KR102509190B1

KR102509190B1 - 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법

Info

Publication number: KR102509190B1
Application number: KR1020207016962A
Authority: KR
Inventors: 안톤 페트로비치 페레베르제브
Original assignee: 엘티디 "발렌타-인텔렉트"
Priority date: 2017-11-20
Filing date: 2018-11-08
Publication date: 2023-03-14
Also published as: KR20200110308A; CN111432811A; EA202091237A1; UA124755C2; BR112020010135A2; RU2017140269A; RU2706166C2; CN111432811B; WO2019098883A1; RU2017140269A3

Abstract

본 발명은 약물, 약리학, 및 화학 및 제약 산업에 관한 것이며, 특히 트리메부틴 말레산염(trimebutine maleate)의 신규한 다형체(polymorphic forms) 및 이의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.

Description

트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법

본 발명은 약물, 약리학 및 화학 및 제약 산업에 관한 것이며, 특히 트리메부틴 말레산염(trimebutine maleate)의 신규한 다형체(polymorphic forms) 및 이의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.

임상에서, 상당한 비율의 질병이 위장관(gastrointestinal tract)의 기능성 질환이다. 기능성 장질환(Functional bowel disorders)(또는 FBD)은 위장관의 중부 및 하부에서의 증상을 나타내고 임의의 구조적, 전신적(systemic) 또는 대사적 변화를 동반하지 않는 이종성의(heterogeneous) 임상 질환 그룹을 포함한다. 기질적 기준(organic basis)의 결핍에 불구하고, 기능성 질환은 환자의 삶의 질을 낮추고 의학적 관리 및 치료 비용 지출의 직접적인 지표의 측면, 및 일시노동불능(temporary disability)에 대한 손해배상과 같은 간접적 지표의 측면 모두에서 사회에 중대한 경제적 손해를 유발한다.

가장 먼저, 이러한 질병은 과민성 대장 증후군(irritable colon syndrome)을 포함한다. 역학 연구에 따르면, 인구의 15-20%가 과민성 대장 증후군을 앓고 있다. 이 질병에는 여러 형태가 있다: 설사형(diarrhea predominant subtype), 변비형(constipation predominant subtype), 혼합형. 기능성 설사, 기능성 변비, 특발성 복통(idiopathic abdominal pain) 등과 같은 기타 기능성 대장 질병은 덜 일반적이다.

1969년 이후로, 많은 국가들이 기능성 장질환, 주로 과민성 대장 증후군(IBS)를 치료하기 위해 트리메부틴(trimebutine)을 사용하고 있다. 2007년 말에 이것은 상표명 Trimedat^®로 러시아에 등록되었다. 복통을 감소시키는데 있어 트리메부틴의 유효성은 다양한 임상 연구에서 증명되었다. 오랜 시간동안, 트리메부틴 말레산염(trimebutine maleate)의 효과가 진경제 활성(antispasmodic activity)과 관련이 있다고 믿어졌으며, 메베버린(mebeverine) - 근친화성 진경제(myotropic antispasmodic) -처럼 작용하는 약물로 여겨졌다. 그러나, 이후 진경제에서 일반적이지 않은 새로운 데이터가 트리메부틴 말레산염의 작용 메커니즘과 관련하여 발견되었다. 실험 및 임상 연구에서, 위장관(gastrointestinal tract, GIT)의 운동 기능(motor function)에 대한 트리메부틴 말레산염의 조절 효과가 밝혀졌으며, 이는 치료적 및 수술병리검사(surgical pathologies)의 경우에서 GIT 운동성의 저운동성(hypokinetic) 및 과운동성(hyperkinetic) 질환에 대한 이것의 정상화 효과(normalizing effect)로 나타났다. 트리메부틴은 상당한 진통 효과(analgesic effect)를 가지고 있다. 실험적 연구 동안, 트리메부틴이 아편유사 수용체(opiate receptor) 작용제(agonist)라는 것이 밝혀졌으며, GIT 운동성에 대한 이것의 조절 효과 및 진통 효과는 모든 종류의 말초 아편유사 수용체 - μ, κ 및 δ - 에 대한 이 약물의 비-특이적인 효과에 의해 확인되었다. 장의 엔케팔린성 시스템(intestinal enkephalinergic system)에 작용하면서, 이것은 GIT 연동운동(peristalsis)을 조절한다. 이것은 위장관 전체에 작용하여 식도 괄약근(esophagus sphincter)의 압력을 감소시키고, 위(stomach)를 비우고 장운동성(intestinal motility)을 증가시키는 것을 돕고, 음식 자극물(food irritants)에 대한 대장 평활근(colon smooth muscles)의 반응에 기여한다.

2-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐뷰틸(phenylbutyl)-3,4,5-트리메톡시벤조에이트 말레산염(trimethoxybenzoate maleate) (트리메부틴 말레산염)

트리메부틴 말레산염의 사용을 위한 주요 징후(indications)는 과민성 대장 증후군, 수술 후 마비성 장폐색증(postoperative paralytic ileus), X-선 준비 및 GIT의 내시경 검사(endoscopic examinations)를 포함한다.

일반적으로, 트리메부틴은 빠르게 붕해되고 지연된 작용을 하는, 정제(tablets)를 포함한 다양한 고체 제형(dosage forms)으로 경구 투여된다. 트리메부틴은 물에 거의 용해성이 없기 때문에, 생체이용률(bioavailability)을 증가시키기 위해 더 용해성이 높은 염(salt), 말레산염(maleate)이 생산되어 임상 실습에 사용되었다.

트리메부틴 3-티오카르바모일벤젠설포네이트(thiocarbamoylbenzenesulfonate)의 두 가지 다른 다형체(polymorphic forms)는 문헌 [WO2013134869, "Preparation of sulfonate-based trimebutine salts for use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for the treatment of visceral pain", publ. 09/19/2013]에서 밝혀졌다. 다형체 A는 아세톤 및 메탄올의 혼합물의 결정화로 생산되는 반면 다형체 B는 메탄올의 결정화로 생산된다. 다형체 B는 다형체 A에 비해 열역학적으로 더 안정적이다. 다형체 A는 약 128℃의 온도에서 융해되는 반면, 다형체 B는 약 180℃의 온도에서 융해된다. 트리메부틴 p-톨루엔설포네이트(trimebutine p-toluenesulfonate)의 세 가지 다른 다형체도 또한 규명되었다. 다형체 A 및 B는 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol)의 결정화로 생산된다. 다형체 B는 에탄올의 결정화로 생산된다. 다형체 C도 또한 에탄올로부터 생산된다. 다형체 C가 다형체 A 및 B에 비해 열역학적으로 더 안정적이다. 다형체 A는 약 123℃의 온도에서 융해되고, 다형체 B는 약 142℃의 온도에서 융해되며, 다형체 C는 약 173℃의 온도에서 융해된다.

트리메부틴 이말레산염(trimebutine dimaleate)의 결정구조(crystalline structure)는 리뷰 [Coquerel G. "Limits of the co-crystal concept and beyond", RSC Drug Discovery Series, 2012, 20 Vol.16, pp. 300-317]에 기술되었다.

트리메부틴 말레산염의 합성은 예를 들면, 특허 제GB1342547호에 기술되어 있는데, 여기서 트리메부틴 말레이트는 후속 결정화로 가열할 때 수중에서 트리메부틴 염기를 말레산(maleic acid)과 반응시켜 제조된다.

그러나, 트리메부틴 말레산염의 다형체를 제조하고 이의 특성을 연구하는 것에 관해서는 현재까지 알려진 바가 없다.

트리메부틴 말레산염이 이하 "프로토타입(prototype)"이라고 지칭되는, GB1342547에 기술된 방법에 따라 생산된 트리메부틴 말레산염보다 더 나은 특성을 가진 새로운 다형성 결정(polymorphic crystalline)으로 존재할 수 있다는 것이 본 발명의 저자들에 의해 예상치 못하게 발견되었다.

본 발명의 설명에 사용된 용어의 정의는 아래에 주어진다.

"의약제(medicinal agent)" (약물 물질, 의약 물질)는 생리학적으로 활성인 합성 또는 기타 (생명공학, 식물, 동물, 미생물, 등) 기원 물질로서, 약리학적 활성(pharmacological activity)을 가지고 의약제품(medicinal product)(약물(drug))의 생산 및 제조에 사용되는 약제학적 조성물의 활성제(active agent)가 되는 물질을 의미한다.

"의약품(medicinal drug)(제품)"은 인간 및 동물의 생리학적 기능의 회복, 교정(correction) 또는 변형(alteration)뿐만 아니라 진단학(diagnostics), 마취(anesthesia), 피임(contraception), 미용학(cosmetology), 등에서 질환의 치료 및 예방을 위해 만들어진, 정제(tablets), 캡슐, 주사제(injections), 연고 및 기타 제제의 형태로 있는 물질 (또는 약제학적 조성물의 형태로 있는 물질의 혼합체)이다.

"약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체 및 약제학적으로 허용 가능하고 약리학적으로 호환 가능한 부형제, 용매, 희석제, 담체(carriers), 보제(auxiliary agents), 분포화제(distributing agents), 전달제(delivery agents)로서 보존제, 안정제, 응집제(fillers), 분산제(dispersing agents), 보습제, 유화제, 현탄제(suspending agents), 점증제(thickeners), 감미료(sweeteners), 취기제(odorants), 향미료(flavors), 항박테리아제(antibacterial agents), 살진균제(fungicides), 윤활제(lubricants), 지속성 전달 조절제(prolonged delivery regulators)와 같은 것으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물로서, 이 때 성분의 선택 및 비율은 그들의 성질, 조성물의 투여 및 복용 방법에 따르는 것을 의미한다. 현탄제의 예시로 에톡실기 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene), 소르비톨(sorbitol) 및 소르비톨 에테르(sorbitol ether), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타히드록사이드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트(bentonite), 아가-아가(agar-agar) 및 트래거칸트(tragacanth)뿐만 아니라 이들 물질들의 혼합체가 있다. 미생물(microorganisms)의 작용에 대한 보호는 다양한 항박테레아제 및 항진균제(antifungal agents), 예를 들어, 파라벤(parabens), 클로로부탄올(chlorobutanol), 소르브산(sorbic acid) 등의 사용으로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 또한 등장제(isotonic agents), 예를 들어, 당(sugar), 염화나트륨(sodium chloride) 등을 포함할 수 있다. 조성물의 지속성 작용(prolonged action)은 활성제의 흡수를 늦추는 물질. 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트(aluminum monostearate) 및 젤라틴(gelatin)을 사용하여 달성할 수 있다. 적절한 담체, 용매, 희석제 및 전달체(delivery vehicles)의 예시는 물, 에탄올, 폴리알코올 뿐만 아니라 이들의 혼합체, 식물유(vegetable oils)(올리브오일 같은 것) 및 주사제 유기성 에스터(injection organic esters)(올레인산에틸(ethyl oleate) 같은 것)가 있다. 부형제의 예시는 젖당(lactose), 유당(milk sugar), 구연산나트륨(sodium citrate), 탄산칼슘(calcium carbonate), 인산칼슘(calcium phosphate) 등이 있다. 분산제 및 분포화제의 예시는 녹말, 알긴산(alginic acid) 및 이의 염, 규산염(silicates)이 있다. 윤활제의 예시는 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 활석(talc), 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)이 있다. 단독으로 또는 다른 활성제와 조합하여, 활성제를 경구(oral), 설하(sublingual), 경피(transdermal), 근육내(intramuscular), 정맥(intravenous), 피하(subcutaneous), 국소적(local) 또는 직장(rectal) 투여하기 위한 약제학적 조성물은 표준 투여 형태(standard administration form)로, 종래의 약제학적 담체와 혼합한 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 복용 형태(unit dosage forms)는 정제, 젤라틴 캡슐, 알약(pills), 분말, 과립(granules), 저작성 정제(chewable tablets)와 같은 경구형(oral forms) 및 경구용 용액(oral solutions) 또는 현탁액, 설하 및 구강(buccal) 투여 형태, 에어로졸(aerosols), 임플란트(implants), 국소적(local), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 정맥(intravenous), 비강내(intranasal) 또는 안구내(intraocular) 투여 형태 및 직장(rectal) 투여 형태를 포함한다.

"약제학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 발명에서 청구된 산 및 염기의 상대적으로 비-독성인 유기성 및 무기성(inorganic) 염을 의미한다. 이들 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제의 과정을 통해 인 시튜(in situ)로 제조되거나 의도적으로 제조될 수 있다. 특히, 염기염(base salts)은 청구된 화합물의 정제된 유리 염기(free base) 및 적절한 유기성 및 무기성 산(acid)를 기반으로 특별히 제조될 수 있다. 이와 같이 제조된 염의 예시는 히드로클로라이드(hydrochlorides), 히드로브로마이드(hydrobromides), 황산염(sulfates), 중황산염(bisulfates), 인산염(phosphates), 질산염(nitrates), 아세트산염(acetates), 옥살산염(oxalates), 발레르산염(valerates), 올레산염(oleates), 팔미테이트(palmitates), 스테아레이트(stearates), 라우린산염(laurates), 붕산염(borates), 벤조산염(benzoates), 젖산(lactates), 토실레이트(tosylates), 시트르산염(citrates), 푸마르산염(fumarates), 석시네이트(succinates), 타르타르산염(tartrates), 메실레이트(mesylates), 말론산염(malonates), 살리실산염(salicylates), 프로피오네이트(propionates), 에탄설포네이트(ethanesulfonates), 벤젠설포네이트(benzenesulfonates), 설파메이트(sulfamates) 등이 있고, 바람직하게는 말레산염(maleates)이 있다 (이러한 염들의 특성의 상세한 설명은 Berge SM, 등의, "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19에서 제공된다). 염은 아미노산과 함께 제조될 수 있다. 산성 아미노산 - 글루탐산(glutamic acid) 및 아스파르트산(aspartic acid) -은 아미노산으로 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 저장이 안정적이고, 비-흡습성(non-hygroscopic)이고, 쉽게 용해되고, 경제적으로 실행 가능하며, 산업적으로 제조 가능하고 조제할 수 있는 트리메부틴 말레산염의 다형체를 제공하는 것이다.

고체 상태에서의 안정성 및 활성 성분의 저장 수명(shelf life)은 매우 중요한 요인이다. 같은 것을 함유하는 의약적 화합물 및 조성물은 활성 성분의 물리화학적 특성 (예를 들어, 이의 화학 조성, 밀도, 흡습성(hygroscopicity) 및 용해성)의 현저한 변화를 보이지 않으면서 오랜 기간 동안 저장할 수 있어야 한다. 게다가, 가능한 순수한 형태로 의약제를 제시하는 것이 또한 중요하다. 이러한 점에서, 무정형의 화합물(amorphous compounds)은 상당한 문제를 보일 수 있다. 예를 들어, 이러한 화합물은 결정질 화합물(crystalline compounds)과 비교하여 취급 및 제형(dosage forms)으로 도입시키는 것이 어렵고, 종종 불안정하고 화학적으로 오염되어 있는 것으로 밝혀졌다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 의약품이 안정적인 결정질 형태로 용이하게 수득될 수 있다면, 상기 문제점이 해결될 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 기술적 효과는 예비적으로(preparatively) 사용될 때의 본 화합물의 개선된 특성, 특히, 높은 용해속도(dissolution rate), 증가된 저장 안정성 및 낮은 흡습성이다.

X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 다음의 각도: 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0 ° (± 0.1°) 2θ에서 특징적인 피크(peak)를 갖는 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체를 수득함으로써 상기 목적이 충족되고 기술적 결과가 달성된다.

또한 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 치료, 수술 후 장폐색(postoperative paralytic ileus)의 치료, 및 X-선 및 GIT의 내시경 검사(endoscopic examinations)의 준비를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 트리메부틴 말레산염의 다형체의 치료학적 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 함유하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 상기 설정된 목적이 충족되고 언급한 기술적 결과가 달성된다.

또한 과민성 대장 증후군, 수술 후 장폐색의 치료, 및 X-선 및 GIT의 내시경 검사의 준비를 위한 의약제품(medicinal product)으로서, 약제학적으로 허용 가능한 패키지(package) 내에 들어있는 정제(tablets), 캡슐 또는 주사제(injections)의 형태로 있고, 트리메부틴 말레산염 화합물의 신규한 다형체의 치료학적 유효량 및 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 의약제품을 제공함으로써 상기 설정된 목적이 충족되고 언급한 기술적 결과가 달성된다.

약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약제학 분야에서 사용되는 희석제, 보제(auxiliary agents) 및/또는 담체로 이해된다. 본 발명에 따른 트리메부틴 말레산염 화합물의 신규한 다형체를 갖는 약제학적 조성물은, 활성을 가지고, 바람직하지 않은 효과를 유발하지 않는 것을 조건으로 하는, 기타 활성 성분을 포함할 수 있다.

임상에서 본 발명의 약제학적 조성물을 사용해야 하는 경우, 이것은 종래의 약제학적 담체와 혼합될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에서 사용되는 담체는 일반적인 형태(common forms)를 제조하기 위해 약제학 분야에서 사용되는 담체이다; 구체적으로, 결합제(binders), 윤활제(lubricants), 붕괴제(disintegrants), 용매(solvents), 희석제(diluents), 안정화제(stabilizers), 현탄제(suspending agents), 방향제(flavoring agents)가 경구형(oral forms)에서 사용된다; 방부제(antiseptic agents), 가용화제(solubilizers), 안정화제가 주사제(injection forms)에서 사용된다; 보조제(supports), 희석제, 윤활제, 방부제가 국소형(topical forms)에서 사용된다.

의약제(medicinal agents)는 경구적으로 또는 비경구적으로(parenterally) (예를 들어, 정맥 내로(intravenously), 피하로(subcutaneously), 복강 내로(intraperitoneally), 또는 국소적으로(topically)) 투여될 수 있다. 본 발명의 트리메부틴 멜레산염 화합물의 신규한 다형체를 함유하는 물질의 임상적 용량(clinical dosage)은, 성인의 일일 복용량이 일반적으로 50-1000 mg, 바람직하게는 300-600 mg이지만, 체내에서의 활성 성분의 치료학적 효능 및 생체이용률, 이들의 대사율 및 신체로부터의 배출(excretion)뿐만 아니라, 환자의 나이, 성별 및 질환 단계(disease stage)에 따라 환자에 맞춰 조절될 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물로부터 본 발명의 의약품(medicinal drug)를 제조하는 경우, 상기 유효량은 복용 단위(dosage units)로서 고려되어야 하며, 이 때 각 복용 단위는 본 발명의 트리메부틴 말레산염 화합물의 신규한 다형체를 10-500 mg, 바람직하게는 50-300 mg을 함유한다. 의사 또는 약사의 설명에 따라서, 이들 제제(preparations)는 특정 기간 내에 여러 번 복용될 수 있다 (바람직하게는 한 번 내지 여섯 번).

본 발명은 또한 첨부된 도면에 의해 설명된다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체의 분말 X-선 회절 패턴(powder x-ray diffraction pattern)을 나타낸다. 강도(intensity) I의 상관성(dependence), 각도 2θ ° (± 0.1°)에 대한 %.

본 발명의 실시양태의 다음의 실시예는 예시적인 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다.

트리메부틴 말레산염의 다형체의 제조.

10 mg의 트리메부틴 말레산염을 10 ml의 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 제조된 용액에 동일한 온도에서 20분 동안 10 ml의 물을 한 방울씩 첨가하고, 제조된 혼합물을 24시간 동안 5℃로 냉각하였으며, 그리고나서 여과하고 결정질 물질을 모았다. 추가 건조시 결정 중량이 감소하는 것이 중지될 때까지 결정을 감압(reduced pressure) 하에서 50℃에서 건조시켰다; 결과적으로, 132-133℃의 융해온도(melting temperature)를 갖는 백색의 고체 물질 9.75 mg을 제조하였다.

트리메부틴 말레산염의 다형체의 존재는 의약품 규제조화기구 Q6A(International Conference on Harmonization Q6A)의 권고를 준수하여 세 가지 검출법을 이용해 검사하였다: 시차주사 열량측정(differential scanning calorimetry, DSC) 분석, 고체-상태 적외선 분광법(solid-state infrared spectrophotometry, FT-IR) 및 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction). 트리메부틴 말레산염의 시차주사 열량측정 분석은 퍼킨엘머 DSC(Perkin Elmer DSC)에서 수행하였다. 서모그램(Thermograms)은 5℃/분의 가열 속도로 질소 대기에서 기록되었다. 연속된 세 번의 서모그램은 105.6℃ - 105.7℃의 범위의 흡열도(endothermicity)를 나타냈다. 트리메부틴 말레산염의 FT-IR 스펙트럼(spectra)은 Shimadzu FT-IR 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 KBr 분산(KBr dispersion)처럼 고체 상태로 기록되었다. 연속된 세 번의 IR 스펙트럼은 동일했다.

트리메부틴 말레산염의 연속된 세 번의 X-선 분말 회절 패턴은 θ/2θ으로 수평 고니오미터(horizontal goniometer)가 장착된 회절분석기(diffractometer)를 사용하여 얻었다.

결정질 물질의 분말 X-선 회절 패턴의 스펙트럼상에서(도 1), 특징적인 피크(peaks)가 다음의 회절각(diffraction angles): 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0 ° (± 0.1 °) 2θ에서 관측되었다 (표 1).

분말 X-선 회절 패턴의 피크값(peak values).

각도 2θ, °	평면간 거리(Interplanar distance) D,	상대적 강도(Relative intensity) I,%
8.7 ± 0.1	10.10 ± 0.01	99.9 ± 0.1
10.7 ± 0.1	8.27 ± 0.01	0.2 ± 0.1
11.6 ± 0.1	7.59 ± 0.01	5.4 ± 0.1
13.2 ± 0.1	6.72 ± 0.01	2.1 ± 0.1
15.3 ± 0.1	5.77 ± 0.01	1.4 ± 0.1
16.0 ± 0.1	5.54 ± 0.01	0.2 ± 0.1
16.3 ± 0.1	5.42 ± 0.01	0.5 ± 0.1
17.6 ± 0.1	5.04 ± 0.01	1.4 ± 0.1
17.8 ± 0.1	4.98 ± 0.01	0.6 ± 0.1
18.5 ± 0.1	4.79 ± 0.01	0.4 ± 0.1
18.8 ± 0.1	4.72 ± 0.01	0.4 ± 0.1
19.3 ± 0.1	4.60 ± 0.01	0.3 ± 0.1
20.1 ± 0.1	4.41 ± 0.01	1.1 ± 0.1
20.3 ± 0.1	4.37 ± 0.01	0.8 ± 0.1
20.8 ± 0.1	4.26 ± 0.01	0.8 ± 0.1
21.5 ± 0.1	4.13 ± 0.01	2.5 ± 0.1
22.3 ± 0.1	3.99 ± 0.01	0.6 ± 0.1
23.4 ± 0.1	3.80 ± 0.01	4.9 ± 0.1
24.7 ± 0.1	3.61 ± 0.01	0.9 ± 0.1
25.4 ± 0.1	3.50 ± 0.01	0.9 ± 0.1
25.9 ± 0.1	3.44 ± 0.01	0.4 ± 0.1
26.3 ± 0.1	3.39 ± 0.01	0.5 ± 0.1
26.5 ± 0.1	3.36 ± 0.01	0.4 ± 0.1
27.3 ± 0.1	3.27 ± 0.01	1.0 ± 0.1
27.9 ± 0.1	3.20 ± 0.01	2.2 ± 0.1
28.8 ± 0.1	3.10 ± 0.01	0.3 ± 0.1
29.4 ± 0.1	3.04 ± 0.01	0.3 ± 0.1
30.4 ± 0.1	2.94 ± 0.01	0.3 ± 0.1
30.8 ± 0.1	2.90 ± 0.01	2.1 ± 0.1
31.4 ± 0.1	2.85 ± 0.01	0.3 ± 0.1
32.3 ± 0.1	2.77 ± 0.01	0.2 ± 0.1
34.2 ± 0.1	2.62 ± 0.01	0.3 ± 0.1
34.7 ± 0.1	2.58 ± 0.01	0.9 ± 0.1
35.3 ± 0.1	2.54 ± 0.01	0.4 ± 0.1
35.8 ± 0.1	2.51 ± 0.01	0.7 ± 0.1
36.0 ± 0.1	2.43 ± 0.01	0.3 ± 0.1
36.5 ± 0.1	2.46 ± 0.01	0.3 ± 0.1
37.7 ± 0.1	2.39 ± 0.01	0.2 ± 0.1
38.3 ± 0.1	2.35 ± 0.01	0.4 ± 0.1
39.1 ± 0.1	2.30 ± 0.01	0.7 ± 0.1
40.0 ± 0.1	2.25 ± 0.01	0.3 ± 0.1
42.5 ± 0.1	2.13 ± 0.01	0.2 ± 0.1
43.0 ± 0.1	2.10 ± 0.01	0.3 ± 0.1
43.4 ± 0.1	2.08 ± 0.01	0.3 ± 0.1
44.0 ± 0.1	2.06 ± 0.01	0.5 ± 0.1
45.0 ± 0.1	2.01 ± 0.01	1.7 ± 0.1
45.4 ± 0.1	2.00 ± 0.01	0.3 ± 0.1
47.0 ± 0.1	1.93 ± 0.01	0.3 ± 0.1
47.4 ± 0.1	1.92 ± 0.01	0.3 ± 0.1
48.9 ± 0.1	1.86 ± 0.01	0.2 ± 0.1
49.4 ± 0.1	1.84 ± 0.01	0.2 ± 0.1

신규한 다형체의 용해 역학(dissolution kinetics).

실시예 1에서 제조된 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체의 용해 역학은 용매 매질(solvent medium) 중의 물질 함량으로 측정하고 프로토타입(prototype)의 용해 역학과 비교하였다. 용해 속도(dissolution rate)를 결정하기 위한 도구는 1 리터의 3-목 베셀(3-neck vessel)이다. 온도계를 목(necks) 중 하나에 넣었고, 샘플 및 이들의 복합체화(complexation)를 위한 유리관을 두 번째 목에 넣었으며, 도구의 주요 부분 - 3.6 cm 높이 및 2.5 cm 직경의 원통형 바스켓(basket)으로서 40 메시(mesh)의 직경(약 0.351 mm)을 갖는 구멍을 가진 그물망(mesh) 모양의 스테인리스강으로 만들어진 원통형 바스켓 - 을 세 번째 목에 넣었다. 바스켓은 모터(motor)의 축에 장착시켰다.

용매 매질 (1000 ml)을 베셀에 부었고, 본 실험에서 이것은 에탄올 및 물의 50:50 혼합체였는데, 이는 상기 혼합체가 주사제를 위한 일반적인 담체 중 하나이며 종종 화학 반응 및 생물학적 스크리닝 시스템(screening systems)에서 용매로 사용되기 때문이다. 테스트 샘플은 베셀의 바닥으로부터 2 cm 떨어진 곳에 설치된 원통형 바스켓에 두었다.

비교 샘플 1의 경우, 200 mg의 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체가 완전 용해 후 200 ppm의 트리메부틴 말레산염을 함유하는 용액을 제조하기 위해 사용되었다; 그리고 비교 샘플 2의 경우, 200 mg의 프로토타입이 완전 용해 후 200 ppm의 프로토타입을 함유하는 용액을 제조하기 위해 사용되었다.

실험하는 동안, 용매 매질의 온도는 일정하게 유지되었다 (37 ± 0.5℃). 매질에서 바스켓의 회전 속도는 200 rpm이었으며, ± 5%의 정확도로 조절하였다. 정해진 시간 간격으로, 1-2 ml 샘플을 취해 분석하여 의약물질(medicinal substance)의 함량을 확인하였다. 취해진 용매의 양(volume)은 즉시 새로운 것으로 보충하였다.

얻은 결과는 표 2에 나타냈다 (수치는 용액 중 샘플 1 또는 2의 양 (ppm)이다).

신규한 다형체의 용해 역학.

용액 중 농도
시간(초)	샘플 1, ppm 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체	샘플 2, ppm (프로토타입)
0	0	0
10	18	7
30	50	12
60	75	29
300	132	98
600	180	169
900	200	188
1,200	200	200

이러한 결과는 물-알코올 혼합체 중의 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체의 용해 속도가 프로토타입의 것보다 높다는 것을 보여준다. 구체적으로, 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체의 50%가 용해되는 시간이 프로토타입의 비교 샘플에 비해 통계학적으로 유의미하게 낮았다.

저장시의 신규한 다형체의 안정성 연구.

실시예 1에서 제조된 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체의 안정성은 물질 함량으로 측정하고 가속노화방법(accelerated aging method)을 통해 프로토타입의 안정성과 비교하였다.

모든 샘플은 가속화된 테스트 환경 하의 기후 챔버(climate chamber) 내에 있는, 알루미늄 캡이 있는 고무 마개로 밀봉된 유리병(glass vials) 내에 보관하였다. 활성 물질 함량은 각각의 기준을 사용하여 HPLC로 측정하였다.

"가속노화(accelerated aging)" 방법은 테스트 의약품을 취급하는 동안 이것의 저장 온도 및 습도를 초과하는 온도 및 습도에서 유지하는 것에 특징이 있다. 증가한 온도에서, 일반적으로, 의약제에서 일어나는 물리화학적 과정이 가속화되어, 일정 시간 동안 바람직하지 않은 품질 변화가 초래된다. 따라서, 증가한 온도에서는, 의약제의 통제된 품질 지표(controlled quality indicators)가 허용 가능한 한계 내에서 보존되는 기간(실험상 저장 수명(experimental shelf life))이 저장 온도에서의 저장 수명과 비교하여 인위적으로 감소한다. 이는 유효 기간을 설정하는데 필요한 시간을 상당히 감소시킬 수 있게 한다.

의약제의 "가속노화" 과정에서 얻은 결과에 따르면, 역문제(inverse problem)를 해결하는 것, 즉, 특정 저장 수명을 제공하는 저장 온도를 설정하는 것 또한 가능하게 한다.

저장 온도(t_st)에서의 저장 수명(C)는 다음의 관계에 의해 실험상 저장(experimental storage)의 증가한 온도(t_e)에서의 실험상 저장 수명(C_E)과 관련된다:

이 때 상관계수는:

화학 반응 속도 (A)의 온도계수(temperature coefficient)는 2.5로 하였다. 이러한 상관성(dependence)은 온도가 10℃ 증가할 때마다 화학 반응 속도가 2-4 배 증가한다는 반트-호프 법칙(Van't-Hoff rule)에 기반한 것이다.

GPM.1.1.0009.15에 따르면, 30℃와 같은 선택된 온도 간격(t_e　-t_st)에 따른 상관계수(K)의 값은 15.6이다. 3년의 선택된 저장 수명을 위한 실험상의 저장 기간은 71일이다.

매개변수의 통계 처리는 통계 소프트웨어 패키지 SPSS Statistics 19.0을 사용하여 수행하였다.

본 발명에 따른 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체는 프로토타입과 비교하여 저장시의 안정성이 통계학적으로 유의미하게 증가한 것으로 나타났다.

가속노화방법 하에서의 71일 동안의 저장 후, 본 발명에 따른 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체는 안정성이 통계학적으로 유의미하게 증가하고 화학적으로 순수한 상태를 유지하는 것으로 밝혀졌다. 프로토타입 물질은 화학적으로 순수한 상태를 10일 미만 동안 유지하였으며, 활성 물질의 함량이 3% 이상 감소하였다. 즉, 본 발명에 따른 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체는 프로토타입과 비교하여 저장시 상당히 더 안정하다.

프로토타입과 비교한 가속노화방법에 따른 안정성 평가.

(t_e-t_st)에서의 저장 시간 = 30°C, 일(days)	이론상 함량의 비율(%)로 나타낸, HPLC로 측정한 활성 물질의 양
(t_e-t_st)에서의 저장 시간 = 30°C, 일(days)	트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체	프로토타입
0	100	100
10	100	99.9
20	99.9	99.5
30	99.9	99.2
40	99.9	98.6
50	99.9	98.1
60	99.9	97.5
71	99.8	96.6

흡습성 측정.

흡습성의 감소는 물질의 제조 및 저장 동안의 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체의 큰 이점이다.

흡습성은 96 시간 동안 실온에서 일정한 상대습도(relative humidity)를 갖는 챔버에 고체 화합물을 저장하여 측정한다. 실온에서의 트리메부틴 말레산염의 무수성(anhydrous) 다형체 및 프로토타입의 비교는 프로토타입이 흡습성이고, 60%의 상대습도(relative humidity)에서 시작하여 습도가 크게 증가하는 것으로 나타났다. 트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체는 90% 이상의 상대습도에서 저장할 때를 제외하고 유의미한 습도 증가를 보이지 않았다. 결과는 아래 표 4에 나타냈다.

프로토타입과 비교한 실온에서의 흡습성 평가 (96 시간).

상대습도, %	증가 (트리메부틴 말레산염의 신규한 다형체), %	증가 (프로토타입), %
0	0.0	0.0
15	0.0	0.0
30	0.0	0.2
45	0.0	0.4
60	0.1	1.5
75	0.3	4.5
90	3.7	9.1
100	6.3	12.5

정제형(tablet form)의 의약제 제조

1,600 mg의 녹말, 1,600 mg의 으깬 젖당(crushed lactose), 400 mg의 활석 및 1,000 mg의 트리메부틴 말레산염 화합물의 다형체를 혼합하고 압착하여 막대(bar)를 제조했다. 만들어진 막대는 과립(granules)으로 으깨고 체로 걸렀으며, 14-16 메시(mesh)의 과립을 모았다. 이렇게 수득한 과립은 각각 560 mg의 무게가 나가는 적절한 정제형으로 정제하였다.

캡슐형(capsule form)의 의약제 제조

트리메부틴 말레산염 화합물의 다형체를 젖당 분말과 2:1의 비율로 조심스럽게 혼합하였다. 제조된 분말 혼합물은 각각 300 mg인 적절한 사이즈의 젤라틴 캡슐에 포장하였다.

근육내, 복강내 또는 피하 주사를 위한 주사제 조성물(injection composition) 형태의 의약제 제조

500 mg의 트리메부틴 말레산염 화합물의 다형체를 300 mg의 클로로부탄올(chlorobutanol), 2 ml의 프로필렌글리콜(propylene glycol) 및 100 ml의 주입수(injection water)와 혼합하였다. 제조된 용액은 여과하고 각각 1 ml인 앰플(ampoules)에 넣었으며, 그리고나서 밀봉했다.

신규한 다형체의 진경제 활성(antispasmodic activity) 연구.

173 ± 13 g의 무게가 나가는 비선형(nonlinear) 암컷 흰색 래트(rats)의 분리된 방광 스트립(strips)에서 실험을 수행했다 [I.V. Gerashchenko, N.A. Mohort "The study of the antispasmodic activity of imidazo [1,2-a] azepinium derivatives on isolated rat bladder strips". Experimental and Clinical Pharmacology, 2014, Volume 77, No. 6, p. 24-26]. 동물들은 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하고 표준 가루먹이 배급(all-mash ration)하여 14-시간의 광주기로 22-24℃의 온도 및 65-75%의 습도에 유지시켰다. 실험 전에, 동물들은 1 시간 동안 사료 및 물에 접근하지 못하게 하여 케이지에 두었다. 무게를 잰 후, 방광을 동물로부터 분리하고 다음의 조성을 갖는 Krebs 버퍼 용액 (mmol/L) 중의 파라핀 수술 테이블(paraffin surgical table) 상에 두었다: NaCl - 132; KCl - 4.7; NaH₂PO₄　- 1.4; NaHCO₃　- 16.3; CaCl₂　- 2.5; MgCl₂　-1.05; 글루코스(glucose) - 6.5. 혼합기체(carbogen)(5% CO₂/95% O₂를 함유한 가스 혼합체)로 용액의 에어레이션(aeration)을 수행하였다.

방광의 지방 및 결합조직을 세척한 후, 방광의 아래 부분을 절단하고, 1 mm 너비의 두 개의 고리를 잘라냈다. 고리를 반으로 잘라 스트립을 수득하였고 이것을 37 ± 0.5℃의 온도 및 1.5 ml/분의 유량(flow rate)을 갖는 유동챔버(flow chamber)에 두었다. 분리된 스트립의 1차 연신(stretching)은 0.25 g의 하중으로 수행하였다.

Krebs 고칼륨이온 용액(Krebs hyperpotassium solution)(KCL 40 mM)을 이용한 주기적 자극에 대한 반응을 안정화시킨 후에 분리된 스트립의 기초 탄력(basal tone)에 대한 본 연구의 다형체의 영향을 연구하였다. 본 연구의 다형체를 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide)에 용해시키고 Krebs 고칼륨이온 용액을 첨가하여 10^-7, 10^-6, 10^-5, 10^-4　mol/L의 농도를 제조하여, 이를 15분 마다 점증적으로 챔버를 통해 펌핑하였다.

수축운동(contractile movement)의 힘을 FTC-0.1 용량성 변형게이지(FTC-0.1 capacitive strain gauges)를 사용하여 등척성 상태(isometric mode)에서 측정하였다. 수축은 아날로그-디지털 변환기(analog-to-digital converter)를 사용하여 개인용 컴퓨터(personal computer)로 기록하였다.

기초 탄력은 기록된 수축기록도(mechanogram)를 사용하여 그램(grams)으로 측정하였다. 그리고나서, 이완(relaxation) 비율을 계산하였는데, Krebs 고칼륨이온 용액에서의 스트립의 반응을 100% 수축으로 고려하여 계산했다.

통계학적 데이터 처리는 Origin 7.5 및 Microsoft Office Excel 2010 소프트웨어를 사용하여 수행했다. 진경제 활성은 이완의 최대 비율 (￡_max, %)에서 나타난 농도로 측정하였다. 10^-4　mol/L의 농도에서 신규한 다형체의 용액 백그라운드(background)에 대해 최대 이완이 60%에 도달했는데, 이것은 트리메부틴 말레산염 화합물의 신규한 다형체의 높은 진경제 활성을 보여준다.

본 발명은 의학(medicine) 및 약리학에 적용될 수 있다.

Claims

트리메부틴 말레산염(trimebutine maleate)의 다형체로서, X-선 분말 회절 패턴(X-ray powder diffraction pattern)에서 다음의 각도: 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 21.5; 23.4; 27.9; 30.8 °(± 0.1°) 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 트리메부틴 말레산염의 다형체.
트리메부틴 말레산염의 다형체로서, X-선 분말 회절 패턴에서 다음의 각도: 8.7; 11.6; 13.2; 15.3 °(± 0.1°) 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 트리메부틴 말레산염의 다형체.
트리메부틴 말레산염의 다형체로서, X-선 분말 회절 패턴에서 다음의 각도: 8.7; 11.6; 13.2; 15.3; 17.6; 20.1; 20.3; 20.8; 21.5; 23.4; 24.7; 25.4; 27.3; 27.9; 30.8; 34.7; 35.8; 39.1; 45.0 °(± 0.1°) 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 것을 특징으로 하는, 트리메부틴 말레산염의 다형체.
과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 치료, 수술 후 장폐색(postoperative paralytic ileus)의 치료, 및 X-선 및 GIT의 내시경 검사의 준비를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 트리메부틴 말레산염의 다형체의 치료학적 유효량 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
과민성 대장 증후군의 치료, 수술 후 장폐색의 치료, 및 X-선 및 GIT의 내시경 검사의 준비를 위한 의약품(medicinal drug)으로서, 약제학적으로 허용 가능한 패키지(package) 내에 들어있는 정제(tablets), 캡슐 또는 주사제(injections)의 형태로 있고, 상기 의약품은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 다형체의 치료학적 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.