EA045716B1 - Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление - Google Patents
Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление Download PDFInfo
- Publication number
- EA045716B1 EA045716B1 EA202190126 EA045716B1 EA 045716 B1 EA045716 B1 EA 045716B1 EA 202190126 EA202190126 EA 202190126 EA 045716 B1 EA045716 B1 EA 045716B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amount
- microcrystalline cellulose
- weight
- compound
- filler
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 88
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 44
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 184
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 184
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 180
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 180
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 127
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 123
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 122
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 89
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 89
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 89
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 78
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 61
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 45
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 41
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 38
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 36
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 28
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 25
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 23
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 22
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 17
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 11
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 11
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 66
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 62
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 10
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 6
- -1 salt salt salt salt salt salt salt salt salt salt salt salt salt salt salt Chemical class 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- AILZNXNZCBAWDT-VTBDLZGYSA-N (1'R,3'S,6'S)-spiro[1,3-dioxolane-2,2'-tricyclo[4.2.1.03,8]nonane]-7'-one Chemical compound [H][C@@]12C[C@]3([H])CC[C@@H](C1C3=O)C21OCCO1 AILZNXNZCBAWDT-VTBDLZGYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 4
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 4
- VCSDISVHNZLTBT-ULAWRXDQSA-N (1R,3S,6R,8R)-tricyclo[4.2.1.03,8]nonan-2-one Chemical compound [C@H]12C([C@H]3CC[C@H](C[C@H]31)C2)=O VCSDISVHNZLTBT-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 3
- XJPBWXJOMSEWFS-RNJXMRFFSA-N (1S,5R,7S)-7-(2-bromoethyl)bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one Chemical compound BrCC[C@@H]1C([C@@H]2CC=C[C@H]12)=O XJPBWXJOMSEWFS-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 3
- WCEFMBSFXJUREW-LIJGXYGRSA-N 2-[(1S,2S,3R,6S,8S)-2-(aminomethyl)-2-tricyclo[4.2.1.03,8]nonanyl]acetic acid Chemical compound NC[C@@]1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](CC[C@@H]13)C2)CC(=O)O WCEFMBSFXJUREW-LIJGXYGRSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical class [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 3
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N spiro[bicyclo[2.2.2]octane-3,3'-piperidine] Chemical compound C1CCNCC21C(CC1)CCC1C2 VRQDPNKOUPEWOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 3
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPWPSHFZVIKPLJ-GRJWACCOSA-N CCOC(CC1(C[N+]([O-])=O)[C@@H]2[C@@H](C3)[C@H]1C[C@@H]3CC2)=O Chemical compound CCOC(CC1(C[N+]([O-])=O)[C@@H]2[C@@H](C3)[C@H]1C[C@@H]3CC2)=O OPWPSHFZVIKPLJ-GRJWACCOSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCBr LRTRXDSAJLSRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OJUUEMUAGJEDLM-BFARCFIYSA-N C1OC2([C@@H]3C(C4)[C@H]2C[C@H]4CC3)OC1 Chemical compound C1OC2([C@@H]3C(C4)[C@H]2C[C@H]4CC3)OC1 OJUUEMUAGJEDLM-BFARCFIYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MVIOINXPSFUJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000005257 cortical tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GMLFPSKPTROTFV-UHFFFAOYSA-N dimethylborane Chemical compound CBC GMLFPSKPTROTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BYNVYIUJKRRNNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000014725 late viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126487 mu opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 1
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Description
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты и ее применению.
Предшествующий уровень техники
Диабетическая периферическая нейропатия (ДПНП) является частым хроническим осложнением сахарного диабета. По меньшей мере 25% больных диабетом страдали болезненной диабетической периферической нейропатией, а у 50% больных диабетом с более чем 25-летней историей болезни развивается невралгия. В настоящее время в Китае более 10 миллионов пациентов с ДПНП.
Постгерпетическая невралгия (ПГН) является наиболее частым осложнением опоясывающего герпеса. Ежегодная заболеваемость опоясывающим герпесом составляет около 3-5%, и у около 9-34% пациентов с опоясывающим герпесом развивается ПГН. Заболеваемость опоясывающим герпесом имеет тенденцию увеличиваться с возрастом. У около 65% пациентов с опоясывающим герпесом в возрасте 60 лет и старше развивается ПГН, а число пациентов в возрасте 70 лет и старше достигает 75%. В Китае данные соответствующих исследований отсутствуют. Однако, согласно приведенным выше данным, подсчитано, что в Китае около 4 млн пациентов с ПГН.
Синдром фибромиалгии (СФ) представляет собой группу клинических синдромов неизвестной этиологии и характеризуется системной болью и значительным физическим дискомфортом. Общая распространенность СФ составляет 2,7% в мире, 2% в США и 0,8% в Китае.
В настоящее время лекарственные средства для симптоматического лечения периферической невралгии в основном включают противосудорожные средства, трициклические антидепрессанты, опиоидные анальгетики, анальгетики местного действия и тому подобное.
Терапевтические агенты, одобренные FDA, включают антагонисты потенциал-зависимых кальциевых каналов, такие как прегабалин, габапентин, ингибиторы обратного захвата 5-HT/NE (5гидрокситриптамина/норэпинефрина), такие как дулоксетин, милнаципран, агонист μ-опиоидных рецепторов/ингибитор обратного захвата NE, такой как тапентадол, и лекарственные средства для местного наружного применения, такие как пластырь с лидокаином, пластырь с капсаицином. В настоящее время CFDA (главное государственное управление Китая по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств) одобряет применение только прегабалина и габапентина для лечения ПГН, в то время как ни одно лекарственное средство не было одобрено для лечения ДПНП и СФ.
Потенциал-управляемые натриевые каналы состоят из субъединицы α1 и вспомогательных α2δ-, β-, γсубъединиц белка. Белок α2δ может регулировать плотность кальциевых каналов и потенциал-зависимую динамику кальциевых каналов (Felix et al. (1997) J. Neuroscience 17: 6884-6891; Klugbauer et al. (1999) J. Neuroscience 19: 684-691; Hobom et al. (2000) Eur. J. Neuroscience 12: 1217-1226; and Qin et al. (2002) Mol. Pharmacol. 62: 485496). Было продемонстрировано, что соединения, которые проявляют высокое сродство к связыванию с α2δсубъединицей потенциал-зависимого кальциевого канала, такие как прегабалин и габапентин, являются эффективными при лечении боли. У млекопитающих белок α2δ имеет 4 подтипа, каждый из которых кодируется отдельным геном. Подтип 1 и подтип 2 α2δ демонстрируют высокое сродство с прегабалином, тогда как подтип 3 и подтип 4 α2δ не обладают значительной способностью к связыванию лекарственного препарата.
Клинически прегабалин назначают три раза в сутки или дважды в сутки при низкой клинической комплаентности пациентов. Прегабалин лишь обладает облегчающим боль эффектом примерно у 30-50% пациентов и слабо влияет на рефрактерные формы ДПНП и тому подобное. Побочные эффекты, такие как головокружение, сонливость, увеличение веса, отек и тому подобное, часто возникают при клиническом применении, что может повлиять на качество жизни пациентов.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция конденсированного трициклического производного гамма-аминокислоты, обладающего новой структурой и хорошей эффективностью, или его фармацевтически приемлемой соли и ее применение в области аналгезии.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения и/или предупреждения боли, включающий введение эффективного количества конденсированного трициклического производного гамма-аминокислоты или его фармацевтически приемлемой соли.
Новое соединение, конденсированное трициклическое производное гамма-аминокислоты (структурной формулы (I)) или его фармацевтически приемлемая соль, предложенное в настоящем изобретении, представляет собой антагонист α2δ-субъединиц кальциевых каналов, который может конкурентно связываться с α2δ-субъединицей кальциевых каналов. Соединение, которое соответствует эндогенному тормозному нейромедиатору, GABA (гамма-аминомасляная кислота), связанному с регуляцией активности нейронов головного мозга, оказывает терапевтическое действие на периферическую нейропатию, вызванную сахарным диабетом, постгерпетическую невралгию и фибромиалгию, и, таким образом, как ожидается, преодолеет недостаток прегабалина.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая:
(1) активное вещество, имеющее структуру, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 45% по массе;
- 1 045716 (2) наполнитель в количестве от 50 до 95% по массе, содержащий маннит в количестве от 9 до 35% по массе, микрокристаллическую целлюлозу А в количестве от 3 до 60% по массе и микрокристаллическую целлюлозу В в количестве от 17 до 72% по массе, где микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы РН14, микрокристаллической целлюлозы РН12, микрокристаллической целлюлозы 12 и микрокристаллической целлюлозы 14; микрокристаллическая целлюлоза В выбрана из группы, состоящей из микрокристаллических целлюлоз РН102, РН105, РН103, РН301, РН101, РН112, РН302 и микрокристаллических целлюлоз 102, 105, 103, 301, 101, 112, 302;
(3) одно или более чем одно смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 5,5% по массе;
где сумма массовых процентов всех компонентов составляет 100%;
где формула (I) имеет следующую структуру со2н (I) .
Согласно настоящему изобретению, где формула (I) имеет следующую структуру b со2н
I (II) .
В одном воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следую-
щую структуру
В одном воплощении, возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 1-100 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 2-80 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 2-60 мг.
Возможно, соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 2-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 5-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 5-40 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 5-30 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 5-20 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 5-10 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 10-80 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 10-60 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 10-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 20-80 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 20-60 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 20-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 30-50 мг.
В конкретном воплощении соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль включены в количестве 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг.
В любом из вышеупомянутых воплощений фармацевтически приемлемая соль выбрана из бензолсульфоната.
- 2 045716
Также предложен способ лечения и/или предупреждения боли, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, где эффективное количество возможно находится в пределах от 1 до 100 мг, или от 2 до 80 мг, или от 2 до 60 мг, или от 2 до 50 мг, или от 5 до 50 мг, или от 5 до 40 мг, или от 5 до 30 мг, или от 5 до 20 мг, или от 10 до мг, или от 10 до 70 мг, или от 10 до 60 мг, или от 10 до 50 мг, или от 10 до 45 мг, или от 15 до 70 мг, или от 15 до 60 мг, или от 15 до 50 мг, или от 15 до 45 мг, или от 20 до 70 мг, или от 20 до 60 мг, или от 20 до 50 мг, или от 20 до 45 мг.
Предпочтительно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой его бензолсульфонат.
Когда фармацевтически приемлемую соль вводят в качестве активного ингредиента, эффективная доза представляет собой величину в пересчете на свободное основание.
В одном варианте введение осуществляют перорально.
В одном варианте боль включает: постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, мигрень, боль при остеоартрите или суставной форме ревматизма, боль в пояснице, невралгию седалищного нерва, зубную боль, боль, вызванную ожогами, боль при диабетической нейропатии, боль при нейропатии, вызванной химиотерапией, ВИЧ-ассоциированную невралгию, СПИД-ассоциированную невралгию, невралгию при раке или не нейропатическую боль, острую или хроническую головную боль пряжения, послеоперационную боль или фибромиалгию. В конкретном варианте боль включает: стгерпетическую невралгию, боль при диабетической нейропатии или фибромиалгию.
Также предложено применение вышеуказанной фармацевтической композиции при получении карственного средства для лечения и/или предупреждения боли. Предпочтительно боль включает:
наполепостгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, мигрень, боль при остеоартрите или суставной форме ревматизма, боль в пояснице, невралгию седалищного нерва, зубную боль, боль, вызванную ожогами, боль при диабетической нейропатии, боль при нейропатии, вызванной химиотерапией, ВИЧассоциированную невралгию, СПИД-ассоциированную невралгию, невралгию при раке или не нейропатическую боль, острую или хроническую головную боль напряжения, послеоперационную боль или фибромиалгию.
Также предложено применение соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения боли.
В одном воплощении, возможно, соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в разовой дозе 1-100 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 2-80 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 2-60 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 2-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 5-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 5-40 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 5-30 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 5-20 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 5-10 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 10-80 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 10-60 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 10-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 20-80 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 20-60 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 20-50 мг.
Возможно, соединение формулы (I) разовой дозе 30-50 мг.
или или или или или или или или или или или или или или или (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) (II) или или или или или или или или или или или или или или или его его его его его его его его его его его его его его его фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую фармацевтически приемлемую соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль соль вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят вводят
В конкретном воплощении соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая
- 3 045716 соль включены в количестве 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг.
В каждом из вышеуказанных воплощений или вариантов применения фармацевтически приемлемая соль выбрана из бензолсульфонатов.
В каждом из вышеуказанных воплощений или вариантов применения, когда фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) или (II) применяют при получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения боли, разовая доза представляет собой величину в пересчете на свободное основание.
Другая задача настоящего изобретения состоит в повышении стабильности препарата и решении проблемы однородности состава при производстве препарата, и тем самым в получении препарата, имеющего соответствующую требованиям однородность состава и хорошую химическую стабильность. Согласно настоящему изобретению предложен препарат, содержащий соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента, который может находиться в форме таблеток, капсул, гранул и тому подобного.
Препарат, предложенный в настоящем изобретении, быстро растворяется, обладает хорошей химической стабильностью, безопасен, эффективен и имеет мало побочных эффектов.
Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, которая, исходя из общей массы фармацевтической композиции (100%), содержит:
1) активное вещество, имеющее структуру, представленную формулой (I) или формулой (II), или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 45% по массе, или в количестве от 1 до 40% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 1 до 35% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 1 до 30% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 1 до 25% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 5 до 45% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 5 до 40% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 5 до 35% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 5% до 30% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 5 до 25% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 5 до 21% по массе в некоторых воплощениях;
2) возможно один или более чем один наполнитель в количестве от 50 до 95% по массе, или в количестве от 55 до 94% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 79 до 94% по массе в некоторых воплощениях;
3) возможно одно или более чем одно смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 6% по массе, или в количестве от 0,1 до 5,5% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,1 до 2% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,1 до 1,5% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,5 до 1,5% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,5 до 1% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,5 до 0,9% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,5 до 0,8% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,5 до 0,7% по массе в некоторых воплощениях, или в количестве от 0,5 до 0,6% по массе в некоторых воплощениях;
где вышеуказанные диапазоны могут быть произвольно объединены, при условии, что сумма массовых процентов всех компонентов будет составлять 100%; и где структура формулы (I) является следующей:
Н /NH2 ΐΓ^ΟΟ2Η \i/ (1)
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, где структура формулы (I) является следующей:
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следующую структуру: nh2 н S
1(^СО2Н О пн
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет кристаллическую структуру и характерные дифракционные пики при углах 2Θ 9,72° ± 0,2°; 14,00°±0,2°; 16,33°±0,2°; 19,32°±0,2°; 20,46°±0,2°; 21,69°±0,2° и 25,33°±0,2° в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке при использовании Cu-Ka излучения. Также имеет характерные дифракционные пики при углах 2Θ 11,21° ± 0,2°; 15,16°±0,2°; 18,87°±0,2°; 19,88°±0,2°; 23,47°±0,2° и 27,96°±0,2° в спектре дифракции рентгеновских лучей
- 4 045716 на порошке при использовании Cu-Ka излучения. Также имеет характерные дифракционные пики при углах 2Θ 21,30°±0,2°; 25,40°±0,2°; 29,82°±0,2° в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке. Кроме того, кристалл фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) имеет спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке, при использовании Cu-Ka излучения, как показано на фиг. 4. Кроме того, на фиг. 5 показан спектр ТГА/ДСК (термогравиметрический анализ/дифференциальная сканирующая калориметрия) кристалла фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I). Более того, фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет дифракционный спектр монокристалла, как показано на фиг. 6, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следующую структуру:
Композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтический препарат в форме таблеток, гранул, микрокапсул, пилюль или капсул. В некоторых воплощениях он находится в форме таблеток или капсул. Кроме того, в некоторых воплощениях он находится в форме капсул.
Композиция согласно настоящему изобретению содержит активное вещество в количестве от 1 до 45% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 35% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 30% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 25% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 45% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 35% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 30% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 25% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 21% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 21% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 20,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 20% по массе.
Наполнитель в композиции по настоящему изобретению представляет собой одно или более чем одно вещество, выбранное из маннита, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и микрокристаллической целлюлозы. В некоторых воплощениях наполнитель выбран из одного или более чем одного из маннита и микрокристаллической целлюлозы. В некоторых воплощениях он представляет собой комбинацию маннита и микрокристаллической целлюлозы.
Наполнитель в композиции по настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы с содержанием маннита от 9 до 40% по массе. В некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 9 до 35% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 10 до 28% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 9 до 25% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 9 до 20% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 15 до 35% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 15 до 30% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 15 до 28% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 15 до 25% по массе; в некоторых воплощениях содержание маннита составляет от 15 до 20% по массе.
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где указанная микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу А и микрокристаллическую целлюлозу В. Микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из микрокристаллической целлюлозы РН14, микрокристаллической целлюлозы РН12, микрокристаллической целлюлозы 12 или микрокристаллической целлюлозы 14. В некоторых воплощениях микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из микрокристаллической целлюлозы 12; в некоторых воплощениях микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из микрокристаллической целлюлозы РН12; в некоторых воплощениях микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из микрокристаллической целлюлозы РН14; в некоторых воплощениях микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из микрокристаллической целлюлозы 14. Микрокристаллическая целлюлоза В выбрана из микрокристаллической целлюлозы РН102, РН105, РН103, РН301, РН101, РН112, РН302 и микрокристаллической целлюлозы 102, 105, 103, 301, 101, 112, 302. В некоторых воплощениях микрокристаллическая целлюлоза В выбрана из микрокристаллической целлюлозы 102; в некоторых воплощениях микрокристаллическая целлюлоза В выбрана из микрокристаллической целлюлозы РН102.
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где указанная микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу А и В, которые соответственно выбраны из микрокристаллической целлюлозы 102 и микрокристаллической целлюлозы 12.
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу А и В с содержанием микрокристаллической целлюлозы А от 3 до 60% по массе. В не
- 5 045716 которых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 3 до 59% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 3 до 58% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 3 до 10% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 3 до 8% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 15% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 12% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 10% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 9% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 8% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 7,5% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5,5 до 7,5% по массе.
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу А и В с содержанием микрокристаллической целлюлозы В от 17 до 80% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 17 до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 40 до 80% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 40 до 70% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 40 до 75% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 41 до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 42 до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 50 до 80% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 50 до 75% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 50 до 70% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 55 до 80% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 55 до 75% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 56 до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 56 до 61% по массе.
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу А и В с содержанием микрокристаллической целлюлозы А от 5 до 8% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5 до 7,5% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы А составляет от 5,5 до 7,5% по массе, а содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 55 до 75% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 56 до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы В составляет от 56 до 61% по массе.
Наполнитель в композиции согласно изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу 12 и микрокристаллическую целлюлозу 102 с содержанием микрокристаллической целлюлозы 12 от 5 до 8% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 12 составляет от 5 до 7,5% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 12 составляет от 5,5 до 7,5% по массе, а содержание микрокристаллической целлюлозы 102 составляет от 55 до 75% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 102 составляет от 56 до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 102 составляет от 56 до 61% по массе.
Микрокристаллическая целлюлоза 12 имеет размер частиц D50 в пределах от 130 мкм до 230 мкм, и размер частиц D90 в пределах от 270 мкм до 450 мкм. Микрокристаллическая целлюлоза 102 имеет размер частиц D50 в пределах от 90 мкм до 150 мкм, и размер частиц D90 в пределах от 190 мкм до 300 мкм.
Наполнитель в композиции согласно изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу 12 и микрокристаллическую целлюлозу 102 с содержанием микрокристаллической целлюлозы 12 от 5 до 8% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 12 составляет от 5 до 7,5% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 12 составляет от 5,5 до 7,5% по массе; а содержание микрокристаллической целлюлозы 102 от 55% до 75% по массе. В некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 102 составляет от 56% до 72% по массе; в некоторых воплощениях содержание микрокристаллической целлюлозы 102 составляет от 56 до 61% по массе. Микрокристаллическая целлюлоза 12 имеет размер частиц D50 в пределах от 130 мкм до 230 мкм, и размер частиц D90 в пределах от 270 мкм до 450 мкм. Микрокристаллическая целлюлоза 102 имеет размер частиц D50 в пределах от 90 мкм до 150 мкм, и размер частиц D90 в пределах от 190 мкм до 300 мкм.
- 6 045716
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где массовый процент наполнителя в композиции представляет собой сумму содержания микрокристаллической целлюлозы, содержащей микрокристаллическую целлюлозу А, В, и содержания маннита, сумма которых и сумма других ингредиентов вместе составляет 100%.
Наполнитель в композиции согласно настоящему изобретению выбран из комбинации маннита и микрокристаллической целлюлозы, где микрокристаллическая целлюлоза имеет размер частиц D50 в пределах от 90 мкм до 230 мкм. Когда микрокристаллическая целлюлоза имеет размер частиц D50 менее 90 мкм, в композицию следует добавлять связующее вещество.
Смазывающее вещество в композиции согласно настоящему изобретению представляет собой одно или более чем одно вещество, выбранное из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарилфумарата натрия и бегената глицерина. В некоторых воплощениях оно выбрано из стеарата магния или стеариновой кислоты; в некоторых воплощениях оно представляет собой стеарата магния.
Смазывающее вещество включают в композицию по настоящему изобретению в количестве от 0,5 до 6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 5,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 5,3% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 2% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 1,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 1% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,9% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,8% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,7% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,55 до 0,6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,51 до 0,55% по массе.
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно возможно содержать одно или более чем одно связующее вещество, если необходимо.
Связующее вещество может быть выбрано из гидроксипропилцеллюлозы или повидона.
Связующее вещество включают в количестве от 1 до 10% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 6%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 5%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 4%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 3%, или в некоторых воплощениях в количестве 4%, или в некоторых воплощениях в количестве 3%.
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно возможно содержать один или более чем один разрыхлитель, если необходимо.
Разрыхлитель может быть выбран из кроскармеллозы натрия и карбоксиметилкрахмала натрия.
Разрыхлитель включают в количестве от 1 до 10% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 5%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 4%, или в некоторых воплощениях в количестве от 3 до 4%, или в некоторых воплощениях в количестве 4%.
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно возможно содержать один или более чем один скользящий агент, если необходимо.
Скользящий агент выбран из диоксида кремния или талька.
Скользящий агент включают в количестве от 1 до 10% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 6%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 5%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 4%, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 3%, или в некоторых воплощениях в количестве 4%, или в некоторых воплощениях в количестве 3%.
Вышеуказанные процентные содержания находят исходя из общей массы композиции (100%), вместе с тем определенные диапазоны процентных содержаний любого отдельного компонента могут быть произвольно объединены с процентными содержаниями другого компонента (компонентов) при условии, что общее процентное содержание будет составлять 100%.
Композиция согласно настоящему изобретению представляет собой препарат в виде капсул, содержащий:
1) фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) в качестве активного вещества, которое включено в количестве от 1 до 45% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 35% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 30% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 1 до 25% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 45% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 35% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 30% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 25% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 21% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 21% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 20,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 20% по массе;
2) наполнитель, содержащий маннит, микрокристаллическую целлюлозу А и микрокристаллическую целлюлозу В, где маннит включен в количестве от 9 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 9 до 35% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 10 до 28% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 9 до 25% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 9 до 20% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 15 до 35% по массе, или в
- 7 045716 некоторых воплощениях в количестве от 15 до 30% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 15 до 28% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 15 до 25% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 15 до 20% по массе; микрокристаллическую целлюлозу А включают в количестве от 3 до 60% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 3 до 59% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 3 до 58% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 3 до 10% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 3 до 8% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 15% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 12% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 10% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 9% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 8% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 7,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 5,5 до 7,5% по массе; и микрокристаллическую целлюлозу В включают в количестве от 17 до 80% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 40 до 80% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 40 до 70% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 40 до 75% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 41 до 72% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 42 до 72% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 50 до 80% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 50 до 75% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 50 до 70% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 55% до 80% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 55 до 75% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 56 до 72% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 56 до 61% по массе;
3) стеарат магния в качестве смазывающего вещества, которое включено в количестве от 0,5 до 6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 5,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 5,3% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 2% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 1,5% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 1% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,9% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,8% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,7% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,5 до 0,6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,55 до 0,6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,51 до 0,55% по массе;
где определенные диапазоны процентных содержаний любого отдельного компонента могут быть произвольно объединены с процентными содержаниями другого компонента (компонентов) при условии, что общее процентное содержание всех компонентов будет составлять 100%; и где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следующую структуру:
Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать скользящий агент, который выбран из диоксида кремния и талька. В некоторых воплощениях скользящий агент представляет собой диоксид кремния.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать связующее вещество, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы или повидона. В некоторых воплощениях связующее вещество представляет собой гидроксипропилцеллюлозу В частности, когда композиция содержит только одно вспомогательное вещество в качестве наполнителя, композиция дополнительно содержит связующее вещество.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции в виде таблеток, содержащей:
1) фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) в качестве активного вещества, которое включено в количестве от 4 до 35% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 4% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 11% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 20% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 34% по массе;
2) наполнитель, содержащий маннит и микрокристаллическую целлюлозу В, где маннит включен в количестве от 13 до 60% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 13 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 13 до 20% по массе; а микрокристаллическая целлюлоза В включена в количестве от 10 до 60% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 19 до 60% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 19 до 50% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 19 до 40% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 40 до 60% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 40 до 50% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 50 до 60% по массе;
3) связующее вещество, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона или гидроксипропилцеллюлозы, в количестве от 4 до 10% по массе; в некоторых воплощениях выбранное из гидро
- 8 045716 ксипропилметилцеллюлозы, в некоторых воплощениях в количестве от 4 до 7%, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 7%, или в некоторых воплощениях в количестве 5%, или в некоторых воплощениях в количестве 6%, или в некоторых воплощениях в количестве 7%;
4) разрыхлитель, выбранный из кроскармеллозы натрия, кроскармеллозы кальция, кросповидона или карбоксиметилкрахмала натрия, в количестве от 2 до 10% по массе; в некоторых воплощениях выбранный из кроскармеллозы натрия, в некоторых воплощениях в количестве от 6 до 10% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве от 6 до 9% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 7% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 8% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 9% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 10% по массе;
5) смазывающее вещество, выбранное из стеарата магния и стеарилфумарата натрия, в количестве от 0,5 до 1% по массе; в некоторых воплощениях выбранное из стеарата магния, или в некоторых воплощениях в количестве от 0,6 до 1% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 0,6% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 0,7% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 0,8% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 0,9% по массе, или в некоторых воплощениях в количестве 1% по массе;
где определенные диапазоны процентных содержаний любого отдельного компонента могут быть произвольно объединены с процентными содержаниями другого компонента (компонентов) при условии, что общее процентное содержание композиции будет составлять 100%; и где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следующую структуру:
В композиции согласно настоящему изобретению, которая представляет собой препарат в виде таблеток или капсул, активное вещество присутствует, в пересчете на свободное основание, в количестве от 1 до 100 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 2 до 80 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 2 до 60 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 2 до 50 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 50 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 40 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 30 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 20 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 5 до 10 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 10 до 80 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 10 до 60 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 10 до 50 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 20 до 80 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 20 до 60 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 20 до 50 мг, или в некоторых воплощениях в количестве от 30 до 50 мг.
В композиции согласно настоящему изобретению, которая представляет собой препарат в виде таблеток или капсул, активное вещество присутствует, в пересчете на свободное основание, в количестве 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг или 50 мг, или в некоторых воплощениях в количестве 5 мг, 10 мг или 20 мг, или в некоторых воплощениях в количестве 5 мг или 20 мг.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ изготовления фармацевтической композиции, включающий:
1) пропускание активных веществ через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление просеянного активного вещества и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смазывающего вещества в смеситель с разнонаправленным движением для смешивания со смесью, полученной на стадии (2);
или, альтернативно, когда в смесь включены разрыхлитель или/и скользящий агент, добавление смазывающего вещества, разрыхлителя и скользящего агента в смеситель с разнонаправленным движением для смешивания со смесью, полученной на стадии (2); и
4) наполнение капсулы смесью, полученной на стадии (3).
Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления фармацевтической композиции, включающий:
1) пропускание активных веществ через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) приготовление 40% водного раствора этанола в качестве растворителя;
3) добавление просеянного активного вещества и наполнителя со связующим веществом в гранулятор для влажного гранулирования и добавление растворителя, полученного на стадии (2), для смешивания под воздействием сдвига с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с получением частиц, и проведение статической суш
- 9 045716 ки или динамической сушки в псевдоожиженном слое;
5) гранулирование высушенного мягкого материала и затем добавление его со скользящим агентом и разрыхлителем в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
6) добавление смазывающего вещества в смеситель с разнонаправленным движением для смешивания; и
7) наполнение капсулы смесью, полученной на стадии (6). Или альтернативно, стадии (2) и (3) могут быть заменены на:
2- 1) приготовление связующего вещества и 40% водного раствора этанола в виде раствора связующего вещества;
3- 1) добавление активного вещества и наполнителя в гранулятор для влажного гранулирования и добавление раствора связующего вещества, полученного на стадии (2-1), для смешивания под воздействием сдвига с получением мягкого материала.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления фармацевтической композиции в виде таблетки, включающий:
1) пропускание активных веществ через сито с размером ячеек 100 меш и пропускание наполнителя и разрыхлителя через сито с размером ячеек 60 меш;
2) добавление просеянного активного вещества, наполнителя и разрыхлителя в высокоскоростной гранулятор для влажного гранулирования для равномерного перемешивания;
3) добавление связующего растворителя в смешанный порошок, полученный на стадии (2), с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с размером ячеек 20 меш с получением частиц, затем проведение статической сушки или динамической сушки в псевдоожиженном слое для доведения влагосодержания до менее 2%;
5) пропускание высушенных частиц через сито с размером ячеек 24 меш для гранулирования, добавление гранул со смазывающим веществом в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
6) прессование смеси, полученной на стадии (5), в форму таблеток. Или альтернативно, стадии (3) и (4) могут быть заменены на:
(3 -1) добавление смешанного порошка, полученного на стадии (2), в псевдоожиженный слой, подачу раствора связующего вещества в псевдоожиженный слой посредством перистальтического насоса и получение частиц посредством верхнего распыления.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения боли, включающему: введение эффективной дозы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного вещества, где эффективная доза составляет от 1 до 100 мг в пересчете на свободную соль соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, или в некоторых воплощениях от 5 до 20 мг, или в некоторых воплощениях 5 мг или 20 мг. Боль включает: постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, мигрень, боль при остеоартрите или суставной форме ревматизма, боль в пояснице, невралгию седалищного нерва, зубную боль, боль при ожогах, боль при диабетической нейропатии, боль при нейропатии, вызванной химиотерапией, ВИЧ-ассоциированную невралгию, СПИД-ассоциированную невралгию, невралгию при раке или не нейропатическую боль, острую или хроническую головную боль напряжения, послеоперационную боль или фибромиалгию; в некоторых воплощениях боль включает постгерпетическую невралгию, боль при диабетической нейропатии или фибромиалгию.
Путем введения при способе лечения согласно настоящему изобретению является пероральное введение.
Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции при изготовлении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения боли. Боль включает: постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, мигрень, боль при остеоартрите или суставной форме ревматизма, боль в пояснице, невралгию седалищного нерва, зубную боль, боль при ожогах, боль при диабетической нейропатии, боль при нейропатии, вызванной химиотерапией, ВИЧассоциированную невралгию, СПИД-ассоциированную невралгию, невралгию при раке или не нейропатическую боль, острую или хроническую головную боль напряжения, послеоперационную боль или фибромиалгию; в некоторых воплощениях боль включает постгерпетическую невралгию, боль при диабетической нейропатии или фибромиалгию.
Если не оговорено особо, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.
Термин эффективная доза относится к количеству соединения, которое вызывает в случае необходимости физиологический или медицинский ответ в ткани, системе или у субъекта, включая количество соединения, которое при введении субъекту является достаточным для предупреждения возникновения или для уменьшения до некоторой степени одного или более чем одного симптома состояния или расстройства, которое лечат.
В отсутствие конкретных указаний выражение массовый процент в настоящем изобретении озна
- 10 045716 чает массовый процент компонента, исходя из общей массы композиции, и массовый процент каждого компонента препарата, такого как таблетка или капсула, относится к массовому проценту такого компонента в расчете на все компоненты в препарате, такого как наполнитель таблетки или капсулы (включая активные агенты и вспомогательные вещества).
Термин активный агент в настоящем изобретении относится к соединению формулы (I), представленному ниже:
или соединению формулы (II), представленному ниже:
или фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I) или (II), такой как:
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен график, показывающий влияние соединения 1 на пороговое значение механической боли на животной модели с лигатурой спинномозгового нерва L5-L6;
на фиг. 2 представлен график, показывающий влияние на пороговое значение механической боли введения однократной дозы соединения 1 крысе с моделью хронического констрикционного повреждения (CCI) (X±s, n равно 10);
на фиг. 3 представлен график, показывающий влияние на пороговое значение механической боли введения однократной дозы прегабалина крысе с моделью хронического констрикционного повреждения (CCI) (X±s, n равно 10);
на фиг. 4 представлен график, показывающий ДРЛ (дифракцию рентгеновских лучей) соединения 1;
на фиг. 5 представлен график, показывающий ТГА/ДСК соединения 1;
на фиг. 6 представлена схема, изображающая дифракционный спектр монокристалла соединения 1.
Подробное описание изобретения
Ниже подробно описано техническое решение изобретения вместе с последующими графическими материалами и примерами, которое, однако, лишь включено в объем охраны настоящего изобретения без ограничения.
Структуру соединения определяли с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или массспектрометрии (МС). Сдвиг ЯМР (δ) дан в м.д. (10-6). ЯМР определяли с использованием спектрометра ядерного магнитного резонанса (Bruker Avance III 400 и Bruker Avance 300) с дейтерированным диметилсульфоксидом (DMSO-d6), дейтерированным хлороформом (CDCl3) или дейтерированным метанолом (CD3OD) в качестве растворителя и тетраметилсиланом (TMS) в качестве внутреннего стандарта.
Измерение МС проводили с помощью Agilent 6120 В (ЭРИ (электрораспылительная ионизация)) и Agilent 6120 В (ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении)).
Измерение ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) проводили с помощью жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1260 DAD (детектор с диодной матрицей) (колонка ZorbaxSB-C 18 100x4,6 мм).
Известные исходные вещества в настоящем изобретении могут быть синтезированы с использованием или в соответствии со способами, известными в данной области техники, либо могут быть приобретены от таких компаний, как Titan Technologies, Anaji Chemistry, Shanghai Demer, Chengdu Kelong Chemical, Shaoyuan Chemical Technology, Bailingwei Technology и так далее.
Микрокристаллическая целлюлоза представляет собой микрокристаллическую целлюлозу 102, если не оговорено особо.
- 11 045716
Промежуточное соединение 1: получение промежуточного соединения 1j
Стадия 1: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-бромэтил)бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он (1b)
Исходное вещество 1а (24 г; 0,36 моль) и 1100 мл циклогексана добавляли в реакционную колбу в защитной атмосфере азота, и добавляли туда триэтиламин (25 г; 0,25 моль), и нагревали до температуры дефлегмации. Раствор 4-бромбутаноилхлорида (46 г; 0,25 моль) в циклогексане добавляли по каплям с помощью шприцевого насоса (100 мл; 25 мл/ч), после этого взаимодействие с использованием дефлегмации проводили в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтровали посредством аспирации, промывали циклогексаном (150 млх3), и фильтраты объединяли, промывали насыщенным хлоридом аммония (1000 млх2) и водой (1000 млх2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 80:1) с получением светло-желтого маслянистого продукта 1b (9,6 г; выход 18%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.97-5.85 (m, 1Н), 5.80-5.70 (m, 1Н), 3.91-3.79 (m, 1Н), 3.67 (dd, J=9,7, 5,5 Гц, 2Н), 3.47 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2.68 (ddd, J=18,3, 15,2, 3,9 Гц, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.13 (dq, J=21,0, 6,5 Гц, 1H), 1.93 (ddd, J=21,5, 12,2, 7,1 Гц, 1H).
Стадия 2: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-бромэтил)спиро[бицикло[3.2.0]гепт-[2]-ен-6,2'-[1,3]диоксолан] (1с)
Соединение 1b (23 г; 0,11 моль), моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,0 г; 5,5 ммоль) и этиленгликоль (27,3 г; 0,44 моль) помещали в одногорлую колбу, добавляли 250 мл толуола и нагревали для дефлегмации и отделения воды в течение 6 ч. После охлаждения реакционный раствор выливали в ледяную воду, добавляли бикарбонат натрия для доведения рН до нейтрального значения и экстрагировали этилацетатом (300 млх3). Органические фазы объединяли, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии (этилацетат:петролейный эфир, 1:30) с получением желтого маслянистого продукта 1с (21,2 г; выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5.94-5.83 (m, 1Н), 5.67-5.56 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 4H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.233.12 (m, 1H), 3.02 (ddd, J=22,9, 15,7, 8,0 Гц, 2H), 2,48-2,25 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 2H).
Стадия 3: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-бромэтил)спиро[бициkло[3.2.0]гепт-[2]-ен-6,2'-[1,3]диоксолαн]-2-ол (1d)
Исходное вещество 1с (15 г; 0,06 моль) добавляли в реакционную колбу, добавляли тетрагидрофуран (250 мл) в качестве растворителя, и по каплям добавляли раствор диметилсульфидборана (30 мл; 0,3 моль) на бане с ледяной водой. Затем полученную смесь оставляли для выстаивания при этой температуре в течение 2 ч, по каплям добавляли очищенную воду (0,6 моль) на бане с ледяной водой, затем по
- 12 045716 каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 моль; 1200 мл), затем по каплям добавляли пероксид водорода (содержащий 0,6 моль Н2О2). Затем смесь нагревали до комнатной температуры для осуществления взаимодействия в течение 3 ч. После этого экстрагировали этилацетатом (200 млх3), и органические фазы объединяли, промывали водой (300 млх2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтого маслянистого продукта 1d (16,5 г), который использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4: (±)-(1S,5R,7S)-7-(2-бромэтил)спиро[бицикло[3.2.0]гепт-[2]-ен-6,2'-[1,3]диоксолан]-2-он (1е)
Соединение 1d (16,5 г; 0,06 моль) и дихлорметан (250 мл) добавляли в реакционную колбу, и добавляли реактив Десса-Мартина в качестве окислителя (38,2 г; 0,09 моль) одной порцией на ледяной бане, и подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный раствор бикарбоната натрия добавляли по каплям в реакционный раствор до значения рН примерно 7. Полученную смесь подвергали разделению жидкостей, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (200 млх2), тогда как органические фазы объединяли, промывали водой (500 млх1), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 8:1) с получением светло-желтого маслянистого продукта 1е (9,7 г; выход 59%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.02-3.81 (m, 4Н), 3.40 (dd, J=10,3, 3,8 Гц, 2Н), 3.15 (td, J=10,3, 4,9 Гц, 2Н), 2.61 (ddd, J=20,6, 14,0, 8,1 Гц, 2Н), 2.27 (ddt, J=18,9, 9,6, 1,8 Гц, 1Н), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.70 (m, 3H).
Стадия 5: (±)-(1'R,3'S,6'S)-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-трицикло[4.2.1.03,8]нонан]-7'-он (1f)
H <\T° (+/-) трет-Бутоксид калия (16 г; 0,14 моль) и тетрагидрофуран (1 л) добавляли в реакционную колбу в защитной атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали до -0°C, по каплям добавляли соединение 1е в толуоле (29 г; 0,11 моль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Насыщенный раствор хлорида аммония добавляли по каплям на ледяной бане до значения рН приблизительно 7, экстрагировали этилацетатом (500 млх2), промывали водой (1000 млх2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 10:1) с получением бледножелтого маслянистого продукта 1f (9,5 г; выход 45%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4.04-3.86 (m, 4Н), 3.20-3.07 (m, 1Н), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.53 (ddd, J=8,6, 5,6, 1,7 Гц, 1H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.95 (d, J=13,2 Гц, 1H), 1.61 (dddd, J=14,4, 7,6, 2,6, 0,7 Гц, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H).
Стадия 6: (±)-(1'R,3'S,6'S)-спиро[[1,3]диоксолан-2,2'-трицикло[4.2.1.03,8]нонан] (1g)
H A-A-o (+/-)
Исходное вещество 1f (9,0 г; 46,3 ммоль) и диэтиленгликоль (150 мл) добавляли в реакционную колбу, добавляли гидрат гидразина (8,9 г; 278 ммоль) и гидроксид калия (15,6 г; 278 ммоль). Полученную смесь подвергали взаимодействию при 180°C в течение 3 ч, с последующим ротационным выпариванием при пониженном давлении для удаления воды при 70°C, затем нагревали до 220°C, и подвергали взаимодействию в течение 2 ч, и охлаждали. В полученный реакционный раствор добавляли воду (200 мл), экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (300 млх3), промывали 1 моль/л соляной кислотой (400 млх2), промывали водой (400 млх2), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 60:1) с получением бесцветного маслянистого продукта 1g (3 г), который использовали на следующей стадии без очистки.
- 13 045716
Стадия 7: (±)-(1R,3S,6R,8R)-трицикло[4.2.1.03,8]нонан-2-он (1h)
Исходное вещество 1g (3 г; 16,6 ммоль) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли тетрагидрофуран (36 мл) и воду (12 мл) в качестве растворителя, и по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (8 мл) на ледяной бане, и подвергали взаимодействию при 45°C в течение 3 ч. В полученную смесь по каплям добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия на ледяной бане до значения рН приблизительно 7, затем экстрагировали этилацетатом (80 млх3), промывали водой (100 млх2), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 100:1) с получением белого твердого продукта 1h (2 г; выход 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.47-3.33 (m, 1Н), 3.19 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.93 (d J=12,3 Гц, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.56-1.35 (m, 4H), 1.27-1.10 (m, 1H).
Стадия 8: (±)-этил-2-((1R,3S,6R,8R)-трицикло[4.2.1.03,8]нон-2-илиден)ацетат (1i)
Гидрид натрия (60%; 91,6 г; 3,82 моль) и тетрагидрофуран (5 л) добавляли в реакционную колбу, охлаждали до 0°C и по каплям добавляли этилдиэтоксифосфоноэтилацетат (856 г; 3,82 моль) в тетрагидрофуране (400 мл). Затем полученную смесь оставляли для выстаивания при этой температуре в течение 15 мин, и по каплям добавляли соединение 1h (400 г; 2,94 моль) в тетрагидрофуране (200 мл), и затем нагревали до комнатной температуры для прохождения взаимодействия в течение 1 ч. В полученную смесь по каплям добавляли насыщенный хлорид аммония до значения рН 7-8 на бане с ледяной водой, экстрагировали этилацетатом (500 млх3), промывали насыщенным рассолом (500 млх2), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 30:1) с получением светло-желтого маслянистого продукта 1i (310 г; 51% выход).
Стадия 9: (±)-этил-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(нитрометил)трицикло[4.2.1.03,8]-нон-2-ил)ацетат (1i)
Исходное вещество 1i (390 г; 1,89 моль), нитрометан (4 л) и 1,8-диазабицикло-[5.4.0]ундец-7-ен (575,6 г; 3,78 моль) добавляли в реакционную колбу и нагревали до 80°C в течение 9 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (3000 мл), экстрагировали DCM (2000 млх3), промывали рассолом (3000 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат (об./об.), 100:1) с получением бесцветного маслянистого продукта 1j (360 г; выход 71%).
Получение соединения 1
Хиральное разделение
Соединение 1
11-1 (±)-Этил-2-((1R,3S,6R,8R)-2-(нитрометил)трицикло[4.2.1.03,8] нон-2-ил)ацетат (промежуточное соединение 1j) (360 г) использовали для разделения в следующих условиях: прибор Thar analytical SFC (SFC-A), колонка chiralPak AD, 150x4,6 мм I.D. (внутренний диаметр), 3 мкм, с подвижными фазами А для CO2 и В для метанола, градиент В 5-40%, скорость потока 2,4 мл/мин и температура колонки 35°C. После разделения получали два оптических изомера: пик 1 (время удерживания: 3,8 мин, 174 г) и пик 2
- 14 045716 (время удерживания: 5,7 мин, 160 г). Соединение 1j: [α] 20D=0,00° (С=0,9, CH2Cl2); пик 2: [α] 20D=44° (С=0,103, CH3OH), где С относится к массе (в граммах) тестируемого вещества на 100 мл раствора, a 20D относится к тесту при 20°C, с натриевой лампой в качестве источника света, при длине волны 589 нм. Стадия 1: (1^,2^,3'К6^,8'8)-спиро[пирролидин-3,2-трицикло[4.2.1.03,8]-нонан]-5-он (1k-1)
Исходное вещество 1j-1 (пик 2; 270 г; 1,01 моль), этанол (1 л) и воду (1 л) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли восстановленный железный порошок (282 г; 5,05 моль) и хлорид аммония (162 г; 3,03 моль) и подвергали взаимодействию при дефлегмации в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтровали, и фильтрат концентрировали для удаления этанола, после этого в оставшийся раствор добавляли 500 мл воды, в то время как осадок на фильтре промывали дихлорметаном (200 млх3). Фильтрат собирали, и органическую фазу смешивали с вышеуказанным оставшимся раствором, подвергали разделению жидкостей, дважды экстрагировали дихлорметаном (500 млх2). Органические фазы объединяли, промывали водой (500 млх2), сушили сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол (об./об.), 40:110:1) с получением белого твердого продукта 1k-1 (160 г; выход 83%).
Стадия 2: 2-((1S,2S,3R,6S,8S)-2-(аминометил)трицикло[4.2.1.03,8]нон-2-ил)-уксусная кислота (1l-1)
Исходное вещество 1k-1 (320 г; 1,673 моль) добавляли в реакционную колбу, затем добавляли 6 н соляную кислоту (1,6 л) и подвергали взаимодействию при дефлегмации в течение 16 ч. Осажденное твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в 1 л очищенной воды, рН доводили до значения приблизительно 7 с помощью концентрированного водного раствора аммиака, подвергали фильтрованию с аспирацией, промывали ледяной водой и сушили с получением белого твердого вещества. рН фильтрата доводили до значения приблизительно 6 10 н гидроксидом натрия на бане с ледяной водой, и далее рН доводили до значения приблизительно 7 с помощью концентрированного водного раствора аммиака, и экстрагировали дихлорметаном (1 лх3). Оставшуюся водную фазу концентрировали и сушили, фильтровали и промывали ледяной водой с получением белого твердого вещества. Полученное в виде двух порций твердое вещество растирали с дихлорметаном (1,5 лх3) с получением белого твердого соединения 11-1 (245 г; 70%).
Получение соединения 1
Соединение 1l-1 (245 г; 1,17 моль) добавляли в реакционную колбу, добавляли метанол (2,2 л), и по каплям добавляли моногидрат бензолсульфоновой кислоты (268,0 г; 1,52 моль) в метаноле, затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали посредством аспирации, и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества. Полученное в виде двух порций твердое вещество объединяли и растирали с дихлорметаном (1,5 лх3), фильтровали, промывали этилацетатом и сушили с получением чистого соединения 1 (398 г; выход 92,5%, ВЭЖХ: 99%, с химической формулой C12H19NO2-C6H6O3S).
1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ 7.85-7.70 (m, 2H), 7.54 (tt, J=14,3, 7,2 Гц, 3H), 3.33 (d, J=13,8 Гц, 2Н), 2.81 (dd, J=13,2, 5,4 Гц, 1H), 2.57 (q, J=17,6 Гц, 2Н), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.27 (dd, J=12,0, 6,0 Гц, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.96 (dd, J=21,6, 9,5 Гц, 1H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.66-1.40 (m, 4Н), 1.33 (dd, J=14,3, 9,0 Гц, 1H), 1.26-1.15 (m, 1H).
Величина пика соединения 1 на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛ) показана в таблице ниже и конкретно показана на фиг. 4.
- 15 045716
| 20 | Высота пика | FWHM (полная ширина линии на половине высоты) | Межплоскостное расстояние [А] | Относительная высота пика [%] |
| 9,7167 | 4046,64 | 0,1279 | 9,10278 | 33,05 |
| 11,1352 | 1612,11 | 0,0384 | 7,94615 | 13,17 |
| 11,2128 | 1820,68 | 0,1023 | 7,89135 | 14,87 |
| 11,8322 | 277,75 | 0,1535 | 7,47961 | 2,27 |
| 14,0077 | 3132,13 | 0,0512 | 6,32246 | 25,58 |
| 14,0962 | 2255,84 | 0,064 | 6,28296 | 18,43 |
| 15,1565 | 3670,71 | 0,064 | 5,84573 | 29,98 |
| 15,3713 | 1403,94 | 0,0768 | 5,76452 | 11,47 |
| 15,6037 | 1165,35 | 0,1279 | 5,67918 | 9,52 |
| 15,9607 | 443,05 | 0,0512 | 5,55295 | 3,62 |
| 16,3325 | 12242,87 | 0,1023 | 5,42737 | 100 |
| 18,2092 | 900,66 | 0,1151 | 4,87203 | 7,36 |
| 18,87 | 1903,14 | 0,064 | 4,70287 | 15,54 |
| 19,0176 | 2554,83 | 0,0384 | 4,66672 | 20,87 |
| 19,3165 | 5667,72 | 0,1279 | 4,59518 | 46,29 |
| 19,8771 | 4571,39 | 0,0895 | 4,46681 | 37,34 |
| 20,3279 | 1930,15 | 0,0384 | 4,36878 | 15,77 |
| 20,4622 | 3513,85 | 0,0768 | 4,3404 | 28,7 |
| 21,1053 | 859,6 | 0,0768 | 4,20958 | 7,02 |
| 21,2599 | 1641,19 | 0,0512 | 4,17932 | 13,41 |
| 21,5253 | 3785,86 | 0,0384 | 4,12837 | 30,92 |
| 21,6885 | 7208,47 | 0,1151 | 4,09769 | 58,88 |
| 22,3935 | 724,03 | 0,1535 | 3,97025 | 5,91 |
| 22,7865 | 262,87 | 0,0384 | 3,90265 | 2,15 |
| 23,4692 | 1810,44 | 0,0895 | 3,79065 | 14,79 |
| 24,1631 | 54,8 | 0,1535 | 3,68334 | 0,45 |
| 25,3274 | 1659,16 | 0,0624 | 3,51369 | 13,55 |
| 25,4027 | 1478,13 | 0,0512 | 3,50635 | 12,07 |
| 25,6773 | 1433,37 | 0,0512 | 3,46946 | 11,71 |
| 25,9344 | 1421,23 | 0,0468 | 3,4328 | 11,61 |
| 25,999 | 1046,47 | 0,0468 | 3,43294 | 8,55 |
| 26,9314 | 950,92 | 0,1404 | 3,30794 | 7,77 |
| 27,3414 | 296,52 | 0,1248 | 3,25927 | 2,42 |
| 27,9554 | 2439,22 | 0,0468 | 3,18906 | 19,92 |
| 28,0286 | 2418,82 | 0,0624 | 3,1809 | 19,76 |
| 28,5766 | 1038,14 | 0,078 | 3,12113 | 8,48 |
| 29,1738 | 996,82 | 0,0468 | 3,05858 | 8,14 |
| 29,8174 | 1938,81 | 0,1248 | 2,99402 | 15,84 |
| 30,6914 | 348,82 | 0,0468 | 2,91071 | 2,85 |
| 31,3063 | 653,82 | 0,1248 | 2,85493 | 5,34 |
| 31,5601 | 212,27 | 0,0936 | 2,83255 | 1,73 |
| 32,3291 | 96,39 | 0,1872 | 2,76691 | 0,79 |
| 33,0473 | 214,64 | 0,1872 | 2,7084 | 1,75 |
| 34,2421 | 109,66 | 0,1248 | 2,61658 | 0,9 |
| 35,264 | 437,3 | 0,078 | 2,54306 | 3,57 |
| 35,5326 | 412,09 | 0,0468 | 2,52445 | 3,37 |
| 36,1622 | 418,43 | 0,156 | 2,48193 | 3,42 |
| 36,6015 | 376,67 | 0,1872 | 2,45315 | 3,08 |
| 37,239 | 295,68 | 0,156 | 2,4126 | 2,42 |
| 37,714 | 195,04 | 0,1092 | 2,3833 | 1,59 |
| 35,5326 | 412,09 | 0,0468 | 2,52445 | 3,37 |
Спектры ТГА/ДСК соединения 1 показан на фиг. 5, а дифракционный спектр монокристалла соединения 1 показан на фиг. 6.
Пример 1. Совместимость вспомогательного вещества и соединения 1.
Смеси активного вещества, соединения 1, с различными видами наполнителей готовили согласно табл. 1 и выдерживали в открытом виде в условиях 75% относительной влажности и температуры 40°C,
- 16 045716 затем измеряли содержание примесей в них, соответственно. Результаты исследования на содержание примесей показаны в табл. 2.
Таблица 1
Смеси соединения 1 с различными видами наполнителей
| Вещества | Схема 1 | Схема 2 | Схема 3 | Схема 4 | Схема 5 | Схема 6 | Схема 7 | Схема 8 |
| Соединение 1 | 1 часть | 1 часть | 1 часть | 1 часть | 1 часть | 1 часть | 1 часть | 1часть |
| Маннит | 5 частей | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Лактоза | 0 | 5 частей | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Крахмал | 0 | 0 | 5 частей | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Прежелатинизированный крахмал | 0 | 0 | 0 | 5 частей | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Сорбит | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 частей | 0 | 0 | 0 |
| Сахароза | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 частей | 0 | 0 |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 частей | 0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 частей |
Приготовление смеси соединения 1 с различными видами наполнителей проводили следующим образом:
1) пропускание соединения 1 через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) равномерное смешивание соединения 1 и наполнителя с получением смешанного порошка;
3) выдерживание образца в открытом виде в условиях 75% относительной влажности и температуры 40°C.
Таблица 2
Изменение содержания примесей в смеси соединения 1 с различными наполнителями
| № | Общее содержание примесей, % | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Схема 1 | 0,054 | 0,056 | 0,064 | 0,173 |
| Схема 2 | 0,061 | 0,068 | 0,166 | 0,297 |
| Схема 3 | 0,054 | 0,068 | 0,123 | 0,282 |
| Схема 4 | 0,059 | 0,139 | 0,272 | 0,381 |
| Схема 5 | 0,064 | 0,078 | 0,148 | 0,298 |
| Схема 6 | 0,062 | 0,185 | 0,312 | 0,425 |
| Схема 7 Схема 8 | 0,068 | 0,098 | 0,112 | 0,188 |
| 0,042 | 0,056 | 0,057 | 0,063 |
Вывод: маннит, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и микрокристаллическая целлюлоза обладают хорошей совместимостью с соединением 1.
Пример 2. Влияние различных видов наполнителей на однородность смешивания препарата в капсуле.
Капсулы с соединением 1 получают в соответствии с табл. 3 посредством следующего способа изготовления:
1) пропускание соединения 1 через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление просеянного соединения 1 и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление связующего вещества, разрыхлителя и скользящего агента в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания со смесью со стадии (2);
- 17 045716
4) добавление смазывающего вещества в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного перемешивания со смесью со стадии (3);
5) выбор соответствующего типа капсулы и наполнение капсулы готовой смесью, полученной на стадии (4).
Т аблица 3
Препарат в виде капсул с различными наполнителями
| № | Исходные вещества | Количество | Состав единичной дозы, в массовых процентах | Функции |
| Препарат 1 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 4,08 | Активное вещество |
| Маннит | 20 частей | 81,63 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 4,08 | Связующее вещество | |
| Диоксид кремния | 1 часть | 4,08 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 4,08 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 2,04 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 2 | Соединение 1 (в пересчете на С12Н19М)2-СбНбОз8) | 1 часть | 4,08 | Активное вещество |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 20 частей | 81,63 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 4,08 | Связующее вещество | |
| Диоксид кремния | 1 часть | 4,08 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 4,08 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 2,04 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 3 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 4,08 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 20 частей | 81,63 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 4,08 | Связующее | |
| вещество | ||||
| Диоксид кремния | 1 часть | 4,08 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 4,08 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 2,04 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
Капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 года. Результаты показаны в табл. 4.
- 18 045716
Таблица 4 с соединением 1
| № | Величина A+2,2S | RSD (относительное стандартное отклонение), % |
| Препарат 1 | 10,75 | 6,56 |
| Препарат 2 | 12,64 | 7,42 |
| Препарат 3 | 8,42 | 4,38 |
Пример 3. Влияние комбинации различных видов наполнителей на стабильность препарата и одно родность дозирования.
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с пропорциями, приведенными в табл. 5, посредством способа изготовления, как показано в примере 2, и измеряли их однородность дозирования и стабильность.
Таблица 5
Исходные вещества для капсул с соединением 1
| Состав единичной | ||||
| № | Исходные вещества | Количество | дозы, в массовых | Функции |
| процентах | ||||
| Соединение 1 (в пересчете | Активное | |||
| Препарат 4 | 1 часть | 3,92 | вещество | |
| на С12Н19М)2-СбНбОз8) | ||||
| Маннит | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| Гидроксипропилцеллюлоза с | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| низкой степенью замещения | ||||
| Микрокристаллическая | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| целлюлоза 102 | — | Связующее | ||
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 3,92 | ||
| вещество | ||||
| Скользящий | ||||
| Диоксид кремния | 1 часть | 3,92 | агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 3,92 | Разрыхлитель | |
| Смазывающее | ||||
| Стеарат магния | 0,5 части | 1,96 | вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Соединение 1 (в пересчете | 1 часть | 3,92 | Активное | |
| на CnHwNCh'CeHeChS) | вещество | |||
| Маннит | 0 частей | 0,00 | Наполнитель | |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая | 14 частей | 54,90 | Наполнитель | |
| Препарат 5 | целлюлоза 102 | — | Связующее | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 3,92 | ||
| вещество | ||||
| Скользящий | ||||
| Диоксид кремния | 1 часть | 3,92 | агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 3,92 | Разрыхлитель | |
| Смазывающее | ||||
| Стеарат магния | 0,5 части | 1,96 | вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Соединение 1 (в пересчете | 1 часть | 3,92 | Активное | |
| на CnHwNCh'CeHeChS) | вещество | |||
| Препарат 6 | Маннит | 7 частей | 27,45 | Наполнитель |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 0 частей | 0,00 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая | 14 частей | 54,90 | Наполнитель |
- 19 045716
| целлюлоза 102 | ||||
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 3,92 | Связующее вещество | |
| Диоксид кремния | 1 часть | 3,92 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 3,92 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 1,96 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 3,92 | Активное вещество | |
| Маннит | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | 14 частей | 54,90 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 0 частей | 0,00 | Наполнитель | |
| Препарат 7 | Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 3,92 | Связующее вещество |
| Диоксид кремния | 1 часть | 3,92 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 3,92 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 1,96 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 9,52 | Активное вещество | |
| Маннит | 3 части | 28,57 | Наполнитель | |
| Препарат 8 | Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 3 части | 28,57 | Наполнитель |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 9,52 | Связующее вещество | |
| Диоксид кремния | 1 часть | 9,52 | Скользящий | |
| агент | ||||
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 9,52 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 4,76 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Соединение 1 (в пересчете на C12H19NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 1,55 | Активное вещество | |
| Маннит | 30 частей | 46,51 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 30 частей | 46,51 | Наполнитель | |
| Препарат 9 | Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 1,55 | Связующее вещество |
| Диоксид кремния | 1 часть | 1,55 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 1,55 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 0,78 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
Капсулы с соединением 1, полученные по примеру 3, анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 г. Результаты показаны в табл. 6.
- 20 045716
Таблица 6
Однородность дозирования капсул с соединением 1_____
| № | Величина A+2,2S | RSD, % |
| Препарат 4 | 6,25 | 2,53 |
| Препарат 5 | 6,34 | 2,18 |
| Препарат 6 | 4,И | 1,52 |
| Препарат 7 | 5,48 | 2,45 |
| Препарат 8 | 10,25 | 4,13 |
| Препарат 9 | 12,34 | 4,28 |
Определение примесей проводили посредством выдерживания образцов в открытом виде в условиях 75% относительной влажности и температуры 40°C для измерения содержания примесей в них. Результаты определения показаны в табл. 7.
Таблица 7
Стабильность капсул с соединением 1
| № | Общее содержание примесей, % | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Препарат 4 | 0,054 | 0,153 | 0,284 | 0,573 |
| Препарат 5 | 0,061 | 0,098 | 0,256 | 0,547 |
| Препарат 6 | 0,057 | 0,061 | 0,201 | 0,372 |
| Препарат 7 | 0,059 | 0,139 | 0,372 | 0,781 |
Результаты показывают, что уровни примесей в препаратах 4-7 после 30 суток были высокими.
Пример 4. Влажное гранулирование при изготовлении капсул с соединением 1.
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с составами, приведенными в табл. 8, посредством следующего способа приготовления:
1) пропускание соединения 1 через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание маннита и микрокристаллической целлюлозы через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) приготовление гидроксипропилцеллюлозы в 40% водном растворе этанола в качестве связующего вещества;
3) добавление соединения 1, маннита и микрокристаллической целлюлозы в гранулятор для влажного гранулирования и добавление туда связующего вещества, полученного на стадии (2), для смешивания под воздействием сдвига с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с получением частиц и затем проведение статической сушки;
5) гранулирование высушенного мягкого материала и затем добавление его с кроскармеллозой натрия и диоксидом кремния в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
6) добавление стеарата магния в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного смешивания; и
7) выбор соответствующего типа капсулы и наполнение капсулы смешанным порошком.
Таблица 8
Исходные вещества для капсул с соединением 1_______
| № | Исходные вещества | Количество | Массовый процент(%) | Функции |
| Препарат 10 | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh'CeHeChS) | 1 часть | 3,92 | Активное вещество |
| Маннит | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 14 частей | 54,90 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 3,92 | Связующее вещество | |
| Диоксид кремния | 1 часть | 3,92 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 3,92 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 1,96 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
- 21 045716
Полученные капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 года. Результаты показаны в табл. 9.
Таблица 9
Однородность дозирования капсул с соединением 1
| № | Величина A+2,2S | RSD, % |
| Препарат 10 | 5,42 | 2,54 |
Вывод: полученная композиция имеет величину A+2,2S меньше или равную 15, что соответствует требованиям, описанным в Китайской Фармакопее, издание 2015 года, для однородности дозирования.
Полученные капсулы с соединением 1 подвергали испытанию на растворение при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии, и результаты показаны в табл. 10.
Таблица 10
Растворение капсулы с соединением 1
| № | Скорость растворения через 15 минут (%) |
| Препарат 10 | 92,5 |
Вывод: полученная композиция может быть быстро растворена.
Пример 5. Влажное гранулирование при изготовлении капсул с соединением 1.
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с составами, приведенными в табл. 11, посредством следующего способа изготовления:
1) пропускание соединения 1 через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание маннита и микрокристаллической целлюлозы через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) приготовление 40% водного раствора этанола в качестве растворителя;
3) добавление соединения 1, гидроксипропилметилцеллюлозы, маннита и микрокристаллической целлюлозы в гранулятор для влажного гранулирования и добавление туда растворителя, полученного на стадии (2), для смешивания под воздействием сдвига с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с получением частиц, и затем проведение динамической сушки в псевдоожиженном слое;
5) гранулирование высушенного мягкого материала и затем добавление его с кроскармеллозой натрия и диоксидом кремния в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
6) добавление стеарата магния в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного смешивания;
7) выбор соответствующего типа капсулы и наполнение капсулы смешанным порошком.
Таблица 11
Исходные вещества для капсул с соединением 1
| № | Исходные вещества | Количество | Массовый процент(%) | Функции |
| Препарат 11 | Соединение 1 (в пересчете | 1 часть | 3,92 | Активное |
| на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | вещество | |||
| Маннит | 7 частей | 27,45 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 14 частей | 54,90 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 3,92 | Связующее вещество | |
| Диоксид кремния | 1 часть | 3,92 | Скользящий агент | |
| Кроскармеллоза натрия | 1 часть | 3,92 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 0,5 части | 1,96 | Смазывающее вещество | |
| Желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
Полученные капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 г. Результаты показаны в табл. 12.
- 22 045716
Таблица 12
Однородность дозирования капсул с соединением 1
| № | Величина A+2,2S | RSD, % |
| Препарат 11 | 6,41 | 1,78 |
Вывод: полученная композиция имеет величину A+2,2S меньше или равную 15, что соответствует требованиям, описанным в Китайской Фармакопее, издание 2015 г., для однородности дозирования.
Полученные капсулы с соединением 1 подвергали испытанию на растворение при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии, и результаты показаны в табл. 13.
Таблица 13 _______Растворение капсулы с соединением 1_______
| № | Скорость растворения через 15 минут (%) |
| Препарат 11 | 92,4 |
Вывод: полученная композиция может быть быстро растворена. Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с табл. 14 посредством способа, описанного в примере 5. Полученные капсулы имели однородность дозирования, соответствующую требованиям, описанным в Китайской Фармакопее, издание 2015 года.
Таблица 14
Исходные вещества и композиции капсул с соединением 1
| № | Активное вещество | Наполнитель 1 | Наполнитель 2 | Связующее вещество | Скользящий агент | Разрыхлитель | Смазывающее вещество | Оболочка капсулы |
| Препарат 12 | 1 часть | Маннит 30 частей | МСС 30 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 13 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 14 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | CMCS 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 15 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 0,1 части | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 16 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 3 части | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 17 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРМС 0,1 части | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 18 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРМС 3 части | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 19 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | Повидон 0,1 части | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 20 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | Повидон 5 частей | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 21 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 5 частей | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 22 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Тальк 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 23 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Тальк 5 частей | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 24 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 2 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 25 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,1 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 26 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеариновая кислота 2 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 27 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеариновая кислота 0,1 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат | 1 часть | Маннит | МСС | НРС | Диоксид | СМС | SSF | Одна |
- 23 045716
| 28 | 7 частей | 14 частей | 1 часть | кремния 1 часть | 1 часть | 2 части | желатиновая капсула | |
| Препарат 29 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | SSF 0,1 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 30 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Бегенат глицерина 2 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 31 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Бегенат глицерина 0,1 части | Одна желатиновая капсула |
| Препарат 32 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна пустая HPS капсула |
| Препарат 33 | 1 часть | Маннит 7 частей | МСС 14 частей | НРС 1 часть | Диоксид кремния 1 часть | СМС 1 часть | Стеарат магния 0,5 части | Одна НРМС капсула |
Сокращения в вышеприведенной таблице: МСС: микрокристаллическая целлюлоза; НРС: гидроксипропилцеллюлоза; НРМС: гидроксипропилметилцеллюлоза; CMS: кроскармеллоза натрия; HPS: гидроксипропилкрахмал; SSF: стеарилфумарат натрия.
Пример 6. Капсулы с соединением 1.
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с составами, приведенными в табл. 15, посредством следующего способа изготовления:
1) пропускание активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление соединения 1 и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смазывающего вещества и других вспомогательных веществ в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного смешивания со смесью, полученной на стадии (2);
4) наполнение капсулы смешанным порошком.
Таблица 15
Исходные вещества и композиции капсул с соединением 1
| № | Исходные вещества | Количество | Массовый процент(%) | Функции |
| Препарат 34 | Соединение 1 (в пересчете на С12Н19ХО2-СбН6Оз8) | 1 часть | 5,52 | — |
| Маннит | 17 частей | 93,92 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,55 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 3 5 | Соединение 1 (в пересчете на СпНщЬГСЬ-СбНбОзЗ) | 1 часть | 5,52 | — |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 17 частей | 93,92 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,55 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 36 | Соединение 1 (в пересчете на С12Н19ЬЮ2'СбНбОз8) | 1 часть | 6,06 | — |
| Маннит | 5 частей | 30,30 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 10 частей | 62,11 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,62 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
Полученные капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 года. Результаты показаны в табл. 16.
- 24 045716
Таблица 16
Однородность дозирования капсул с соединением 1
| № | Величина A+2,2S капсул | RSD смешанных порошков, % |
| Препарат 34 | 18,9 | 9,64 |
| Препарат 35 | 21,4 | 12,5 |
| Препарат 36 | 15,4 | 6,24 |
Вывод: препараты 34, 35 и 36 имеют величину A+2,2S больше или равную 15, что не соответствует требованиям, описанным в Китайской Фармакопее, издание 2015 года, для однородности дозирования.
Пример 7. Капсулы с соединением 1.
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с составами, приведенными в табл. 17, посредством следующего способа приготовления:
1) пропускание активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление соединения 1 и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смазывающего вещества и других вспомогательных веществ в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного смешивания со смесью, полученной на стадии (2);
4) наполнение капсулы смешанным порошком.
Таблица 17
Исходные вещества и композиции капсул с соединением 1
| No. | Исходные вещества | Количество | Массовый процент(%) | Функции |
| Препарат 37 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 5,85 | — |
| Маннит | 5 частей | 29,24 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 10 частей | 58,48 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 5,85 | Связующее вещество | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,58 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 38 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 5,85 | — |
| Маннит | 5 частей | 29,24 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 5 частей | 29,24 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 101 | 5 частей | 29,24 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилцеллюлоза | 1 часть | 5,85 | Связующее вещество | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,58 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
Определение примесей: образец выдерживали в условиях 75% относительной влажности и температуры 40°C (в открытом виде) для определения примесей в нем. Изменение общего содержания примесей показаны в табл. 18.
- 25 045716
Таблица 18
Изменение общего содержания примесей в капсулах с соединением 1
| № образца | Общее содержание примесей, % | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Препарат 37 | 0,051 | 0,065 | 0,148 | 0,342 |
| Препарат 3 8 | 0,054 | 0,066 | 0,164 | 0,387 |
Полученные капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 года. Результаты показаны в табл. 19.
Таблица 19
Однородность дозирования капсул с соединением 1
| № | Величина A+2,2S капсул | RSD смешанных порошков, % |
| Препарат 37 | 10,5 | 5,44 |
| Препарат 38 | 8,42 | 4,29 |
Из приведенных выше результатов можно видеть, что совместимость активного вещества и вспомогательных веществ была улучшена. Пример 8. Капсулы с соединением 1.
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с составами, приведенными в табл. 20, посредством следующего способа изготовления:
1) пропускание активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление соединения 1 и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смазывающего вещества и других вспомогательных веществ в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного смешивания со смесью, полученной на стадии (2);
4) наполнение капсулы смешанным порошком.
Таблица 20
Исходные вещества и композиции капсул с соединением 1
| № | Исходные вещества | Количество | Массовый процент(%) | Функции |
| Препарат 39 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 6,21 | — |
| Маннит | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 103 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,62 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 40 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 6,21 | — |
| Маннит | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 112 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,62 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 41 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 6,21 | — |
| Маннит | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая | 5 частей | 31,06 | Наполнитель |
- 26 045716
| целлюлоза 102 | ||||
| Микрокристаллическая целлюлоза 14 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,62 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 42 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 6,21 | — |
| Маннит | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 5 частей | 31,06 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,62 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 43 | Соединение 1 (в пересчете на C12H19NO2-C6H6O3S) | 8 частей | 44,2 | — |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 7,6 части | 41,99 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 0,6 части | 3,31 | Наполнитель | |
| Маннит | 1,8 части | 9,94 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,55 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | — | ||
| Препарат 44 | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 5,85 | — |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 3 части | 17,54 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 10 частей | 58,48 | Наполнитель | |
| Маннит | 3 части | 17,54 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,58 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | — | ||
| Препарат | Соединение 1 (в пересчете на Ci2Hi9NO2-C6H6O3S) | 1 часть | 5,26 | — |
| 45 | Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 13 части | 68,42 | Наполнитель |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 1 часть | 5,26 | Наполнитель | |
| Маннит | 3 части | 15,79 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 1 часть | 5,26 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | — |
Полученные капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 года. Результаты показаны в табл. 21.
- 27 045716
Таблица 21
Однородность дозирования капсул с соединением 1
| № | Величина A+2,2S капсул | RSD смешанных порошков, % |
| Препарат 39 | 15,3 | 8,47 |
| Препарат 40 | П,4 | 7,58 |
| Препарат 41 | 10,7 | 7,4 |
| Препарат 42 | 8,5 | 5,18 |
| Препарат 43 | 4,67 | 1,21 |
| Препарат 44 | 6,27 | 2,87 |
| Препарат 45 | 7,24 | 0,97 |
Вывод: препарат 39 имеет величину A+2,2S больше 15, что не соответствует требованиям, описанным в Китайской Фармакопее, издание 2015 г., для однородности дозирования. Препараты 42, 43, 44 и 45 были улучшены по однородности дозирования.
Пример 9. Приготовление препаратов в виде капсул по спецификации на 5 и 20 мг активного вещества (в пересчете на свободное основание соединения 1).
Капсулы с соединением 1 получали в соответствии с составами, приведенными в табл. 22, посредством следующего способа изготовления:
1) пропускание активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление соединения 1 и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смазывающего вещества в смеситель с разнонаправленным движением для окончательного смешивания со смесью, полученной на стадии (2);
4) наполнение капсулы смешанным порошком.
- 28 045716
Таблица 22
Композиции капсул с соединением 1
| № | Исходные вещества | Количество | Массовый процент(%) | Функции |
| Препарат 46 (5 мг) | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh-CeHeChS) | 1 часть | 5,52 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 13 частей | 71,82 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 1 часть | 5,52 | Наполнитель | |
| Маннит | 3 части | 16,57 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,55 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 47 (5 мг) | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh-CeHeChS) | 1 часть | 5,52 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 11 частей | 60,77 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 1 часть | 5,52 | Наполнитель | |
| Маннит | 5 частей | 27,62 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,55 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — | |
| Препарат 48 (20мг) | Соединение 1 (в пересчете на CuHigNCh-CeHeChS) | 4 части | 20,41 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая | 11 частей | 56,12 | Наполнитель | |
| целлюлоза 102 | ||||
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 1,5 части | 7,65 | Наполнитель | |
| Маннит | 3 части | 15,31 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,1 части | 0,51 | Смазывающее вещество | |
| Пустая желатиновая капсула | 1 капсула | 1 капсула | — |
Полученные капсулы с соединением 1 анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии согласно общей статье 0941 Метод испытаний на однородность дозирования Китайской Фармакопеи, издание 2015 г. Результаты показаны в табл. 23.
Таблица 23
Однородность дозирования капсул с соединением 1
| № | Величина A+2,2S | RSD, % |
| Препарат 46 | 3,52 | 1,09 |
| Препарат 47 | 3,21 | 0,86 |
| Препарат 48 | 3,18 | 0,94 |
Из результатов исследования можно увидеть, что однородность дозирования препаратов 46-48 была улучшена.
Полученные капсулы с соединением 1 также подвергали испытанию на растворение при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии, и результаты показаны в табл. 24.
- 29 045716
Таблица 24
Растворение капсул с соединением 1______________
| № | Скорость растворения % | |||||
| 0 месяц | ||||||
| 3 мин | 5 мин | 10 мин | 15 мин | 20 мин | 30 мин | |
| Препарат 46 | 66,24 | 91,21 | 99,81 | 100,03 | 101,08 | 101,15 |
| Препарат 47 | 64,69 | 90,69 | 99,65 | 101,21 | 102,17 | 102,89 |
| Препарат 48 | 71,30 | 90,29 | 96,46 | 98,30 | 98,98 | 99,06 |
Из результатов исследования можно увидеть, что все полученные композиции могут быть быстро растворены.
Пример 10. Испытание на стабильность.
Цели: проведение испытания на стабильность препаратов 47 и 48.
Метод: капсулы препаратов 47 и 48 упаковывали в алюминиевую фольгу и жесткую композитную пленку на основе поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид для лекарственных средств, выдерживали непокрытыми в условиях 75% относительной влажности и температуры 40°C в течение 1 месяца и затем измеряли содержание примесей в них, содержание активного вещества (равное отношению содержания активного вещества при испытании к содержанию активного вещества согласно маркировке при использовании содержания согласно маркировке в качестве стандарта) и скорость растворения. Результаты показаны в табл. 25-27.
Таблица 25
Изменение общего содержания примесей
| № | Общее содержание примесей (%) | ||
| 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев | |
| Препарат 47 | 0,121 | 0,153 | 0,237 |
| Препарат 48 | 0,117 | 0,136 | 0,197 |
Таблица 26
Изменение содержания
| № | Содержание, % (по сравнению с содержанием согласно маркировке) | ||
| 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев | |
| Препарат 47 | 100,57 | 100,16 | 99,98 |
| Препарат 48 | 100,86 | 100,06 | 100,05 |
Таблица 27
Растворение
| № | Скорость растворения через 15 минут (%) | ||
| 1 месяц | 3 месяца | 6 месяцев | |
| Препарат 47 | 99,74 | 99,12 | 98,31 |
| Препарат 48 | 98,28 | 98,21 | 98,09 |
Пример 11. Таблетки с соединением 1 с различной спецификацией.
Таблетки с соединением 1 с различной спецификацией (в пересчете на свободное основание соединения 1) готовили согласно составу, указанному в табл. 28.
Таблица 28
Состав таблеток с соединением 1
| № | Исходные вещества | Количество (мг) | Функции |
| Препарат 49 (15мг) | Соединение 1 (в пересчете на С12Н19ХО2-СбНбОз8) | 26,34 | — |
| Маннит | 42,31 | Наполнитель |
- 30 045716
| Микрокристаллическая целлюлоза | 126,91 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилметилцеллюлоза | 15,00 | Связующее вещество | |
| Кроскармеллоза натрия | 20,00 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 2,00 | Смазывающее вещество | |
| Препарат 50 (30мг) | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh-CeHeCbS) | 52,68 | — |
| Маннит | 42,31 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 126,91 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилметилцеллюлоза | 15,00 | Связующее вещество | |
| Кроскармеллоза натрия | 20,00 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 2,00 | Смазывающее вещество | |
| Препарат 51 (60мг) | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh-CeHeCbS) | 105,36 | — |
| Маннит | 42,31 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 126,91 | Наполнитель | |
| Г идроксипропилметилцеллюлоза | 15,00 | Связующее вещество | |
| Кроскармеллоза натрия | 20,00 | Разрыхлитель | |
| Стеарат магния | 2,00 | Смазывающее вещество | |
| Препарат 52 (5 мг) | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh-CeHeCbS) | 8,78 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 114,14 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 8,78 | Наполнитель | |
| Маннит | 26,34 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,88 | Смазывающее вещество | |
| Препарат 53 (5 мг) | Соединение 1 (в пересчете на CnHwNCh-CeHeCbS) | 8,78 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 96,58 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая целлюлоза 12 | 8,78 | Наполнитель | |
| Маннит | 43,9 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,88 | Смазывающее вещество | |
| Препарат 54 (20мг) | Соединение 1 (в пересчете на С12Н19М)2<бНбОз8) | 35,12 | Активное вещество |
| Микрокристаллическая целлюлоза 102 | 96,58 | Наполнитель | |
| Микрокристаллическая | 13,17 | Наполнитель | |
| целлюлоза 12 | |||
| Маннит | 26,34 | Наполнитель | |
| Стеарат магния | 0,88 | Смазывающее вещество |
Способ изготовления следующий:
1) пропускание активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, через сито с размером ячеек 100 меш и пропускание наполнителя и разрыхлителя через сито с размером ячеек 60 меш для использования;
2) добавление активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, наполнителя и разрыхлителя в высокоскоростной гранулятор для влажного гранулирования для равномерного перемешивания;
3) добавление заданного количества раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве связующего вещества с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с размером ячеек 20 меш с получением частиц;
5) проведение динамической сушки полученных частиц в псевдоожиженном слое для доведения влагосодержания до менее 2%;
6) пропускание высушенных частиц через сито с размером ячеек 24 меш для гранулирования;
7) добавление гранул с заданным количеством стеарата магния в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
8) прессование готовых смешанных порошков с помощью матрицы подходящего размера в таблетки.
-31 045716
Пример 12. Испытание стабильности.
Таблетки препаратов 49-54 выдерживали в открытом виде в условиях температуры 40±2°C и относительной влажности 75±5%, соответственно. Затем их подвергали испытанию на соответствующие вещества на 7, 14 и 30 сутки. Результаты испытания показаны в табл. 29.
Таблица 29
Результаты испытаний на соответствующие вещества
| Примеры | Количество примесей | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Препарат 49 | 4 | 5 | 5 | 8 |
| Препарат 50 | 5 | 5 | 5 | 8 |
| Препарат 51 | 5 | 5 | 5 | 8 |
| Препарат 52 | 3 | 4 | 4 | 5 |
| Препарат 53 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Препарат 54 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Примеры | Общее содержание примесей (%) | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Препарат 49 | 0,037 | 0,056 | 0,060 | 0,085 |
| Препарат 50 | 0,061 | 0,066 | 0,097 | 0,120 |
| Препарат 51 | 0,054 | 0,055 | 0,064 | 0,173 |
| Препарат 52 | 0,039 | 0,048 | 0,051 | 0,073 |
| Препарат 53 | 0,036 | 0,048 | 0,054 | 0,087 |
| Препарат 54 | 0,040 | 0,052 | 0,060 | 0,085 |
Вывод: из результатов испытаний можно видеть, что увеличение содержания примесей в препаратах 49-54 незначительное, и препараты являются относительно стабильными.
Пример 13. Приготовление таблеток посредством одностадийного способа.
Препараты 49-2, 50-2 и 51-2 соответственно готовили при использовании псевдоожиженного слоя с верхним распылением согласно составам препаратов 49, 50 и 51.
Одностадийный способ приготовления таблеток состоит в следующем:
1) пропускание активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, через сито с размером ячеек 100 меш и пропускание наполнителя и разрыхлителя через сито с размером ячеек 60 меш для использования;
2) добавление активного фармацевтического ингредиента, соединения 1, наполнителя и разрыхлителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смешанного порошка в псевдоожиженный слой, подачу раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в псевдоожиженный слой посредством перистальтического насоса и получение частиц посредством верхнего распыления, где температуру на входе устанавливают в пределах от 60 до 65°C, температуру веществ регулируют на уровне 30-35°C, скорость подачи воздуха от 140 до 180 м3/ч, а перистальтический насос регулируют на уровне от 20 до 80 об/мин;
4) пропускание высушенных частиц через сито с размером ячеек 24 меш для гранулирования;
5) добавление гранул со стеаратом магния в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания; и
6) прессование готовых смешанных порошков с помощью матрицы подходящего размера в таблетки.
Таблетки препаратов 49-2, 50-2 и 51-2 выдерживали в открытом виде в условиях температуры 40±2°C и относительной влажности 75±5%, соответственно. Затем их подвергали испытанию на соответствующие вещества на 7, 14 и 30 сутки. Результаты испытания показаны в табл. 30.
- 32 045716
Таблица 30
Результаты испытаний на соответствующие вещества
| № | Количество примесей | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Препарат 49-2 | 4 | 5 | 5 | 8 |
| Препарат 50-2 | 5 | 5 | 5 | 8 |
| Препарат 51-2 | 5 | 5 | 5 | 8 |
| № | Общее содержание примесей (%) | |||
| 0 сутки | 7 сутки | 14 сутки | 30 сутки | |
| Препарат 49-2 | 0,036 | 0,055 | 0,060 | 0,084 |
| Препарат 50-2 | 0,060 | 0,064 | 0,095 | 0,120 |
| Препарат 51-2 | 0,053 | 0,054 | 0,064 | 0,172 |
Вывод: из результатов испытаний можно видеть, что увеличение содержания примесей в препаратах 54-2, 56-2 и 62-2 незначительное, и таблетки являются относительно стабильными. При этом, при сравнении с таблетками, полученными с помощью высокоэффективного процесса влажной грануляции, в содержании примесей нет заметных различий.
Пример 14. Биологический анализ.
1. Исследование конкурентного связывания соединений с белком Cavα2δ потенциал-зависимого кальциевого канала.
Ткань коры головного мозга крыс помещали в охлажденную на льду смесь 0,32 М сахароза/5 мМ Tris (тригидроксиметиламинометан)-уксусная кислота (рН 7,4), имеющую 10-кратный объем, и подвергали центрифугированию в градиенте плотности сахарозы с получением синаптической плазматической мембраны, которую хранили в буфере Tris-уксусная кислота (рН 7,4) и ресуспендировали в 10 мМ буфере HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) (рН 7,4) перед использованием. Исследуемое соединение растворяли в 1% DMSO (диметилсульфоксид) и разбавляли в градиенте концентраций (1 нМ-1000 нМ), добавляли к суспензии синаптической плазматической мембраны (содержащей в целом около 0,05-0,1 мг белка) с 20 нМ [3Н]-габапентином и инкубировали при 25°C в течение 30 мин. В конце взаимодействия систему подвергали вакуумной фильтрации через мембраны Whatman GFB, которые трижды промывали 5 мл 100 мМ охлажденного на льду хлорида натрия. Радиоактивность мембран измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Неспецифическое связывание блокировали 100 М габапентина. Рассчитывали степень ингибирования соединением связывания радиоактивно меченного габапентина с синаптической плазматической мембраной, а также рассчитывали IC50 соединения. IC50 для соединения 1 составляет 3,96 нМ. Соединение 1 обладает хорошей способностью конкурентно связываться с белком Cava25 потенциал-зависимого кальциевого канала.
2. Животные модели с лигатурой спинномозгового нерва L5-L6 (SNL).
Шести-семинедельных самцов крыс линии SD (от Charles River) анестезировали с помощью 5% изофлурана в условиях проведения процедур на животных. Анестезированных животных помещали в положение лежа на животе, делали разрез на уровне 5-го поясничного позвонка. Кожу раскрывали, чтобы обнажить левую паравертебральную мышцу, и L5 и L6 спинальные нервы обнажали посредством рассечения слой за слоем. Для лигирования дистальных отделов L5 и L6 дорсальных корешковых ганглиев использовали хирургическую проволоку толщиной 4-0. Мышцы и кожу сшивали слой за слоем, и животных оставляли для восстановления в течение одной недели.
После восстановления модельных животных тестировали на проявление боли при касании с помощью нити фон Фрея (DanMic Global; USA). Метод вверх-вниз использовали для измерения силы, приложенной к животным при 50% реакции отдергивания лапы (г; 50% PWT). В первую очередь отбирали группу животных, реагирующих на силу в 1-5 г при 50%-PWT. Перед введением соединений животных тестировали на базовые величины прилагаемой силы, после чего перорально вводили различные соединения (приготовленные в виде смеси с 5% карбоксиметилцеллюлозой натрия), и реакцию животных на боль в различные моменты времени проверяли в диапазоне тестирования от 1,0 до 15 г. Результаты тестирования показаны на фиг. 1.
Вывод: соединения по настоящему изобретению могут значительно подавлять повышенную чувствительность к механической боли, вызванную лигатурой спинномозгового нерва у крыс.
3. Крысиная модель CCI-индуцированной ноцицептивной сенсибилизации.
Крыс линии SD массой 160-180 г закупали у Charles River (Пекин) с номером лицензии sCXK (Пекин)-2012-001 и квалификационным номером 11400700254251.
Для создания модели CCI проводили хирургическую операцию следующим образом: сначала животных анестезировали, затем обнажали седалищный нерв слева сзади. Катетер РЕ-90 длиной 2 мм вводили в средний участок седалищного нерва. В конце мышцу и кожу зашивали. Адаптацию левой задней
- 33 045716 конечности животного на 15 г проводили, начиная с 10 суток после операции 3 раза в неделю.
Начальное тестирование проводили через 17 суток после операции (начиная с 2 г во время тестирования, с верхним пределом 8 г и нижним пределом 1 г, который представляет собой момент времени -24 ч) с болевым порогом 1-4 г в качестве критерия группировки. Группировку проводили в соответствии с результатами начального теста по 10 животных на группу. Животным в группе не давали пищу, но поили водой в ночное время. На вторые сутки оценивали механическую боль через 2, 4 и 6 ч после перорального/внутрижелудочного введения. Испытание начиналось с 8 г; с верхним пределом 15 г и нижним пределом 1 г.
Данные обрабатывали в соответствии с уравнением (1) для расчета значения PWT 50%, где Xf представляет собой логарифмическую величину последних исследованных волокон, использованных в тесте, k - табличное значение (Chaplan et al., 1994), а δ представляет собой среднее различие (здесь 0,224).
PWT 50%(г) = (10[Xf+k5])/10000 [уравнение (1)]
Данные выражали в виде среднего значения ± стандартное отклонение (X±s) и статистически анализировали с использованием однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и критерия Даннетта (Graphpad prism 6.01).
Результаты экспериментов, представленные на фиг. 2 и 3, показывают, что порог механической боли у крыс линии SD с моделированным CCI был значительно повышен после однократного перорального введения соединения 1 и прегабалина. Соединение 1, эффективная доза которого составляет 3 мг/кг, превосходит прегабалин, эффективная доза которого составляет 10 мг/кг.
Хотя были описаны конкретные воплощения изобретения, специалисты в данной области техники должны понимать, что в изобретение могут быть внесены различные изменения и модификации, не выходящие за рамки объема или сущности изобретения. Таким образом, настоящее изобретение предназначено для охвата всех таких изменений и модификаций, которые входят в объем, определенный в прилагаемых пунктах формулы изобретения и их эквивалентах.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(1) активное вещество, имеющее структуру, представленную формулой (I), или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 1 до 45 мас.%;
(2) наполнитель в количестве от 50 до 95 мас.%, содержащий маннит в количестве от 9 до 35 мас.%, микрокристаллическую целлюлозу А в количестве от 3 до 60 мас.% и микрокристаллическую целлюлозу В в количестве от 17 до 72 мас.%, где микрокристаллическая целлюлоза А выбрана из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы РН14, микрокристаллической целлюлозы РН12, микрокристаллической целлюлозы 12 и микрокристаллической целлюлозы 14; микрокристаллическая целлюлоза В выбрана из группы, состоящей из микрокристаллических целлюлоз РН102, РН105, РН103, РН301, РН101, РН112, РН302 и микрокристаллических целлюлоз 102, 105, 103, 301, 101, 112, 302; и (3) одно или более чем одно смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 5,5 мас.%;
где сумма массовых процентов всех компонентов составляет 100%;
где формула (I) имеет следующую структуру:
н r NH2 lf,co2H
2. Композиция по п.1, где формула (I) имеет следующую структуру:
Н /NH2 ГЦ...../СО2Н
3. Композиция по п.2, где фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следующую структуру:
4. Композиция по п.1, где активное вещество включено в количестве от 1 до 25 мас.%.
5. Композиция по п.1, где микрокристаллическая целлюлоза содержит микрокристаллическую целлюлозу 102 и микрокристаллическую целлюлозу 12.
6. Композиция по п.1, где смазывающее вещество представляет собой одно или более чем одно смазывающее вещество, выбранное из стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарилфумарата натрия и бегената глицерина, предпочтительно стеарат магния.
- 34 045716
7. Композиция по п.6, где смазывающее вещество включено в количестве от 0,5 до 2 мас.%.
8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая одно или более чем одно связующее вещество, которое выбрано из гидроксипропилцеллюлозы или повидона.
9. Композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более чем один разрыхлитель, который выбран из кроскармеллозы натрия и карбоксиметилкрахмала натрия.
10. Композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более чем один скользящий агент, который выбран из диоксида кремния или талька.
11. Композиция по п.1, которая находится в форме капсулы или таблетки.
12. Композиция по п.11, содержащая:
(1) фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) в качестве активного вещества, которая включена в количестве от 5 до 21 мас.%;
(2) наполнитель, содержащий маннит, микрокристаллическую целлюлозу А и микрокристаллическую целлюлозу В, где маннит включен в количестве от 15 до 28 мас.%, микрокристаллическая целлюлоза А включена в количестве от 5 до 8 мас.% и микрокристаллическая целлюлоза В включена в количестве от 56 до 61 мас.%; и (3) стеарат магния, который включен в количестве от 0,5 до 0,6 мас.%;
где общее процентное содержание всех компонентов составляет 100% и фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) имеет следующую структуру:
13. Композиция по п.12, дополнительно содержащая скользящий агент, выбранный из диоксида кремния или талька.
14. Композиция по п.12, дополнительно содержащая связующее вещество, выбранное из гидроксипропилцеллюлозы.
15. Композиция по любому из пп.1-14, где активное вещество присутствует, в пересчете на его свободное основание, в количестве от 1 до 100 мг, предпочтительно в количестве от 5 до 20 мг.
16. Композиция по любому из пп.1-14, где активное вещество присутствует, в пересчете на его свободное основание, в количестве 5 или 20 мг.
17. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-14 в форме капсулы, включающий:
1) пропускание активных веществ через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) добавление просеянного активного вещества и наполнителя в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
3) добавление смазывающего вещества в смеситель с разнонаправленным движением для смешивания со смесью, полученной на стадии (2); и
4) наполнение капсулы смесью, полученной на стадии (3).
18. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-14 в форме капсулы, включающий:
1) пропускание активных веществ через сито с размером ячеек 60 меш и пропускание наполнителя через сито с размером ячеек 40 меш для использования;
2) приготовление 40% водного раствора этанола в качестве растворителя;
3) добавление просеянного активного вещества и наполнителя со связующим веществом в гранулятор для влажного гранулирования и добавление растворителя, полученного на стадии (2), для смешивания под воздействием сдвига с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с получением частиц, и проведение статической сушки или динамической сушки в псевдоожиженном слое;
5) гранулирование высушенного мягкого материала и затем добавление его со скользящим агентом и разрыхлителем в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
6) добавление смазывающего вещества в смеситель с разнонаправленным движением для смешивания;
7) наполнение капсулы смесью, полученной на стадии (6); или, альтернативно, стадии (2) и (3) могут быть заменены на:
2-1) приготовление связующего вещества и 40% водного раствора этанола в виде раствора связующего вещества;
3-1) добавление активного вещества и наполнителя в гранулятор для влажного гранулирования и добавление раствора связующего вещества, полученного на стадии (2-1), для смешивания под воздействием сдвига с получением мягкого материала.
- 35 045716
19. Способ изготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-14 в форме таблетки, включающий:
1) пропускание активных веществ через сито с размером ячеек 100 меш и пропускание наполнителя и разрыхлителя через сито с размером ячеек 60 меш;
2) добавление просеянного активного вещества, наполнителя и разрыхлителя в высокоскоростной гранулятор для влажного гранулирования для равномерного перемешивания;
3) добавление связующего растворителя в смешанный порошок, полученный на стадии (2), с получением мягкого материала;
4) пропускание мягкого материала через сито с размером ячеек 20 меш для получения частиц, затем проведение статической сушки или динамической сушки в псевдоожиженном слое для доведения влагосодержания до менее 2%;
5) пропускание высушенных частиц через сито с размером ячеек 24 меш для гранулирования, добавление гранул со смазывающим веществом в смеситель с разнонаправленным движением для равномерного перемешивания;
6) прессование смеси, полученной на стадии (5), в форме таблеток;
альтернативно, стадии (3) и (4) могут быть заменены на:
(3-1) добавление смешанного порошка, полученного на стадии (2), в псевдоожиженный слой, подачу раствора связующего вещества в псевдоожиженный слой посредством перистальтического насоса и получение частиц посредством верхнего распыления.
20. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-14 в получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения механической боли.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810756863.X | 2018-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045716B1 true EA045716B1 (ru) | 2023-12-20 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6946194B2 (ja) | キナーゼを調節する化合物の固体形態 | |
| AU2006256851C1 (en) | Pharmaceutical compositions of a neuroactive steroid and uses thereof | |
| CN110054624B (zh) | 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
| US20200376004A1 (en) | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same | |
| JP2018138594A (ja) | オナプリストン多形体及び使用方法 | |
| WO2021088672A1 (zh) | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 | |
| JP5766713B2 (ja) | トランスノルセルトラリンの製剤、塩、及び多形体、並びにその使用 | |
| KR20140111044A (ko) | 구연산아일데나필 결정 형태 o 및 그의 제조방법과 용도 | |
| JP7222063B2 (ja) | 縮合三環性γ－アミノ酸誘導体の組成物及びその調製 | |
| EA045716B1 (ru) | Композиция конденсированных трициклических производных гамма-аминокислоты для лечения и/или предупреждения механической боли и её приготовление | |
| JP7336528B2 (ja) | ネフォパムおよびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物の製造方法、およびそれによって得られる薬学的組成物 | |
| CN109721557A (zh) | 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| KR20130130802A (ko) | 보르트만닌 유사체의 결정질 형태의 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| JP7134983B2 (ja) | テトラヒドロナフチルウレア誘導体の結晶 |