula de D50 variando de 130 μm a 230 μm, e um tamanho de partícula de D90 variando de 270 μm a 450 μm. A celulose microcristalina 102 tem um tamanho de partícula de D50 variando de 90 μm a 150 μm, e um tamanho de partícula de D90 variando de 190 μm a 300 μm.
[0075] O enchedor na composição de acordo com a invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina compreende celulose microcristalina 12 e celulose microcristalina 102, com um teor da celulose microcristalina 12 de 5 % a 8 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 12 é 5 % a 7,5 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 12 é 5,5 % a 7,5 % em peso; e um teor da celulose microcristalina 102 de 55 % a 75 % em peso. Em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 102 é 56 % a 72 % em peso; em certas modalidades, o teor da celulose microcristalina 102 é 56 % a 61 % em peso. A celulose microcristalina 12 tem um tamanho de partícula de D50 variando de 130 μm a 230 μm, e um tamanho de partícula de D90 variando de 270 μm a 450 μm. A celulose microcristalina 102 tem um tamanho de partícula de D50 variando de 90 μm a 150 μm, e um tamanho de partícula de D90 variando de 190 μm a 300 μm.
[0076] O enchedor na composição de acordo com a presente invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que o teor, por porcentagem em peso, do enchedor na composição é a soma daquela da celulose microcristalina compreendendo celulose microcristalina A, B e do manitol, cuja soma e dos outros ingredientes é 100 %.
[0077] O enchedor na composição de acordo com a presente invenção é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina tem um tamanho de partícula D50 variando de 90 μm a 230 μm. Quando a celulose microcristalina tem um tamanho de partícula D50 menor do que 90 μm, um aglutinante deve ser adicionado à composição.
[0078] O agente lubrificante na composição de acordo com a presente invenção é um ou mais selecionados a partir de ácido esteárico, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e behenato de glicerila. Em certas modalidades é selecionado a partir de estearato de magnésio ou ácido esteárico; em certas modalidades, é estearato de magnésio.
[0079] O agente lubrificante está incluído na composição de acordo com a presente invenção em quantidade de 0,5 % a 6 % em peso, ou em uma quantidade de 0,5 % a 5,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 5,3 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 2 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 1,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 1 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,7 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,6 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,55 % a 0,6 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,51 % a 0,55 % em peso em algumas modalidades.
[0080] A composição de acordo com a presente invenção pode ainda incluir, opcionalmente, um ou mais ligantes, se necessário.
[0081] O aglutinante pode ser selecionado a partir de hidroxipropil celulose ou povidona.
[0082] O aglutinante está incluído em uma quantidade de 1 % a 10 % em peso, ou em uma quantidade de 1 % a 6 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 5 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 4 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 3 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 4 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 3 % em algumas modalidades.
[0083] A composição de acordo com a presente invenção pode ainda incluir, opcionalmente, um ou mais agentes desintegrantes, se necessário.
[0084] O agente desintegrante pode ser selecionado a partir de croscarmelose de sódio e carboximetil amido de sódio.
[0085] O agente desintegrante está incluído em uma quantidade de 1 % a 10 % em peso, ou em uma quantidade de 1 % a 5 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 4 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 3 % a 4 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 4 % em algumas modalidades.
[0086] A composição de acordo com a presente invenção pode ainda incluir, opcionalmente, um ou mais deslizantes, se necessário.
[0087] O deslizante é selecionado a partir de sílica ou talco.
[0088] O deslizante está incluído em uma quantidade de 1 % a 10 % em peso, ou em uma quantidade de 1 % a 6 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 5 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 4 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 3 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 4 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 3 % em algumas modalidades.
[0089] As porcentagens acima são baseadas no peso total da composição (100 %), enquanto as faixas de porcentagem definidas de qualquer componente individual podem ser arbitrariamente combinadas com as de outro(s) componente(s), desde que a porcentagem total dos mesmos seja 100 %.
[0090] A composição de acordo com a presente invenção é uma formulação de cápsula compreendendo:
(i) um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), como um material ativo, que está incluído em uma quantidade de 1 % a 45 % em peso, ou em uma quantidade de 1 % a 40 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 35 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 30 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % a 25 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 45 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 40 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 35 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 30 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 25 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 21 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 21 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 20,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 20 % em peso em alguma modalidade; (ii) um enchedor compreendendo manitol, celulose microcristalina A e celulose microcristalina B, em que manitol está incluído em uma quantidade de 9 % a 40 % em peso, ou em uma quantidade de 9 % a 35 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 10 % a 28 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 9 % a 25 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 9 % a 20 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 15 % a 35 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 15 % a 30 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 15 % a 28 % em peso em algumas modalidades,
ou em uma quantidade de 15 % a 25 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 15 % a 20 % em peso em alguma modalidade; a celulose microcristalina A está incluída em uma quantidade de 3 % a 60 % em peso, ou em uma quantidade de 3 % a 59 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 3 % a 58 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 3 % a 10 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 3 % a 8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 15 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 12 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 10 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 7,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5,5 % a 7,5 % em peso em alguma modalidade; e a celulose microcristalina B está incluída em uma quantidade de 17 % a 80 % em peso, ou em uma quantidade de 40 % a 80 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 40 % a 70 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 40 % a 75 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 41 % a 72 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 42 % a 72 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 50 % a 80 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 50 % a 75 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 50 % a 70 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 55 % a 80 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 55 % a 75 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 56 % a 72 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 56 % a 61 % em peso em alguma modalidade; (iii) estearato de magnésio, como um agente lubrificante, que está incluído em uma quantidade de 0,5 % a 6 % em peso, ou em uma quantidade de 0,5 % a 5,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 5,3 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 2 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 1,5 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 1 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,7 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,5 % a 0,6 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,55 % a 0,6 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,51 % a 0,55 % em peso em algumas modalidades; em que as faixas de porcentagem definidas de qualquer componente individual pode ser arbitrariamente combinado com as de outro(s) componente(s), desde que a porcentagem total de todos os componentes seja 100 %; e em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura como a seguir:
.
[0091] A composição de acordo com a presente invenção pode ainda compreender um deslizante, que é selecionado a partir de sílica e talco. Em algumas modalidades, é sílica.
[0092] As composições de acordo com a presente invenção podem ainda compreender um aglutinante selecionado a partir de hidroxipropil celulose ou povidona. Em certas modalidades, o aglutinante é hidroxipropil celulose. Em particular, quando a composição apenas compreende um material auxiliar como o enchedor, a composição compreende ainda um aglutinante.
[0093] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica em uma forma de comprimidos, compreendendo: (i) um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), como um material ativo que está incluído em uma quantidade de 4 % a 35 % em peso, ou em uma quantidade de 4 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 11 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 20 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 34 % em peso em algumas modalidades; (ii) um enchedor compreendendo manitol e celulose microcristalina B, em que manitol está incluído em uma quantidade de 13 % a 60 % em peso, ou em uma quantidade de 13 % a 40 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 13 % a 20 % em peso em algumas modalidades; e a celulose microcristalina B está incluída em uma quantidade de 10 % a 60 % em peso, ou em uma quantidade de 19 % a 60 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 19 % a 50 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 19 % a 40 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 40 % a 60 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 40 % a 50 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 50 % a 60 % em peso em algumas modalidades; (iii) um aglutinante, selecionado a partir de hidroxipropil metilcelulose, povidona ou hidroxipropil celulose, em uma quantidade de 4 % a 10 % em peso; selecionado a partir de hidroxipropil metilcelulose em algumas modalidades, em uma quantidade de 4 % a 7 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % a 7 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 6 % em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 7 % em algumas modalidades; (iv) um agente desintegrante selecionado a partir de croscarmelose de sódio, croscarmelose cálcica, crospovidona ou carboximetil amido de sódio, em uma quantidade de 2 % a 10 % em peso; selecionado a partir de croscarmelose de sódio em algumas modalidades, a quantidade sendo 6 % a 10 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 6 % a 9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 6 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 7 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 10 % em peso em algumas modalidades; (v) um agente lubrificante selecionado a partir de estearato de magnésio e estearil fumarato de sódio, em uma quantidade de 0,5 % a 1 % em peso; selecionado a partir de estearato de magnésio em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,6 % a 1 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,6 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,7 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,8 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 0,9 % em peso em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 1 % em peso em algumas modalidades; em que as faixas de porcentagem definidas de qualquer componente individual podem ser arbitrariamente combinadas com as do(s) outro(s) componente(s), desde que a porcentagem total da composição seja 100 %; e em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura como a seguir: .
[0094] Na composição de acordo com a presente invenção, que é um comprimido ou formulação de cápsula, o material ativo está presente, em termos de uma base livre do mesmo, em uma quantidade de 1 a 100 mg, ou em uma quantidade de 2 a 80 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 2 a 60 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 2 a 50 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 a 50 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 a 40 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 a 30 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 a 20 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 a 10 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 10 a 80 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 10 a 60 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 10 a 50 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 20 a 80 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 20 a 60 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 20 a 50 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 30 a 50 mg em algumas modalidades.
[0095] Na composição de acordo com a presente invenção, que é um comprimido ou formulação de cápsula, o material ativo está presente, em termos de uma base livre do mesmo, em uma quantidade de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg ou 50 mg, ou em uma quantidade de 5 mg, 10 mg ou 20 mg em algumas modalidades, ou em uma quantidade de 5 mg ou 20 mg em algumas modalidades.
[0096] De acordo com a presente invenção, também é fornecido um método para preparar a composição farmacêutica, compreendendo: (i) submeter os materiais ativos a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (ii) adicionar a substância ativa peneirada e enchedor em um misturador de movimento multidirecional para ser misturado uniformemente; (iii) adicionar um agente lubrificante no misturador de movimento multidirecional para misturar com a mistura obtida em (ii);
[0097] Ou alternativamente, quando um agente desintegrante ou/e um deslizante está incluído na mistura, adicionar o agente lubrificante, o agente desintegrante e o deslizante no misturador de movimento multidirecional para misturar com a mistura obtida em (ii); e (iv) preencher uma cápsula com a mistura obtida em (iii).
[0098] De acordo com a presente invenção, é ainda fornecido um método para preparar a composição farmacêutica, compreendendo: (i) submeter os materiais ativos a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (ii) preparar um 40 % aquoso etanol solução como um solvente;
(iii) adicionar a substância ativa peneirada e enchedor com um aglutinante em um granulador úmido, e adicionar o solvente preparado em (ii) para misturar por cisalhamento para preparar um material macio; (iv) submeter o material macio a peneiração para produzir partículas, e realizar secagem estática ou secagem dinâmica em leito fluidizado; (v) granular o material macio seco e, em seguida, adicioná-lo com um deslizante e um agente desintegrante em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (vi) adicionar um agente lubrificante no misturador de movimento multidirecional para misturar; e (vii) preencher uma cápsula com a mistura obtida em (vi).
[0099] Ou alternativamente, as etapas (ii) e (iii) podem ser substituídas por: (ii-1) formular um aglutinante e uma solução de etanol aquosa a 40 % em uma solução aglutinante; (iii-1) adicionar o material ativo e enchedor em um granulador úmido, e adicionar à solução aglutinante preparada em (ii-1) para misturar por cisalhamento para preparar um material macio.
[00100] De acordo com a presente invenção, é ainda fornecido um método para preparar uma composição farmacêutica na forma de comprimido, compreendendo: (i) submeter os materiais ativos a uma peneira de malha 100, e submeter um enchedor e um agente desintegrante a uma peneira de malha 60; (ii) adicionar o material ativo peneirado, enchedor e agente desintegrante em um granulador úmido de alta velocidade para mistura uniforme; (iii) adicionar um solvente aglutinante no pó misturado como obtido em (ii) para preparar um material macio; (iv) submeter o material macio a uma peneira de malha 20 para produzir partículas, em seguida, realizar secagem estática ou secagem dinâmica em leito fluidizado para ajustar o teor de umidade para ser menos do que 2 %; (v) submeter as partículas secas a uma peneira de malha 24 para granular, adicionar os grânulos com um agente lubrificante em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (vi) moldagem por pressão da mistura como obtida na etapa (v) em comprimidos.
[00101] Ou alternativamente, as etapas (iii) e (iv) podem ser substituídas por: (iii-1) adicionar o pó misturado como obtido na etapa (ii) a um leito fluidizado, bombear a solução aglutinante no leito fluidizado com uma bomba peristáltica, e produzir partículas por pulverização superior.
[00102] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento e/ou prevenção dor, compreendendo: administrar uma dose eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um material ativo, em que a dose eficaz é 1 a 100 mg em termos de um sal livre do composto da fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou 5 a 20 mg em certas modalidades, ou 5 mg ou 20 mg em certas modalidades. A dor inclui: neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, enxaqueca, dor associada a osteoartrite ou reumatismo articular, dor lombar, ciática, dor dentária, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada a AIDS, neuralgia associada ao câncer ou dor não neuropática, cefaleia do tipo tensional aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia; em certas modalidades, it inclui neuralgia pós-herpética, dor causada por neuropatia diabética ou fibromialgia.
[00103] A via de administração no método de tratamento de acordo com a presente invenção é administração oral.
[00104] A presente invenção também se refere ao uso da composição farmacêutica na preparação de uma medicação para tratar e/ou evitar dor. A dor inclui: neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, enxaqueca, dor associada a osteoartrite ou reumatismo articular, dor lombar, ciática, dor dentária, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada a AIDS,
neuralgia associada ao câncer ou dor não neuropática, cefaleia do tipo tensional aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia; em certas modalidades, it inclui neuralgia pós-herpética, dor causada por neuropatia diabética ou fibromialgia.
[00105] A menos que indicado ao contrário, s usado no relatório descritivo e reivindicações têm os seguintes significados.
[00106] O termo “uma dose eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto que causa resposta fisiológica ou médica conforme necessário em um tecido, sistema ou sujeito, incluindo uma quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito, é suficiente para prevenir o ocorrência de, ou para reduzir até certo ponto, um ou mais sintomas de uma condição ou distúrbio sendo tratado.
[00107] Na ausência de instruções especiais, a expressão “porcentagem em peso” na presente invenção significa a porcentagem em massa de um componente com base na massa total da composição e a porcentagem em peso de cada componente da formulação, como um comprimido ou cápsula , refere-se à percentagem em massa de tal componente com base nos componentes totais na formulação, tal como um comprimido ou enchimento de cápsula (incluindo agentes ativos e materiais auxiliares).
[00108] O termo “material ativo” na presente invenção se refere ao composto como representado pela fórmula (I) abaixo:
(I) ou o composto como representado pela fórmula (II) abaixo: (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) ou (II), tal como: .
Breve Descrição dos Desenhos
[00109] A Figura 1 é um gráfico que mostra o efeito do composto 1 no valor do limiar de dor mecânica no modelo animal de ligação do nervo espinhal L5-L6;
[00110] A Figura 2 é gráfico que mostra o efeito no valor do limiar de dor mecânica após uma única dose de Composto 1 ser administrada ao rato de modelagem de CCI (X ± s, n = 10);
[00111] A Figura 3 é gráfico que mostra o efeito no valor do limiar de dor mecânica após a única dose de Pregabalina ser administrada ao rato de modelagem de CCI (X ± s, n = 10);
[00112] A Figura 4 é gráfico que mostra o XRD do
Composto 1;
[00113] A Figura 5 é gráfico que mostra o TGA/DSC do Composto 1; e
[00114] A Figura 6 é um diagrama que representa o espectro de difração de cristal único do Composto 1. Descrição Detalhada da Invenção
[00115] A solução técnica da invenção é descrita em detalhes abaixo em conjunto com desenhos e exemplos a seguir, que é, no entanto, meramente incluída no escopo de proteção da presente invenção inclui, sem limitação.
[00116] A estrutura de um composto foi determinada por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). O desvio de RMN (δ) foi dado em 10 a 6 ppm. A RMN foi determinada usando um instrumento de ressonância magnética nuclear (Bruker Avance III 400 e Bruker Avance 300) om dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6), clorofórmio deuterado (CDCl3) ou metanol deuterado (CD3OD) como solvente, e tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno.
[00117] A medição de MS foi conduzida por Agilent 6120 B (ESI) e Agilent 6120 B (APCI).
[00118] A medição por HPLC foi conduzida por Agilent 1260 pelo cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent 1260 DAD (ZorbaxSB-C 18 100 × 4,6 mm).
[00119] Os materiais de partida conhecidos na presente invenção podem ser sintetizados usando ou de acordo com métodos conhecidos na técnica, ou podem estar disponíveis comercialmente em empresas como Titan Technologies, Anaji Chemistry, Shanghai Demer, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology etc.
[00120] A celulose microcristalina representa a celulose microcristalina 102, se não for especificado de outra forma. Intermediário 1: a preparação de Intermediário 1j
[00121] Etapa 1: (±) (1S, 5R, 7S)-7-(2-bromoetil)bicíclico [3,2,0] hept-2-eno-6-ona (1b)
[00122] Um material de partida 1a (24 g, 0,36 mol) e 1100 mL de cicloexano foram adicionados em um frasco de reação protegido com nitrogênio, e trietilamina (25 g, 0,25 mol) foi adicionada nele, e aquecida a refluxo. Uma solução de cloreto de 4-bromobutanoila (46 g, 0,25 mol) em cicloexano foi adicionada às gotas com uma bomba de seringa (100 mL, 25 ml/h), depois disso, uma reação de refluxo foi realizada durante 4 horas. A solução de reação foi filtrada por sucção, lavada com cicloexano (150 mL x 3), e os filtrados foram combinados, lavados com cloreto de amônio saturado (1000 mL x 2) e água (1000 mL x 2), secos sob cloreto de amônio anidro, filtrados, concentrados sob pressão reduzida, e purificados por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 80:1) para dar um luz produto oleoso amarelo 1b (9,6 g, rendimento 18 %). RMN de H1 (400 MHz, CDCl3) δ 5,97 - 5,85 (m, 1H), 5,80 - 5,70 (m, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 3,67 (dd, J = 9,7, 5,5 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (ddd, J = 18,3, 15,2, 3,9 Hz, 1H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,13 (dq, J = 21,0, 6,5 Hz, 1H), 1,93 (ddd, J = 21,5, 12,2, 7,1 Hz, 1H)
[00123] Etapa 2:(±) (1S, 5R, 7S)-7-(2-bromoetil) espiro[bicíclico [3,2,0] hept-[2]-eno-6, 2’-[1, 3] dioxolano] (1c)
[00124] O composto 1b (23 g, 0,11 mol), ácido p-toluenossulfônico monoidratado (1,0 g, 5,5 mmol), e etileno glicol (27,3 g, 0,44 mol) foram tomados em um frasco de gargalo único, adicionado com 250 mL de tolueno, e aquecido para refluxo e separação de água durante 6 h. Após o resfriamento, a solução de reação foi vertida em água gelada, adicionada com bicarbonato de sódio para ajustar o valor de pH para neutro, e extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, secas com cloreto de amônio anidro, filtradas, concentradas, e purificadas por cromatografia em coluna (acetato de etila:éter de petróleo = 1:30) para obter um produto oleoso amarelo 1c (21,2 g, rendimento 75 %). RMN de H1 (400 MHz, CDCl3) δ 5,94 - 5,83 (m, 1H), 5,67 - 5,56 (m, 1H), 3,95 - 3,75 (m, 4H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,02 (ddd, J = 22,9, 15,7, 8,0 Hz, 2H), 2,48 - 2,25 (m, 2H), 1,99 - 1,78 (m, 2H).
[00125] Etapa 3:(±) (1S, 5R, 7S)-7-(2-bromoetil) espiro[bicíclico [3,2,0] hept-[2]-eno-6,2’-[1, 3] dioxolano]-2-ol (1d)
[00126] O material de partida 1c (15 g, 0,06 mol) foi adicionado em um frasco de reação, adicionado com tetra-hidrofurano (250 ml) como um solvente, e adicionado às gotas com uma solução de sulfeto de dimetil borano (30 ml, 0,3 mol) em um banho de gelo-água. em seguida, o resultante foi deixado repousar na temperatura durante 2 horas, adicionado às gotas com uma água purificada (0,6 mol) no banho de gelo-água, em seguida adicionado às gotas com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3 mol/l,200 ml), em seguida adicionado às gotas com peróxido de hidrogênio (contendo 0,6 mol de H2O2). Em seguida, é aquecido até a temperatura ambiente para reagir durante 3 horas. Depois disso, é extraído com acetato de etila (200 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinados, lavadas com água (300 mL x 2), secas sob cloreto de amônio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar um produto oleoso amarelo claro 1d (16,5 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação.
[00127] Etapa 4:(±) (1S, 5R, 7S)-7-(2-bromoetil) espiro[bicíclico [3,2,0] hept-[2]-eno-6, 2’-[1,3] dioxolano]-2-ona (1e)
[00128] O composto 1d (16,5 g, 0,06 mol) e diclorometano (250 mL) foram adicionados a um frasco de reação, e adicionados com um oxidante de Dess-Martin (38,2 g, 0,09 mol) em lote em um banho de gelo, e reagidos na temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução de bicarbonato de sódio saturada foi adicionada às gotas à solução de reação até que o pH foi cerca de 7. O resultante foi submetido para separação líquida,
e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL x 2), enquanto as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (500 mL x 1), secas sob cloreto de amônio anidro, filtradas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 8:1) para dar um produto oleoso amarelo claro 1e (9,7 g, rendimento 59 %). RMN de H1(400 MHz, CDCl3) δ 4,02 - 3,81 (m, 4H), 3,40 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 2H), 3,15 (td, J = 10,3, 4,9 Hz, 2H), 2,61 (ddd, J = 20,6, 14,0, 8,1 Hz, 2H), 2,27 (ddt, J = 18,9, 9,6, 1,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,99 - 1,70 (m, 3H).
[00129] Etapa 5:(±) (1’R, 3’S, 6’S)-espiro[[1,3]dioxolano-2,2’-tricíclico[4,2,1,03,8] nonano]-7’-ona (1f)
[00130] Terc-butóxido de potássio (16 g, 0,14 mol) e tetra-hidrofurano (1L) foram adicionados a um frasco de reação sob proteção de nitrogênio. O resultante foi resfriado a -0 °C, adicionado às gotas com o composto 1e em tolueno (29 g, 0,11 mol) e, em seguida agitado na temperatura ambiente durante 2 horas. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada às gotas em um banho de gelo até o pH ser cerca de 7, extraída com acetato de etila (500 mL x 2), lavada com água (1000 mL x 2), seca sob cloreto de amônio anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 10:1) para dar um produto oleoso amarelo claro 1f (9,5 g, rendimento 45 %). RMN de H1 (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 - 3,86 (m, 4H), 3,20 a 3,07 (m, 1H), 2,99 - 2,86 (m, 1H), 2,53 (ddd, J = 8,6, 5,6, 1,7 Hz, 1H), 2,41 - 2,24 (m, 2H), 2,24 - 2,01 (m, 2H), 1,95 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,61 (dddd, J = 14,4, 7,6, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 1,51 - 1,38 (m, 1H).
[00131] Etapa 6:(±) (1’R, 3’S, 6’S)-espiro[[1,3] dioxolano-2,2’-tricíclico [4,2,1,03,8] nonano] (1g)
[00132] O material de partida 1f (9,0 g, 46,3 mmol) e dietileno glicol (150 mL) foram adicionados em um frasco de reação, adicionados com hidrazina hidrato (8,9 g, 278 mmol) e hidróxido de potássio (15,6 g, 278 mmol). O resultante foi reagido a 180 °C durante 3 horas, seguido por um evaporação rotativa sob pressão reduzida para remoção de água a 70 °C, em seguida, aquecido a 220 °C e reagido durante 2 horas, e resfriado. A solução de reação resultante foi adicionada com água (200 mL), extraída com éter metil terc-butílico (300 mL x 3), lavada com ácido clorídrico de 1 mol/l (400 mL x 2), lavada com água (400 mL x 2), seca com cloreto de amônio anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 60:1) para dar um incolor oleoso produto 1g (3 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação.
[00133] Etapa 7:(±) (1R, 3S, 6R, 8R)-tricíclico [4,2,1,03,8] nonano-2-ona (1h)
[00134] O material de partida 1g (3 g, 16,6 mmol) foi adicionado a um frasco de reação, em seguida, adicionado com tetra-hidrofurano (36 ml) e água (12 ml) como solventes, e adicionado às gotas com ácido trifluoroacético (8 ml) em um banho de gelo, e reagido a 45 °C durante 3 horas. O resultante foi adicionado às gotas com uma solução de bicarbonato de sódio saturada em um banho de gelo até o pH ser cerca de 7, em seguida, extraído com acetato de etila (80 mL x 3), lavado com água (100 mL x 2), seco sob cloreto de amônio anidro, filtrado, concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1) para dar um produto de sólido branco 1h (2 g, rendimento 88 %). RMN de H1 (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 - 3,33 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,69 (m, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 1H), 1,93 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,56 - 1,35 (m, 4H), 1,27 - 1,10 (m, 1H).
[00135] Etapa 8:(±) Acetato de etil 2-((1R, 3S, 6R, 8R)-tricíclico [4,2,1,03,8] non-2-ilideno) (1i)
[00136] Hidreto de sódio (60 %, 91,6 g, 3,82 mol) e tetra-hidrofurano (5L) foram adicionados a um frasco de reação, resfriados a 0 °C, e adicionados às gotas com etil dietoxifosfonoetilacetato (856 g, 3,82 mol) em tetra-hidrofurano (400 mL). Em seguida, o resultante foi deixado repousar na temperatura durante 15 minutos, e adicionado às gotas com o composto 1h (400 g, 2,94 mol) em tetra-hidrofurano (200 mL) e, em seguida, aquecido até a temperatura ambiente para reação durante 1 hora. O resultante foi adicionado com um cloreto de amônio saturado às gotas a pH 7 a 8 em um banho de água gelada, extraído com acetato de etila (500 mL x 3), lavado com salmoura saturada (500 mL x 2), seco sob cloreto de amônio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 30:1) para dar um produto oleoso amarelo claro 1i (310 g, 51 % rendimento).
[00137] Etapa 9:(±) acetato de etila 2-((1R, 3S, 6R, 8R)-2-(nitrometil) tricíclico [4,2,1,03,8] non-2-ila) (1j)
[00138] O material de partida 1i (390 g, 1,89 mol), nitrometano (4L) e 1, 8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno (575,6 g, 3,78 mol) foram adicionados a um frasco de reação e foram aquecidos a 80 °C durante 9 horas. O líquido de reação foi vertido em água gelada (3000 ml), extraído com DCM (2000 mL x 3), lavado com salmoura (3000 ml), seco sob cloreto de amônio anidro, concentrado sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila (v/v) = 100:1) para dar um produto oleoso incolor 1j (360 g, rendimento 71 %).
[00139] A preparação de Composto 1:
H NO2 Preparação de NO2 N
H H H O CO2Et Quiral CO 2Et 1 2
H H
H H H H H H 1 j, (+/- ) 1j- 1 1 k-1 NH2 NH2
H H CO 2H CO 2H
O OH S
H H O H H H H . 1l-1 Composto 1
[00140] (±) Acetato de etila 2-((1R, 3S, 6R, 8R)-2-(nitrometil) tricíclico [4,2,1,03,8] non-2-ila) (intermediário 1j) (360 g) foi usado para resolução sob a seguinte condição: usando SFC analítico de Thar (SFC-A) como um instrumento, chiralPak AD, 150 x 4,6 mm I.D. 3 μm como uma coluna, com fases móveis de A para CO2 e B para Metanol, gradiente de B como 5 a 40 %, uma velocidade de fluxo de 2,4 mL/min, e uma temperatura de coluna de 35 °C. Dois isômeros ópticos foram obtidos depois de separação: pico 1 (tempo de retenção: 3,8 minutos, 174 g) e pico 2 (tempo de retenção: 5,7 minutos, 160 g). Composto 1j:[α] 20D = 0,00° (C = 0,9, CH2Cl2); pico 2:[α] 20D = 44° (C = 0,103, CH3OH). Aqui, C se refere ao peso (em g) da substância a ser testada por 100 mL da solução, e 20D se refere a um teste a 20 °C, com uma lâmpada de luz de sódio como uma fonte de luz, em um comprimento de onda de 589 nm.
[00141] Etapa 1:(1’S, 2’S, 3’R, 6’S, 8’S)-espiro[pirrolidina-3,2’-tricíclico [4,2,1,03,8] nonano]-5-ona (1k-1)
[00142] O material de partida 1j-1 (pico 2, 270 g, 1,01 mol), etanol (1L) e água (1L) foram adicionados a um frasco de reação, em seguida adicionados com pós de ferro reduzidos (282 g, 5,05 mol) e cloreto de amônio (162 g, 3,03 mol), e reagidos sob refluxo durante 4 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para remover etanol, depois disso a solução remanescente foi adicionada com 500 mL de água, enquanto o resíduo do filtro foi lavado com diclorometano (200 mL x 3). O filtrado foi coletado, e a fase orgânica foi misturada com a solução remanescente acima mencionada, submetida à separação líquida, extraída com diclorometano duas vezes (500 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (500 mL x 2), secas com sulfato de sódio, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas por cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano/metanol (v/v) = 40:1 - 10:1) para obter um produto de sólido branco 1k-1 (160 g, rendimento 83 %).
[00143] Etapa Ácido 2:2-((1S, 2S, 3R, 6S, 8S)-2-(aminometil) tricíclico[4,2,1,03,8]non-2-il) acético (1l-1)
[00144] O material de partida 1k-1 (320 g, 1,673 mol) foi adicionado a um frasco de reação, em seguida adicionado com ácido clorídrico 6 N (1,6 L), e reagido sob refluxo durante 16 h. O sólido precipitado foi filtrado. O sólido obtido foi dissolvido em 1L de água purificada, ajustado com água amoniacal concentrada até o pH ser cerca de 7, submetido a filtração por sucção, lavado com água gelada, e seco para obter um sólido branco. O filtrado foi ajustado com hidróxido de sódio 10 N em um banho de água gelada até o pH ser cerca de 6, e ainda ajustado com água amoniacal concentrada até o pH ser cerca de 7, e extraído com diclorometano (1L x 3). A fase aquosa remanescente foi concentrada e seca, filtrada, e lavada com água gelada para obter um sólido branco. O sólido resultante como obtido nas duas porções foi transformado em polpa com diclorometano (1,5 L x 3) para dar um composto sólido branco 1l-1 (245 g, 70 %). A preparação de Composto 1:
[00145] O composto 1l-1 (245 g, 1,17 mol) foi adicionado em um frasco de reação, adicionado com metanol (2,2L), e adicionado às gotas com ácido benzenossulfônico monoidratado (268,0 g, 1,52 mol) em metanol, em seguida agitado durante 1 hora na temperatura ambiente. O sólido precipitado foi filtrado por sucção, e o filtrado foi concentrado para obter um sólido. O sólido resultante nas duas porções foi combinado e transformado em polpa com diclorometano (1,5 L x 3), filtrado, lavado com acetato de etila, e seco para obter um composto puro 1 (398 g, rendimento 92,5 %, HPLC:9 9 %, com uma fórmula química de C12H19NO2▪C6H6O3S).
[00146] RMN de H1 (400 MHz, D2O) δ 7,85 - 7,70 (m, 2H), 7,54 (tt, J = 14,3, 7,2 Hz, 3H), 3,33 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,81 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 2,57 (q, J = 17,6 Hz, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,06 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 21,6, 9,5 Hz, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,40 (m, 4H), 1,33 (dd, J = 14,3, 9,0 Hz, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 1H).
[00147] O valor de pico do composto 1 no padrão de difração de pó de raios-X (XRD) é mostrado na tabela como abaixo e especificamente mostrado na Figura 4. 2θ Altura de FWHM Espaçamento Altura de pico interplanar pico [Å] relativa[ %] 9,7167 4046,64 0,1279 9,10278 33,05 11,1352 1612,11 0,0384 7,94615 13,17 11,2128 1820,68 0,1023 7,89135 14,87 11,8322 277,75 0,1535 7,47961 2,27 14,0077 3132,13 0,0512 6,32246 25,58 14,0962 2255,84 0,064 6,28296 18,43 15,1565 3670,71 0,064 5,84573 29,98 15,3713 1403,94 0,0768 5,76452 11,47 15,6037 1165,35 0,1279 5,67918 9,52 15,9607 443,05 0,0512 5,55295 3,62 16,3325 12242,87 0,1023 5,42737 100 18,2092 900,66 0,1151 4,87203 7,36 18,87 1903,14 0,064 4,70287 15,54 19,0176 2554,83 0,0384 4,66672 20,87 19,3165 5667,72 0,1279 4,59518 46,29 19,8771 4571,39 0,0895 4,46681 37,34 20,3279 1930,15 0,0384 4,36878 15,77 20,4622 3513,85 0,0768 4,3404 28,7 21,1053 859,6 0,0768 4,20958 7,02 21,2599 1641,19 0,0512 4,17932 13,41 21,5253 3785,86 0,0384 4,12837 30,92 21,6885 7208,47 0,1151 4,09769 58,88 22,3935 724,03 0,1535 3,97025 5,91 22,7865 262,87 0,0384 3,90265 2,15 23,4692 1810,44 0,0895 3,79065 14,79 24,1631 54,8 0,1535 3,68334 0,45 25,3274 1659,16 0,0624 3,51369 13,55 25,4027 1478,13 0,0512 3,50635 12,07 25,6773 1433,37 0,0512 3,46946 11,71 25,9344 1421,23 0,0468 3,4328 11,61 25,999 1046,47 0,0468 3,43294 8,55 26,9314 950,92 0,1404 3,30794 7,77
27,3414 296,52 0,1248 3,25927 2,42 27,9554 2439,22 0,0468 3,18906 19,92 28,0286 2418,82 0,0624 3,1809 19,76 28,5766 1038,14 0,078 3,12113 8,48 29,1738 996,82 0,0468 3,05858 8,14 29,8174 1938,81 0,1248 2,99402 15,84 30,6914 348,82 0,0468 2,91071 2,85 31,3063 653,82 0,1248 2,85493 5,34 31,5601 212,27 0,0936 2,83255 1,73 32,3291 96,39 0,1872 2,76691 0,79 33,0473 214,64 0,1872 2,7084 1,75 34,2421 109,66 0,1248 2,61658 0,9 35,264 437,3 0,078 2,54306 3,57 35,5326 412,09 0,0468 2,52445 3,37 36,1622 418,43 0,156 2,48193 3,42 36,6015 376,67 0,1872 2,45315 3,08 37,239 295,68 0,156 2,4126 2,42 37,714 195,04 0,1092 2,3833 1,59 35,5326 412,09 0,0468 2,52445 3,37
[00148] O espectro de TGA/DSC do Composto 1 é mostrado na Figura 5, e o espectro de difração de cristal único do mesmo é mostrado na Figura 6. Exemplo 1: Compatibilidade de material auxiliar e Composto 1
[00149] A mistura do composto 1 do material ativo e vários tipos de enchedores foram preparados de acordo com a Tabela 1, e colocados descobertos sob uma condição de uma umidade e calor de 75 % RH e 40 °C, em seguida foram medidos para seu teor de impureza, respectivamente. Os resultados de teste para impureza são mostrados na tabela 2. Tabela 1. Misturas do Composto 1 com vários tipos de enchedores Materiais Esque- Esque- Esque- Esque- Esque- Esque- Esque- Esque- ma 1 ma 2 ma 3 ma 4 ma 5 ma 6 ma 7 ma 8 Composto 1 1 parte 1 parte 1 parte 1 parte 1 parte 1 parte 1 parte 1 parte Manitol 5 0 0 0 0 0 0 0 partes Lactose 0 5 0 0 0 0 0 0 partes Amido 0 0 5 0 0 0 0 0 partes Amido 0 0 0 5 0 0 0 0 pré-gelatinizado partes Sorbitol 0 0 0 0 5 0 0 0 partes Sacarose 0 0 0 0 0 5 0 0 partes Hidroxipropilcel 0 0 0 0 0 0 5 0 ulose pouco partes substituída Celulose 0 0 0 0 0 0 0 5 microcristalina partes
[00150] A preparação da mistura do Composto 1 e vários tipos de enchedores foram como a seguir: (1) Submeter o Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) misturar o Composto 1 e o enchedor uniformemente para obter um pó misturado; (3) colocar uma amostra descoberta sob uma condição de uma umidade e calor de 75 % RH e 40 °C. Tabela 2. as variações no teor de impureza na mistura do Composto 1 e vários enchedores Nº Impureza total/% Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Esquema 1 0,054 0,056 0,064 0,173
Esquema 2 0,061 0,068 0,166 0,297 Esquema 3 0,054 0,068 0,123 0,282 Esquema 4 0,059 0,139 0,272 0,381 Esquema 5 0,064 0,078 0,148 0,298 Esquema 6 0,062 0,185 0,312 0,425 Esquema 7 0,068 0,098 0,112 0,188 Esquema 8 0,042 0,056 0,057 0,063 Conclusão: o manitol, hidroxipropilcelulose pouco substituída e celulose microcristalina têm boa compatibilidade com o Composto 1. Exemplo 2: o efeito de vários tipos de enchedores na uniformidade da mistura da formulação de cápsula
[00151] As cápsulas do Composto 1 são preparadas de acordo com a Tabela 3, por um método de preparação como a seguir: (1) Submeter o Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) adicionar o Composto 1 peneirado e o enchedor em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (3) adicionar um aglutinante, um agente desintegrante e um deslizante no misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme com a mistura em (2); (4) adicionar um agente lubrificante no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final com a mistura em (3); (5) selecionar um tipo adequado de cápsula e preencher a cápsula com a mistura final obtida em (4).
Tabela 3. as cápsulas com várias formulações de enchedores Nº Matéria-prima Quantida Compo- Funções de sição de uma única dosagem, por porcentage m em peso Formu Composto 1 1 parte 4,08 Material - (em termos de ativo lação C12H19NO2▪C6H6O3S) 1 Manitol 20 partes 81,63 Enchedor Hidroxipropil 1 parte 4,08 Agluti- Celulose nante Sílica 1 parte 4,08 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 4,08 Agente sódio desinte- grante Estearato de 0,5 parte 2,04 Agente magnésio lubrifi- cante Cápsula de 1 cápsula 1 cápsula — gelatina Formu Composto 1 1 parte 4,08 Material - (em termos de ativo lação C12H19NO2▪C6H6O3S) 2 Hidroxipropil- 20 partes 81,63 Enchedor celulose pouco substituída Hidroxipropil 1 parte 4,08 Agluti- Celulose nante Sílica 1 parte 4,08 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 4,08 Agente sódio desinte- grante Estearato de 0,5 parte 2,04 Agente magnésio lubrifi- cante Cápsula de 1 cápsula 1 cápsula — gelatina Composto 1 (em 1 parte 4,08 Material termos de ativo
Formu C12H19NO2▪C6H6O3S) lação Celulose 20 partes 81,63 Enchedor 3 microcristalina 12 Hidroxipropil 1 parte 4,08 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 4,08 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 4,08 Agente sódio desinte- grante Estearato de 0,5 parte 2,04 Agente magnésio lubrifi- cante Cápsula de 1 cápsula 1 cápsula — gelatina
[00152] As cápsulas do Composto 1 foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 4. Tabela 4. Uniformidade das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + 2,2S % de RSD Formulação 1 10,75 6,56 Formulação 2 12,64 7,42 Formulação 3 8,42 4,38 Exemplo 3: o efeito da combinação de vários tipos de enchedores na estabilidade da formulação e uniformidade de conteúdo
[00153] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as razões na tabela 5, pelo método de preparação como mostrado no exemplo 2, e a uniformidade de conteúdo e estabilidade das mesmas foram medidas.
Tabela 5. A matéria-prima para as cápsulas do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantidad A composi- Funções e ção de uma única dosagem, por porcentage m em peso Formu Composto 1 (em termos 1 parte 3,92 Material - de C12H19NO2▪C6H6O3S) ativo lação Manitol 7 partes 27,45 Enchedor 4 Hidroxipropilcelulos 7 partes 27,45 Enchedor e pouco substituída Celulose 7 partes 27,45 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 3,92 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 3,92 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 3,92 Agente sódio desinte- grante Estearato de magnésio 0,5 parte 1,96 Agente lubrifi- cante Cápsula de gelatina 1 cápsula 1 cápsula — Formu Composto 1 (em termos 1 parte 3,92 Material - de C12H19NO2▪C6H6O3S) ativo lação Manitol 0 parte 0,00 Enchedor 5 Hidroxipropilcelulos 7 partes 27,45 Enchedor e pouco substituída Celulose 14 partes 54,90 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 3,92 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 3,92 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 3,92 Agente sódio desinte- grante Estearato de magnésio 0,5 parte 1,96 Agente lubrifi- cante Cápsula de gelatina 1 cápsula 1 cápsula — Formu Composto 1 (em termos 1 parte 3,92 Material
- de C12H19NO2▪C6H6O3S) ativo lação Manitol 7 partes 27,45 Enchedor 6 Hidroxipropilcelulos 0 parte 0,00 Enchedor e pouco substituída Celulose 14 partes 54,90 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 3,92 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 3,92 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 3,92 Agente sódio desinte- grante Estearato de magnésio 0,5 parte 1,96 Agente lubrifi- cante Cápsula de gelatina 1 cápsula 1 cápsula — Formu Composto 1 (em termos 1 parte 3,92 Material - de C12H19NO2▪C6H6O3S) ativo lação Manitol 7 partes 27,45 Enchedor 7 Hidroxipropilcelulos 14 partes 54,90 Enchedor e pouco substituída Celulose 0 parte 0,00 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 3,92 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 3,92 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 3,92 Agente sódio desinte- grante Estearato de magnésio 0,5 parte 1,96 Agente lubrifi- cante Cápsula de gelatina 1 cápsula 1 cápsula — Formu Composto 1 (em termos 1 parte 9,52 Material - de C12H19NO2▪C6H6O3S) ativo lação Manitol 3 partes 28,57 Enchedor 8 Celulose 3 partes Enchedor 28,57 microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 9,52 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 9,52 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 9,52 Agente sódio desinte- grante Estearato de magnésio 0,5 parte 4,76 Agente lubrifi-
cante Cápsula de gelatina 1 cápsula 1 cápsula — Formu Composto 1 (em termos 1 parte 1,55 Material - de C12H19NO2▪C6H6O3S) ativo lação Manitol 30 partes 46,51 Enchedor 9 Celulose 30 partes 46,51 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 1,55 Aglutinant Celulose e Sílica 1 parte 1,55 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 1,55 Agente sódio desinte- grante Estearato de magnésio 0,5 parte 0,78 Agente lubrifi- cante Cápsula de gelatina 1 cápsula 1 cápsula —
[00154] As cápsulas do Composto 1 como preparadas no exemplo 3 foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 6. Tabela 6. Uniformidade das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + % DE RSD Formulação 4 6,25 2,2S 2,53 Formulação 5 6,34 2,18 Formulação 6 4,11 1,52 Formulação 7 5,48 2,45 Formulação 8 10,25 4,13 Formulação 9 12,34 4,28
[00155] A detecção de impureza foi realizada colocando as amostras descobertas sob uma condição de uma umidade e calor de 75 % RH e 40 °C para medir seu teor de impureza. Os resultados da detecção são mostrados na tabela 7. Tabela 7. A estabilidade de cápsulas do Composto 1 Nº Impureza total/% Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Formulação 4 0,054 0,153 0,284 0,573 Formulação 5 0,061 0,098 0,256 0,547 Formulação 6 0,057 0,061 0,201 0,372 Formulação 7 0,059 0,139 0,372 0,781
[00156] Os resultados mostram que os níveis de impureza de Formulações 4 a 7 foram altos depois de 30 dias. Exemplo 4: a preparação úmida de cápsulas do Composto 1
[00157] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as formulações na tabela 8 por um método de preparação como a seguir: (1) Submeter o Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submetendo manitol e celulose microcristalina a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) formular uma hidroxipropil celulose em uma solução de etanol aquosa a 40 % como um aglutinante; (3) adicionar Composto 1, manitol e celulose microcristalina em um granulador úmido, e adicionar o aglutinante em (2) nele para misturar por cisalhamento para preparar um material macio; (4) submeter o material macio a uma peneira para produzir partículas e, em seguida, realizar secagem estática; (5) submeter os materiais macios secos à granulação e, em seguida, adicioná-lo com croscarmelose de sódio e sílica em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (6) adicionar estearato de magnésio no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final; (7) selecionar um tipo adequado de cápsula e preencher a cápsula com os pós misturados. Tabela 8. a matéria-prima para cápsulas do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantidade Por Funções cento em peso (%) Formu- Composto 1 (em 1 parte 3,92 Material lação termos de ativo 10 C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 7 partes 27,45 Enchedor Celulose 14 partes 54,90 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 3,92 Aglutinante Celulose Sílica 1 parte 3,92 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 3,92 Agente sódio desintegrante Estearato de 0,5 parte 1,96 Agente magnésio lubrificante Cápsula de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula
[00158] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho,
de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 9. Tabela 9. Uniformidade de conteúdo das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + 2,2S % DE RSD Formulação 10 5,42 2,54
[00159] Conclusão: a composição como preparada tem um valor de A + 2,2S igual a ou menor do que 15, satisfazendo o requisito como descrito na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição para a uniformidade de conteúdo.
[00160] A cápsula do Composto 1 como preparada foi submetida a um teste de dissolução usando cromatografia líquida de alto desempenho, e os resultados são mostrados na tabela 10. Tabela 10. a dissolução da cápsula do Composto 1 Nº Taxa de dissolução depois de 15 mins (%) Formulação 10 92,5 Conclusão: a composição como preparada pode ser rapidamente dissolvida. Exemplo 5: a preparação úmida de cápsulas do Composto 1
[00161] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as formulações na tabela 11 por um método de preparação como a seguir:
(1) Submeter o Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submetendo manitol e celulose microcristalina a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) formular uma solução de etanol aquosa a 40 % como um solvente; (3) adicionar Composto 1, hidroxipropil metil celulose, manitol e celulose microcristalina em um granulador úmido, e adicionar o solvente em (2) nele para misturar por cisalhamento para preparar um material macio; (4) submeter o material macio a uma peneira para produzir partículas e, em seguida, realizar secagem dinâmica em um leito fluidizado; (5) submeter os materiais macios secos à granulação e, em seguida, adicioná-lo com croscarmelose de sódio e sílica em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (6) adicionar estearato de magnésio no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final; (7) selecionar um tipo adequado de cápsula e preencher a cápsula com os pós misturados.
Tabela 11. a matéria-prima para cápsulas do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantidade Por Funções cento em peso (%) Formu- Composto 1 (em 1 parte 3,92 Material lação termos de ativo 11 C12H19NO2▪C6H6O3S)
Manitol 7 partes 27,45 Enchedor Celulose 14 partes 54,90 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 3,92 Aglutinante Celulose Sílica 1 parte 3,92 Deslizante Croscarmelose de 1 parte 3,92 Agente sódio desintegrante Estearato de 0,5 parte 1,96 Agente magnésio lubrificante Cápsula de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula
[00162] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 12. Tabela 12. Uniformidade de conteúdo das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + % DE RSD 2,2S Formulação 11 6,41 1,78
[00163] Conclusão: a composição como preparada tem um valor de A + 2,2S igual a ou menor do que 15, satisfazendo o requisito como descrito na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição para a uniformidade de conteúdo.
[00164] A cápsula do Composto 1 como preparada foi submetida a um teste de dissolução usando cromatografia líquida de alto desempenho, e os resultados são mostrados na tabela 13. Tabela 13. a dissolução da cápsula do Composto 1 Nº Taxa de dissolução depois de 15 mins (%) Formulação 11 92,4
[00165] Conclusão: a composição como preparada pode ser rapidamente dissolvida.
[00166] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com a Tabela 14 pelo método como descrito no exemplo
5. As cápsulas como preparadas tinham uma uniformidade de conteúdo satisfazendo o requisito na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Tabela 14. a matéria-prima e composições para cápsulas do Composto 1 Nº Ativos Enchedor Enchedor Aglutinante Deslizante Desintegrante Lubrificante Invólucro 1 2 da cápsula Formu- 1 Manitol MCC HPC Sílica CMS1 parte Estearato Uma lação 12 parte 30 partes 30 partes 1 parte 1 parte de Cápsula magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma lação 13 parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de Cápsula magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMSS 1 parte Estearato Uma lação 14 parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de Cápsula magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 0,1 parte 1 parte de Cápsula lação 15 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 3 partes 1 parte de Cápsula lação 16 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPMC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 0,1 parte 1 parte de Cápsula lação 17 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPMC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 3 partes 1 parte de Cápsula lação 18 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC Povidona Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 0,1 parte 1 parte de Cápsula lação 19 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC Povidona Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 5 partes 1 parte de Cápsula lação 20 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 1 parte 5 partes de Cápsula lação 21 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Talco CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de Cápsula lação 22 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Talco CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 1 parte 5 partes de Cápsula lação 23 magnésio de 0,5 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de Cápsula lação 24 magnésio de 2份 gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de Cápsula lação 25 magnésio de 0,1 parte gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Ácido Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte esteárico Cápsula lação 26 2 partes de gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Ácido Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte esteárico Cápsula lação 27 0,1 parte de gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte SSF Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte 2 partes Cápsula lação 28 de gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte SSF Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte 0,1 parte Cápsula lação 29 de gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Behenato Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de glicerila Cápsula lação 30 2 partes de gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Behenato Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de glicerila Cápsula lação 31 0,1 parte de gelatina Formu- 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de lação 32 cápsula magnésio 0,5 parte de HPS vazia 1 Manitol7 MCC HPC Sílica CMS 1 parte Estearato Uma Formulação parte partes 14 partes 1 parte 1 parte de cápsula 33 magnésio 0,5 parte de
HPMC As abreviações na tabela acima: MCC: Celulose microcristalina HPC: Hidroxipropil celulose HPMC: Hidroxipropil metil celulose CMS: Croscarmelose de sódio HPS: Hidroxipropil amido Exemplo 6: Cápsulas do Composto 1
[00167] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as formulações na tabela 15 por um método de preparação como a seguir: (1) submeter um fármaco a granel do Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) adicionar o composto 1 e o enchedor em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (3) adicionar um agente lubrificante e outros aditivos no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final com a mistura em (2); (4) preencher uma cápsula com os pós misturados. Tabela 15. a matéria-prima e composições para cápsulas do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantidade Por Funções cento em peso (%) Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,52 — 34 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 17 partes 93,92 Enchedor Estearato de 0,1 parte 0,55 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,52 — 35 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Celulose 17 partes 93,92 Enchedor microcristalina 102 Estearato de 0,1 parte 0,55 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 1 parte 6,06 — 36 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 30,30 Enchedor Celulose 10 partes 62,11 Enchedor microcristalina 102 Estearato de 0,1 parte 0,62 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula
[00168] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 16. Tabela 16. Uniformidade de conteúdo das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + 2,2S de % de RSD de pó Formulação 34 18,9 cápsulas 9,64 misturados Formulação 35 21,4 12,5 Formulação 36 15,4 6,24 Conclusão: as formulações 34, 35 e 36 têm um valor de A + 2,2S maior do que 15, que não satisfaz o requisito como descrito na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição para a uniformidade de conteúdo. Exemplo 7: Cápsulas do Composto 1
[00169] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as formulações na tabela 17 por um método de preparação como a seguir: (1) submeter um fármaco a granel do Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) adicionar o composto 1 e o enchedor em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (3) adicionar um agente lubrificante e outros aditivos no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final com a mistura em (2); (4) preencher uma cápsula com os pós misturados.
Tabela 17. a matéria-prima e composições para cápsulas do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantidade Por cento Funções em peso (%) Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,85 — 37 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 29,24 Enchedor Celulose 10 partes 58,48 Enchedor microcristalina 102 Hidroxipropil 1 parte 5,85 Aglutinante celulose Estearato de 0,1 parte 0,58 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 cápsula — gelatina Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,85 — 38 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 29,24 Enchedor Celulose 5 partes 29,24 Enchedor microcristalina 102 Celulose 5 partes 29,24 Enchedor microcristalina 101 Hidroxipropil 1 parte 5,85 Aglutinante celulose Estearato de 0,1 parte 0,58 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 cápsula — gelatina
[00170] Teste de impureza: a amostra foi colocada sob uma condição de uma umidade de 75 % RH e 40 °C (descoberta) para seu teste de impureza. As variações de um teor de impureza total são mostradas na tabela 18. Tabela 18. Variações de um teor de impureza total em cápsulas do Composto 1
Amostra Nº Impureza total/% Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Formulação 37 0,051 0,065 0,148 0,342 Formulação 38 0,054 0,066 0,164 0,387
[00171] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 19. Tabela 19. Uniformidade de conteúdo das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + 2,2S de % de RSD de pós cápsulas misturados Formulação 37 10,5 5,44 Formulação 38 8,42 4,29
[00172] Pode ser observado a partir dos resultados acima que a compatibilidade do material ativo e excipientes foi melhorada. Exemplo 8: Cápsulas do Composto 1
[00173] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as formulações na tabela 20 por um método de preparação como a seguir: (1) submeter um fármaco a granel do Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) adicionar o composto 1 e o enchedor em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (3) adicionar um agente lubrificante e outros aditivos no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final com a mistura em (2); (4) preencher uma cápsula com os pós misturados.
Tabela 20. a matéria-prima e composições para cápsulas do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantidade Por Funções cento em peso (%) Formulação Composto 1 (em 1 parte 6,21 — 39 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 31,06 Enchedor Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 102 Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 103 Estearato de 0,1 parte 0,62 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 1 parte 6,21 — 40 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 31,06 Enchedor Celulose 5 parte 31,06 Enchedor microcristalina 102 Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 112 Estearato de 0,1 parte 0,62 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 1 parte 6,21 —
41 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 31,06 Enchedor Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 102 Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 14 Estearato de 0,1 parte 0,62 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 1 parte 6,21 — 42 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Manitol 5 partes 31,06 Enchedor Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 102 Celulose 5 partes 31,06 Enchedor microcristalina 12 Estearato de 0,1 parte 0,62 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 8 partes 44,2 — 43 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Celulose 7,6 partes 41,99 Enchedor microcristalina 102 Celulose 0,6 parte 3,31 Enchedor microcristalina 12 Manitol 1,8 partes 9,94 Enchedor Estearato de 0,1 parte 0,55 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula — gelatina Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,85 — 44 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S)
Celulose 3 partes 17,54 Enchedor microcristalina 102 Celulose 10 partes 58,48 Enchedor microcristalina 12 Manitol 3 partes 17,54 Enchedor Estearato de 0,1 parte 0,58 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula — gelatina Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,26 — 45 termos de C12H19NO2▪C6H6O3S) Celulose 13 partes 68,42 Enchedor microcristalina 102 Celulose 1 parte 5,26 Enchedor microcristalina 12 Manitol 3 parte 15,79 Enchedor Estearato de 1 parte 5,26 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula — gelatina
[00174] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 21. Tabela 21. Uniformidade de conteúdo das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + 2,2S de % de RSD de cápsulas pós Formulação 39 15,3 8,47 misturados Formulação 40 11,4 7,58 Formulação 41 10,7 7,4
Formulação 42 8,5 5,18 Formulação 43 4,67 1,21 Formulação 44 6,27 2,87 Formulação 45 7,24 0,97
[00175] Conclusão: a formulação 39 tem um valor de A + 2,2S maior do que 15, que não satisfaz o requisito como descrito na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição para a uniformidade de conteúdo. As formulações 42, 43, 44 e 45 foram melhoradas na uniformidade de conteúdo. Exemplo 9: a preparação de formulações de cápsula de especificação de 5 mg e 20 mg de um material ativo (em termos de base livre do Composto 1)
[00176] As cápsulas do Composto 1 foram preparadas de acordo com as formulações na tabela 22 por um método de preparação como a seguir: (1) submeter um fármaco a granel do Composto 1 a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (2) adicionar o composto 1 e o enchedor em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (3) adicionar um agente lubrificante no misturador de movimento multidirecional para uma mistura final com a mistura em (2); (4) preencher uma cápsula com os pós misturados. Tabela 22. as composições para cápsulas do Composto 1
Nº Matéria-prima Quantidade Por Funções cento em peso (%) Formulação Composto 1 (em 1 parte Material 5,52 46 (5 mg) termos de ativo C12H19NO2▪C6H6O3S) Celulose 13 partes 71,82 Enchedor microcristalina 102 Celulose 1 parte 5,52 Enchedor microcristalina 12 Manitol 3 partes 16,57 Enchedor Estearato de 0,1 parte 0,55 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 1 parte 5,52 Material 47 termos de ativo (5 mg) C12H19NO2▪C6H6O3S) Celulose 11 partes 60,77 Enchedor microcristalina 102 Celulose 1 parte 5,52 Enchedor microcristalina 12 Manitol 5 partes 27,62 Enchedor Estearato de 0,1 parte 0,55 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula Formulação Composto 1 (em 4 partes 20,41 Material 48 termos de ativo (20 mg) C12H19NO2▪C6H6O3S) Celulose 11 partes 56,12 Enchedor microcristalina 102 Celulose 1,5 partes 7,65 Enchedor microcristalina 12 Manitol 3 partes 15,31 Enchedor Estearato de 0,1 parte 0,51 Agente magnésio lubrificante Cápsula vazia de 1 cápsula 1 — gelatina cápsula
[00177] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram avaliadas por cromatografia líquida de alto desempenho, de acordo com a Regra Geral 0941 “um método de teste para uniformidade de conteúdo” na Farmacopeia Chinesa, 2015 edição. Os resultados são mostrados na tabela 23. Tabela 23. Uniformidade de conteúdo das cápsulas do Composto 1 Nº Valor de A + 2,2S % DE RSD Formulação 46 3,52 1,09 Formulação 47 3,21 0,86 Formulação 48 3,18 0,94
[00178] Pode ser observado a partir dos resultados de teste que as formulações 46 a 48 foram melhoradas na uniformidade de conteúdo.
[00179] As cápsulas do Composto 1 como preparadas foram também submetidas a um teste de dissolução por cromatografia líquida de alto desempenho, e os resultados de teste são mostrados na tabela 24. Tabela 24. Dissolução de cápsulas do Composto 1 Nº Taxa de dissolução % Mês 0 3 min. 5 min. 10 min. 15 min. 20 min. 30 min. Formulação 66,24 91,21 99,81 100,03 101,08 101,15 46 Formulação 64,69 90,69 99,65 101,21 102,17 102,89 47 Formulação 71,30 90,29 96,46 98,30 98,98 99,06 48
[00180] Pode ser observado a partir dos resultados de teste que as composições como preparadas podem todas ser dissolvidas rapidamente. Exemplo 10: Estudo de estabilidade
[00181] Objetivos: realizar estudo na estabilidade para formulações 47 e 48.
[00182] Método: as cápsulas de formulações 47 e 48 foram embaladas por uma folha de alumínio e uma placa de compósito sólido de cloreto de polivinil/polietileno/cloreto de polivinilideno para medicamento, colocadas descobertas sob as condições de 75 % RH e 40 °C durante 1 mês e, em seguida, medidas para seu teor de impureza, teor de material ativo (igual a uma razão do teor de material ativo como testado para o teor de material ativo como marcado, usando um teor marcado como referência) e velocidade de dissolução. O resultado é mostrado na tabelas 25 a 27. Tabela 25. Variações no teor de impureza total Nº Teor de impureza total(%) 1 mês 3 meses 6 meses Formulação 0,121 0,153 0,237 47 Formulação 0,117 0,136 0,197 48 Tabela 26. Variações no teor Nº Teor, %（comparado ao teor marcado） 1 mês 3 meses 6 meses Formulação 100,57 100,16 99,98 47 Formulação 100,86 100,06 100,05 48
Tabela 27. Dissolução Nº Taxa de dissolução depois de 15 min. (%) 1 mês 3 meses 6 meses Formulação 99,74 99,12 98,31 47 Formulação 98,28 98,21 98,09 48 Exemplo 11:Comprimidos do Composto 1 com várias especificações
[00183] Os comprimidos do Composto 1 com várias especificações (em termos de base livre do Composto 1) são preparados de acordo com a composição na tabela 28. Tabela 28. a composição de comprimidos do Composto 1 Nº Matéria-prima Quantid Funções ade (mg) Formulação Composto 1 (em termos de 26,34 — 49 C12H19NO2▪C6H6O3S) (15 mg) Manitol 42,31 Enchedor Celulose microcristalina 126,91 Enchedor Hidroxipropil metil celulose 15,00 Aglutinante Croscarmelose de sódio 20,00 Agente desintegrante Estearato de magnésio 2,00 Agente lubrificante Formulação Composto 1 (em termos de 52,68 — 50 C12H19NO2▪C6H6O3S) (30 mg) Manitol 42,31 Enchedor Celulose microcristalina 126,91 Enchedor Hidroxipropil metil celulose 15,00 Aglutinante Croscarmelose de sódio 20,00 Agente desintegrante
Estearato de magnésio 2,00 Agente lubrificante Formulação Composto 1 (em termos de 105,36 — 51 C12H19NO2▪C6H6O3S) (60 mg) Manitol 42,31 Enchedor Celulose microcristalina 126,91 Enchedor Hidroxipropil metil celulose 15,00 Aglutinante Croscarmelose de sódio 20,00 Agente desintegrante Estearato de magnésio 2,00 Agente lubrificante Formulação Composto 1 (em termos de 8,78 Material ativo 52 C12H19NO2▪C6H6O3S) (5 mg) Celulose microcristalina 102 114,14 Enchedor Celulose microcristalina 12 8,78 Enchedor Manitol 26,34 Enchedor Estearato de magnésio 0,88 Agente lubrificante Formulação Composto 1 (em termos de 8,78 Material ativo 53 C12H19NO2▪C6H6O3S) (5 mg) Celulose microcristalina 102 96,58 Enchedor Celulose microcristalina 12 8,78 Enchedor Manitol 43,9 Enchedor Estearato de magnésio 0,88 Agente lubrificante Formulação Composto 1 (em termos de 35,12 Material ativo 54 C12H19NO2▪C6H6O3S) (20 mg) Celulose microcristalina 102 96,58 Enchedor Celulose microcristalina 12 13,17 Enchedor Manitol 26,34 Enchedor Estearato de magnésio 0,88 Agente lubrificante
[00184] O método de preparação é como a seguir: (1) submeter um fármaco ativo do Composto 1 a uma peneira de malha 100, e submeter o enchedor e agente desintegrante a uma peneira de malha 60 para o uso; (2) adicionar o fármaco ativo do Composto 1, o enchedor e o agente desintegrante em um granulador úmido de alta velocidade para mistura uniforme; (3) adicionar uma quantidade prescrita de uma solução de hidroxipropil metil celulose como um aglutinante para preparar um material macio; (4) submeter o material macio a uma peneira de malha 20 para produzir partículas; (5) submeter as partículas como produzidas à secagem dinâmica em um leito fluidizado para ajustar o teor de umidade para ser menos do que 2 %; (6) submeter as partículas secas a uma peneira de malha 24 para granular; (7) adicionar os grânulos com uma quantidade prescrita de estearato de magnésio em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; e (8) moldagem por pressão os pós misturados finais com um molde tendo um tamanho adequado de comprimidos. Exemplo 12:o teste de estabilidade
[00185] Os comprimidos nas formulações 49 a 54 foram colocados descobertos sob as condições de uma temperatura de 40 °C ± 2 °C, e uma umidade relativa de 75 % ± 5 %, respectivamente. Em seguida, eles foram testados em dia 7, dia 14 e dia 30 para os materiais relevantes. Os resultados dos de teste são mostrados na tabela 29.
Tabela 29. resultados de teste de materiais relevantes Exemplos Números de impurezas Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Formulação 49 4 5 5 8 Formulação 50 5 5 5 8 Formulação 51 5 5 5 8 Formulação 52 3 4 4 5 Formulação 53 3 4 4 4 Formulação 54 3 4 5 6 Exemplos Teor de impureza total (%) Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Formulação 49 0,037 0,056 0,060 0,085 Formulação 50 0,061 0,066 0,097 0,120 Formulação 51 0,054 0,055 0,064 0,173 Formulação 52 0,039 0,048 0,051 0,073 Formulação 53 0,036 0,048 0,054 0,087 Formulação 54 0,040 0,052 0,060 0,085 Conclusão: pode ser observado a partir dos resultados de teste que o aumento de impurezas das formulações 49 ~ 54 não é significativo e as formulações são relativamente estáveis. Exemplo 13: a preparação de comprimidos pelo método de uma etapa
[00186] As formulações 49 a 2, 50 a 2 e 51 a 2 foram respectivamente produzidas usando um processo de pulverização superior em um leito fluidizado, de acordo com as composições das formulações 49, 50 e 51.
[00187] O método para preparar comprimidos pelo método de uma etapa é como a seguir: (1) submeter um fármaco ativo do Composto 1 a uma peneira de malha 100, e submeter o enchedor e agente desintegrante a uma peneira de malha 60 para o uso; (2) adicionar o fármaco ativo do Composto 1, o enchedor e o agente desintegrante em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (3) adicionar o pó misturado a um leito fluidizado, bombear uma solução de hidroxipropil metil celulose no leito fluidizado com uma bomba peristáltica, e produzir partículas por pulverização superior, em que a temperatura de entrada é ajustada para 60 °C a 65 °C, a temperatura de material é controlada para 30 °C a 35 °C, a taxa de alimentação de ar é ajustada para 140 m3/h a 180 m3/h, e a bomba peristáltica é controlada para 20 rpm a 80 rpm; (4) submeter as partículas secas a uma peneira de malha 24 para granular; (5) adicionar os grânulos com estearato de magnésio em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; e moldagem por pressão os pós misturados finais com um molde tendo um tamanho adequado de comprimidos.
[00188] Os comprimidos nas formulações 49 a 2, 50 a 2 e 51 a 2 foram colocados descobertos sob as condições de uma temperatura de 40 °C ± 2 °C, e uma umidade relativa de 75
% ± 5 %, respectivamente. Em seguida, eles foram testados em dia 7, dia 14 e dia 30 para os materiais relevantes. O resultados dos de teste são mostrados na tabela 30. Tabela 30. resultados de teste de materiais relevantes Nº Números de impurezas Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Formulação 49 - 2 4 5 5 8 Formulação 50 - 2 5 5 5 8 Formulação 51 - 2 5 5 5 8 Nº Teor de impureza total (%) Dia 0 Dia 7 Dia 14 Dia 30 Formulação 49 - 2 0,036 0,055 0,060 0,084 Formulação 50 - 2 0,060 0,064 0,095 0,120 Formulação 51 - 2 0,053 0,054 0,064 0,172 Conclusão: pode ser observado a partir dos resultados de teste que o aumento de impurezas das formulações 54 - 2, 56 - 2 e 62 - 2 não é significativo e os comprimidos são relativamente estáveis. Enquanto isso, em comparação com os comprimidos obtidos por um processo de granulação úmida de alta eficiência, o teor de impurezas não tem diferença óbvia. Exemplo 14: Bioensaio
1. Teste sobre a capacidade de ligação competitiva de compostos à proteína Cavα2δ do canal de íon de cálcio
[00189] Um tecido de córtex cerebral de rato foi colocado em uma sacarose 0,32 M gelada/ácido Tris-acético 5 mM (pH 7,4) tendo um volume de 10 dobrado e submetido a uma centrifugação de gradiente de densidade de sacarose para preparar a membrana plasmática sináptica, que foi armazenada em um tampão de ácido tris-acético (pH 7,4), e ressuspenso em um tampão HEPES 10 mM (pH 7,4) antes do uso. O composto de teste foi dissolvido em DMSO a 1 % e diluído para uma concentração de gradiente (1 nM a 1000 nM), adicionado à suspensão de membrana plasmática sináptica (tendo cerca de 0,05 a 0,1 mg de proteína no total) com 20 nM [3H] gabapentina e incubado a 25 °C durante 30 minutos. No final da reação, o sistema foi filtrado a vácuo em membranas Whatman GFB, que foram lavadas três vezes com 5 mL de cloreto de sódio 100 mM gelado. A radioatividade das membranas foi medida por um contador de cintilação líquida. A ligação não específica foi fechada com gabapentina 100 mM. A taxa de inibição do composto na ligação de gabapentina radiomarcada à membrana plasmática sináptica foi calculada e o IC50 do composto também foi calculado. IC50 para o Composto 1 é 3,96 nM. O Composto 1 tem uma boa capacidade de ligação competitiva à proteína Cavα2δ do canal de íon cálcio.
2. modelos animais de ligação do nervo espinhal L5-L6 (SNL)
[00190] Ratos SD machos de seis a sete semanas de idade (de Charles River) foram anestesiados com 5 % de isoflurano em ambiente cirúrgico para animais. Os animais anestesiados foram colocados em decúbito ventral, com incisão na 5ª vértebra lombar. A pele foi aberta para expor os músculos paravertebrais esquerdos, e os nervos espinhais L5 e L6 foram expostos por laceração camada por camada. Fios cirúrgicos 4 a 0 foram usados para ligar as extremidades distais dos gânglios da raiz dorsal de L5 e L6. Os músculos e a pele foram suturados camada por camada, e os animais foram deixados recuperados por uma semana.
[00191] Após a recuperação, os animais modelo foram testados para dor de contato usando um fio Von Frey (DanMic Global, EUA). O método “cima-baixo” foi usado para medir a força do animal com resposta de retração da perna de 50 % (g; PWT DE 50 %). Primeiro, os animais foram agrupados com um PWT de 50 % de 1 a 5 g. Antes da administração, os animais foram testados quanto ao valor de base, seguido pela administração oral de diferentes compostos (formulados com 5 % de carboximetilcelulose de sódio). Os animais foram testados quanto às respostas à dor em tempos diferentes para a faixa de teste de 1,0 g a 15 g. Os resultados do teste são mostrados na Figura 1. Conclusão: Os compostos de acordo com a presente invenção podem inibir significativamente a hipersensibilidade à dor mecânica causada pela ligadura do nervo espinhal em ratos.
3. Modelo de sensibilização de nocicepção induzida por CCI de rato
[00192] Ratos SD de 160 a 180 g foram adquiridos de Charles River (Pequim) com um número de licença de sCXK (Pequim)-2012-001 e um número de qualificação de
11400700254251.
[00193] A cirurgia foi realizada para estabelecer o modelo de CCI da seguinte maneira: os animais foram primeiro anestesiados, depois o nervo ciático posterior esquerdo foi exposto. Um cateter PE-90 de 2 mm de comprimento foi aplicado no local médio do nervo ciático. Finalmente, o músculo e a pele foram suturados. A adaptação do membro posterior esquerdo do animal a 15 g foi realizada a partir do dia 10 após a cirurgia, três vezes por semana.
[00194] O teste inicial foi realizado 17 dias após a cirurgia (começando com 2 g no momento do teste, com um limite superior de 8 g e um limite inferior de 1 g que é o ponto -24 h), com um limiar de dor de 1 a 4g como um agrupamento critério. O agrupamento foi feito de acordo com os resultados do teste de linha de base, com 10 animais por grupo. Os animais do grupo jejuaram, mas receberam água durante a noite. No segundo dia, os valores da dor mecânica foram testados 2 h, 4 h e 6 h após a administração oral/intragástrica. O teste foi iniciado com 8 g, com limite superior de 15 g e limite inferior de 1 g.
[00195] Os dados foram processados de acordo com a equação (1) para calcular o valor de PWT de 50 %, onde Xf é o valor logarítmico das fibras de teste finais utilizadas no teste, k é um valor de tabela (Chaplan et al., 1994), e δ é a diferença média (aqui 0,224). PWT 50 %(g) = (10[Xf+kδ])/10000 [equação (1)]
[00196] Os dados foram expressos na forma de média ± desvio padrão (X ± s) e foram analisados estatisticamente usando ANOVA de uma via e teste t de Dunnett (Graphpad prisma 6,01).
[00197] Os resultados experimentais são mostrados nas Figuras 2 e 3, que mostram que o limiar de dor mecânica de ratos SD moldados com CCI foi significativamente aumentado após administração oral única do Composto 1 e pregabalina. O Composto 1 tem uma dose eficaz de 3 mg/kg, que é superior à pregabalina com uma dose eficaz de 10 mg/kg.
[00198] Embora modalidades específicas da invenção tenham sido descritas, aquelas pessoas versadas na técnica devem reconhecer que uma variedade de mudanças e modificações podem ser feitas à invenção sem se afastar do escopo ou do espírito da invenção. Assim, a presente invenção se destina a cobrir todas as alterações e modificações que caem dentro do escopo definido nas reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica compreendendo: (i) um material ativo tendo uma estrutura como representada pela fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade de 1 % a 45 % em peso; (ii) opcionalmente um ou mais enchedores em uma quantidade de 50 % a 95 % em peso; e (iii) opcionalmente um ou mais agentes lubrificantes em uma quantidade de 0,1 % a 5,5 % em peso; em que a soma das porcentagens em peso de todos os componentes é 100 %; em que a estrutura da fórmula (I) é como a seguir.
H NH2 CO2H
H (I)
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que a estrutura da fórmula (I) é como a seguir. H NH2 CO2H
H
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura como a seguir.
· H NH2 CO2H SO3H
H
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o material ativo está incluído em uma quantidade de 1 % a 25 % em peso, preferencialmente 5 % a 21 % em peso.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o enchedor é um ou mais selecionados a partir de manitol e celulose microcristalina.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, em que o enchedor é selecionado a partir de uma combinação de manitol e celulose microcristalina com um teor de manitol de 9 % a 35 % em peso, preferencialmente 15 % a 28 % em peso.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, em que a celulose microcristalina compreende celulose microcristalina A e celulose microcristalina B, preferencialmente celulose microcristalina 102 e celulose microcristalina 12.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, em que a celulose microcristalina A está incluída em uma quantidade de 3 % a 58 % em peso, preferencialmente 5 % a 8 % em peso, e a celulose microcristalina B está incluída em uma quantidade de 17 % a 72 % em peso, preferencialmente 56 % a 72 % em peso.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, em que o agente lubrificante é um ou mais selecionados a partir de ácido esteárico, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e behenato de glicerila, preferencialmente estearato de magnésio.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 9, em que o agente lubrificante está incluído em uma quantidade de 0,5 % a 2 % em peso, preferencialmente 0,5 % a 0,6 % em peso.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, que ainda compreende, opcionalmente, um ou mais ligantes que são selecionados a partir de hidroxipropil celulose ou povidona .
12. Composição, de acordo com a reivindicação 1, que ainda compreende, opcionalmente, um ou mais agentes desintegrantes que são selecionados a partir de croscarmelose de sódio e carboximetil amido de sódio.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, que ainda compreende, opcionalmente, um ou mais deslizantes que são selecionados a partir de sílica ou talco.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, que está em uma forma de cápsula ou comprimido.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, compreendendo: (i) um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I), como um material ativo, que está incluído em uma quantidade de 5 % a 21 % em peso; (ii) um enchedor compreendendo manitol, celulose microcristalina A e celulose microcristalina B, em que manitol está incluído em uma quantidade de 15 % a 28 % em peso, a celulose microcristalina A está incluída em uma quantidade de 5 % a 8 % em peso, e a celulose microcristalina B está incluída em uma quantidade de 56 % a 61 % em peso; e (iii) estearato de magnésio que está incluído em uma quantidade de 0,5 % a 0,6 % em peso; em que a porcentagem total de todos os componentes é 100 %; e em que o sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I) tem uma estrutura como a seguir. NH2
H O CO2H OH
S
O
H
H H
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, que ainda compreende um deslizante selecionado a partir de sílica ou talco.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 15, que ainda compreende um aglutinante selecionado a partir de hidroxipropil celulose.
18. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que o material ativo está presente, em termos de uma base livre do mesmo, em uma quantidade de 1 a 100 mg, preferencialmente em uma quantidade de 5 a 20 mg.
19. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que o material ativo está presente, em termos de uma base livre do mesmo, em uma quantidade de 5 ou 20 mg.
20. Método para preparar a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: (i) submeter os materiais ativos a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (ii) adicionar a substância ativa peneirada e enchedor em um misturador de movimento multidirecional para ser misturado uniformemente; (iii) adicionar um agente lubrificante no misturador de movimento multidirecional para misturar com a mistura obtida em (ii); e (iv) preencher uma cápsula com a mistura obtida em (iii).
21. Método para preparar a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: (i) submeter os materiais ativos a uma peneira de malha 60, e submeter o enchedor a uma peneira de malha 40 para o uso; (ii) preparar uma solução de etanol aquosa a 40 % como um solvente; (iii) adicionar a substância ativa peneirada e enchedor com um aglutinante em um granulador úmido, e adicionar o solvente preparado em (ii) para misturar por cisalhamento para preparar um material macio; (iv) submeter o material macio a triagem para produzir partículas, e realizar secagem estática ou secagem dinâmica em leito fluidizado; (v) granular o material macio seco e, em seguida,
adicioná-lo com um deslizante e um agente desintegrante em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (vi) adicionar um agente lubrificante no misturador de movimento multidirecional para misturar; e (vii) preencher uma cápsula com a mistura obtida em (vi); ou alternativamente, as etapas (ii) e (iii) podem ser substituídas por: (ii-1) formular um aglutinante e uma solução de etanol aquosa a 40 % em uma solução aglutinante; (iii-1) adicionar o material ativo e enchedor em um granulador úmido, e adicionar a solução aglutinante preparada em (ii-1) para misturar por cisalhamento para preparar um material macio.
22. Método para preparar a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, compreendendo: (i) submeter os materiais ativos a uma peneira de malha 100, e submeter um enchedor e um agente desintegrante a uma peneira de malha 60; (ii) adicionar o material ativo peneirado, enchedor e agente desintegrante em um granulador úmido de alta velocidade para mistura uniforme; (iii) adicionar um solvente aglutinante no pó misturado como obtido em (ii) para preparar um material macio; (iv) submeter o material macio a uma peneira de malha
20 para produzir partículas, em seguida, realizar secagem estática ou secagem dinâmica em leito fluidizado para ajustar o teor de umidade para ser menos do que 2 %; (v) submeter as partículas secas a uma peneira de malha 24 para granular, adicionar os grânulos com um agente lubrificante em um misturador de movimento multidirecional para mistura uniforme; (vi) moldagem por pressão da mistura como obtida na etapa (v) em comprimidos. alternativamente, as etapas (iii) e (iv) podem ser substituídas por: (iii-1) adicionar o pó misturado como obtido na etapa (ii) a um leito fluidizado, bombear a solução aglutinante no leito fluidizado com uma bomba peristáltica, e produzir partículas por pulverização superior.
23. Método para o tratamento e/ou prevenção dor, compreendendo administrar uma dose eficaz de um composto da fórmula (I), em que a dose eficaz é 1 a 100 mg, preferencialmente 5 a 20 mg.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, em que a dor inclui: neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, enxaqueca, dor associada a osteoartrite ou reumatismo articular, dor lombar, ciática, dor dentária, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada a AIDS, neuralgia associada ao câncer ou dor não neuropática, cefaleia do tipo tensional aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia; preferencialmente neuralgia pós-herpética, dor causada por neuropatia diabética ou fibromialgia.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, em que a via de administração é administração oral.
26. Uso da composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17 na preparação de uma medicação para tratar e/ou evitar dor.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, em que a dor inclui: neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, enxaqueca, dor associada a osteoartrite ou reumatismo articular, dor lombar, ciática, dor dentária, dor causada por queimaduras, dor causada por neuropatia diabética, dor causada por neuropatia induzida por quimioterapia, neuralgia associada ao HIV, neuralgia associada a AIDS, neuralgia associada ao câncer ou dor não neuropática, cefaleia do tipo tensional aguda ou crônica, dor pós-operatória ou fibromialgia; preferencialmente neuralgia pós-herpética, dor causada por neuropatia diabética ou fibromialgia.
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