WO2021225466A1 - Анти-коронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион и для профилактики и лечения covid-19 - Google Patents

Анти-коронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион и для профилактики и лечения covid-19 Download PDF

Info

Publication number
WO2021225466A1
WO2021225466A1 PCT/RU2021/000045 RU2021000045W WO2021225466A1 WO 2021225466 A1 WO2021225466 A1 WO 2021225466A1 RU 2021000045 W RU2021000045 W RU 2021000045W WO 2021225466 A1 WO2021225466 A1 WO 2021225466A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxazino
pyrido
tetrahydro
methyl
triazine
Prior art date
Application number
PCT/RU2021/000045
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
САВЧУК, Николай Филиппович
ИВАЩЕНКО, Алена Александровна
Асави, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by САВЧУК, Николай Филиппович, ИВАЩЕНКО, Алена Александровна, Асави, Ллс filed Critical САВЧУК, Николай Филиппович
Publication of WO2021225466A1 publication Critical patent/WO2021225466A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Anti-coronavirus therapeutic agent substituted 7-hydroxy-3,4,12,12-tetrahydro-1 # - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1 - /] [1,2, 4] triazine-6,8-dione and for the prevention and treatment of COVID-19
  • This invention relates to a novel anti-coronavirus therapeutic agent - substituted 7-hydroxy-3,4,12,12 perennial-tetrahydro-1 # - [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1-
  • active ingredient refers to a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, bactericidal, etc.) origin with pharmacological activity, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • drug means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
  • composition means a composition comprising a compound of Formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like.
  • the composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active ingredient, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • excipient refers to a compound that is used to prepare a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipients that are acceptable to veterinary use as well as pharmacologically acceptable for human use.
  • the compounds of this invention may be administered alone, but will usually be administered in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers selected based on the intended route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • pharmaceutically acceptable salt means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation, or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Berge SM, et al., “Pharmaceutical Salts” J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized.
  • Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like can be used for salt formation.
  • Basic amino acids - lysine, ornithine and arginine - can be used as amino acids.
  • crystalline form means a structure of a substance characterized by the packing of its constituent molecules into one of the types of a crystal lattice.
  • polycrystalline form means a structure of a substance having a polycrystalline structure, i. E. consisting of many small single crystals, i.e. crystallites of a certain crystalline form.
  • terapéuticaally effective amount means the amount of a substance, prodrug, or drug required to reduce the symptoms of a disease in a subject.
  • the dose of a substance, prodrug or drug will be tailored to the individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on numerous factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is being treated, the method and form of administration, and the experience of the attending physician.
  • the daily dose is about 0.01 to 10 g, including all values in between, per day in monotherapy and / or in combination therapy.
  • the preferred daily dosage is from about 0.1 to 7 g per day.
  • treatment is started with a large initial “loading dose” to rapidly reduce or eliminate the virus accompanying the tapering dose to a level sufficient to prevent an outbreak of infection.
  • solvate means a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, i. E. a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more solvent molecules. Such solvates are typical solid crystals having a substantially fixed solute to solvent molar ratio.
  • Representative solvents include, but are not limited to, water, ethanol, isopropanol, acetic acid, etc. When the solvent is water, the formed solvate is a hydrate.
  • subject means a mammal, which includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chickens, turkeys, buffaloes, llamas, ostriches, dogs, cats and humans, preferably the subject is a human. It is contemplated that the method of treating a subject can be any of the prodrugs of general formula 1, its stereoisomer, isotopically enriched analogue, its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polymorphic form, or in combination with another compound, including HCV NS5A inhibitor. Disclosure of invention
  • Application RU 2019113751 exhibits anti-coranavirus activity and is an effective anti-coronavirus therapeutic agent
  • R 1 is 6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl, 7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2,3-c] [ 2] benzothiepin-4-yl, (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl, (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl, diphenylmethyl, bis (4-fluorophenyl) methyl;
  • R 2 is hydrogen or a CHgOCoGCCl-Csalkyl group).
  • R 2 - has the above meaning.
  • the subject of this invention is an anti-coronavirus pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules and injections, containing substituted 7-hydroxy-3,4, 12, 12a-tetrahydro-1 H- [1, 4] oxazino [3,4-c] pyrido [2, 1 -f ⁇ [1, 2,4] triazine-6,8-dione of general formula 1, its stereoisomer, their prodrug, pharmaceutically acceptable salt, solvate hydrate, and their crystalline or polycrystalline form.
  • compositions containing ( ⁇ (12a /?) - 12 - [(105) -6,7-difluoro-5, 10-dihydrothieno [3, 2-c] [2] benzothiepin-10-yl] -6, 8-dioxo-3, 4, 12, 12 Stamm-tetrahydro- 1 H- [1,4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1 /] [1,2,4] triazin-7-yl ⁇ hydroxy) methyl methyl carbonate (1.2.2), in a therapeutically effective amount for the prevention and treatment of COVID-19.
  • the subject of this invention is a method for the treatment and / or prevention of COVID-19, characterized by the administration to a patient of a compound of general formula 1, its stereoisomer, pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate, and its crystalline or polycrystalline form or pharmaceutical composition according to this invention.
  • the compounds of the present invention can be orally administered as a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid, and the like. or parenterally as injections, suppositories and the like.
  • Effective doses of the present compounds can be mixed with excipients suitable for the dosage form, such as fillers, binders, humectants, disintegrants and lubricants, if necessary, for the preparation of pharmaceuticals.
  • excipients suitable for the dosage form such as fillers, binders, humectants, disintegrants and lubricants, if necessary, for the preparation of pharmaceuticals.
  • sterilization is carried out with a suitable vehicle.
  • compositions in accordance with the present invention can be administered orally or parenterally.
  • oral administration commonly used dosage forms such as tablets, granules, powder and capsules can be prepared according to conventional methods.
  • a suitable conventional dosage form such as injection can be used.
  • Effective doses of the compounds of the present invention can be mixed with various pharmaceutical excipients suitable for the dosage form, such as fillers, binders, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical compositions.
  • pharmaceutical excipients suitable for the dosage form such as fillers, binders, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical compositions.
  • the dose of the compounds of the present invention depends on the condition of the disease, the route of administration, the age or weight of the patient.
  • a typical oral dose for adults is 0.2 to 100 mg / kg per day, preferably 1 to 40 mg / kg per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably determined based on the age and weight of the patient, the type and severity of the disease, the route of administration, and the like.
  • the dose can be administered once a day or can be divided into several daily doses.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs (hereinafter referred to as combination drugs) to increase the activity of the compound, decrease the dose of the compound, or the like.
  • Example 1 Anti-coronavirus activity of substituted 7-hydroxy-3, 4, 12, P-tetrahydro-1 # - [1, 4] oxazino [3,4-c] pyrido [2, 1 -f] [1, 2.4 ] triazine-6,8-diones.
  • 150, 50 were prepared by serial dilution; 15; 5; 1.5; 0.5 mM solutions of the test substance in DMSO. Further, using the culture medium, the concentrations of the test substances in ⁇ M were prepared: 600, 200; 60; twenty; 6; 2 ⁇ M. Then, 100 ⁇ l of the obtained solutions were added to Vero cells (E6), collection code 221, obtained from the collection of cell cultures of the FBSI SSC VB "Vector" of Rospotrebnadzor, 8 hours before their infection.
  • Vero cells E6
  • collection code 221 obtained from the collection of cell cultures of the FBSI SSC VB "Vector" of Rospotrebnadzor, 8 hours before their infection.
  • nCoV-SARS-2 with a multiplicity of infection (MOI) of 0.1 in 100 ⁇ l of Hanks solution (1000 CPD50). Concentrations of the test substance steel: 300, 100, 30, 10, 3, 1 ⁇ M. Four days after infection, the number of viable cells was determined using 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazole bromide (MTT).
  • the test is based on the transformation of pale yellow 3- (4,5-dimethylthiazoline-2) -2.5 diphenyltetrazole bromide (Sigma-Aldrich, USA) into violet formazan under the action of the enzyme succinate dehydrogenase. Simultaneously with the inhibitory activity (IC50) of the test compounds against coronovirus, their cytotoxicity (CC50) for cell culture was assessed. MTT in a volume of 50 ⁇ l with a concentration of 5 mg / ml dissolved in phosphate-buffered saline was introduced into each well of the plate. The plate was incubated for 90 min at 37 ° C.
  • Example 2 Obtaining a pharmaceutical composition in the form of capsules containing 100 mg of the active ingredient.
  • Example 4 Pharmaceutical compositions in the form of coated tablets containing 200 mg of active component (1.2.2) or 1.13.2.
  • a previously prepared 6% solution of 22.5 g of povidone KZO, in full volume, is introduced into the mixer-granulator until the end point of granulation is reached.
  • the wet granulate is calibrated through a 2.0 mm sieve.
  • the calibrated wet granulate is dried to a predetermined residual moisture content.
  • the dried granulate is calibrated through a 0.5 mm sieve, setting the optimal fractional composition.
  • the resulting granulate is powdered in a mixer with pre-sieved 3.15 g of magnesium stearate.
  • the powdered mixture is divided into three parts and tableted on a rotary tablet press.
  • the obtained core tablets with a weight of -450 mg, containing 200 mg of the active ingredient, are transferred to the coating stage.
  • the film coating process (Opadry 85F38183 yellow) is carried out in a coater until the target coated tablet weight of 462 mg is achieved.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к новому анти-коронавирусному терапевтическому агенту - замещенному 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-диона для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19). Анти-коронавирусный терапевтический агент представляющий собой замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-ƒ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, его кристаллическая или поликристаллическая форма (I) где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил; R2 - водород или группа CH2OCO2(С1-С3алкил).

Description

Анти-коронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион и для профилактики и лечения COVID-19
Область техники
Данное изобретение относится к новому анти-коронавирусному терапевтическому агенту - замещенному 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-диона для профилактики и лечения SARS-CoV-2 (COVID-19).
Предшествующий уровень техники
Внезапная вспышка нового коронавируса в 2019 году, позже названного SARS-CoV-2, в Ухань, Китай, которая быстро превратилась в глобальную пандемию, ознаменовала третье внедрение вирулентного Коронавируса в человеческое общество, влияющий не только на систему здравоохранения, но и на мировую экономику. Эффективные подходы к вакцинации, профилактике и лечению SARS-CoV-2 (COVID-19) и эпидемиологическому контролю все еще отсутствуют.
В этой связи во всем мире ведутся интенсивный поиск вакцин и терапевтических агентов для профилактики и лечения COVID-19. Одним из практических подходов в качестве меры быстрого реагирования на возникающую пандемию является перепрофилированием существующих терапевтических агентов, ранее предназначенных для других вирусных инфекций так как большинство из этих агентов уже были проверены на их безопасность. Эти агенты могут быть разделены на две широкие категории, те, которые могут непосредственно ориентироваться на цикл репликации вируса, и те, которые основаны на иммунотерапевтическом подходе, направленные либо на усиление врожденных противовирусных иммунных реакций, либо на уменьшение ущерба вызвано дисрегуляцией воспалительных реакций.
Первоначальные клинические исследования выявили многообещающий терапевтический потенциал нескольких таких препаратов, включая фавипиравир, противовирусный препарат широкого спектра действия который мешает репликации вируса, гидроксихлорохин, перепрофилированный противомалярийный препарат, который вмешивается в эндосомальный путь проникновения вируса и ремдисивир с широким спектром противовирусной активностью. По состоянию на 30 апреля 2020 года COVID-19 поразил 210 стран и территорий, всего было зарегистрировано 3 308 233 случаев инфимщрованных SARS-CoV-2 человек, выздоровело 1 042 819 человек и умерло 234 105 человека
[htps://www.worldorneters.info/coronavirus/?utm_campaign=homeAdvegasl?].
Учитывая, что коронавирус представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения и экономики во всем мире представляется целесообразным поиск новых эффективных противокоронавирусных препаратов.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки. Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими, по существу, фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленными, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV. Раскрытие изобретения
Авторы неожиданно обнаружили, что известный замещенный 7-гидрокси-3, 4, 12, Па- тетрагидро- 1Я-[1, 4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[ 1,2, 4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, [Пат. Заявка RU 2019113751], проявляет анти-коранавирусную активность и является эффективным анти-коронавирусным терапевтическим агентом
Figure imgf000008_0001
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9- дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил; R2 - водород или группа СНгОСОгССл-Сзалкил).
Предпочтительным является:
( 12а/?)-12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1,
( 12а R)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2,
( 12ai?)- 12-[( 10Л)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, Па- тетрагидро- 1Я-[1,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2,1 - ][ 1,2, 4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение. Более предпочтительным является:
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-(6,7-ди фтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил)-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 ^[l ,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.1),
( 12а/?)-7 -гидрокси- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1 ),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[( 10/?)-6, 7-ди фтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин- 10-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1),
{ [( 12 /?)- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат (1.1.2),
({(12а /?)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,
Figure imgf000009_0001
,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.2),
({(12а/?)- 12-[( 10/?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.3.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма Предпочтительным является:
( 12a/?)- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.4,
( 12а ?)- 12-[( 105)-7,8-ди фтор-4, 9-дигидротиено[2, 3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-3,4, 12, 12а- tetrBGHLro-I/Z-P^oik^HHqR^-^pHrHLqI^,I^P^^] триазин-6,8-дион общей формулы 1.5,
( 12а/?)- 12-[( 10/?)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-3 ,4,12,12а- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12а/?)-7-гидрокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а- тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1,
( 12аК)-7-гидрокси- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -J\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1,
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[( 10 ?)-7,8-ди фтор-4, 9-дигидротиено[2, 3-с] [2]бензотиепин-4-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.1,
{ [( 12а R)- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо-3 ,4,12,12а- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 ][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.4.2,
{ [( 12 R)- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J][ 1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.5.2,
{ [( 12а R)- 12-[( 10R)- 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 Н-[] ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f][\ ,2,4]триазин-7-ил]окси) метил метил карбонат 1.6.2, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма Предпочтительным является:
( 12а/?)- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7,
( 12а/?)- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1#-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1-/)[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8,
( 12а/?)- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1),
( 12а7?)-7-гидрокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1),
({( 12а R)- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро-1Я-
[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.2),
( {( 12а R)- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.2),
( {( 12а ?)- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил) (фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-7][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаплическая форма
Предпочтительным является:
( 12a /?)- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 -
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10,
( 12а/?)- 12-[(/?)- (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.11,
( 12а ?)- 12-[(5 -(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсул ьфанилфенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12а^)-7-гидрокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(5 -(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 ·/)[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1),
({(12а/?)- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f][ 1 ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.10.2),
( { ( 12а/?)- 12-[(/?)-(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J\ [ 1 ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.11.2),
( { ( 12а/?)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил )(2-метил сул ьфанилфенил)метил ]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма Предпочтительным является:
( 12а/?)- 12-дифенилметил-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - /1[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-дифенилметил-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2, 1 -f [ 1 ,2,4]триазин-6,8-Дион (1.13.1),
({(12а/?)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000017_0001
Предпочтительным является:
( 12ai?)- 12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1#-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - /][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.14, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12а7?)-7-гидрокси- 12-[бис(4-фторфенил) метил]-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2, 1 -f[\ ,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1 ),
( { ( 12aR)- 12-[бис(4-фторфенил) метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000018_0001
Известно [Пат. Заявка RU 2019113751], что соединения общей формулы 1, в которых R2 = СНг0С02(С|-Сзалкил), являются продрагами и в организме пациентов метабол изируют в драги общей формулы 1, в которой R2 = Н.
Исследование взаимодействия соединений общей формулы 1 с инфицированными коронавирусом клетками Vero Е6 показало, что известные соединения общей формулы 1 ингибируют коронавирус с активностью ICso = КЬ-40 мкМ и имеют цитотокчичнлость СС50 > 200 мкМ. В частности, соединение 1.2.1 имеет IC50 — 11 ,5 мкМ, а соединение 1.5.1 имеет IC50 = 30,0 мкМ.
Авторы неожиданно обнаружили, что известный замещенный 7-гидрокси-3, 4, 12, Па- тетрагидро- 1 -[1, 4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][ 1,2, 4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, [Пат. Заявка RU 20191 13751], является эффективным терапевтическим агентом для профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).
Предметом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы 1, в которых R2 = водород, СНгОСОгССч-Сзалкил), или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в терапии профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).
Предметом данного изобретения является анти-коронавирусная фармацевтическая композиция в формк таблеток, капсул и инъекций, содержащая замещенный 7-гидрокси- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма.
Более предпочтительной является композиция содержащая ({(12а/?)-12-[(105)-6,7- дифтор-5 , 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил] -6, 8-диоксо-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н- [1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.2), в терапевтически эффективном количестве для профилактики и лечения COVID-19.
Предметом данного изобретения является способ лечения и / или профилактики COVID-19, характеризующийся введением пациенту соединения общей формулы 1, его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, и его кристаллической или поликристаллической формы или фармацевтической композиции по данному изобретению.
С целью лечения COVID-19, у людей соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде порошка, гранулы, таблеток, капсул, пилюль, жидкости и т.п. или парентерально в виде инъекций, суппозиториев и тому подобное. Эффективные дозы настоящих соединений могут быть смешаны с эксципиентами, подходящими для дозированной формы, такими как наполнители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических препаратов. Для подготовки инъекции стерилизацию проводят с подходящим носителем.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться перорально или парентерально. Для перорального введения обычно используемые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, порошок и капсулы, могут быть получены в соответствии с обычными способами. Для парентерального введения можно использовать подходящую обычную лекарственную форму, такую как инъекция.
Эффективные дозы соединений по настоящему изобретению могут быть смешаны с различными фармацевтическими эксципиентами, подходящими для лекарственной формы, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических композиций.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболевания, пути введения, возраста или веса пациента. Обычная пероральная доза для взрослых составляет от 0,2 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 1 до 40 мг/кг в день. Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно определяется исходя из возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, пути введения и тому подобного. Дозу можно вводить один раз в день или можно разделить на несколько суточных доз. Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее называемые комбинированными лекарственными средствами) для увеличения активности соединения, уменьшения дозы соединения или тому подобного.
Лучший вариант осуществления изобретения
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами. Пример 1. Противокоронавирусная активность замещенных 7-гидрокси-3 ,4, 12, Па- тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дионов.
В исследовании использовали линию клеток Vero (Е6), коллекционный шифр 221, полученная из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора и коронавирус 2019-nCoV, штамм nCoV/Victoria/ 1/2020, полученный из Государственной коллекции микроорганизмов ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора.
Путем последовательного разведения приготовили 150, 50; 15; 5; 1.5; 0,5 мМ растворы испытуемого вещества в ДМСО. Далее, используя культуральную среду приготовили концентрации испытуемых веществ в мкМ: 600, 200; 60; 20; 6; 2 мкМ. Далее добавляли по 100 мкл полученных растворов к клеткам Vero (Е6), коллекционный шифр 221, полученная из коллекции культур клеток ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, за 8 часов до их инфицирования. После чего конфлюэнтный монослой клеток Vero Е6 в 96-ти луночном планшете инфицировали nCoV-SARS-2 с множественностью заражения (MOI) 0,1 в 100 мкл раствора Хенкса (1000 ЦПД50). Концентрации испытуемого вещества стали: 300, 100, 30, 10, 3, 1 мкМ. Через четыре дня после заражения количество жизнеспособных клеток определяли с помощью 3-(4,5- диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразол бромида (МТТ). В основе теста лежит реакция превращения бледно-желтого 3-(4,5-диметилтиазолин-2)-2,5 дифенилтетразола бромида (Sigma-Aldrich, USA) в формазан фиолетового цвета под действием фермента сукцинатдегидрогеназы. Одновременно с ингибирующей активности (IC50) испытуемых соединений в отношении короновируса оценивали их цитотоксичность (СС50) для культуры клеток. МТТ в объеме 50 мкл с концентрацией 5 мг/мл растворенный в фосфатно-буферном растворе вносили в каждую лунку планшета. Планшет инкубировали в течение 90 мин при 37 °С. Супернатант удаляли и кристаллы тетразолия растворяли в 0,1 мл этанола в течение 10 мин. На многофункциональном спектрофотометре измерить значения оптической плотности (экстинкцию). Было установлено, что соединения общей формулы 1 ингибируют коронавирус 2019-nCo V с активностью IC50 = 10-^40 мкМ и имеют цитотокчичнлость СС50 > 200 мкМ. В частности, соединение 1.2.1 имеет IC50 = 11,5 мкМ, а соединение 1.5.1 имеет IC50 = 30,0 мкМ.
Пример 2. Получение фармацевтической композиции в форме капсул, содержащих 100 мг активного компонента.
Тщательно смешивают 100 г ({(12а ?)-12-[(105 -6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2- с ] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 - /|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната (1.2.2) и 150 г порошка лактозы. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 250 мг в желатиновые капсулы подходящего размера, каждая из которых содержит 100 мг активного компоненте 1.2.2. Пример 3. Фармацевтическая композиция в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 1000 мг (12а/?)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2- с] [2]бензотиепин- 10-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - |[1,2,4]триазин-6,8-диона (1.1.1) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 4. Фармацевтическая композиции в форме таблеток с покрытием, содержащие 200 мг активного комронента (1.2.2) или 1.13.2.
Взвешивают всё сырьё и просеивают магния стеарат для опудривания. В миксер- гранулятор последовательно загружают 200 г микронизированного ({(12а/?)-12-[(105)-6,7- д ифтор-5 , 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6, 8-диоксо-3 ,4, 12, 12а-тетраги дро- 1 Н- [1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната 1.2.2 или ({(12a.R)- 12-дифенилметил-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - /][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбоната (1.13.2), 194,65 г целлюлозы микрокристаллической МКЦ 102, 27,0 г кроскармеллозы натрия, 2.7 г диоксида кремния коллоидного (USP/NF, Ph.Eur.) и перемешивают компоненты до однородного состояния смеси. При постоянном перемешивании смеси в миксер-гранулятор вносят ранее приготовленный 6% раствор 22.5 г повидона КЗО, в полном объёме, до достижения конечной точки грануляции. Влажный гранулят калибруют через сито 2,0 мм. Калиброванный влажный гранулят сушат до заданной остаточной влажности. Высушенный гранулят калибруют через сито 0,5 мм, задавая оптимальный фракционный состав. Полученный гранулят опудривают в смесителе предварительно просеянным 3,15 г стеаратом магния. Опудренную смесь делят на три части и таблетируют на роторном таблеточном прессе. Полученные таблетки-ядра с массой -450 мг, содержащие 200 мг активного компонента, передают на стадию покрытия. Процесс нанесения пленочной оболочки (Opadry 85F38183 yellow) проводят в коутере до достижения заданной массы таблетки с покрытием весом 462 мг.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Анти-коронавирусный терапевтический агент представляющий собой замещенный 7- гидрокси-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, его кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000023_0001
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7, 8 -дифтор-4, 9- дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил; R2 - водород или группа СНгОССЬССл-Сзалкил).
2. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. 1, представляющий собой ( 12а/?)- 12- (6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/)[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1, (12ai?)-12- [( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2, (12ai?)-12- [( 10/?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
3. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п.п. 1, 2, выбранный из ряда, включающего ( 12а/?)-7-гидрокси- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-
10-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.1), (12а7?)-7-гидрокси- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10- ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро-1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1), ( 12аЛ)-7-гидрокси- 12-[( 10Я)-6,7-ди фтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1),
{ [( 12а К)- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-7-ил]окси } метил метил карбонат (1.1.2),
({ ( 12а К)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.2.2), ({(12а/г)-12-[(107г)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2- с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.3.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма 4. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. 1, представляющий собой (12а/?)-12- (7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.4, (12а/?)-12- [(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.5, (12а/?)-12-
[( 10/?)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма 1.
4 1.5 1.6 где R2 - имеет вышеуказанное значение.
5. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. п.1, 4, выбранный из ряда, включающего (12аЛ)-7-гидрокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4- ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/|[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1, (12а/?)-7-гидрокси-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1,
(12а ?)-7-гидрокси-12-[(10/?)-7,8-ди фтор-4, 9-дигидротиено[2, 3-с] [2]бензотиепин-4-ил]- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4] оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6, 8-дион 1.6.1,
{ [( 12а/?)- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.4.2,
{ [( 12а/?)- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-7-ил]окси} метил метил карбонат 1.5.2, {[(12а/?)-12-[(10/?)- 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин- 4-ил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-7- ил]окси}метил метил карбонат 1.6.2, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма 6. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. 5, представляющий собой (12ai?)-12- [(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 - /][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7, (12aJ?)-12-[(i?)-(3,4- дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - /|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8, (12ai?)-12-[(5)-(3,4- дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 - /][1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9, их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма 7. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. п. 1,
6, выбранный тз ряда, (12аЛ)-7- гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2, 1 -f) [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1), (12а7?)-7-гидрокси- 12-[(i?)-(3,4- дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- \Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - f] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1), (12аЛ)-7-гидрокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1 ),
( {( 12а R)- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.
7.2), ({ ( 12а7?)- 12-[(Л)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.2),
( { ( 12 &R)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил) (фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- 1[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
8. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. 1, представляющий собой (12ai?)-12- [(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10, (12a ?)-12-[(i?)- (3 ,4-дифторфенил)(2-мети лсульфани лфенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.11, (12а/?)-12-[(5)- (3 ,4-дифторфенил)(2-мети лсульфани лфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
9. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. п. 1, 8, выбранный из ряда, включающего ( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - ][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1), ( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.1), (12а/?)-7- гидрокси- 12-[(5 -(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсул ьфанилфенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1), ({(12а К)- 12-[(3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил] -6,8-диоксо-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н- [1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.10.2), ({(12а/?)- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.11.2),
( { ( 12а/?)- 12-[(S)-(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсул ьфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- )[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
10. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. 1, представляющий собой (12а/?)- 12- дифенилметил-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -j\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8- дион общей формулы 1.13 или (12а/?)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я- [1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.14 их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
11. Анти-коронавирусный терапевтический агент по п. п. 1, 10, выбранный из ряда, включающего ( 12а/?)-7-ги дрокси- 12-дифенилметил-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - ] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1), ({(12а/?)- 12-дифенилметил- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.13.2), (12а/?)-7-гидрокси-12-[бис(4-фторфенил) метил]-3 ,4, 12, Па- тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино [3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1), ({(12а/?)- 12- [бис(4-фторфенил) метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.2), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000032_0001
12. Применение соединений общей формулы 1, в которых R2 = водород, СНгОСОгСС]- Сзалкил), или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в терапии профилактики и лечения коронавирусных инфекций (COVID-19).
13. Анти-коронавирусная фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул и инъекций, содержащая замещенный 7-гидрокси-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма.
14. Способ профилактики и / или лечения коронавирусной инфекции COVID-19, характеризующийся введением пациенту соединения общей формулы 1, его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, и его кристаллической или поликристаллической формы п.п. 1-11 или фармацевтической композиции по п.13.
15. Способ по п. 14 характеризующийся пероральным в виде порошка, гранул, таблеток, капсул, пилюль, жидкости или парентеральным в виде инъекций введением.
PCT/RU2021/000045 2020-05-07 2021-02-04 Анти-коронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион и для профилактики и лечения covid-19 WO2021225466A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020116921 2020-05-07
RU2020116921A RU2745985C1 (ru) 2020-05-07 2020-05-07 Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021225466A1 true WO2021225466A1 (ru) 2021-11-11

Family

ID=75353345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2021/000045 WO2021225466A1 (ru) 2020-05-07 2021-02-04 Анти-коронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион и для профилактики и лечения covid-19

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2745985C1 (ru)
WO (1) WO2021225466A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016175224A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
WO2019052565A1 (zh) * 2017-09-18 2019-03-21 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
WO2020078401A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and uses thereof
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5553393B2 (ja) * 2010-09-24 2014-07-16 塩野義製薬株式会社 置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体のプロドラッグ

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016175224A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
WO2019052565A1 (zh) * 2017-09-18 2019-03-21 广东东阳光药业有限公司 流感病毒复制抑制剂及其用途
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
WO2020078401A1 (en) * 2018-10-17 2020-04-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Influenza virus replication inhibitor and uses thereof
RU2720305C1 (ru) * 2019-05-07 2020-04-28 Андрей Александрович Иващенко Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения

Also Published As

Publication number Publication date
RU2745985C1 (ru) 2021-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3292123B1 (en) Solid forms of a compound modulating kinases
EP3438099A1 (en) Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
EP0734724A1 (en) A composition for preventing and treating kinetotia syndrome
KR20110021823A (ko) 진통 내성 억제제
US11970446B2 (en) Crystalline salt forms of mesembrine
AU2013323206A1 (en) Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death
CN112703002A (zh) 增加墨蝶呤血浆暴露的方法
RU2436786C1 (ru) Замещенные индолы, противовирусный активный компонент, способ получения и применения
KR20150142691A (ko) 테트란드린 패밀리 제약 제제 및 방법
RU2413512C1 (ru) Средство, обладающее каппа-опиоидной агонистической активностью
TW202102502A (zh) 作為流感病毒複製抑制劑之稠合多環吡啶酮化合物
RU2745985C1 (ru) Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19
RU2629750C2 (ru) НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2009093208A2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-AMИHO-3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2013504592A (ja) クロストリジウム・ディフィシル感染症のための選択的抗菌薬
WO2009093206A2 (ru) 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
KR102509190B1 (ko) 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법
US10640515B2 (en) Hepatitis C virus inhibitor and uses thereof
WO2016130043A1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
RU2407738C1 (ru) Противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
CN113603689B (zh) 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途
WO2007136302A2 (fr) Substances actives, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisations correspondants
RU2574397C1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
EA044023B1 (ru) Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
NZ202688A (en) 3,7a-diazacyclohepta(j,k,)fluorene derivatives and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21799454

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21799454

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1