EA043854B1 - Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение - Google Patents
Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA043854B1 EA043854B1 EA202291696 EA043854B1 EA 043854 B1 EA043854 B1 EA 043854B1 EA 202291696 EA202291696 EA 202291696 EA 043854 B1 EA043854 B1 EA 043854B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- multiple sclerosis
- patient
- aminopyridine
- walking
- active pharmaceutical
- Prior art date
Links
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 109
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 title claims description 108
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 72
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 63
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 61
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 36
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 30
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 27
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 25
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 15
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 claims description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 7
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 claims description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 3
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 3
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004404 Intractable Pain Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 206010027925 Monoparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001712 encephalitogenic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 206010063401 primary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000008628 secondary progressive multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M valerate Chemical class CCCCC([O-])=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым полиморфным формам и аморфной фазе 4-аминопиридина, и включающим их активным фармацевтическим субстанциям, фармацевтическим композициям и лекарственным формам, которые могут использоваться для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
Рассеянный склероз (PC) является сложным и многофакторным заболеванием, затрагивающим центральную нервную систему (ЦНС), с переменными и непредсказуемыми периодами внезапного, иногда продолжительного ухудшения и временного улучшения, и может проявляться в целом ряде признаков и симптомов с течением времени. Клинические симптомы рассеянного склероза в основном включают двигательные нарушения, в том числе прогрессирующие затруднения при ходьбе, отсутствие физической координации, утомляемость, головокружение, нарушения зрения и памяти, а также чувствительность к теплу. Непосредственной причиной функциональных нарушений при рассеянном склерозе является блокада проводимости аксонов на фоне очагов демиелинизации, которые в свою очередь опосредованы аутоиммунным процессом неопределенной этиологии. По мере прогрессирования заболевания сами аксоны могут постепенно разрушаться, что приводит к вторичной потере нейронов в ЦНС.
Несмотря на то что патологический процесс при PC может непредсказуемым образом затухать и снова активизироваться, выделяют некоторые типичные варианты его течения: рецидивирующеремиттирующее течение, первично- и вторично-прогрессирующий PC, прогрессирующий PC с обострениями. Независимо от того, какая форма рассеянного склероза у пациента, частой симптоматикой при PC являются двигательные расстройства, такие как мышечная слабость разной степени выраженности, монопарез, парапарез, гемипарез, тетрапарез, поражения пирамидного тракта, пирамидно-мозжечковый синдром и др. Одним из видов двигательных расстройств при PC является нарушение походки (в том числе уменьшение скорости ходьбы), которое имеется даже у пациентов на ранней стадии заболевания. Нарушения ходьбы ухудшают качество жизни пациента с рассеянным склерозом, нарушают его социальную жизнь, приводят к инвалидизации.
Терапевтической стратегией лечения PC, основанной на патофизиологии демиелинизированных аксонов, является блокада калиевых каналов. Одним из представителей блокаторов калиевых каналов на поверхности нервных клеток является 4-аминопиридин (4-АР), который также известен как фампридин или дальфампридин. Благодаря блокированию калиевых каналов клетки увеличивается время потенциала действия, что приводит к повышенному выбросу нейромедиаторов в нервно-мышечных синапсах.
Структурная формула 4-аминопиридина:
Формула I
В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях, в которых пациенты принимали таблетки 4-аминопиридина с пролонгированным высвобождением и дозировкой 10 мг дважды в день с интервалом около 12 ч, скорость ходьбы увеличивалась примерно у одной трети пациентов (средняя скорость ходьбы после терапии была примерно на 25% выше первоначальной) [1].
Из уровня техники известен способ лечения боли и спастичности, а также способ лечения боли у пациентов с поврежденным спинным мозгом. Способ включает введение 4-аминопиридина в дозах от 15 до 30 мг внутривенно, что эффективно для снижения боли трудноустранимого характера при повреждении спинного мозга [2].
Структура определенного химического состава в результате какого-либо физико-химического воздействия (механического, термического, давление, влажность, растворение в различных растворителях при различных условиях) может в сильной степени изменять свои свойства. Большей частью это обусловливается изменением кристаллической структуры или искажением этой структуры под действием внешних сил или внутренних напряжений. Некоторые фармацевтически активные вещества могут образовывать кристаллические структуры более, чем одного типа. Такие вещества имеют идентичную структурную формулу, но характеризуются различными молекулярными формами (полиморфы). Кроме этого, фармацевтически активное вещество может находиться в аморфной фазе. Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием упорядоченности во взаимном расположении атомов или молекул в веществе, которая повторяется на неограниченно больших расстояниях (дальний порядок взаимного расположения молекул), межмолекулярным расстоянием и более высокой внутренней энергией.
Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии позволяет идентифицировать даже небольшие изменения в состоянии атомной решетки кристалла, не улавливаемые другими методами. Рентгенография поликристаллических образцов позволяет определять состояния твердого тела (кристаллическое, разные его формы, аморфное, или их комбинации). Значение структурных исследований весьма велико.
- 1 043854
Определение связи между атомной структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическими процессами, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более сознательно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и изменять его в нужном направлении.
В основе рентгенофазового анализа (РФА) лежат следующие принципы:
порошковая дифракционная картина (положение характеристических пиков рентгеновской дифрактограммы) является индивидуальной характеристикой фазы вещества;
каждая кристаллическая фаза дает всегда одинаковый дифракционный спектр, присущий только данной кристаллической фазе (полиморфной форме вещества);
рентгендифракционный спектр от смеси индивидуальных фаз является суперпозицией их дифракционных спектров.
Рентгенограммы кристаллических веществ дают отдельные, резко выраженные узкие линии (четкие пики), а аморфных - широкий размытый максимум (гало).
Разные кристаллические и аморфные формы определенного активного вещества, могут обладать различными свойствами, такими как профиль растворения, температура плавления, стабильность, гигроскопичность, форма частиц, плотность, биодоступность, электризуемость, прессуемость, сыпучесть и т.д. Данные свойства тщательно анализируются и учитываются при изготовлении лекарственных средств. В частности, сильная электризуемость и низкая прессуемость не позволяют получить лекарственную форму, такую как таблетка. Лекарственные соединения должны обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физикохимических свойств, например, не обводняться, что может приводить как к изменению химического состава лекарственно средства, так и к разрыхлению и рассыпанию лекарственной формы, например, таблетки.
Из уровня техники [3] известно, что 4-аминопиридин может существовать в виде восьми полиморфных форм I-VIII, охарактеризованных посредством порошковых рентгенограмм, имеющих дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ, составляющих для полиморфной формы I 18.940°, 20.040°, 24.381°, 29.601°;
для полиморфной формы I 120.101°, 21.380°, 24.361°, 29.260°, 30.140°, 33.039°;
для полиморфной формы III 18.980°, 24.321°, 38.619°;
для полиморфной формы IV 20.020°, 20.119°, 24.259°, 24.419°, 29.200°;
для полиморфной формы V 14.160°, 18.979°, 19.980°, 21.340°, 24.361°, 29.259°;
для полиморфной формы VI 20.179°, 24.440°, 29.300°;
для полиморфной формы VII 20.019°, 24.319°, 29.120°;
для полиморфной формы VIII 20.060°, 24.401°, 29.280°.
Указанные полиморфы I-VIII фампридина используют для приготовления составов для лечения рассеянного склероза.
Данных о том, как полиморфы 4-аминопиридина ведут себя при длительном хранении, данных об их гигроскопичности в [3] не представлено.
В кристаллической форме также известно существование кристаллогидрата 4-аминопиридина, охарактеризованного посредством порошковой рентгенограммы, имеющего дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ, составляющих 12,523°, 13,761°, 22,525°, 24,383°, 25,455°, 30,632°, 34,050° (λ=1.5406 А) [4].
В качестве прототипа настоящего изобретения можно считать решение, описанное в источнике [5], из которого известно кристаллическое соединение фампридина, охарактеризованное посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ, составляющих: 20,0°, 20,1°, 21,4°, 24,3°, 24,4°, 29,2°, 29,3°, 33,1° ± 0,2° [5]. Задача указанного изобретения состоит в минимизации количества примесей в субстанции фампридина.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка стабильных при хранении, негигроскопичных, экономически целесообразных, промышленно реализуемых препаративных полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что полученные полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина, ранее неизвестные в уровне техники, обладают пониженной гигроскопичностью и повышенной стабильностью при хранении, а активная фармацевтическая субстанция, содержащая указанные новые полиморфные формы 4-аминопиридина, обладает улучшенной прессуемостью с хорошими показателями сыпучести без заметных электростатических явлений, при этом сохраняя свою терапевтическую эффективность.
Таким образом, техническими результатами настоящего изобретения являются повышение стабильности при хранении (в течение 3 лет) новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина;
повышение долгосрочной (в течение 10 лет) стабильности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина;
- 2 043854 повышение фотостабильности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина;
уменьшение гигроскопичности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина;
улучшение прессуемости с сохранением хороших показателей сыпучести без заметных электростатических явлений фармацевтических субстанций, содержащих новые полиморфные формы 4аминопиридина;
расширение арсенала средств, подходящих для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом;
улучшение биодоступности и увеличение терапевтической эффективности;
новые виды биологической активности;
снижение вероятности возникновения побочных эффектов, улучшенный профиль безопасности.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, охарактеризованных посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ (±0,2°), составляющих: полиморфная форма 1 типа -17,5°, 21,7°, 24,9°; полиморфная форма 2 типа - 25,5°, 27,3°, 28,5°; аморфная фаза характеризуется наличием размытого максимума, где в ряде измерений на фоне упомянутого размытого максимума могут различаться максимумы более четких пиков при значениях 2θ (±0,2°), составляющих 16,5°, 22,5°, 34,5°.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Термин походка в контексте настоящего изобретения представляет собой совокупность индивидуальных особенностей, определяющую манеру пешего передвижения (ходьбы) отдельно взятого человека.
Термин эксципиент в контексте настоящего изобретения характеризует вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.
Фармацевтическая композиция в контексте настоящего изобретения обозначает композицию, включающую в себя новую полиморфную форму или аморфную фазу 4-аминопиридина и, по крайней мере, один из эксципиентов, применяемых в данной области техники, где эксципиент в контексте настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых носителей, вспомогательных средств, таких как растворители, разбавители, консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Фармацевтическая композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например производные целлюлозы, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей и разбавителей являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие, например, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, например, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль. Примерами скользящих агентов являются кремния диоксид коллоидный, крахмал, тальк и тому подобное. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, пеллеты, драже, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, ректальные, интраназальные или внутри-глазные формы введения.
Термин фармацевтически приемлемый в контексте настоящего изобретения означает, что данное
- 3 043854 вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат (снимают симптомы) этим веществом или композицией.
Фармацевтически приемлемая соль в контексте настоящего изобретения означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валераты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [6]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях. К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин лекарственное средство (препарат) в контексте настоящего изобретения означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых лекарственных форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции и прочего.
Выражение находится в твердой форме в данном контексте характеризует фармацевтические композиции и лекарственные средства твердой, плотной или вязкой консистенции, при этом частицы активно взаимодействуют между собой.
Термин активная фармацевтическая субстанция (АФС) в контексте настоящего изобретения означает продукт синтеза, содержащий любое вещество или смесь веществ синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, предназначенный для производства лекарственных средств, который в процессе производства лекарственного средства (препарата) становится активным ингредиентом этого лекарственного средства. Такие продукты предназначены для проявления фармакологической активности или другого прямого эффекта при диагностике, лечении, облегчении симптомов или профилактике болезни, или для воздействия на структуру или функцию организма [7].
Термины содержащий, содержит в контексте настоящего изобретения означает, что указанные фармацевтические композиции и лекарственные средства включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Термин эффективное количество в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. Эффективное количество может изменяться в зависимости от того, в какой форме находится вещество (какая его полиморфная форма, изомер, соль и т.д.), заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов.
Термин дозировка, используемый здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.
Термин порошок, используемый здесь, означает состояние вещества, при котором твёрдое вещество или вещества, входящие в его состав, находятся в свободной дисперсной системе без дисперсионной среды с дисперсионной фазой (кристаллической или аморфной) в виде твёрдых частиц различной
- 4 043854 формы.
Кристаллическая фаза в контексте настоящего изобретения определяет пространственно однородное, равновесное состояние вещества, характеризуемое определенным элементным составом и структурой. Кристаллическая фаза может быть представлена различными кристаллическими формами, имеющими одинаковый химический состав, но характеризующимися различными структурой и размером кристалла.
Полиморфная форма в контексте настоящего изобретения обозначает конкретную кристаллическую фазу одного химического соединения, отличающуюся от других набором характеристических пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы. Полиморфная форма включает, в частности, псевдополиморфы, такие как гидраты (например, в кристаллической форме присутствует связанная вода) и сольваты (например, связанные растворители, иные чем вода) одного и того же соединения. Таким образом, полиморфные формы по настоящему изобретению представляют собой различные кристаллические формы, имеющие одну и ту же структурную формулу, но при этом каждая полиморфная форма может обладать различными физико-химическими свойствами. Поэтому одно соединение может существовать в различных полиморфных формах, каждая из которых имеет различные и отличные от других свойства, такие как профиль растворимости, гигроскопичность, форма частиц, стабильность, биодоступность, электризуемость, сыпучесть, прессуемость и прочие, и характеризуется определенным набором характеристических пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы.
Термин аморфная фаза в контексте настоящего изобретения означает твердое вещество, которое не обладает различимой кристаллической решеткой, и в котором отсутствует неограниченно повторяющаяся на больших расстояниях упорядоченность во взаимном расположении молекул в веществе, присущая кристаллам. В частности, аморфной называют фазу, которая характеризуется размытым максимумом (гало) и почти не демонстрирует резких пиков на рентгеновской дифрактограмме, однако при некоторых измерениях на фоне размытого максимума могут выявляться различимые пики.
Порошковая рентгеновская дифракция - это аналитический метод, с помощью которого измеряют и определяют углы связей и расстояния в кристаллических веществах, используя дифракцию рентгеновского излучения. Порошковая рентгеновская дифракция является эффективным инструментом для идентификации различных кристаллических фаз за счет их уникальных дифрактограмм.
Термин значение 2 тета, или 2θ, относится к позиции пика на основе экспериментальной настройки эксперимента по дифракции рентгеновских лучей и представляет собой общепринятую единицу по оси абсцисс на дифракционных картинах. Экспериментальная настройка требует, что, если отражение дифрагируется, когда входящий луч образует угол тета (θ) с определенной плоскостью решетки, отраженный луч записывают при угле 2 тета (2θ).
Термин размытый максимум (гало) в контексте настоящего изобретения характеризует порошковую рентгенограмму аморфного вещества.
Термин рентгеновская плотность вещества характеризует плотность вещества, рассчитанную при помощи рентгенографического исследования. Эта так называемая рентгенографическая плотность не зависит от нарушений кристаллической структуры реального вещества.
Термин пикнометрическая плотность вещества в контексте настоящего изобретения представляет собой плотность вещества, определяемую путем измерения объема, занимаемого известной массой порошкообразного вещества, который эквивалентен объему газа или жидкости, вытесненного веществом, определяемому с помощью пикнометра.
Термин удельная площадь поверхности вещества обозначает суммарную поверхность всех частиц измельченного вещества, разделенную на его массу.
Термин средний медианный размер частиц в контексте настоящего изобретения относится к частному от деления суммы измерений медианного размера всех измеренных измеримых частиц на общее число измеренных частиц. Медианный размер частиц при этом обозначает, что примерно 50% всех измеримых измеренных частиц имеют размер, меньший указанного значения медианного размера частиц, и что примерно 50% всех измеримых измеренных частиц имеют размер больший, чем указанное значение медианного размера частиц.
Используемый в тексте термин примерно обозначает приблизительно плюс или минус десять процентов от указанной величины.
Термин примеси в контексте настоящего изобретения представляет собой показатель качества фармацевтической субстанции, характеризующий содержание в фармацевтической субстанции допустимых примесей, попавших в субстанцию в процессе ее синтеза, как производственных, так и родственных, а также образующихся в ходе ее деградации при хранении и выражающийся в процентах. Источником примесей могут являться используемые в синтезе исходных веществ реактивы, катализаторы, технологическое оборудование, остатки фильтрующих материалов, недостаточно очищенное исходное сырье, использующиеся для синтеза фармацевтических субстанций.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается получением новой полиморфной формы 4-аминопиридина, охарактеризованной посредством порошковой рентгенограммы,
- 5 043854 имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ (±0,2°), составляющих 17,5°, 21,7°, 24,9°.
Одним из вариантов является полиморфная форма 4-аминопиридина, охарактеризованная посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ, составляющих 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2°.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением новой полиморфной формы 4-аминопиридина, охарактеризованной посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ (±0,2°), составляющих 25,5°, 27,3°, 28,5°.
Одним из вариантов является полиморфная форма 4-аминопиридина, охарактеризованная посредством порошковой рентгенограммы, имеющей дифракционные максимумы пиков при значениях 2θ, составляющих 25,2°, 25,5°, 27,3°, 28,5°.
Полиморфные формы 4-аминопиридина согласно настоящему изобретению могут быть в форме индивидуального полиморфа или смеси двух или более полиморфов при использовании.
В рамках настоящего изобретения полиморфные формы 4-аминопиридина могут быть получены различными методами, включая кристаллизацию или перекристаллизацию из подходящего растворителя, кристаллизацию из сверхкритической жидкости, метод распыленной сушки, сублимацию, замену растворителя, твердофазное превращение из другой фазы и т.д. Методы кристаллизации или перекристаллизации веществ из смеси растворителей включают: резкое понижение температуры смеси растворителей, выпаривание растворителей, добавление антирастворителя к смеси растворителей, внесение затравки в перенасыщенную систему, лиофилизацию смеси растворителей и т.д. В частности, при изменении условий кристаллизации (температура, давление, растворитель, концентрация, скорость кристаллизации, образование зародышей кристаллизации, присутствие примесей и их концентрация и т.п.) могут образовываться различные полиморфные формы или сольваты 4-аминопиридина.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием активной фармацевтической субстанции 4-аминопиридина, содержащей вышеупомянутые полиморфные формы 4-аминопиридина или их смесь, а также примеси.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где упомянутая фармацевтическая субстанция находится в форме порошка.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где рентгеновская плотность упомянутой субстанции составляет 1.301 г/см3 (±0,2 г/см3).
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где пикнометрическая плотность упомянутой субстанции составляет 1.265 г/см3 (±0,05 г/см3).
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где удельная площадь поверхности упомянутой активной фармацевтической субстанции составляет 0,65 ±0,06 м2/г.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где средний медианный размер частиц d (0,9) составляет 25-150 мкм.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где содержание примеси в виде железа составляет 0,00004-0,0009 мас.%.
Более предпочтительной является активная фармацевтическая субстанция, где содержание примеси в виде магния составляет 0,000008-0,0002 мас.%.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается получением новой аморфной фазы 4-аминопиридина.
Более предпочтительной является аморфная фаза 4-аминопиридина, где упомянутая аморфная фаза охарактеризована на порошковой рентгенограмме размытым максимумом.
В одном из вариантов аморфная фаза, охарактеризована на порошковой рентгенограмме размытым максимумом, где размытый максимум представляем собой совокупность нескольких размытых максимумов.
Одним из вариантов аморфная фаза, охарактеризована на порошковой рентгенограмме совокупностью размытого максимума и пиков при следующих углах 2θ, ° (±0,2°): 16,5°, 22,5°, 34,5°.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат также достигается созданием фармацевтической композиции, предназначенной для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащей в эффективном количестве вышеупомянутые полиморфную форму 4-аминопиридина или активную фармацевтическую субстанцию, или аморфную фазу 4аминопиридина и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Более предпочтительным является фармацевтическая композиция, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где упомянутая фармацевтиче- 6 043854 ская композиция находится в твердой форме.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где удельная площадь поверхности упомянутой фармацевтической композиции составляет 0,68 ±0,06 м2/г.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, где пикнометрическая плотность упомянутой композиции составляет 1.263 г/см3 (±0,05 г/см3).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты (фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества). Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой следующие вещества, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности (не ограничиваясь указанным): в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Фармацевтическую композицию, содержащую новые полиморфы и аморфную фазу 4аминопиридина по настоящему изобретению, можно вводить (не ограничиваясь указанным) посредством перорального, парентерального, ингаляционного, ректального, или местного введения субъекту, который нуждается в лечении или уменьшении клинических симптомов. Для перорального введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой стандартный состав в виде твердой лекарственной формы, такой как (не ограничиваясь указанным) таблетки, гранулы, порошок, капсулы, жевательные капсулы и т.п., жидкий препарат, такой как (не ограничиваясь указанным) водная или масляная суспензия, такие как сироп, раствор или т.п.. Для парентерального введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой (не ограничиваясь указанным) водный раствор, масляной концентрат, лиофилизированный порошок или подобное. В качестве неограничивающего примера предпочтительный состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению выбран из таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.
Дозировка полиморфной формы и аморфной фазы 4-аминопиридина согласно настоящему изобретению при использовании в качестве активного ингредиента (действующего вещества) находится в диапазоне от 0,01 до 500 мг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг.
Поставленная задача решается, а заявленный технический результат достигается также созданием лекарственного средства для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащего в эффективном количестве упомянутые полиморфную форму 4-аминопиридина или активную фармацевтическую субстанцию, или аморфную фазу 4-аминопиридина, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Более предпочтительным является лекарственное средство, где упомянутое лекарственное средство находится в твердой форме.
Лекарственные формы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным, таблетки, в частности, буккальные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки с замедленным/ пролонгированным/модифицированным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, диспергируемые в полости рта таблетки, лиофилизированные быстрорастворимые таблетки и т.п.; капсулы, такие как твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и т.п.; порошки для инъекций, такие как лиофилизированные порошки для инъекций, обычные порошки для инъекций и тп.; растворы, аэрозоли, спреи, трансдермальные лекарственные средства, например, пластыри, гранулы, суппозитории и другие лекарственные формы.
Лекарственные средства по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, парентерально, ингаляционно, подкожно, внутрибрюшинно, местно, ректально. Терапевтическая дозировка лекарственного средства, содержащего новые полиморфные формы или аморфную фазу 4-аминопиридина, или активную фармацевтическую субстанцию, или фармацевтическую ком- 7 043854 позицию по настоящему изобретению или фармацевтической композиции для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, которая содержит в терапевтически эффективном количестве новые полиморфные формы и аморфную фазу 4-аминопиридина по настоящему изобретению, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеупомянутых полиморфных форм 4-аминопиридина для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
Более предпочтительным является применение вышеуказанных полиморфных форм 4аминопиридина, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанных полиморфных форм 4-аминопиридина для получения вышеупомянутых активной фармацевтической субстанции или фармацевтической композиции, или лекарственного средства.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной аморфной фазы 4аминопиридина для получения вышеупомянутых фармацевтической композиции или лекарственного средства.
Предметом настоящего изобретения также является применение вышеуказанной аморфной фазы 4аминопиридина для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
Более предпочтительным является применение вышеуказанной аморфной фазы 4-аминопиридина, где вышеупомянутое симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
Пример 1. Способ получения нового полиморфа 4-аминопиридина.
Синтез целевого продукта 4-аминопиридина осуществляют по методике, приведённой в источнике [8].
Далее представлен способ получения новых полиморфных форм 4-аминопиридина.
Способ получения нового полиморфа 4-аминопиридина (далее полиморф 1 типа).
г исходного порошка 4-аминопиридина растворяли при температуре 30-40°С в смеси этанол: вода в массовом соотношении 1:20-20:1. Затем под давлением 5-13 МПа в полученный раствор добавляли СКCO2 (сверхкритический диоксид углерода). После полного растворения 4-аминопиридина в рабочем растворе сбрасывали давление до атмосферного, что повлекло за собой резкий спад температуры до -5°С. Данный процесс обеспечил эффективное удаление CO2 из раствора. Полученную смесь отфильтровывали. На выходе получали кристаллические частицы 4-аминопиридина.
Картина порошковой рентгеновской дифракции полиморфа 1 типа была получена с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (X[CuKa]=1.5406 А), а также позиционно-чувствительным детектором, в угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 2Θ с использованием геометрии на пропускание.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 1 типа наблюдали следующие интенсивные пики при углах дифракции 2θ, ° (±0,2°): 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2° (табл. 1).
Таблица 1. Значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 1 типа.
17,5°, 21,7°, 24,9°, 25,2°
| Угол 2Θ, 0 | Относительная интенсивность, % |
| 17,5° | 8,9 |
| 21,7° | 19,2 |
| 24,9° | 25,8 |
| 25,2° | 5,4 |
- 8 043854
Способ получения нового полиморфа 4-аминопиридина (далее полиморф 2 типа)
2,9 г исходного порошка 4-аминопиридина растворяли при температуре 60-78°С в 35 мл метилэтилкетона при интенсивном перемешивании. Полученный раствор замораживали в жидком азоте (Ткип=-196°С). Замороженный продукт подвергали сублимационной сушке в течение 20-22 ч.
Картина порошковой рентгеновской дифракции полиморфа 2 типа была получена с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (X[CuKa]=1.5406 А), а также позиционно-чувствительным детектором, в угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 2Θ с использованием геометрии на пропускание.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 2 типа наблюдали следующие интенсивные пики при углах дифракции 2θ, ° (+ 0,2°): 25,2°, 25,5°, 27,3°, 28,5° (табл. 2).
Таблица 2. Значения пиков порошковой рентгеновской дифрактограммы полиморфа 2 типа
| Угол 2Θ, 0 | Относительная интенсивность, % |
| 25,2° | 6,1 |
| 25,5° | 22,8 |
| 27,3° | 7,9 |
| 28,5° | 16,2 |
Полученные полиморфные формы 4-аминопиридина использовались для получения активной фармацевтической субстанции посредством дополнительной стадии сушки (сушка в потоке CO2, метод распылительной сушки, сушки под вакуумом и т.д.) до постоянной массы. На выходе получали мелкодисперсный белый порошок. Готовую фармацевтическую субстанцию помещали в герметично закрытый флакон.
Для полученной активной фармацевтической субстанции определяли основные физико-химические свойства (табл. 3).
Таблица 3. Результаты определения физико-химических свойств новой субстанции 4аминопиридина
| Наименование показателя | Методика измерений | Значение показателя (размерность) |
| Рентгеновская плотность | Рентгенографический анализ | 1.301 ±0,2 (г/см3) |
| Пикнометрическая плотность | Пикнометрический метод, при температуре 21,9°С | 1.265 ±0,05 (г/см3) |
| Удельная площадь поверхности | Адсорбционный метод с применением модели БЭТ, в качестве адсорбата использован азот, при температуре жидкого азота 195,95 °C | 0,65 ±0,06 (м2/г) |
| Средний медианный размер частиц d (0,9) | Лазерная дифракция | 25-150 (мкм) |
| Содержание примеси в виде железа | Атомно- эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой | 0,00004 - 0,0009 (масс %) |
| Содержание примеси в виде магния | Атомно- эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой | 0,000008 - 0,0002 (масс %) |
Пример 2. Способ получения аморфной фазы 4-аминопиридина
Аморфную фазу 4-аминопиридина получали следующим образом. К смеси 20 мл метилэтилкетона и 1,0 мл воды добавляли 2,6 г исходного порошка 4-аминопиридина (синтез целевого продукта 4аминопиридина осуществляют по методике, приведённой в источнике [8]). Далее смесь нагревали до 65°С. Затем полученный раствор выдерживали и охлаждали до комнатной температуры со скоростью от 5 до 10°С/ч при помощи термостата. Далее проводили распылительную сушку полученной суспензии. На выходе получили аморфные частицы 4-аминопиридина.
Картина порошковой рентгеновской дифракции аморфной фазы 4-аминопиридина была получена с помощью дифрактометра, оборудованного германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (X[CuKa]=1.5406 А), а также позиционно-чувствительным детектором, в
- 9 043854 угловом диапазоне 6-60° с шагом 0.02° по углу 2Θ с использованием геометрии на пропускание.
На спектре порошковой рентгеновской дифрактограммы аморфной фазы 4-аминопиридина в некоторых измерениях на фоне размытого максимума были различимы пики при следующих углах 2θ, ° (±0,2°): 16,5°, 22,5°, 34,5° (табл. 4).
Таблица 4. Значения пиков, различимых на фоне размытого максимума порошковой рентгеновской дифрактограммы аморфной фазы
Пример 3. Исследование стабильности при хранении новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина
Стабильность новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, полученных в примерах 1-2, оценивали по содержанию субстанции и сравнивали со стабильностью прототипа методом ускоренного старения.
Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Показано, что новые полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина, согласно изобретению, обладает статистически достоверно увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом. Результаты представлены ниже в табл.5.
Установлено, что после 71 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новые полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина по настоящему изобретению обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью и оставались химически чистыми. Субстанция прототипа оставалась химически чистой в течение менее 10 суток, к концу эксперимента содержание действующего вещества уменьшалось более чем на 3%. То есть новые полиморфные формы и аморфная фаза 4аминопиридина по настоящему изобретению являются статистически значимо более стабильными при хранении по сравнению с прототипом. Использование новых полиморфных форм и аморфной фазы 4аминопиридина с повышенной стабильностью может обеспечить увеличение срока годности лекарствен ного средства.
Таблица 5. Оценка стабильности полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина методом ускоренного старения
| Время хранения при (6-¾) = 30°С,сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в % от теоретического содержания | |||
| Полиморфная форма 1 типа 4аминопиридина по настоящему изобретению, % | Полиморфная форма 2 типа 4аминопиридина по настоящему изобретению, % | Аморфная фаза 4аминопиридина по настоящему изобретению, % | Полиморф по прототипу | |
| 0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 10 | 100 | 100 | 100 | 99,9 |
| 20 | 100 | 100 | 100 | 99,6 |
| 30 | 100 | 100 | 100 | 99,3 |
| 40 | 99,9 | 99,9 | 99,9 | 98,8 |
| 50 | 99,9 | 99,8 | 99,7 | 97,2 |
| 60 | 99,8 | 99,7 | 99,5 | 97,8 |
| 71 | 99,7 | 99,6 | 99,4 | 96,6 |
Пример 4. Определение гигроскопичности новых полиморфных форм и аморфной фазы 4аминопиридина
Пониженная гигроскопичность является большим преимуществом новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, полученных в примерах 1 и 2, при получении и хранении субстанции. В частности, при повышенной гигроскопичности к концу срока годности может наблюдаться обводнение таблеток, что приводит к их разрушению.
Гигроскопичность оценивают при хранении твердого соединения в камерах с постоянной относи- 10 043854 тельной влажностью при комнатной температуре в течение 96 ч. Сравнение новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина, полученных в примерах 1 и 2, и полиморфа 4-аминопиридина по прототипу при комнатной температуре показало, что прототип является гигроскопичным и обнаруживает большое увеличение влажности, начиная с 60 % относительной влажности. Новые полиморфные формы и аморфная фаза 4-аминопиридина по настоящему изобретению не обнаруживают никакого существенного увеличения влажности за исключением хранения при относительной влажности выше 90%. Результаты представлены ниже в табл. 6.
Таблица 6. Оценка гигроскопичности при комнатной температуре в течение 96 ч полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина
| Относительная влажность, % | Прирост влажности, % | |||
| Полиморфная форма 1 типа 4аминопиридина по настоящему изобретению, % | Полиморфная форма 2 типа 4аминопиридина по настоящему изобретению, % | Аморфная фаза 4аминопиридина по настоящему изобретению, % | Полиморф по прототипу, % | |
| 0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 15 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,07 |
| 30 | 0,0 | 0,0 | 0,05 | 0,21 |
| 45 | 0,10 | 0,09 | 0,12 | 0,40 |
| 60 | 0,29 | 0,31 | 0,54 | 2,21 |
| 75 | 0,51 | 0,59 | 0,62 | 5,55 |
| 90 | 1,9 | 2,2 | 2,5 | 9,32 |
| 100 | 3,7 | 4,0 | 4,5 | 12,5 |
Пример 5. Определение сыпучести и прессуемости активной фармацевтической субстанции, содержащей полиморфные формы 4-аминопиридина.
Улучшение прессуемости и сохранение хорошей сыпучести является большим преимуществом фармацевтических субстанций, содержащих новые полиморфные формы 4-аминопиридина, полученные в примере 1, при получении и хранении лекарственных форм, например, таких, как таблетки. В частности, если прессуемость фармацевтической субстанции низкая, таблетка получается непрочной, а иногда полностью разрушается при выталкивании из матрицы. Достижение хорошей сыпучести порошков фармацевтических субстанции позволяет повысить производительность таблеточных машин, улучшить качество таблеток, а также влияет на смешиваемость порошков.
Сыпучесть определяли на вибрационном устройстве для снятия характеристик сыпучих материа лов.
Навеску фармацевтической субстанции, содержащей полиморф 4-аминопиридина (фармацевтическую субстанцию по прототипу получали аналогичным способом, описанным в примере 1), массой 50,0 г (с точностью до 0,01 г) засыпали в воронку при закрытой заслонке, включали прибор и секундомер. После 20 с утряски, необходимой для получения стабильных показаний, открывали заслонку и фиксировали время истечения материала из воронки. Показатель сыпучести рассчитывали как среднюю величину, выраженную в граммах в секунду.
При определении прессуемости фармацевтических субстанций, содержащих полиморфные формы 4-аминопиридина, брали навеску порошка указанных субстанций массой 0,3 г, прессовали в матрице с помощью пуансонов диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлении 120 МПа. Полученную таблетку взвешивали на весах, высоту таблетки измеряли микрометром. Далее, используя измеренные величины, рассчитывали коэффициент прессуемости.
Результаты исследований представлены в табл. 7.
Таблица 7. Оценка прессуемости фармацевтических субстанций, содержащих полиморфные формы 4-аминопиридина
| Наименование субстанции | Сыпучесть, г/с | Коэффициент прессуемости |
| Фармацевтическая субстанция по настоящему изобретению | 8,2 ±0,2 | 18-20 |
| Фармацевтическая субстанция по прототипу | 7,9+0,2 | 15-16 |
Из табл. 7 наглядно видно, что показатели прессуемости фармацевтической субстанции по настоя- 11 043854 щему изобретению выше, чем у фармацевтической субстанции по прототипу. При этом фармацевтическая субстанция по настоящему изобретению неожиданно сохраняет хорошие показатели сыпучести без заметных электростатических явлений.
Пример 6. Исследование влияния новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина на двигательную функцию у крыс в модели рассеянного склероза.
Эксперимент проводили на 60 взрослых беспородных крысах в течение 36 дней. Животных содержали в стандартных условиях вивария на обычном пищевом рационе, со свободным доступом к воде.
В качестве наиболее адекватного метода воспроизведения рассеянного склероза (PC) использовали модель экспериментального аутоиммунного энцефалита (ЭАЭ) на животных. ЭАЭ индуцировали однократной подкожной инокуляцией в основание хвоста крыс энцефалитогенной смеси - основного белка миелина из спинного мозга быка в полном адъюванте Фрейнда. Состояние опытных животных оценивалось каждый день (фиксировались изменения в весе и клинические симптомы). Через 12 дней у животных фиксировались следующие клинические показатели: вялый хвост и волочение задних лап (обе задние лапы имели некоторое движение, но крыса спотыкалась на них); нарушение координации. Крысы, потерявшие в весе более 20 %, в дальнейшем эксперименте не участвовали.
После того, как ЭАЭ был смоделирован у 100% экспериментальных крыс, животные были рандомизированно разделены на 4 группы по 15 особей в каждой: первая группа - плацебо (носитель - целлюлоза микрокристаллическая); 2 группа - полиморфная форма 1 типа 4-аминопиридина, полученная в примере 1, в количестве 10 мг (все дозы приведены в пересчете на человека); 3 группа - полиморфная форма 2 типа 4-аминопиридина, полученная в примере 1, в количестве 10 мг (все дозы приведены в пересчете на человека); 4 группа - аморфная фаза 4-аминопиридина, полученная в примере 2, в количестве 10 мг (все дозы приведены в пересчете на человека). Составы вводили ежедневно, начиная с 13 дня эксперимента, однократно внутрижелудочно с помощью зонда в течение 24 дней.
Двигательную функцию экспериментальных животных регистрировали на основе стандартной оценочной системы (в баллах) по наличию клинических симптомов PC у животных: 0 балов - полное отсутствие клинических признаков; 1 балл - при поднятии крысы наблюдается частично вялый хвост (отвисает кончик хвоста). На ходьбу животного этот признак не влияет; 2 балла - при поднятии крысы лапы держатся близко друг к другу. Наблюдается нарушение координации при ходьбе. Пальцы одной ступни могут волочиться, но другая лапа не имеет явных ограничений движения; 3 балла - вялый хвост и полный паралич задних конечностей; или вялый хвост и почти полный паралич задних конечностей. Одна или обе задние лапы могут волочится, но ни одна из них не может двигаться вперед от заднего бедра; или вялый хвост с параличом одной передней и одной задней лапы; 4 балла - вялый хвост, полный паралич задних конечностей и частичный паралич передних конечностей. Крыса ползком перемещается по клетке и продолжает принимать пищу. Когда особь кладут на бок, она не может самостоятельно выпрямиться. Рекомендуется эвтаназия; 5 баллов - крыса найдена мертвой из-за паралича или крысу усыпляют из-за сильного паралича. В данном исследовании начиная с оценки более 3,5 животных умерщвляли. Для наглядности двигательную функцию опытных животных оценивали через 4, 6, 10, 14, 18 и 24 дня эксперимента (после введения исследуемых составов). Результаты эксперимента представлены в табл. 8.
Таблица 8. Исследование влияния новых полиморфных форм и аморфной фазы 4-аминопиридина на двигательную функцию у крыс в модели рассеянного склероза
| Г руппы | Двигательная функция, баллы (среднее ± стандартная ошибка среднего) | ||||||
| Время (количество дней эксперимента после введения исследуемых составов) | |||||||
| 0 | 4 | 6 | 10 | 14 | 18 | 24 | |
| Группа 1 (плацебо) | 2,5+0,3 | 2,6+0,3 | 2,9+0,2 | 3,1+0,2 | 3,3+0,2 | 3,5+0,2 | 3,8+0,2 |
| Группа 2 | 2,5+0,3 | 2,2+0,2 | 1,6+0,1 | 1,1+0,2 | 0,7+0,1 | 0,5+0,1 | 0,2+0,1 |
| Группа 3 | 2,5+0,3 | 2,1+0,2 | 1,6+0,2 | 1,2+0,1 | 0,8+0,1 | 0,5+0,2 | 0,3+0,1 |
| Группа 4 | 2,5+0,3 | 1,9+0,2 | 1,3+0,2 | 1,0+0,2 | 0,6+0,2 | 0,4+0,1 | 0,2+0,1 |
Из табл. 8 наглядно видно, что спустя 6 дней после введения новых форм 4-аминопиридина по настоящему изобретению двигательная функция экспериментальных животных значительно улучшилась, в отличии от группы, получавшей плацебо. Животные 2, 3, 4 групп стали передвигаться на четырех лапах, однако наблюдалось нарушение координации и слабость в задних конечностях. Крысы шатались, их хвосты были опущены. На 14 день эксперимента после введения составов у особей 2, 3, 4 групп наблюдался вялый хвост (у некоторых особей только кончик хвоста был вялым), однако на ходьбу это никак не влияло. Напротив, у животных 1 группы наблюдался вялый хвост и паралич задних конечностей (в разной форме проявления). Некоторых особей подвергли эвтаназии. На 18 день у крыс 2, 3, 4 групп из визуаль- 12 043854 ных клинических признаков PC наблюдался только вялый кончик хвоста. Животные передвигались на четырех лапах быстрее, чем спустя 14 дней эксперимента. В дальнейшем развитие моторных дисфункций не наблюдалось.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме таблеток, содержащих аморфную фазу 4 аминопиридина
Вспомогательные вещества гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и коллоидный диоксид кремния взвешивают в отдельные двойные полиэтиленовые пакеты.
Каждое вспомогательное вещество просеивают через металлическое сито с диаметром отверстий 800 мкм и переносят в биновый смеситель.
Аморфную фазу 4-аминопиридина, полученную в примере 2, взвешивают в отдельный двойной полиэтиленовый пакет и просеивают через металлическое сито с диаметром отверстий 400 мкм, переносят в биновый смеситель, содержащий вспомогательные вещества. Смешивание проводят в течение 20 мин.
В полученную смесь добавляют отдельно взвешенный и просеянный через сито стеарат магния и перемешивают в течение 5 мин.
Полученную фармацевтическую композицию прессуют на ротационном прессе, используя пуансоны.
Таблетки-ядра переносят в коатер и покрывают пленочной оболочкой.
Таблица 9. Состав таблеток, содержащих аморфную фазу 4-аминопиридина
| мг | ||
| Аморфная фаза 4-аминопиридина, полученная в Примере 2 | активная фармацевтическая субстанция | 10,0 |
| целлюлоза микрокристаллическая | наполнитель | 143,0 |
| гидроксипропилметилцеллюлоза | полимер, контролирующий высвобождение | 240,0 |
| кремния диоксид коллоидный | скользящее | 3,0 |
| магния стеарат | смазывающее | 4,0 |
| Опадрай Y-1-7000 (гипромеллоза, титана диоксид Е 171, макрогол) | пленочное покрытие | 8,0 |
Для полученной фармацевтической композиции перед её таблетированием определяли основные физико-химические свойства (табл. 10).
Таблица 10. Результаты определения физико-химических свойств новой фармацевтической композиции 4-аминопиридина
| Наименование показателя | Методика измерений | Значение показателя (размерность) |
| Пикнометрическая плотность | Пикнометрический метод, при температуре 21,3°C | 1.263 ± 0,05 (г/см3) |
| Удельная площадь поверхности | Адсорбционный метод с применением модели БЭТ, в качестве адсорбата использован азот, при температуре жидкого азота 195,95 °C | 0,68 ±0,06 (м2/г) |
| Средний медианный размер частиц d (0,9) | Лазерная дифракция | 25-150 (мкм) |
| Содержание примеси в виде железа | Атомно- эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой | 0,00004 - 0,0009 (масс %) |
| Содержание примеси в виде магния | Атомно- эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой | 0,000008 - 0,0002 (масс %) |
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармакологии
Claims (16)
- Список литературы1. Andrew R. Blight. Treatment of walking impairment in multiple sclerosis with dalfampridine II Therapeutic Advances in Neurological Disorders. - 4 (2). - 2011. - p. 99-109
- 2. RU 2160590 C2 (Канэдиан Спайнал Рисерч Организейшн), 20.12.2000;
- 3. ЕР 2626347 Al (Tianjin Michele Sci-Tech Development Co., Ltd.), 14.08.2013;
- 4. RU 2580837 Cl (Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский физикотехнический институт (Государственный университет)), 10.04.2016;
- 5. WO 2011108009 А2 (Enaltec Labs Pvt. Ltd), 09.09.2011;
- 6. Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, v.66, pp.1-19;
- 7. ГОСТ P 52249-2009. Правила производства и контроля качества лекарственных средств
- 8. US 8877935 В2 (Garavaglia et al.), 04.11.2014;
- 9. ОФС. 1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств;ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Полиморфная форма 4-аминопиридина, отличающаяся тем, что упомянутая полиморфная форма имеет на порошковой рентгенограмме дифракционные максимумы пиков при следующих углах 2θ, ° (±0,2°): 17,5°, 21,7°, 24,9°, 25.2°.2. Активная фармацевтическая субстанция 4-аминопиридина, предназначенная для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащая полиморфную форму 4-аминопиридина по п.1, а также примеси.3. Активная фармацевтическая субстанция по п.2, где упомянутая фармацевтическая субстанция находится в форме порошка.4. Активная фармацевтическая субстанция по п.3, где рентгеновская плотность упомянутой субстанции составляет 1.301 г/см3 (±0,2 г/см3).5. Активная фармацевтическая субстанция по п.3, где пикнометрическая плотность упомянутой субстанции составляет 1.265 г/см3 (±0,05 г/см3).6. Активная фармацевтическая субстанция по п.3, где удельная площадь поверхности упомянутой активной фармацевтической субстанции составляет 0,65 ±0,06 м2/г.7. Активная фармацевтическая субстанция по п.3, где средний медианный размер частиц d (0,9) составляет 25-150 мкм.8. Активная фармацевтическая субстанция по п.3, где содержание примеси в виде железа составляет 0,00004-0,0009 мас.%.9. Активная фармацевтическая субстанция по п.3, где содержание примеси в виде магния составляет 0,000008-0,0002 мас.%.
- 10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащая в эффективном количестве полиморфную форму 4-аминопиридина по п.1 или активную фармацевтическую субстанцию по любому из пп.2-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, и при этом упомянутая фармацевтическая композиция находится в твердой форме.
- 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
- 12. Лекарственное средство для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, содержащее в эффективном количестве полиморфную форму 4-аминопиридина по п.1 или активную фармацевтическую субстанцию по любому из пп.2-9 или фармацевтическую композицию по любому из пп.10-11.
- 13. Лекарственное средство по п.12, где симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом, и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.
- 14. Лекарственное средство по п.12, где упомянутое лекарственное средство находится в твердой- 14 043854 форме.
- 15. Применение полиморфной формы 4-аминопиридина по п.1 для симптоматического лечения нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом.
- 16. Применение по п.15, где симптоматическое лечение нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом в том числе представляет собой улучшение двигательной функции пациента с рассеянным склерозом и/или улучшение скорости ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, и/или коррекцию нарушений ходьбы у пациента с рассеянным склерозом, и/или симптоматическое лечение нарушений походки у пациента с рассеянным склерозом, и/или симптоматическое улучшение ходьбы у пациентов с рассеянным склерозом.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020140804 | 2020-12-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043854B1 true EA043854B1 (ru) | 2023-06-29 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10442773B2 (en) | Amorphous letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration | |
| AU2017336889B2 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| US20180071230A1 (en) | Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof | |
| US11020374B2 (en) | Sulcardine salts | |
| US20220002306A1 (en) | Crystal form of upadacitinib and preparation method and use thereof | |
| EA043854B1 (ru) | Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение | |
| WO2022124946A1 (ru) | Новые полиморфные формы 4-аминопиридина и их фармацевтическое применение | |
| CN108699094B (zh) | 一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白抑制剂的胺溶剂合物及其制备方法和应用 | |
| KR20200103781A (ko) | 발베나진 토실산염의 결정형 및 그 제조 방법 및 용도 | |
| KR102509190B1 (ko) | 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법 | |
| HRP20000670A2 (en) | Form vi 5,6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-l-ribofuranosyl)-1h-benzimidazole | |
| RU2780646C1 (ru) | Новая кристаллическая форма 7-бром-1-(гидразинокарбонил)метил-5-фенил-1,2-дигидро-3h-1,4-бензодиазепин-2-она и ее фармацевтическое применение | |
| US20210186909A1 (en) | Composition of fused tricyclic gamma-amino acid derivatives and the preparation thereof | |
| US20230174525A1 (en) | Polymorphs of a hydrochloride salt of pn6047 | |
| RU2770301C2 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| US20230010368A1 (en) | Crystalline form of acetylcholinesterase inhibitor and preparation method therefor and application thereof | |
| ES2717254T3 (es) | Formas en estado sólido de sofosbuvir | |
| EA044497B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| WO2023191666A1 (ru) | Кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее применение | |
| EA041334B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| WO2012001673A1 (en) | Amorphous form of dronedarone | |
| EA043692B1 (ru) | Аморфный летермовир и содержащие его твердые фармацевтические препараты, предназначенные для перорального введения |