WO2022124946A1 - Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение - Google Patents

Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
WO2022124946A1
WO2022124946A1 PCT/RU2021/050427 RU2021050427W WO2022124946A1 WO 2022124946 A1 WO2022124946 A1 WO 2022124946A1 RU 2021050427 W RU2021050427 W RU 2021050427W WO 2022124946 A1 WO2022124946 A1 WO 2022124946A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
aminopyridine
multiple sclerosis
patient
walking
disorders
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/050427
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Антон Петрович ПЕРЕВЕРЗЕВ
Мария Викторовна ПОРОХНЯ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2020140804A external-priority patent/RU2020140804A/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of WO2022124946A1 publication Critical patent/WO2022124946A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • G—PHYSICS
    • G03—PHOTOGRAPHY; CINEMATOGRAPHY; ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ELECTROGRAPHY; HOLOGRAPHY
    • G03B—APPARATUS OR ARRANGEMENTS FOR TAKING PHOTOGRAPHS OR FOR PROJECTING OR VIEWING THEM; APPARATUS OR ARRANGEMENTS EMPLOYING ANALOGOUS TECHNIQUES USING WAVES OTHER THAN OPTICAL WAVES; ACCESSORIES THEREFOR
    • G03B42/00—Obtaining records using waves other than optical waves; Visualisation of such records by using optical means
    • G03B42/02—Obtaining records using waves other than optical waves; Visualisation of such records by using optical means using X-rays

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology and chemical-pharmaceutical industry, namely, to new polymorphic forms and an amorphous phase of 4-aminopyridine, and including their active pharmaceutical substance, pharmaceutical composition and dosage form, which can be used for the symptomatic treatment of walking disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • MS Multiple sclerosis
  • CNS central nervous system
  • the clinical symptoms of multiple sclerosis mainly include movement disorders, including progressive difficulty walking, lack of physical coordination, fatigue, dizziness, visual and memory disturbances, and heat sensitivity.
  • the direct cause of functional disorders in multiple sclerosis is the blockade of axon conduction against the background of foci of demyelination, which in turn are mediated by an autoimmune process of uncertain etiology. As the disease progresses, the axons themselves may gradually be destroyed, resulting in a secondary loss of neurons in the CNS.
  • MS pathological process in MS can unpredictably fade and reactivate
  • some typical variants of its course are distinguished: relapsing-remitting course, primary and secondary progressive MS, progressive MS with exacerbations.
  • movement disorders such as muscle weakness of varying severity, monoparesis, paraparesis, hemiparesis, tetraparesis, lesions of the pyramidal tract, pyramidal-cerebellar syndrome, etc.
  • gait disturbance including including reduced walking speed
  • a therapeutic strategy for the treatment of MS based on the pathophysiology of demyelinated axons is potassium channel blockade.
  • One of the representatives of potassium channel blockers on the surface of nerve cells is 4-aminopyridine (4-AR), which is also known as fampridine or dalfampridine.
  • the structure of a certain chemical composition as a result of any physical and chemical influence can greatly change its properties. For the most part, this is due to a change in the crystal structure or distortion of this structure under the influence of external forces or internal stresses.
  • Some pharmaceutically active substances may form more than one type of crystal structures. Such substances have an identical structural formula, but are characterized by different molecular forms (polymorphs). In addition, the pharmaceutically active substance may be in an amorphous phase.
  • the amorphous state of a substance differs from the crystalline state by the lack of order in the mutual arrangement of atoms or molecules in the substance, which is repeated at infinitely large distances (long-range order of the mutual arrangement of molecules), intermolecular distance and higher internal energy.
  • Powder X-ray diffractometry makes it possible to identify even small changes in the state of the atomic lattice of a crystal that are not detected by other methods.
  • X-ray diffraction of polycrystalline samples makes it possible to determine the state of a solid body (crystalline, its various forms, amorphous, or combinations thereof). The importance of structural studies is very great. Determining the relationship between the atomic structure and the properties of a substance makes it possible to establish rational control over technological processes, reveal the reasons for changing these properties under the influence of one or another factor, makes it possible to more consciously control the technological process of creating pharmaceutical substances and change it in the right direction.
  • X-ray phase analysis is based on the following principles: the powder diffraction pattern (the position of the characteristic peaks of the X-ray diffraction pattern) is an individual characteristic of the substance phase;
  • each crystalline phase always gives the same diffraction spectrum, which is inherent only in this crystalline phase (polymorphic form of a substance);
  • X-ray diffraction patterns of crystalline substances show separate, sharply expressed narrow lines (clear peaks), while amorphous ones show a wide blurred maximum (halo).
  • Different crystalline and amorphous forms of a particular active substance may have different properties such as dissolution profile, melting point, stability, hygroscopicity, particle shape, density, bioavailability, electrification, compressibility, flowability, etc. These properties are carefully analyzed and taken into account in the manufacture of medicines.
  • strong electrification and low compressibility do not make it possible to obtain a dosage form such as a tablet.
  • Medicinal compounds must be able to dissolve well and be stored for long periods of time without showing significant changes in physicochemical properties, for example, not watering, which can lead both to a change in the chemical composition of the drug, and to loosening and scattering of the dosage form, for example , tablets.
  • 4-aminopyridine can exist in the form of eight polymorphic forms I-VIII, characterized by powder X-ray patterns, having diffraction peaks of peaks at values of 29, which for polymorphic form 1 are 18.940°, 20.040°, 24.381°, 29.601°. for the polymorphic form 1120.101°, 21.380°, 24.361°, 29.260°, 30.140°, 33.039°. for polymorph form III 18.980°, 24.321°, 38.619°. for polymorphic form IV 20.020°, 20.119°, 24.259°, 24.419°, 29.200°.
  • polymorphic form V 14.160°, 18.979°, 19.980°, 21.340°, 24.361°, 29.259°. for polymorph form VI 20.179°, 24.440°, 29.300°. for polymorphic form VII 20.019°, 24.319°, 29.120°. for polymorphic form VIII 20.060°, 24.401°, 29.280°.
  • fampridine polymorphs I-VIII are used in the preparation of formulations for the treatment of multiple sclerosis.
  • the solution described in the source [5] can be considered, from which the crystalline compound fampridine is known, characterized by powder X-ray diffraction diffraction maxima of peaks at values of 29, constituting: 20.0°, 20.1°, 21 .4°, 24.3°, 24.4°, 29.2°, 29.3°, 33.1° ⁇ 0.2° [5].
  • the objective of this invention is to minimize the amount of impurities in the substance of fampridine.
  • the inventors unexpectedly found that the obtained polymorphs and the amorphous phase of 4-aminopyridine, previously unknown in the prior art, have reduced hygroscopicity and increased storage stability, and the active pharmaceutical substance containing these new polymorphs of 4-aminopyridine has improved compressibility with good indicators flow without noticeable electrostatic phenomena, while maintaining its therapeutic efficacy.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is achieved by obtaining new polymorphic forms and an amorphous phase of 4-aminopyridine, characterized by powder X-ray diffraction patterns with peak diffraction maxima at values of 29 ( ⁇ 0.2°), constituting: polymorphic form type 1 - 17.5 °, 21.7°, 24.9°; polymorphic form of type 2 - 25.5°, 27.3°, 28.5°; the amorphous phase is characterized by the presence of a blurred maximum, where in a number of measurements, against the background of the mentioned blurred maximum, the maxima of more distinct peaks can differ at values of 29 ( ⁇ 0.2°), which are: 16.5°, 22.5°, 34.5°.
  • the following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.
  • gait in the context of the present invention is a combination of individual characteristics that determines the manner of walking (walking) of a single person.
  • excipient in the context of the present invention characterizes substances of inorganic or organic origin used in the manufacturing process, the manufacture of drugs to give them the necessary physical and chemical properties.
  • “Pharmaceutical composition” in the context of the present invention means a composition comprising a new polymorphic form or amorphous phase of 4-aminopyridine and at least one of the excipients used in the art, where "excipient” in the context of the present invention is selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible carriers, adjuvants such as solvents, diluents, preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, antibacterial agents, fungicides, lubricants, regulators prolonged delivery, the choice and ratio of which depends on their nature, method of administration of the composition and dosage.
  • adjuvants such as solvents, diluents, preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners,
  • Protection against the action of microorganisms can be provided using a variety of antibacterial and antifungal agents, such as benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, chlorobutanol, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts and the like.
  • the pharmaceutical composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like.
  • Prolonged action of the composition can be achieved using agents that delay the absorption of the active principle, such as, for example, hydrophilic polymeric release retardants, for example, cellulose derivatives, in particular hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene oxide, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, alginates, carbomers, hydrophobic release retarders, such as glyceryl behenate, aluminum monostearate.
  • hydrophilic polymeric release retardants for example, cellulose derivatives, in particular hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene oxide, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, alginates, carbomers, hydrophobic release retarders, such as glyceryl behenate, aluminum monostearate.
  • suitable carriers, solvents and diluents are water, ethanol, polyalcohols, buffer solutions, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as, for example, olive oil) and injectable organic esters (such as, for example
  • fillers are lactose, milk sugar, microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and polyethylene glycol.
  • sliding agents are colloidal silicon dioxide, starch, talc and the like.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, pellets, dragees, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous , intramuscular, intravenous, rectal, intranasal or intraocular forms of administration.
  • pharmaceutically acceptable in the context of the present invention means that the substance or composition to which this term is applied must be chemically and/or toxicologically compatible with other ingredients that make up the preparation, and safe for the person who treat (relieve symptoms) with the substance or composition.
  • “Pharmaceutical salt” in the context of the present invention means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds. In particular, base salts can be prepared specifically, starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valerates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like [6].
  • Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • organic bases from which salts of the declared acids can be obtained amines and amino acids are selected that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for medical use.
  • Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, and the like.
  • tetra alkyl ammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium, and the like, can be used for salt formation.
  • amino acids the basic amino acids lysine, ornithine and arginine can be used.
  • drug in the context of the present invention means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished dosage forms, intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception and other things.
  • drug in solid form in this context characterizes pharmaceutical compositions and drugs of solid, dense or viscous consistency, while the particles actively interact with each other.
  • active pharmaceutical ingredient in the context of the present invention means a synthesis product containing any substance or mixture of substances of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, intended for the production of medicines, which in the process of manufacturing a medicine ( drug) becomes the active ingredient of that drug.
  • Such products are intended to exhibit pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, treatment, symptomatic relief or prevention of disease, or to affect the structure or function of the body [7].
  • the term "effective amount” in the context of the present invention refers to the amount of a pharmaceutical composition or drug that, when administered to a subject for the treatment of a disease or at least one of the clinical symptoms of the disease or disorder, is sufficient to effect such treatment on the disease, disorder or symptom.
  • the "effective amount” may vary depending on the form the substance is in (what polymorph, isomer, salt, etc.), the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, age of the subject to be treated, and/or weight of the subject to be treated. The proper amount in any particular case will be apparent to one of skill in the art, or can be determined by routine experimentation.
  • dosage used here characterizes the content of one or more active substances in quantitative terms per dose unit, or volume unit, or mass unit in accordance with the dosage form, or for some types of dosage forms, the amount of active substance released from the dosage form per unit time .
  • powder used here means the state of a substance in which a solid or substances included in its composition are in a free dispersion system without a dispersion medium with a dispersion phase (crystalline or amorphous) in the form of solid particles of various shapes.
  • Crystal phase in the context of the present invention defines a spatially homogeneous, equilibrium state of a substance, characterized by a certain elemental composition and structure.
  • the crystalline phase can be represented by various crystalline forms having the same chemical composition, but characterized by different structure and crystal size.
  • Polymorphic form in the context of the present invention refers to a specific crystalline phase of one chemical compound, which differs from others in the set of characteristic peaks of the powder X-ray diffraction pattern.
  • the polymorphic form includes, in particular, pseudopolymorphs such as hydrates (eg, bound water is present in crystalline form) and solvates (eg, bound solvents other than water) of the same compound.
  • pseudopolymorphs such as hydrates (eg, bound water is present in crystalline form) and solvates (eg, bound solvents other than water) of the same compound.
  • the polymorphs of the present invention are different crystalline forms having the same structural formula, but each polymorph may have different physicochemical properties.
  • one compound can exist in various polymorphic forms, each of which has different and different properties, such as solubility profile, hygroscopicity, particle shape, stability, bioavailability, electrification, flowability, compressibility, and others, and is characterized by a certain set of characteristic peaks of the powder. x-ray diffraction pattern.
  • amorphous phase in the context of the present invention means a solid substance that does not have a distinguishable crystal lattice, and in which there is no orderliness in the mutual arrangement of molecules in a substance that is inherent in crystals, which is infinitely repeated over long distances in a substance.
  • a phase is called amorphous, which is characterized by a diffuse maximum (halo) and almost does not show sharp peaks in the X-ray diffraction pattern, however, in some measurements, distinct peaks can be detected against the background of the diffuse maximum.
  • X-ray powder diffraction is an analytical technique that measures and determines bond angles and distances in crystalline substances using X-ray diffraction. Powder X-ray diffraction is an effective tool for identifying different crystalline phases due to their unique diffraction patterns.
  • 2 theta value refers to the position of the peak based on the experimental setup of an X-ray diffraction experiment, and is a commonly used unit along the abscissa in diffraction patterns.
  • the experimental setup requires that if the reflection is diffracted when the incoming beam makes an angle theta (9) with a certain grating plane, the reflected beam is recorded at 2 theta (29).
  • halo blue maximum
  • X-ray density of a substance characterizes the density of a substance calculated using an X-ray study. This so-called X-ray density does not depend on disturbances in the crystal structure of the real substance.
  • pycnometric density of a substance in the context of the present invention is the density of a substance, determined by measuring the volume, occupied by a known mass of a powdered substance, which is equivalent to the volume of gas or liquid displaced by the substance, determined using a pycnometer.
  • specific surface area of a substance means the total surface area of all particles of a pulverized substance divided by its mass.
  • average median particle size in the context of the present invention refers to the quotient of dividing the sum of the median size measurements of all measured measurable particles by the total number of measured particles. "Median particle size” here means that about 50% of all measurable measured particles are smaller than the specified median particle size value, and that about 50% of all measurable measured particles are larger than the specified median particle size value.
  • impurities in the context of the present invention is an indicator of the quality of a pharmaceutical substance, characterizing the content of admissible impurities in the pharmaceutical substance that got into the substance during its synthesis, both industrial and related, as well as formed during its degradation during storage and expressed in percent.
  • the source of impurities can be reagents used in the synthesis of starting substances, catalysts, process equipment, residues of filter materials, insufficiently purified raw materials used for the synthesis of pharmaceutical substances.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is achieved by obtaining a new polymorphic form of 4-aminopyridine, characterized by powder X-ray diffraction, having peak diffraction maxima at values of 29 ( ⁇ 0.2°), constituting: 17.5°, 21.7°, 24 .9°.
  • One variant is the polymorphic form of 4-aminopyridine, characterized by powder X-ray diffraction diffraction maxima of peaks at 29 values: 17.5°, 21.7°, 24.9°, 25.2°.
  • One variant is the polymorphic form of 4-aminopyridine, characterized by powder X-ray diffraction, having peak diffraction maxima at 29 values: 25.2°, 25.5°, 27.3°, 28.5°.
  • the 4-aminopyridine polymorphs of the present invention may be in the form of a single polymorph or a mixture of two or more polymorphs when used.
  • 4-aminopyridine polymorphs can be obtained by various methods, including crystallization or recrystallization from a suitable solvent, supercritical fluid crystallization, spray drying method, sublimation, solvent exchange, solid phase transformation from another phase, and so on.
  • Methods for crystallizing or recrystallizing substances from a mixture of solvents include: sharply lowering the temperature of a solvent mixture, evaporating solvents, adding an anti-solvent to a solvent mixture, seeding a supersaturated system, lyophilizing a solvent mixture, and so on.
  • compositions where said pharmaceutical substance is in the form of a powder.
  • an active pharmaceutical ingredient where the X-ray density of the said substance is 1.301 g/cm 3 ( ⁇ 0.2 g/cm 3 ).
  • an active pharmaceutical ingredient where the pycnometric density of said substance is 1.265 g/cm 3 ( ⁇ 0.05 g/cm 3 ).
  • an active pharmaceutical ingredient wherein the specific surface area of said active pharmaceutical ingredient is 0.65 ⁇ 0.06 m 2 /g.
  • the active pharmaceutical substance where the average median particle size d (0.9) is 25-150 microns.
  • the active pharmaceutical substance where the content of impurities in the form of iron is 0.00004 - 0.0009 wt%.
  • the active pharmaceutical substance where the content of impurities in the form of magnesium is 0.000008 - 0.0002 wt%.
  • the amorphous phase of 4-aminopyridine wherein said amorphous phase is characterized by a smeared maximum on the X-ray powder diffraction pattern.
  • the amorphous phase is characterized by a smeared maximum on the X-ray powder diffraction pattern, where the smeared maximum is a combination of several smeared maxima.
  • One of the variants of the amorphous phase is characterized on the powder X-ray diffraction pattern by a combination of a diffuse maximum and peaks at the following angles of 29.0 ( ⁇ 0.2°): 16.5°, 22.5°, 34.5°.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by creating a pharmaceutical composition intended for the symptomatic treatment of walking disorders in a patient with multiple sclerosis, containing in an effective amount the above-mentioned polymorphic form of 4-aminopyridine or an active pharmaceutical substance, or an amorphous phase of 4-aminopyridine, and, at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a pharmaceutical composition wherein the aforementioned symptomatic treatment of walking disorders in a multiple sclerosis patient is, among other things, improving the motor function of a patient with multiple sclerosis and/or improving walking speed in a patient with multiple sclerosis and/or correcting walking disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • sclerosis and/or symptomatic treatment of gait disorders in a patient with multiple sclerosis and/or symptomatic improvement of walking in patients with multiple sclerosis is, among other things, improving the motor function of a patient with multiple sclerosis and/or improving walking speed in a patient with multiple sclerosis and/or correcting walking disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • composition wherein said pharmaceutical composition is in solid form.
  • More preferred is a pharmaceutical composition wherein the specific surface area of said pharmaceutical composition is 0.68 ⁇ 0.06 m 2 /g.
  • compositions of the present invention may include pharmaceutically acceptable excipients (pharmaceutically acceptable excipients).
  • the pharmaceutical composition along with the active substance of the present invention may include other active substances, including those with activity, provided that they do not cause undesirable effects.
  • the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
  • compositions of the present invention are the following substances that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, in particular (but not limited to): oral forms use binders, lubricants, disintegrators, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, flavoring agents; in injection forms, antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used; topical forms use bases, diluents, lubricating agents, antiseptic agents.
  • the pharmaceutical composition containing the novel polymorphs and the amorphous 4-aminopyridine phase of the present invention may be administered (but not limited to) by oral, parenteral, inhalation, rectal, or topical administration to a subject in need of treatment or reduction of clinical symptoms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a unit formulation in the form of a solid dosage form, such as (but not limited to) tablets, granules, powder, capsules, chewable capsules, and the like, a liquid preparation, such as (but not limited to) specified) an aqueous or oily suspension such as syrup, solution or the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be (but not limited to) an aqueous solution, an oil concentrate, a lyophilized powder, or the like.
  • the preferred composition of the pharmaceutical composition of the present invention is selected from a tablet, coated tablet or capsule.
  • the implementation of the pharmaceutical composition according to the present invention can be obtained using known conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the dosage of the polymorph and amorphous phase of 4-aminopyridine according to the present invention, when used as an active ingredient, is in the range of 0.01 mg to 500 mg, preferably 0.1 mg to 100 mg.
  • the problem is solved, and the claimed technical result is also achieved by creating a drug for the symptomatic treatment of walking disorders in a patient with multiple sclerosis, containing in an effective amount the mentioned polymorphic form of 4-aminopyridine or an active pharmaceutical substance, or an amorphous phase of 4-aminopyridine, or a pharmaceutical composition according to the present invention.
  • a medicament wherein the aforementioned symptomatic treatment of gait disorders in a multiple sclerosis patient is, among other things, improving the motor function of a patient with multiple sclerosis and/or improving walking speed in a patient with multiple sclerosis and/or correcting gait disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • sclerosis and/or symptomatic treatment of gait disorders in a patient with multiple sclerosis and/or symptomatic improvement of walking in patients with multiple sclerosis is, among other things, improving the motor function of a patient with multiple sclerosis and/or improving walking speed in a patient with multiple sclerosis and/or correcting gait disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • Dosage forms of the present invention include, but are not limited to, tablets, in particular buccal tablets, effervescent tablets, coated tablets, slow/sustained/modified release tablets, conventional tablets, controlled release tablets, orally dispersible tablets , lyophilized instant tablets and the like; capsules such as hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and the like; injection powders such as lyophilized injection powders, conventional injection powders, and the like; solutions, aerosols, sprays, transdermal drugs such as patches, granules, suppositories and other dosage forms.
  • Drugs of the present invention can be administered (but not limited to) orally, parenterally, inhalation, subcutaneously, intraperitoneally, topically, rectally.
  • Therapeutic dosage of a medicinal product containing new polymorphs or an amorphous phase of 4-aminopyridine, or an active pharmaceutical substance, or a pharmaceutical composition of the present invention or a pharmaceutical composition for the symptomatic treatment of walking disorders in a patient with multiple sclerosis, which contains a therapeutically effective amount of new polymorphs and the amorphous phase of 4-aminopyridine of the present invention, in patients may be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, sex and stage of the disease of the patient.
  • the subject of the present invention is also the use of the aforementioned 4-aminopyridine polymorphs for the symptomatic treatment of gait disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • the above symptomatic treatment of walking disorders in a patient with multiple sclerosis is, among other things, an improvement in the motor function of a patient with multiple sclerosis and/or an improvement in walking speed in a patient with multiple sclerosis and/or correction of walking disorders in a patient with multiple sclerosis and/or symptomatic treatment of gait disorders in a patient with multiple sclerosis and/or symptomatic improvement of walking in patients with multiple sclerosis.
  • the subject of the present invention is also the use of the aforementioned 4-aminopyridine polymorphs for the preparation of the aforementioned active pharmaceutical ingredient or pharmaceutical composition or medicament.
  • the subject of the present invention is also the use of the above amorphous phase of 4-aminopyridine for the preparation of the above mentioned pharmaceutical composition or drug.
  • the subject of the present invention is also the use of the above amorphous phase of 4-aminopyridine for the symptomatic treatment of gait disorders in a patient with multiple sclerosis.
  • the aforementioned symptomatic treatment of walking disorders in a multiple sclerosis patient is, among other things, improving the motor function of the multiple sclerosis patient and/or improving walking speed in the multiple sclerosis patient and/or correcting the disorders walking in a patient with multiple sclerosis and/or symptomatic treatment of gait disorders in a patient with multiple sclerosis and/or symptomatic improvement in walking in patients with multiple sclerosis.
  • Example 1 Method for obtaining a new polymorph of 4-aminopyridine.
  • the following is a method for obtaining new polymorphic forms of 4-aminopyridine.
  • a method for obtaining a new polymorph of 4-aminopyridine (hereinafter, type 1 polymorph).
  • Peak values of the X-ray powder diffraction pattern of the type 1 polymorph 17.5°, 21.7°, 24.9°, 25.2°
  • polymorph type 2 A method for obtaining a new polymorph of 4-aminopyridine (hereinafter polymorph type 2).
  • the amorphous phase of 4-aminopyridine was obtained as follows. To a mixture of 20 ml of methyl ethyl ketone and 1.0 ml of water was added 2.6 g of the initial powder of 4-aminopyridine (synthesis of the target product of 4-aminopyridine is carried out according to the method given in the source [8]). Next, the mixture was heated to 65°C. Then the resulting solution was kept and cooled to room temperature at a rate of 5 to 10°C/h using a thermostat. Next, spray drying of the obtained suspension was carried out. At the output, amorphous particles of 4-aminopyridine were obtained.
  • Example 3 Study of storage stability of new polymorphs and amorphous phase of 4-aminopyridine.
  • the new polymorphs and the amorphous phase of 4-aminopyridine according to the present invention had a statistically significantly increased stability and remained chemically pure.
  • the prototype substance remained chemically pure for less than 10 days; by the end of the experiment, the content of the active substance decreased by more than 3%. That is, the new polymorphic forms and the amorphous phase of 4-aminopyridine of the present invention are statistically significantly more stable during storage compared to the prototype.
  • the use of new polymorphic forms and an amorphous phase of 4-aminopyridine with increased stability can provide an increase in the shelf life of the drug. Table 5.
  • Example 4 Determination of the hygroscopicity of new polymorphs and the amorphous phase of 4-aminopyridine.
  • the reduced hygroscopicity is a great advantage of the new polymorphs and amorphous phase of 4-aminopyridine obtained in Examples 1 and 2 during preparation and storage of the substance.
  • increased hygroscopicity by the end of the shelf life, watering of the tablets can be observed, which leads to their destruction.
  • Hygroscopicity is evaluated by storing the solid compound in chambers with constant relative humidity at room temperature for 96 hours.
  • Comparison new polymorphs and amorphous phase of 4-aminopyridine, obtained in Examples 1 and 2, and polymorph 4-aminopyridine according to the prototype at room temperature showed that the prototype is hygroscopic and shows a large increase in humidity, starting from 60% relative humidity.
  • the novel polymorphs and the 4-aminopyridine amorphous phase of the present invention do not show any significant increase in moisture except when stored at a relative humidity above 90%. The results are shown in Table 6 below.
  • Example 5 Determination of flowability and compressibility of an active pharmaceutical substance containing polymorphic forms of 4-aminopyridine. Improving compressibility and maintaining good flowability is a great advantage of pharmaceutical substances containing the new polymorphs of 4-aminopyridine obtained in Example 1, when preparing and storing dosage forms, such as tablets. In particular, if the compressibility of the drug substance is low, the tablet will be weak and sometimes completely destroyed when ejected from the die. Achieving good flowability of powders of pharmaceutical substances allows to increase the productivity of tablet machines, improve the quality of tablets, and also affects the miscibility of powders.
  • a portion of the pharmaceutical substance containing the 4-aminopyridine polymorph (the pharmaceutical substance according to the prototype was obtained in the same way as described in Example 1), weighing 50.0 g (with an accuracy of 0.01 g), was poured into the funnel with the damper closed, the device and stopwatch were turned on. After 20 seconds of shaking, necessary to obtain stable readings, the damper was opened and the time of material flow from the funnel was recorded. The flowability index was calculated as an average value expressed in grams per second.
  • Table 7 Evaluation of the compressibility of pharmaceutical substances containing polymorphic forms of 4-aminopyridine.
  • Table 7 clearly shows that the compressibility of the pharmaceutical substance of the present invention is higher than that of the pharmaceutical substance of the prototype. At the same time, the pharmaceutical substance of the present invention unexpectedly retains good flow properties without noticeable electrostatic phenomena.
  • Example 6 Study of the effect of new polymorphic forms and amorphous phase of 4-aminopyridine on motor function in rats in a model of multiple sclerosis.
  • the experiment was carried out on 60 adult outbred rats for 36 days.
  • the animals were kept under standard vivarium conditions on a normal diet with free access to water.
  • EAE experimental autoimmune encephalitis
  • MS multiple sclerosis
  • the animals were randomly divided into 4 groups of 15 individuals each: the first group - placebo (carrier - microcrystalline cellulose); group 2 - polymorphic form 1 type 4-aminopyridine, obtained in Example 1, in the amount of 10 mg (all doses are given in terms of a person); group 3 - polymorphic form 2 type of 4-aminopyridine, obtained in Example 1, in the amount of 10 mg (all doses are given in terms of a person); 4 group - amorphous phase of 4-aminopyridine, obtained in Example 2, in the amount of 10 mg (all doses are given in terms of a person).
  • the compositions were administered daily, starting from the 13th day of the experiment, once intragastrically using a probe for 24 days.
  • the motor function of experimental animals was recorded on the basis of a standard scoring system (in points) according to the presence of clinical symptoms of MS in animals: 0 points - complete absence of clinical signs; 1 point - when the rat is raised, a partially flaccid tail is observed (the tip of the tail hangs down). This sign does not affect the walking of the animal; 2 points - when lifting the rat, the paws are kept close to each other. There is a lack of coordination when walking. The toes of one foot may drag, but the other foot has no obvious movement restrictions; 3 points - flaccid tail and complete paralysis of the hind limbs; or a flaccid tail and almost complete paralysis of the hind limbs.
  • One or both hind legs may drag, but neither of them can move forward from the hind thigh; or flaccid tail with paralysis of one front and one hind leg; 4 points - flaccid tail, complete paralysis of the hind limbs and partial paralysis of the forelimbs.
  • the rat crawls around the cage and continues to eat. When an individual is laid on its side, it cannot straighten itself up. Euthanasia is recommended; 5 points - the rat is found dead due to paralysis or the rat is euthanized due to severe paralysis.
  • starting from the evaluation of more than 3.5 animals were sacrificed. For clarity, the motor function of experimental animals was assessed after 4, 6, 10, 14, 18 and 24 days of the experiment (after the introduction of the studied compounds). The results of the experiment are presented in table 8.
  • Table 8 clearly shows that 6 days after the introduction of new forms of 4-aminopyridine according to the present invention, the motor function of the experimental animals improved significantly, in contrast to the placebo group.
  • Animals of the 2nd, 3rd, 4th groups began to move on all fours, but there was a lack of coordination and weakness in the hind limbs.
  • the rats staggered, their tails down.
  • the individuals of groups 2, 3, 4 had a flaccid tail (in some individuals, only the tip of the tail was flaccid), but this did not affect walking.
  • animals of the 1st group a flaccid tail and paralysis of the hind limbs (in various forms of manifestation) were observed.
  • Example 7 Obtaining a drug in the form of tablets containing an amorphous phase of 4-aminopyridine.
  • Excipients hydroxypropyl methylcellulose, microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide are weighed into separate double polyethylene bags. Each excipient is sieved through a metal sieve with a hole diameter of 800 ⁇ m and transferred to a bin mixer.
  • the amorphous phase of 4-aminopyridine obtained in Example 2 is weighed into a separate double polyethylene bag and sieved through a metal sieve with a hole diameter of 400 ⁇ m, transferred to a bin mixer containing excipients. Mixing is carried out for 20 minutes.
  • the resulting pharmaceutical composition is compressed on a rotary press using punches.
  • the core tablets are transferred to a coater and film-coated.
  • Table 9 Composition of tablets containing the amorphous phase of 4-aminopyridine.
  • the main physicochemical properties were determined before its tableting (Table 10).
  • Table 10 The results of determining the physico-chemical properties of the new pharmaceutical composition of 4-aminopyridine.
  • the invention can be used in medicine, chemistry, pharmacology and pharmaceutical industry.

Abstract

Реферат Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новым полиморфным формам и аморфной фазе 4- аминопиридина, и включающим их активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут использоваться для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.

Description

НОВЫЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ 4- АМИНОПИРИДИНА И ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Описание
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новым полиморфным формам и аморфной фазе 4- аминопиридина, и включающим их активной фармацевтической субстанции, фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут использоваться для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
Рассеянный склероз (PC) является сложным и многофакторным заболеванием, затрагивающим центральную нервную систему (ЦНС), с переменными и непредсказуемыми периодами внезапного, иногда продолжительного ухудшения и временного улучшения, и может проявляться в целом ряде признаков и симптомов с течением времени. Клинические симптомы рассеянного склероза в основном включают двигательные нарушения, в том числе прогрессирующие затруднения при ходьбе, отсутствие физической координации, утомляемость, головокружение, нарушения зрения и памяти, а также чувствительность к теплу. Непосредственной причиной функциональных нарушений при рассеянном склерозе является блокада проводимости аксонов на фоне очагов демиелинизации, которые в свою очередь опосредованы аутоиммунным процессом неопределенной этиологии. По мере прогрессирования заболевания сами аксоны могут постепенно разрушаться, что приводит к вторичной потере нейронов в ЦНС.
Несмотря на то что патологический процесс при PC может непредсказуемым образом затухать и снова активизироваться, выделяют некоторые типичные варианты его течения: рецидивирующе-ремиттирующее течение, первично- и вторично-прогрессирующий PC, прогрессирующий PC с обострениями. Независимо от того, какая форма рассеянного склероза у пациента, частой симптоматикой при PC являются двигательные расстройства, такие как мышечная слабость разной степени выраженности, монопарез, парапарез, гемипарез, тетрапарез, поражения пирамидного тракта, пирамидно-мозжечковый синдром и др. Одним из видов двигательных расстройств при PC является нарушение походки (в том числе уменьшение скорости ходьбы), которое имеется даже у пациентов на ранней стадии заболевания. Нарушения ходьбы ухудшают качество жизни пациента с рассеянным склерозом, нарушают его социальную жизнь, приводят к инвалидизации.
Терапевтической стратегией лечения PC, основанной на патофизиологии демиелинизированных аксонов, является блокада калиевых каналов. Одним из представителей блокаторов калиевых каналов на поверхности нервных клеток является 4- аминопиридин (4-АР), который также известен как фампридин или дальфампридин. Благодаря блокированию калиевых каналов клетки увеличивается время потенциала действия, что приводит к повышенному выбросу нейромедиаторов в нервно-мышечных синапсах.
Структурная формула 4-аминопиридина:
Figure imgf000003_0001
Формула I
В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях, в которых пациенты принимали таблетки 4-аминопиридина с пролонгированным высвобождением и дозировкой 10 мг дважды в день с интервалом около 12 часов, скорость ходьбы увеличивалась примерно у одной трети пациентов (средняя скорость ходьбы после терапии была примерно на 25% выше первоначальной) [1].
Из уровня техники известен способ лечения боли и спастичности, а также способ лечения боли у пациентов с поврежденным спинным мозгом. Способ включает введение 4- аминопиридина в дозах от 15 до 30 мг внутривенно, что эффективно для снижения боли трудноустранимого характера при повреждении спинного мозга [2].
Структура определенного химического состава в результате какого-либо физико- химического воздействия (механического, термического, давление, влажность, растворение в различных растворителях при различных условиях) может в сильной степени изменять свои свойства. Большей частью это обусловливается изменением кристаллической структуры или искажением этой структуры под действием внешних сил или внутренних напряжений. Некоторые фармацевтически активные вещества могут образовывать кристаллические структуры более, чем одного типа. Такие вещества имеют идентичную структурную формулу, но характеризуются различными молекулярными формами (полиморфы). Кроме этого, фармацевтически активное вещество может находиться в аморфной фазе. Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием упорядоченности во взаимном расположении атомов или молекул в веществе, которая повторяется на неограниченно больших расстояниях (дальний порядок взаимного расположения молекул), межмолекулярным расстоянием и более высокой внутренней энергией.
Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии позволяет идентифицировать даже небольшие изменения в состоянии атомной решетки кристалла, не улавливаемые другими методами. Рентгенография поликристаллических образцов позволяет определять состояния твердого тела (кристаллическое, разные его формы, аморфное, или их комбинации). Значение структурных исследований весьма велико. Определение связи между атомной структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическими процессами, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более сознательно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и изменять его в нужном направлении.
В основе рентгенофазового анализа (РФ А) лежат следующие принципы: порошковая дифракционная картина (положение характеристических пиков рентгеновской дифрактограммы) является индивидуальной характеристикой фазы вещества;
• каждая кристаллическая фаза дает всегда одинаковый дифракционный спектр, присущий только данной кристаллической фазе (полиморфной форме вещества);
• рентгендифракционный спектр от смеси индивидуальных фаз является суперпозицией их дифракционных спектров.
Рентгенограммы кристаллических веществ дают отдельные, резко выраженные узкие линии (четкие пики), а аморфных — широкий размытый максимум (гало).
Разные кристаллические и аморфные формы определенного активного вещества, могут обладать различными свойствами, такими как профиль растворения, температура плавления, стабильность, гигроскопичность, форма частиц, плотность, биодоступность, электризуемость, прессуемость, сыпучесть и т.д. Данные свойства тщательно анализируются и учитываются при изготовлении лекарственных средств. В частности, сильная электризуемость и низкая прессуемость не позволяют получить лекарственную форму, такую как таблетка. Лекарственные соединения должны обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств, например, не обводняться, что может приводить как к изменению химического состава лекарственно средства, так и к разрыхлению и рассыпанию лекарственной формы, например, таблетки.
Из уровня техники [3] известно, что 4-аминопиридин может существовать в виде восьми полиморфных форм I- VIII, охарактеризованных посредством порошковых рентгенограмм, имеющих дифракционные максимумы пиков при значениях 29, составляющих для полиморфной формы 1 18.940°, 20.040°, 24.381°, 29.601°. для полиморфной формы 1120.101°, 21.380°, 24.361°, 29.260°, 30.140°, 33.039°. для полиморфной формы III 18.980°, 24.321°, 38.619°. для полиморфной формы IV 20.020°, 20.119°, 24.259°, 24.419°, 29.200°. для полиморфной формы V 14.160°, 18.979°, 19.980°, 21.340°, 24.361°, 29.259°. для полиморфной формы VI 20.179°, 24.440°, 29.300°. для полиморфной формы VII 20.019°, 24.319°, 29.120°. для полиморфной формы VIII 20.060°, 24.401°, 29.280°.
Указанные полиморфы I-VIII фампр идина используют для приготовления составов для лечения рассеянного склероза.
Данных о том, как полиморфы 4-аминопиридина ведут себя при длительном хранении, данных об их гигроскопичности в [3] не представлено.
В кристаллической форме также известно существование кристаллогидрата 4- аминопиридина, охарактеризованного посредством порошковой рентгенограммы, имеющего дифракционные максимумы пиков при значениях 29, составляющих 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (1=1.5406 А) [4].
В качестве прототипа настоящего изобретения можно считать решение, описанное в источнике [5], из которого известно кристаллическое соединение фампр идина, охарактеризованное посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 29, составляющих: 20,0°, 20,1°, 21,4°, 24,3°, 24,4°, 29,2°, 29,3°, 33,1° ± 0,2° [5]. Задача указанного изобретения состоит в минимизации количества примесей в субстанции фампридина.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка стабильных при хранении, негигроскопичных, экономически целесообразных, промышленно реализуемых препаративных полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что полученные полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина, ранее неизвестные в уровне техники, обладают пониженной гигроскопичностью и повышенной стабильностью при хранении, а активная фармацевтическая субстанция, содержащая указанные новые полиморфные формы 4- аминопиридина, обладает улучшенной прессуемостью с хорошими показателями сыпучести без заметных электростатических явлений, при этом сохраняя свою терапевтическую эффективность.
Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются:
- повышение стабильности при хранении (в течение 3 лет) новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина;
- повышение долгосрочной (в течение 10 лет) стабильности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина;
- повышение фотостабильности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4- аминопиридина;
- уменьшение гигроскопичности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4- аминопиридина;
- улучшение прессуемости с сохранением хороших показателей сыпучести без заметных электростатических явлений фармацевтических субстанций, содержащих новые полиморфные формы 4-аминопиридина;
- расширение арсенала средств, подходящих для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, охарактеризованных посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 29 (± 0,2°), составляющих: полиморфная форма 1 типа - 17,5°, 21,7°, 24,9°; полиморфная форма 2 типа - 25,5°, 27,3°, 28,5°; аморфная фаза характеризуется наличием размытого максимума, где в ряде измерений на фоне упомянутого размытого максимума могут различаться максимумы более четких пиков при значениях 29 (± 0,2°), составляющих: 16,5°, 22,5°, 34,5°. Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Термин «походка» в контексте настоящего изобретения представляет собой совокупность индивидуальных особенностей, определяющая манеру пешего передвижения (ходьбы) отдельно взятого человека.
Термин «эксципиент» в контексте настоящего изобретения характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.
«Фармацевтическая композиция» в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя новую полиморфную форму или аморфную фазу 4- аминопиридина и, по крайней мере, один из эксципиентов, применяемых в данной области техники, где «эксципиент» в контексте настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых носителей, вспомогательных средств, таких как растворители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Фармацевтическая композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей и разбавителей являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие, например, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, например, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль. Примерами скользящих агентов являются кремния диоксид коллоидный, крахмал, тальк и тому подобное. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, пеллеты, драже, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, ректальные, интраназальные или внутриглазные формы введения.
Термин «фармацевтически приемлемый» в контексте настоящего изобретения означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат (снимают симптомы) этим веществом или композицией.
«Фармацевтически приемлемая соль» в контексте настоящего изобретения означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [6]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях. К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетр аал кил аммония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин «лекарственное средство» (препарат) в контексте настоящего изобретения означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых лекарственных форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции и прочего. Выражение «находится в твердой форме» в данном контексте характеризует фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой.
Термин активная фармацевтическая субстанция (АФС) в контексте настоящего изобретения означает продукт синтеза, содержащий любое вещество или смесь веществ синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для производства лекарственных средств, который в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие продукты предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни, или для воздействия на структуру или функцию организма [7].
Термины «содержащий», «содержит» в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин «эффективное количество» в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. "Эффективное количество" может изменяться в зависимости от того, в какой форме находится вещество (какая его полиморфная форма, изомер, соль и т.д.), заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов. Термин «дозировка», используемый здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.
Термин «порошок», используемый здесь означает состояние вещества, при котором твёрдое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой (кристаллической или аморфной) в виде твёрдых частиц различной формы.
«Кристаллическая фаза» в контексте настоящего изобретения определяет пространственно однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена различными кристаллическими формами, имеющими одинаковый химический состав, но характеризующимися различными структурой и размером кристалла.
«Полиморфная форма» в контексте настоящего изобретения обозначает конкретную кристаллическую фазу одного химического соединения, отличающуюся от других набором характеристических пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы. Полиморфная форма включает, в частности, псевдополиморфы, такие как гидраты (например, в кристаллической форме присутствует связанная вода) и сольваты (например, связанные растворители, иные чем вода) одного и того же соединения. Таким образом, полиморфные формы по настоящему изобретению представляют собой различные кристаллические формы, имеющие одну и ту же структурную формулу, но при этом каждая полиморфная форма может обладать различными физико-химическими свойствами. Поэтому одно соединение может существовать в различных полиморфных формах, каждая из которых имеет различные и отличные от других свойства, такие как профиль растворимости, гигроскопичность, форма частиц, стабильность, биодоступность, электризуемость, сыпучесть, прессуемость и прочие, и характеризуется определенным набором характеристических пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы. Термин "аморфная фаза" в контексте настоящего изобретения означает твердое вещество, которое не обладает различимой кристаллической решеткой, и в котором отсутствует неограниченно повторяющаяся на больших расстояниях упорядоченность во взаимном расположении молекул в веществе, присущая кристаллам. В частности, аморфной называют фазу, которая характеризуется размытым максимумом (гало) и почти не демонстрирует резких пиков на рентгеновской дифрактограмме, однако при некоторых измерениях на фоне размытого максимума могут выявляться различимые пики.
«Порошковая рентгеновская дифракция» - это аналитический метод, с помощью которого измеряют и определяют углы связей и расстояния в кристаллических веществах, используя дифракцию рентгеновского излучения. Порошковая рентгеновская дифракция является эффективным инструментом для идентификации различных кристаллических фаз за счет их уникальных дифрактограмм.
Термин "значение 2 тета", или "29", относится к позиции пика на основе экспериментальной настройки эксперимента по дифракции рентгеновских лучей и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Экспериментальная настройка требует, что, если отражение дифрагируется, когда входящий луч образует угол тета (9) с определенной плоскостью решетки, отраженный луч записывают при угле 2 тета (29).
Термин «размытый максимум» (гало) в контексте настоящего изобретения характеризует порошковую рентгенограмму аморфного вещества.
Термин «рентгеновская плотность вещества» характеризует плотность вещества, рассчитанную при помощи рентгенографического исследования. Эта так называемая рентгенографическая плотность не зависит от нарушений кристаллической структуры реального вещества.
Термин «пикнометрическая плотность вещества» в контексте настоящего изобретения представляет собой плотность вещества, определяемую путем измерения объема, занимаемого известной массой порошкообразного вещества, который эквивалентен объему газа или жидкости, вытесненного веществом, определяемому с помощью пикнометра.
Термин «удельная площадь поверхности вещества» обозначает суммарную поверхность всех частиц измельченного вещества, разделенную на его массу.
Термин «средний медианный размер частиц» в контексте настоящего изобретения относится к частному от деления суммы измерений медианного размера всех измеренных измеримых частиц на общее число измеренных частиц. «Медианный размер частиц» при этом обозначает, что примерно 50% всех измеримых измеренных частиц имеют размер, меньший указанного значения медианного размера частиц, и что примерно 50% всех измеримых измеренных частиц имеют размер больший, чем указанное значение медианного размера частиц.
Используемый в тексте термин "примерно" обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.
Термин «примеси» в контексте настоящего изобретения представляет собой показатель качества фармацевтической субстанции, характеризующий содержание в фармацевтической субстанции допустимых примесей, попавших в субстанцию в процессе ее синтеза, как производственных, так и родственных, а также образующихся в ходе ее деградации при хранении и выражающийся в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза фармацевтических субстанций.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой полиморфной формы 4-аминопиридина, охарактеризованной посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 29 (± 0,2°), составляющих: 17,5°, 21,7°, 24,9°. Одним из вариантов является полиморфная форма 4-аминопиридина, охарактеризованная посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 29, составляющих: 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2°.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением новой полиморфной формы 4-аминопиридина, охарактеризованной посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 29 (± 0,2°), составляющих: 25,5°, 27,3°, 28,5°.
Одним из вариантов является полиморфная форма 4-аминопиридина, охарактеризованная посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 29, составляющих: 25,2°, 25,5°, 27,3°, 28,5°.
Полиморфные формы 4-аминопиридина согласно настоящему изобретению могут быть в форме индивидуального полиморфа или смеси двух или более полиморфов при использовании .
В рамках настоящего изобретения полиморфные формы 4-аминопиридина могут быть получены различными методами, включая кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, кристаллизацию из сверхкритической жидкости, метод распыленной сушки, сублимацию, замену растворителя, твердофазное превращение из другой фазы, и тд. Методы кристаллизации или перекристаллизации веществ из смеси растворителей включают: резкое понижение температуры смеси растворителей, выпаривание растворителей, добавление антирастворителя к смеси растворителей, внесение затравки в перенасыщенную систему, лиофилизацию смеси растворителей, и тд. В частности, при изменении условий кристаллизации (температура, давление, растворитель, концентрация, скорость кристаллизации, образование зародышей кристаллизации, присутствие примесей и их концентрация и т.п.) могут образовываться различные полиморфные формы или сольваты 4-аминопиридина. Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием активной фармацевтической субстанции 4-аминопиридина, содержащей вышеупомянутые полиморфные формы 4-аминопиридина или их смесь, а также примеси.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где упомянутая фармацевтическая субстанция находится в форме порошка.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где рентгеновская плотность упомянутой субстанции составляет 1.301 г/см3 (± 0,2 г/см3).
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где пикнометрическая плотность упомянутой субстанции составляет 1.265 г/см3 (± 0,05 г/см3).
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где удельная площадь поверхности упомянутой активной фармацевтической субстанции составляет 0,65 ±0,06 м2/г.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где средний медианный размер частиц d (0,9) составляет 25-150 мкм.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где содержание примеси в виде железа составляет 0,00004 - 0,0009 масс %.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где содержание примеси в виде магния составляет 0,000008 - 0,0002 масс %.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением новой аморфной фазы 4-аминопиридина.
Более предпочтительной является аморфная фаза 4-аминопиридина, где упомянутая аморфная фаза охарактеризована на порошковой рентгенограмме размытым максимумом. В одном из вариантов аморфная фаза, охарактеризована на порошковой рентгенограмме размытым максимумом, где размытый максимум представляем собой совокупность нескольких размытых максимумов.
Одним из вариантов аморфная фаза, охарактеризована на порошковой рентгенограмме совокупностью размытого максимума и пиков при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 16,5°, 22,5°, 34,5°.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции, предназначенной для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащей в эффективном количестве вышеупомянутые полиморфную форму 4-аминопиридина или активную фармацевтическую субстанцию, или аморфную фазу 4-аминопиридина, и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Более предпочтительным является фармацевтическая композиция, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где упомянутая фармацевтическая композиция находится в твердой форме.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где удельная площадь поверхности упомянутой фармацевтической композиции составляет 0,68 ±0,06 м2/г.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где пикнометрическая плотность упомянутой композиции составляет 1.263 г/см3 (± 0,05 г/см3). Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества). Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой следующие вещества, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности (не ограничиваясь указанным): в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Фармацевтическую композицию, содержащую новые полиморфы и аморфную фазу 4- аминопиридина по настоящему изобретению, можно вводить (не ограничиваясь указанным) посредством перорального, парентерального, ингаляционного, ректального, или местного введения субъекту, который нуждается в лечении или уменьшении клинических симптомов. Для перорального введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой стандартный состав в виде твердой лекарственной формы, такой как (не ограничиваясь указанным) таблетки, гранулы, порошок, капсулы, жевательные капсулы и т.п., жидкий препарат, такой как (не ограничиваясь указанным) водная или масляная суспензия, такие как сироп, раствор или т.п.. Для парентерального введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой (не ограничиваясь указанным) водный раствор, масляной концентрат, лиофилизированный порошок или подобное. В качестве неограничивающего примера предпочтительный состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбран из таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.
Дозировка полиморфной формы и аморфной фазы 4-аминопиридина согласно настоящему изобретению, при использовании в качестве активного ингредиента (действующего вещества), находится в диапазоне от 0,01 мг до 500 мг, предпочтительно от 0,1 мг до 100 мг.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащего в эффективном количестве упомянутые полиморфную форму 4-аминопиридина или активную фармацевтическую субстанцию, или аморфную фазу 4-аминопиридина, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое лекарственное средство находится в твердой форме. Лекарственные формы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным, таблетки, в частности, буккальные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки с замедленным/ пролонгированным/модифицированным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, диспергируемые в полости рта таблетки, лиофилизированные быстрорастворимые таблетки и т.п.; капсулы, такие как твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и т.п.; порошки для инъекций, такие как лиофилизированные порошки для инъекций, обычные порошки для инъекций и тп.; растворы, аэрозоли, спреи, трансдермальные лекарственные средства, например, пластыри, гранулы, суппозитории и другие лекарственные формы.
Лекарственные средства по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, парентерально, ингаляционно, подкожно, внутрибрюшинно, местно, ректально. Терапевтическая дозировка лекарственного средства, содержащего новые полиморфные формы или аморфную фазу 4-аминопиридина, или активную фармацевтическую субстанцию, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или фармацевтической композиции для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, которая содержит в терапевтически эффективном количестве новые полиморфные формы и аморфную фазу 4-аминопиридина по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеупомянутых полиморфных форм 4-аминопиридина для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
Более предпочтительным является применение вышеуказанных полиморфных форм 4- аминопиридина, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанных полиморфных форм 4-аминопиридина для получения вышеупомянутых активной фармацевтической субстанции или фармацевтической композиции, или лекарственного средства.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной аморфной фазы 4-аминопиридина для получения вышеупомянутых фармацевтической композиции или лекарственного средства.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной аморфной фазы 4-аминопиридина для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
Более предпочтительным является применение вышеуказанной аморфной фазы 4- аминопиридина, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры Пример 1. Способ получения нового полиморфа 4-аминопир идина.
Синтез целевого продукта 4-аминопиридина осуществляют по методике, приведённой в источнике [8].
Далее представлен способ получения новых полиморфных форм 4-аминопиридина.
Способ получения нового полиморфа 4-аминопиридина (далее полиморф 1 типа).
3 г исходного порошка 4-аминопиридина растворяли при температуре 30-40°С в смеси этанол: вода в массовом соотношении 1:20-20:1. Затем под давлением 5-13 МПа в полученный раствор добавляли СК-СОг (сверхкритический диоксид углерода). После полного растворения 4-аминопиридина в рабочем растворе сбрасывали давление до атмосферного, что повлекло за собой резкий спад температуры до -5°С. Данный процесс обеспечил эффективное удаление СОг из раствора. Полученную смесь отфильтровывали. На выходе получали кристаллические частицы 4-аминопиридина.
Картина порошковой рентгеновской дифракции полиморфа 1 типа была получена с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (Х[СиКа]=1.5406 А), а также позиционночувствительным детектором, в угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 29 с использованием геометрии на пропускание.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 1 типа наблюдали следующие интенсивные пики при углах дифракции 29, 0 (± 0,2°) : 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2° (табл. 1).
Таблица 1. Значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 1 типа. 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2°
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Способ получения нового полиморфа 4-аминопиридина (далее полиморф 2 типа).
2,9 г исходного порошка 4-аминопиридина растворяли при температуре 60-78°С в 35 мл метилэтилкетона при интенсивном перемешивании. Полученный раствор замораживали в жидком азоте (Ткип = -196°С). Замороженный продукт подвергали сублимационной сушке в течение 20-22 ч.
Картина порошковой рентгеновской дифракции полиморфа 2 типа была получена с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (Х[СиКа]=1.5406 А), а также позиционно- чувствительным детектором, в угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 29 с использованием геометрии на пропускание.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 2 типа наблюдали следующие интенсивные пики при углах дифракции 29, 0 (± 0,2°): 25,2°, 25,5°, 27,3°, 28,5° (табл. 2). Таблица 2. Значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 2 типа.
Figure imgf000023_0002
Полученные полиморфные формы 4-аминопиридина использовались для получения активной фармацевтической субстанции посредством дополнительной стадии сушки (сушка в потоке СОг, метод распылительной сушки, сушки под вакуумом и тд.) до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсный белый порошок. Готовую фармацевтическую субстанцию помещали в герметично закрытый флакон.
Для полученной активной фармацевтической субстанции определяли основные физико- химические свойства (табл. 3).
Таблица 3. Результаты определения физико-химических свойств новой субстанции 4- аминопиридина.
Figure imgf000024_0001
Пример 2. Способ получения аморфной фазы 4-аминопиридина.
Аморфную фазу 4-аминопиридина получали следующим образом. К смеси 20 мл метилэтилкетона и 1,0 мл воды добавляли 2,6 г исходного порошка 4-аминопиридина (синтез целевого продукта 4-аминопиридина осуществляют по методике, приведённой в источнике [8]). Далее смесь нагревали до 65°С. Затем полученный раствор выдерживали и охлаждали до комнатной температуры со скоростью от 5 до 10°С/ч при помощи термостата. Далее проводили распылительную сушку полученной суспензии. На выходе получили аморфные частицы 4-аминопиридина.
Картина порошковой рентгеновской дифракции аморфной фазы 4-аминопиридина была получена с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (Х[СиКа]=1.5406 А), а также позиционно-чувствительным детектором, в угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 29 с использованием геометрии на пропускание.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы аморфной фазы 4-аминопиридина в некоторых измерениях на фоне размытого максимума были различимы пики при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 16,5°, 22,5°, 34,5° (табл. 4).
Таблица 4. Значения пиков, различимых на фоне размытого максимума порошковой рентгеновской дифрактограммы аморфной фазы.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Пример 3. Исследование стабильности при хранении новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина.
Стабильность новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, полученных в Примерах 1-2, оценивали по содержанию субстанции и сравнивали со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.
Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Показано, что новые полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина, согласно изобретению, обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. Результаты представлены ниже в таблице 5.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новые полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина по настоящему изобретению обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью и оставались химически чистыми. Субстанция прототипа оставалась химически чистой в течение менее 10 суток, к концу эксперимента содержание действующего вещества уменьшалось более чем на 3%. То есть новые полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина по настоящему изобретению являются статистически значимо более стабильными при хранении по сравнению с прототипом. Использование новых полиморфных форм и аморфной фазы 4- аминопиридина с повышенной стабильностью может обеспечить увеличение срока годности лекарственного средства. Таблица 5. Оценка стабильности полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина методом ускоренного старения.
Figure imgf000027_0001
Пример 4. Определение гигроскопичности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4- аминопиридина.
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, полученных в Примерах 1 и 2, при получении и хранении субстанции. В частности, при повышенной гигроскопичности к концу срока годности может наблюдаться обводнение таблеток, что приводит к их разрушению.
Гигроскопичность оценивают при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относительной влажностью при комнатной температуре в течение 96 часов. Сравнение новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, полученных в Примерах 1 и 2, и полиморфа 4-аминопиридина по прототипу при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60 % относительной влажности. Новые полиморфные формы и аморфная фаза 4- аминопиридина по настоящему изобретению не обнаруживают никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90 %. Результаты представлены ниже в таблице 6.
Таблица 6. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре в течение 96 часов полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина.
Figure imgf000028_0001
Пример 5. Определение сыпучести и прессуемости активной фармацевтической субстанции, содержащей полиморфные формы 4-аминопиридина. Улучшение прессуемости и сохранение хорошей сыпучести является большим преимуществом фармацевтических субстанций, содержащих новые полиморфные формы 4-аминопир идина, полученные в Примере 1, при получении и хранении лекарственных форм, например, таких, как таблетки. В частности, если прессуемость фармацевтической субстанции низкая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы. Достижение хорошей сыпучести порошков фармацевтических субстанции позволяет повысить производительность таблеточных машин, улучшить качество таблеток, а также влияет на смешиваемость порошков.
Сыпучесть определяли на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материалов.
Навеску фармацевтической субстанции, содержащей полиморф 4- аминопиридина (фармацевтическую субстанцию по прототипу получали аналогичным способом, описанным в Примере 1), массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г) засыпали в воронку при закрытой заслонке, включали прибор и секундомер. После 20 секунд утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывали заслонку и фиксировали время истечения материала из воронки. Показатель сыпучести рассчитывали, как среднюю величину, выраженную в граммах в секунду.
При определении прессуемости фармацевтических субстанций, содержащих полиморфные формы 4-аминопиридина, брали навеску порошка указанных субстанций массой 0,3 г, прессовали в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивали на весах, высоту таблетки измеряли микрометром. Далее, используя измеренные величины, рассчитывали коэффициент прессуемости.
Результаты исследований представлены в табл. 7. Таблица 7. Оценка прессуемости фармацевтических субстанций, содержащих полиморфные формы 4-аминопиридина.
Figure imgf000030_0001
Из таблицы 7 наглядно видно, что показатели прессуемости фармацевтической субстанции по настоящему изобретению выше, чем у фармацевтической субстанции по прототипу. При этом фармацевтическая субстанция по настоящему изобретению неожиданно сохраняет хорошие показатели сыпучести без заметных электростатических явлений.
Пример 6. Исследование влияния новых полиморфных форм и аморфной фазы 4- аминопиридина на двигательную функцию у крыс в модели рассеянного склероза.
Эксперимент проводили на 60 взрослых беспородных крысах, в течение 36 дней. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде.
В качестве наиболее адекватного метода воспроизведения рассеянного склероза (PC) использовали модель экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЭАЭ) на животных. ЭАЭ индуцировали однократной подкожной инокуляцией в основание хвоста крыс энцефалитогенной смеси — основного белка миелина из спинного мозга быка в полном адъюванте Фрейнда. Состояние опытных животных оценивалось каждый день (фиксировались изменения в весе и клинические симптомы). Через 12 дней у животных фиксировались следующие клинические показатели: вялый хвост и волочение задних лап (обе задние лапы имели некоторое движение, но крыса спотыкалась на них); нарушение координации. Крысы, потерявшие в весе более 20 %, в дальнейшем эксперименте не участвовали. После того, как ЭАЭ был смоделирован у 100% экспериментальных крыс, животные были рандомизированно разделены на 4 группы по 15 особей в каждой: первая группа- плацебо (носитель- целлюлоза микрокристаллическая); 2 группа- полиморфная форма 1 типа 4- аминопиридина, полученная в Примере 1, в количестве 10 мг (все дозы приведены в пересчете на человека); 3 группа- полиморфная форма 2 типа 4-аминопиридина, полученная в Примере 1, в количестве 10 мг (все дозы приведены в пересчете на человека); 4 группа- аморфная фаза 4-аминопиридина, полученная в Примере 2, в количестве 10 мг (все дозы приведены в пересчете на человека). Составы вводили ежедневно, начиная с 13 дня эксперимента, однократно внутрижелудочно с помощью зонда в течение 24 дней.
Двигательную функцию экспериментальных животных регистрировали на основе стандартной оценочной системы (в баллах) по наличию клинических симптомов PC у животных: 0 балов - полное отсутствие клинических признаков; 1 балл - при поднятии крысы наблюдается частично вялый хвост (отвисает кончик хвоста). На ходьбу животного этот признак не влияет; 2 балла - при поднятии крысы лапы держатся близко друг к другу. Наблюдается нарушение координации при ходьбе. Пальцы одной ступни могут волочиться, но другая лапа не имеет явных ограничений движения; 3 балла - вялый хвост и полный паралич задних конечностей; или вялый хвост и почти полный паралич задних конечностей. Одна или обе задние лапы могут волочится, но ни одна из них не может двигаться вперед от заднего бедра; или вялый хвост с параличом одной передней и одной задней лапы; 4 балла - вялый хвост, полный паралич задних конечностей и частичный паралич передних конечностей. Крыса ползком перемещается по клетке и продолжает принимать пищу. Когда особь кладут на бок, она не может самостоятельно выпрямиться. Рекомендуется эвтаназия; 5 баллов- крыса найдена мертвой из-за паралича или крысу усыпляют из-за сильного паралича. В данном исследовании начиная с оценки более 3,5 животных умерщвляли. Для наглядности двигательную функцию опытных животных оценивали через 4, 6, 10, 14, 18 и 24 дня эксперимента (после введения исследуемых составов). Результаты эксперимента представлены в таблице 8.
Таблица 8. Исследование влияния новых полиморфных форм и аморфной фазы 4- аминопиридина на двигательную функцию у крыс в модели рассеянного склероза
Figure imgf000032_0001
Из таблицы 8 наглядно видно, что спустя 6 дней после введения новых форм 4- аминопиридина по настоящему изобретению двигательная функция экспериментальных животных значительно улучшилась, в отличии от группы, получавшей плацебо. Животные 2, 3, 4 групп стали передвигаться на четырех лапах, однако наблюдалось нарушение координации и слабость в задних конечностях. Крысы шатались, их хвосты были опущены. На 14 день эксперимента после введения составов у особей 2, 3, 4 групп наблюдался вялый хвост (у некоторых особей только кончик хвоста был вялым), однако на ходьбу это никак не влияло. Напротив, у животных 1 группы наблюдался вялый хвост и паралич задних конечностей (в разной форме проявления). Некоторых особей подвергли эвтаназии. На 18 день у крыс 2, 3, 4 групп из визуальных клинических признаков PC наблюдался только вялый кончик хвоста. Животные передвигались на четырех лапах быстрее, чем спустя 14 дней эксперимента. В дальнейшем развитие моторных дисфункций не наблюдалось.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме таблеток, содержащих аморфную фазу 4 -аминопиридина.
Вспомогательные вещества гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния взвешивают в отдельные двойные полиэтиленовые пакеты. Каждое вспомогательное вещество просеивают через металлическое сито с диаметром отверстий 800 мкм и переносят в биновый смеситель.
Аморфную фазу 4-аминопиридина, полученную в Примере 2, взвешивают в отдельный двойной полиэтиленовый пакет и просеивают через металлическое сито с диаметром отверстий 400 мкм, переносят в биновый смеситель, содержащий вспомогательные вещества. Смешивание проводят в течение 20 минут.
В полученную смесь добавляют отдельно взвешенный и просеянный через сито стеарат магния и перемешивают в течение 5 минут.
Полученную фармацевтическую композицию прессуют на ротационном прессе, используя пуансоны.
Таблетки-ядра переносят в коатер и покрывают пленочной оболочкой.
Таблица 9. Состав таблеток, содержащих аморфную фазу 4-аминопиридина.
Figure imgf000033_0001
Для полученной фармацевтической композиции перед её таблетированием определяли основные физико-химические свойства (табл. 10).
Таблица 10. Результаты определения физико-химических свойств новой фармацевтической композиции 4-аминопиридина.
Figure imgf000034_0001
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии и химикофармацевтической промышленности .
Список литературы
1. Andrew R. Blight. Treatment of walking impairment in multiple sclerosis with dalfampridine // Therapeutic Advances in Neurological Disorders. - 4 (2). - 2011. - p. 99-109 2. RU 2160590 C2 (Канэдиан Спайнал Рисерч Организейшн), 20.12.2000; 3. ЕР 2626347 Al (Tianjin Michele Sci-Tech Development Co., Ltd.), 14.08.2013;
4. RU 2580837 Cl (Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский физико- технический институт (Государственный университет)), 10.04.2016; 5. WO 2011108009 А2 (Enaltec Labs Pvt. Ltd), 09.09.2011;
6. Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, v.66, pp.1-19;
7. ГОСТ P 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств
8. US 8877935 В2 (Garavaglia et al.), 04.11.2014; 9. ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств;

Claims

35 Формула изобретения
1. Полиморфная форма 4-аминопиридина, отличающаяся тем, что упомянутая полиморфная форма имеет на порошковой рентгенограмме дифракционные максимумы пиков при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 17,5°, 21,7°, 24,9°.
2. Полиморфная форма 4-аминопиридина по и. 1, отличающаяся тем, что упомянутая полиморфная форма имеет на порошковой рентгенограмме дифракционные максимумы пиков при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2°.
3. Полиморфная форма 4-аминопиридина, отличающаяся тем, что упомянутая полиморфная форма имеет на порошковой рентгенограмме дифракционные максимумы пиков при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 25,5°, 27,3°, 28,5°.
4. Полиморфная форма 4-аминопиридина по и. 3, отличающаяся тем, что упомянутая полиморфная форма имеет на порошковой рентгенограмме дифракционные максимумы пиков при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 25,2°, 25,5°, 27,3°, 28,5°.
5. Активная фармацевтическая субстанция 4-аминопиридина, содержащая полиморфную форму 4-аминопиридина по пи.1-4 или их смесь, а также примеси.
6. Активная фармацевтическая субстанция по и.5, где упомянутая фармацевтическая субстанция находится в форме порошка.
7. Активная фармацевтическая субстанция по и.6, где рентгеновская плотность упомянутой субстанции составляет 1.301 г/см3 (± 0,2 г/см3).
8. Активная фармацевтическая субстанция по и.6, где пикнометрическая плотность упомянутой субстанции составляет 1.265 г/см3 (± 0,05 г/см3).
9. Активная фармацевтическая субстанция по и.6, где удельная площадь поверхности упомянутой активной фармацевтической субстанции составляет 0,65 ±0,06 м2/г.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 36
10. Активная фармацевтическая субстанция по п.6, где средний медианный размер частиц d (0,9) составляет 25-150 мкм.
11. Активная фармацевтическая субстанция по и.6, где содержание примеси в виде железа составляет 0,00004 - 0,0009 масс %.
12. Активная фармацевтическая субстанция по и.6, где содержание примеси в виде магния составляет 0,000008 - 0,0002 масс %.
13. Аморфная фаза 4-аминопир идина.
14. Аморфная фаза 4-аминопиридина по и.13, где упомянутая аморфная фаза охарактеризована на порошковой рентгенограмме размытым максимумом.
15. Аморфная фаза 4-аминопиридина по и.14, где размытый максимум представляем собой совокупность нескольких размытых максимумов.
16. Аморфная фаза 4-аминопиридина по и.14, охарактеризованная на порошковой рентгенограмме совокупностью размытого максимума и пиков при следующих углах 29, 0 (± 0,2°): 16,5°, 22,5°, 34,5°.
17. Фармацевтическая композиция, предназначенная для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащая в эффективном количестве полиморфную форму 4-аминопиридина по любому из пи. 1-4 или активную фармацевтическую субстанцию по и. и.5- 12 или аморфную фазу 4-аминопиридина по п.п.13-16 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.
18. Фармацевтическая композиция по и. 17, где симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
19. Фармацевтическая композиция по п.17, где упомянутая фармацевтическая композиция находится в твердой форме.
20. Фармацевтическая композиция по и. 19, где удельная площадь поверхности упомянутой фармацевтической композиции составляет 0,68 ±0,06 м2/г.
21. Фармацевтическая композиция по и.19, где пикнометрическая плотность упомянутой субстанции составляет 1.263 г/см3 (± 0,05 г/см3).
22. Лекарственное средство для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащее в эффективном количестве полиморфную форму 4-аминопиридина по любому из пи. 1-4 или активную фармацевтическую субстанцию по любому из пи. 5-12 или аморфную фазу 4-аминопиридина по пи. 13-16 или фармацевтическую композицию по пи. 17-21.
23. Лекарственное средство по п.21, где симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
24. Лекарственное средство по и.22, где упомянутое лекарственное средство находится в твердой форме.
25. Применение полиморфной формы 4-аминопиридина по любому из пи. 1-4 для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
26. Применение полиморфной формы 4-аминопиридина по п.25, где симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
27. Применение полиморфной формы 4-аминопиридин по любому из пи. 1-4 для получения активной фармацевтической субстанции по любому из пи. 5-12 или фармацевтической композиции по любому из пи. 17-21 или лекарственного средства по любому из пи. 22-24.
28. Применение аморфной фазы 4-аминопиридина по любому из пи. 13-16 для получения фармацевтической композиции по любому из пи. 17-21 или лекарственного средства по любому из пи. 22-24.
29. Применение аморфной фазы 4-аминопиридина по любому из пи. 13-16 для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
30. Применение аморфной фазы 4-аминопиридина по и. 29, где симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2021/050427 2020-12-10 2021-12-09 Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение WO2022124946A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020140804A RU2020140804A (ru) 2020-12-10 Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение
RU2020140804 2020-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022124946A1 true WO2022124946A1 (ru) 2022-06-16

Family

ID=81973594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/050427 WO2022124946A1 (ru) 2020-12-10 2021-12-09 Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2022124946A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011108009A2 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for the preparation of fampridine
EA022755B1 (ru) * 2009-02-11 2016-02-29 Акорда Терапьютикс, Инк. Способы длительной терапии с применением аминопиридинов

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022755B1 (ru) * 2009-02-11 2016-02-29 Акорда Терапьютикс, Инк. Способы длительной терапии с применением аминопиридинов
WO2011108009A2 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Enaltec Labs Pvt. Ltd. Process for the preparation of fampridine

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY., SPRINGER, BERLIN., DE, vol. 198, 1 January 1998 (1998-01-01), DE , pages 163 - 208, XP008166276, ISSN: 0340-1022, DOI: 10.1007/3-540-69178-2_5 *
POD RED. V.G. KUKESA: "Klinicheskaya farmakokinetika: teoreticheskie, prikladnye i analiticheskie aspekty: rukovodstvo", VZAIMOSVYAZ KRISTALLICHESKOY STRUKTURY SUBSTANTSII VESHCHESTVA, FARMAKOKINETIKI I EFFEKTIVNOSTI LEKARSTVENNOGO SREDSTVA, vol. 432, 2009, pages 235 - 246 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014283231B2 (en) Amorphous Letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
EP1892233A1 (de) Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin
US20180071230A1 (en) Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof
CN112638903B (zh) 舒欣啶盐
WO2022124946A1 (ru) Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение
WO2012114325A1 (en) Polymorphs of asenapine maleate
US11339158B2 (en) Crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof
EA043854B1 (ru) Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение
KR102509190B1 (ko) 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법
RU2780646C1 (ru) Новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3h-1,4-бензодиазепин-2-она и ее фармацевтическое применение
US20210186909A1 (en) Composition of fused tricyclic gamma-amino acid derivatives and the preparation thereof
HRP20000670A2 (en) Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole
JP2020059724A (ja) アルツハイマー病の処置用のｎ−［２−（６−フルオロ−１ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ベンジルアミン塩酸塩の新規な多形形態
US20230174525A1 (en) Polymorphs of a hydrochloride salt of pn6047
US20220267326A1 (en) Crystalline form of valbenazine ditosylate, processes for preparation thereof and use thereof
RU2770301C2 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
EA044497B1 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения
EA045716B1 (ru) Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление
EA041334B1 (ru) Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21903948

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21903948

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1