BR112020010135A2 - formas polimórficas de maleato de trimebutina e método de usar as mesmas - Google Patents

Abstract

A invenção se refere ao campo de medicina, farmacologia e à indústria farmacêutica e química, especificamente a formas polimórficas inovadoras de maleato de trimebutina e métodos de produzir e ao uso dos mesmos.

Description

“FORMAS POLIMÓRFICAS DE MALEATO DE TRIMEBUTINA E MÉTODO DE USAR AS MESMAS”

[0001] A invenção se refere ao campo de medicina, farmacologia e à indústria farmacêutica e química, especificamente a formas polimórficas inovadoras de maleato de trimebutina e métodos de produzir e usar as mesmas.

[0002] Na prática clínica, uma proporção significativa de doenças são doenças funcionais do trato gastrointestinal. Transtornos funcionais de intestino (ou FBD) incluem um grupo de condições clínicas heterogêneas que são manifestadas por sintomas das partes intermediárias e inferiores do trato gastrointestinal e não são acompanhadas por quaisquer alterações estruturais, sistêmicas ou metabólicas. Independente de uma ausência de uma base orgânica, doenças funcionais reduzem qualidade de vida de pacientes e ocasionam grandes danos econômicos para a sociedade tanto em termos de indicadores diretos de despesas para tratamento e cuidados médicos, e em termos de indicadores indiretos, como uma compensação para deficiência temporária.

[0003] Primeiramente, tais doenças incluem a síndrome do cólon irritável. De acordo com estudos epidemiológicos, 15- 20 % da população sofre de síndrome do intestino irritável. Há diversas formas dessa doença: um subtipo predominante de diarreia, um subtipo predominante de constipação, um subtipo misturado. Outras doenças funcionais de cólon, como diarreia funcional, constipação funcional, dor abdominal idiopática, etc., são menos comuns.

[0004] Desde 1969, muitos países usam trimebutina para tratar transtornos funcionais do intestino, principalmente com a síndrome do intestino irritável (IBS). No final de 2007, foi registrado na Rússia sob o nome comercial Trimedat®. A eficácia de maleato de trimebutina na redução de dor abdominal foi demonstrada em diversos estudos clínicos.

Por muito tempo, acreditou-se que o efeito de maleato de trimebutina foi associado à sua atividade antiespasmódica, e foi considerado que esse fármaco atuou como mebeverina – um antiespasmódico miotrópico.

No entanto, novos dados posteriores incomuns para fármacos antiespasmódicos foram constatados em relação ao mecanismo de ação de maleato de trimebutina.

Em estudos clínicos e experimentais, o efeito de modulação de maleato de trimebutina na função motora do trato gastrointestinal (GIT) foi mostrado, que foi manifestado em seus efeitos normalizantes em transtornos hipo- e hipercinéticos da motilidade de GIT em casos de patologias terapêuticas e cirúrgicas.

Trimebutina tem um efeito analgésico significativo.

Durante estudos experimentais, foi constatado que trimebutina é um agonista de receptor de opiato, e seu efeito de modulação sobre motilidade de GIT e efeito analgésico são determinados devido ao efeito não específico desse fármaco em todas as classes de receptores de opiato periférico - µ, κ e δ.

Ao atuar no sistema encefalinérgico intestinal, o mesmo regula o peristaltismo de GIT.

O mesmo atua por todo o trato gastrointestinal, reduz a pressão do esfíncter de esôfago, ajuda a esvaziar o estômago e aumenta a motilidade intestinal, contribui para a resposta dos músculos lisos do cólon para irritantes alimentares.

[0005] Maleato de 2-(dimetilamino) -2-fenilbutil-3,4,5- trimetoxibenzoato (maleato de trimebutina)

[0006] As principais indicações para o uso de maleato de trimebutina incluem a síndrome do intestino irritável, íleo paralítico pós-operatório, preparação para examinações endoscópicas e raios X do GIT.

[0007] Em geral, a trimebutina é administrada de modo oral na forma de diversas formas de dosagem sólida, incluindo comprimidos, tanto que se desintegram rapidamente quanto aqueles que tem uma ação retardada. Visto que a trimebutina é insuficientemente solúvel em água, seu sal mais solúvel, maleato, foi produzido e colocado em prática clínica para aumentar sua biodisponibilidade.

[0008] Duas formas polimórficas diferentes de 3- tiocarbamoilbenzenossulfonato de trimebutina são identificadas no documento [WO2013134869, “Preparation of sulfonate-based trimebutine salts for use as gastrointestinal endoscopic and medical imagining and for the treatment of visceral pain”, publ. 19/09/2013]. O Polimorfo A é produzido por cristalização de uma mistura de acetona e metanol, enquanto o Polimorfo B é produzido por cristalização de metanol. O Polimorfo B é mais estável termodinamicamente que o Polimorfo A. O Polimorfo A se funde em uma temperatura de cerca de 128 °C, enquanto o Polimorfo

B se funde em uma temperatura de cerca de 180 °C. Três polimorfos diferentes de p-toluenossulfonato de trimebutina também são identificados. Os Polimorfos A e B são produzidos por cristalização de álcool isopropílico. O Polimorfo B é produzido por cristalização de etanol. O Polimorfo C também é produzido a partir de etanol. O Polimorfo C é mais estável termodinamicamente que os polimorfos A e B. O Polimorfo A se funde em uma temperatura de cerca de 123 °C, o polimorfo B se funde em uma temperatura de cerca de 142 °C, e o polimorfo C se funde em uma temperatura de cerca de 173 °C.

[0009] A estrutura cristalina de dimaleato de trimebutina é descrita no relatório [Coquerel G. "Limits of the co- crystal concept and beyond", RSC Drug Discovery Series, 2012, 20 Vol.16, pp. 300-317].

[0010] A síntese de maleato de trimebutina é descrita, por exemplo, na patente GB1342547, em que maleato de trimebutina é preparado reagindo-se a base de trimebutina com ácido maleico em água ao aquecer com cristalização subsequente.

[0011] No entanto, não se sabe sobre produção e estudo das propriedades de formas polimórficas de maleato de trimebutina até o presente momento.

[0012] Foi inesperadamente constatado pelos autores da presente invenção que maleato de trimebutina pode existir em uma forma cristalina polimórfica inovadora que tem melhores propriedades que maleato de trimebutina produzido de acordo com o método descrito no documento GB1342547, doravante denominado o "protótipo".

[0013] As definições dos termos usados na descrição da presente invenção são fornecidos abaixo. .

[0014] "Agente medicinal" (substância de fármaco, substância medicinal) significa uma substância fisiologicamente ativa de origem sintética ou outra origem (biotecnológica, planta, animal, microbiana, etc.), que tem atividade farmacológica e que é o agente ativo da composição farmacêutica usada para a produção e preparação de um produto medicinal (fármaco).

[0015] "Fármaco medicinal (produto)" é uma substância (ou uma mistura de substâncias na forma de a composição farmacêutica) na forma de comprimidos, cápsulas, injeções, pomadas e outras formulações destinadas para restauração, correção ou alteração de funções fisiológicas em seres humanos e animais, bem como para tratamento e prevenção de doenças, em diagnósticos, anestesia, contracepção, cosmetologia, etc.

[0016] "Composição farmacêutica" significa uma composição que compreende uma forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina e pelo menos um dos componentes selecionados a partir do grupo que consiste em excipientes farmacologicamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis, solventes, diluentes, carreadores, agentes auxiliares, agentes de distribuição, agentes de entrega, como conservantes, estabilizantes, cargas, agentes de dispensação, hidratantes, emulsificantes, agentes de suspensão, espessantes, adoçantes, odoríferos, flavorizantes, agentes antibacterianos, fungicidas, lubrificantes, reguladores de entrega prolongada, a seleção e a razão que dependem de sua natureza, método de administração da composição e dosagem. Exemplos de agentes de suspensão são álcool isoestearílico etoxilado,

polioxietileno, sorbitol e éter de sorbitol, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar-agar e tragacanto, bem como misturas dessas substâncias.

Proteção contra a ação de microrganismos pode ser assegurada pelo uso de uma variedade de agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, como parabenos, clorobutanol, ácido sórbico e similares.

A composição também pode incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares.

A ação prolongada da composição pode ser alcançada usando-se agentes que desaceleram a absorção do agente ativo, como, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.

Exemplos de carreadores adequados, solventes, diluentes e veículos de entrega são água, etanol, poliálcoois, bem como misturas dos mesmos, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos de injeção (como oleato de etila). Exemplos de excipientes são lactose, açúcar lácteo, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e similares.

Exemplos de agentes de dispensação e agentes de distribuição são amido, ácido algínico e seus sais, silicatos.

Exemplos de lubrificantes são estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, talco e polietilenoglicol de alto peso molecular.

A composição farmacêutica para administração oral, sublingual, transdérmica, intramuscular, intravenosa, subcutânea, local ou retal do agente ativo, sozinho ou em combinação com outro agente ativo, pode ser administrada a animais e seres humanos em uma forma de administração padrão, na forma de uma mistura com carreadores farmacêuticos tradicionais.

As formas de dosagem de unidade adequadas incluem formas orais, como comprimidos, cápsulas gelatinosas, pílulas, pós, grânulos, comprimidos mastigáveis e soluções ou suspensões orais, formas de administração bucal e sublingual, aerossóis, implantes, formas de administração local, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intraocular e formas de administração retal.

[0017] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa os sais orgânicos e inorgânicos relativamente não tóxicos dos ácidos e bases reivindicados nesta invenção. Esses sais podem ser produzidos in situ pelo processo de síntese, isolamento ou purificação dos compostos, ou produzidos intencionalmente. Em particular, sais de base podem ser especialmente produzidos com base na base livre purificada do composto reivindicado e um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Exemplos de sais produzidos desse modo são cloridratos, bromidratos, sulfatos, bissulfatos, fosfatos, nitratos, acetatos, oxalatos, valeriatos, oleatos, palmitatos, estearatos, lauratos, boratos, benzoatos, lactatos, tosilatos, citratos, fumaratos, succinatos, tartratos, mesilatos, malonatos, salicilatos, propionatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, sulfamatos e similares, de preferência, maleatos (Descrição detalhada das propriedades de tais sais é fornecida em Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19 ) Os sais podem ser produzidos com aminoácidos. Os aminoácidos ácidos - ácidos glutâmicos e aspárticos - podem ser usados como aminoácidos.

[0018] O objetivo desta invenção é fornecer uma forma estável em armazenamento, forma polimórfica preparativa industrialmente produzível, economicamente viável, facilmente solúvel, não higroscópica de maleato de trimebutina.

[0019] Estabilidade no estado sólido e vida útil de componentes ativos são fatores muito importantes. Um composto medicinal e composições que compreendem o mesmo devem ser armazenáveis por longos períodos de tempo sem mostrar uma alteração significativa em propriedades físico- químicas de um componente ativo (por exemplo, sua composição química, densidade, higroscopicidade e solubilidade). Além disso, também é importante apresentar um agente medicinal em uma forma que seja tão pura quanto possível. Nesse aspecto, compostos amorfos podem apresentar problemas significativos. Por exemplo, tais compostos são mais difíceis de manipular e incorporar em formas de dosagem em comparação com compostos cristalinos e, em geral, ocorre que os mesmos são instáveis e quimicamente contaminados. Um indivíduo versado na técnica observará que se um fármaco medicinal puder ser facilmente obtido em uma forma cristalina estável, então, os problemas acima podem ser solucionados.

[0020] O efeito técnico desta invenção é as propriedades aprimoradas desse composto quando o mesmo é usado de modo preparatório, em particular, uma taxa de dissolução maior, estabilidade aumentada de armazenamento e baixa higroscopicidade.

[0021] O objetivo acima é alcançado e o resultado técnico é alcançado obtendo-se uma forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina, que tem picos de característica no padrão de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.

[0022] O objetivo definido é alcançado e o resultado técnico indicado é alcançado também ao fornecer uma composição farmacêutica para tratamento da síndrome do intestino irritável, íleo paralítico pós-operatório, e para preparação para examinações endoscópicas e raios X do GIT, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma polimórfica mencionada acima do composto de maleato de trimebutina e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0023] O objetivo definido é alcançado e o resultado técnico indicado também é alcançado ao fornecer um produto medicinal para tratamento da síndrome do intestino irritável, íleo paralítico pós-operatório, e para preparação para examinações endoscópicas e raios X do GIT na forma de comprimidos, cápsulas ou injeções colocados em uma embalagem farmaceuticamente aceitável, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz dessa forma polimórfica inovadora do composto de maleato de trimebutina ou da composição farmacêutica desta invenção.

[0024] As composições farmacêuticas podem incluir excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Entende-se que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis como diluentes, agentes auxiliares e/ou carreadores usados no campo farmacêutico. A composição farmacêutica juntamente com a forma polimórfica inovadora do composto de maleato de trimebutina de acordo com esta invenção pode compreender outras substâncias ativas, incluindo aquelas que têm atividade, desde que as mesmas não ocasionem efeitos indesejáveis.

[0025] Se for necessário usar a composição farmacêutica desta invenção em prática clínica, a mesma pode ser misturada com carreadores farmaceuticamente convencionais.

[0026] Os carreadores usados nas composições farmacêuticas desta invenção são carreadores que são usados no campo farmacêutico para produzir formas comuns; em particular, ligantes, lubrificantes, desintegrantes, solventes, diluentes, estabilizantes, agentes de suspensão, agentes flavorizantes são usados nas formas orais; agentes antissépticos, solubilizantes, estabilizantes são usados em formas de injeção; suportes, diluentes, lubrificantes, agentes antissépticos são usados em formas tópicas.

[0027] Os agentes medicinais podem ser administrados de modo oral ou parental (por exemplo, por via intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou tópica). A dosagem clínica de um agente que contém a forma polimórfica inovadora do composto de maleato de trimebutina desta invenção pode ser ajustada em pacientes que dependem da eficácia terapêutica e biodisponibilidade dos ingredientes ativos no corpo, sua taxa metabólica e excreção do corpo, bem como da idade, gênero e um estágio de doença do paciente, enquanto a dose diária em adultos é, em geral, 50-1.000 mg, de preferência, 300-600 mg. Portanto, ao preparar o fármaco medicinal da presente invenção a partir da composição farmacêutica, a dosagem eficaz acima deve ser levada em consideração como unidades de dosagem, em que cada unidade de dosagem contém 10-500 mg da forma polimórfica inovadora do composto de maleato de trimebutina desta invenção, de preferência, 50- 300 mg. De acordo com as instruções por um médico ou farmacêutico, essas preparações podem ser usadas diversas vezes dentro de determinados períodos de tempo (de preferência, de uma a seis vezes).

[0028] A invenção também é ilustrada pelo desenho anexo.

[0029] A FIG. 1 mostra um padrão de difração de raios X de pó da forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina produzida de acordo com a presente invenção. A dependência da intensidade I,% no ângulo 2θ, ° (± 0,1°).

[0030] Os exemplos a seguir de modalidades desta invenção são ilustrativos e não limitam a invenção de nenhuma maneira. Exemplo 1. Produzir uma forma polimórfica de maleato de trimebutina

[0031] 10 mg de maleato de trimebutina foram dissolvidos em 10 ml de metanol, aquecendo a mistura para 40 °C. 10 ml de água foram adicionados gota a gota à solução resultante na mesma temperatura por 20 minutos, e a mistura resultante foi resfriada para 5 °C por 24 horas, então, a mesma foi filtrada, e a substância cristalina foi coletada. Os cristais foram secos a 50 °C mediante uma pressão reduzida até que o peso do cristal pare de reduzir mediante secagem adicional; como resultado, 9,75 mg de uma substância sólida branca foram produzidos com uma temperatura de fusão de 132-133 °C.

[0032] A presença de formas polimórficas em maleato de trimebutina foi examinada com o uso de três métodos de detecção que cumprem com as recomendações da Conferência Internacional sobre Harmonização Q6A: análise de calorimetria por varredura diferencial (DSC), espectrofotometria infravermelha de estado sólido (FT-IR) e difração de raios X de pó).

[0033] A análise de calorimetria por varredura diferencial de maleato de trimebutina foi realizada em um Perkin Elmer DSC. Termogramas foram registrados em uma atmosfera de nitrogênio em uma taxa de aquecimento de

5 °C/min. Os termogramas de três series mostraram endotermicidade na faixa de 105,6 °C - 105,7 °C.

[0034] Os espectros FT-IR de maleato de trimebutina foram registrados no estado sólido como uma dispersão de KBr com o uso de um espectrofotômetro Shimadzu FT-IR. Os espectros IR das três series são idênticos.

[0035] Os padrões de difração de raios X de pó das três series de maleato de trimebutina foram obtidos com o uso de um difractômetro equipado com um goniômetro horizontal em θ /2θ.

[0036] No espectro de um padrão de difração de raios X de pó de uma substância cristalina (Fig. 1), picos de característica foram observados em ângulos de difração de 2θ, ° (± 0,1 °): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0. (Tabela 1). Tabela 1. Valores de pico do padrão de difração de raios X de pó. Ângulo 2θ, Distância Intensidade relativa ° interplanar D, Å I,% 8,7 ± 0,1 10,10 ± 0,01 99,9 ± 0,1 10,7 ± 0,1 8,27 ± 0,01 0,2 ± 0,1 11,6 ± 0,1 7,59 ± 0,01 5,4 ± 0,1 13,2 ± 0,1 6,72 ± 0,01 2,1 ± 0,1 15,3 ± 0,1 5,77 ± 0,01 1,4 ± 0,1 16,0 ± 0,1 5,54 ± 0,01 0,2 ± 0,1 16,3 ± 0,1 5,42 ± 0,01 0,5 ± 0,1 17,6 ± 0,1 5,04 ± 0,01 1,4 ± 0,1 17,8 ± 0,1 4,98 ± 0,01 0,6 ± 0,1 18,5 ± 0,1 4,79 ± 0,01 0,4 ± 0,1

Ângulo 2θ, Distância Intensidade relativa ° interplanar D, Å I,% 18,8 ± 0,1 4,72 ± 0,01 0,4 ± 0,1 19,3 ± 0,1 4,60 ± 0,01 0,3 ± 0,1 20,1 ± 0,1 4,41 ± 0,01 1,1 ± 0,1 20,3 ± 0,1 4,37 ± 0,01 0,8 ± 0,1 20,8 ± 0,1 4,26 ± 0,01 0,8 ± 0,1 21,5 ± 0,1 4,13 ± 0,01 2,5 ± 0,1 22,3 ± 0,1 3,99 ± 0,01 0,6 ± 0,1 23,4 ± 0,1 3,80 ± 0,01 4,9 ± 0,1 24,7 ± 0,1 3,61 ± 0,01 0,9 ± 0,1 25,4 ± 0,1 3,50 ± 0,01 0,9 ± 0,1 25,9 ± 0,1 3,44 ± 0,01 0,4 ± 0,1 26,3 ± 0,1 3,39 ± 0,01 0,5 ± 0,1 26,5 ± 0,1 3,36 ± 0,01 0,4 ± 0,1 27,3 ± 0,1 3,27 ± 0,01 1,0 ± 0,1 27,9 ± 0,1 3,20 ± 0,01 2,2 ± 0,1 28,8 ± 0,1 3,10 ± 0,01 0,3 ± 0,1 29,4 ± 0,1 3,04 ± 0,01 0,3 ± 0,1 30,4 ± 0,1 2,94 ± 0,01 0,3 ± 0,1 30,8 ± 0,1 2,90 ± 0,01 2,1 ± 0,1 31,4 ± 0,1 2,85 ± 0,01 0,3 ± 0,1 32,3 ± 0,1 2,77 ± 0,01 0,2 ± 0,1 34,2 ± 0,1 2,62 ± 0,01 0,3 ± 0,1 34,7 ± 0,1 2,58 ± 0,01 0,9 ± 0,1 35,3 ± 0,1 2,54 ± 0,01 0,4 ± 0,1 35,8 ± 0,1 2,51 ± 0,01 0,7 ± 0,1 36,0 ± 0,1 2,43 ± 0,01 0,3 ± 0,1 36,5 ± 0,1 2,46 ± 0,01 0,3 ± 0,1 37,7 ± 0,1 2,39 ± 0,01 0,2 ± 0,1 38,3 ± 0,1 2,35 ± 0,01 0,4 ± 0,1 39,1 ± 0,1 2,30 ± 0,01 0,7 ± 0,1

Ângulo 2θ, Distância Intensidade relativa ° interplanar D, Å I,% 40,0 ± 0,1 2,25 ± 0,01 0,3 ± 0,1 42,5 ± 0,1 2,13 ± 0,01 0,2 ± 0,1 43,0 ± 0,1 2,10 ± 0,01 0,3 ± 0,1 43,4 ± 0,1 2,08 ± 0,01 0,3 ± 0,1 44,0 ± 0,1 2,06 ± 0,01 0,5 ± 0,1 45,0 ± 0,1 2,01 ± 0,01 1,7 ± 0,1 45,4 ± 0,1 2,00 ± 0,01 0,3 ± 0,1 47,0 ± 0,1 1,93 ± 0,01 0,3 ± 0,1 47,4 ± 0,1 1,92 ± 0,01 0,3 ± 0,1 48,9 ± 0,1 1,86 ± 0,01 0,2 ± 0,1 49,4 ± 0,1 1,84 ± 0,01 0,2 ± 0,1 Exemplo 2. Determinar a cinética de dissolução da forma polimórfica inovadora.

[0037] A cinética de dissolução da forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina produzida no Exemplo 1 foi avaliada pelo teor de substância no meio solvente e comparada com a cinética de dissolução do protótipo. O instrumento para determinar a taxa de dissolução é um recipiente de três gargalos de 1 litro. Um termômetro foi introduzido em um dos gargalos, um tubo de vidro para obter amostras e sua complexação foi introduzida no segundo, e a parte principal do instrumento - um cesto cilíndrico 3,6 cm de altura e 2,5 cm de diâmetro produzido a partir de aço inoxidável no formato de uma malha com orifícios que têm o diâmetro de 40 mesh (cerca de 0,351 mm) – foi introduzido no terceiro. O cesto foi montado em um eixo geométrico de um motor.

[0038] Um meio solvente (1.000 ml) foi vertido no vaso,

o mesmo foi uma mistura 50:50 de etanol e água nesse experimento, visto que o mesmo é um dos carreadores comuns para formas de injeção e é, em geral, usado como um solvente em reações químicas e sistemas de varredura biológicos. A amostra de teste foi colocada no cesto cilíndrico instalado a uma distância de 2 cm do fundo do vaso.

[0039] Para a amostra comparativa 1, 200 mg da forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina foram usados para produzir uma solução que contém 200 ppm de maleato de trimebutina após dissolução completa; e para a amostra comparativa 2, 200 mg do protótipo foram usados para produzir uma solução que contém 200 ppm do protótipo após dissolução completa.

[0040] Durante o experimento, a temperatura do meio solvente foi mantida constante (37 ± 0,5 °C). A velocidade de rotação do cesto no meio foi regulada com uma precisão de ± 5 %, a mesma foi 200 rpm. Em intervalos de tempo estabelecidos, 1-2 ml de amostras foram retirados para análise para determinar o teor da substância medicinal. O volume de solvente retirado foi imediatamente reabastecido por um novo.

[0041] Os resultados obtidos são mostrados na tabela 2 (em que os valores são a quantidade (ppm) de Amostras 1 ou 2 na solução. Tabela 2. Cinética de dissolução da forma polimórfica inovadora.

Concentração na solução Tempo, s Amostra 1, ppm Amostra 2, ppm Forma polimórfica (protótipo) inovadora de maleato de trimebutina 0 0 0 10 18 7 30 50 12 60 75 29 300 132 98 600 180 169 900 200 188

1.200 200 200

[0042] Esses resultados demonstraram que a taxa de dissolução da forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina em uma mistura de água-álcool é maior que aquela do protótipo. Em particular, o tempo durante o qual 50 % da polimórfica inovadora de maleato de trimebutina é dissolvido é estatisticamente significativamente menor que para a amostra comparativa do protótipo.

[0043] Exemplo 3. Estudo de estabilidade da forma polimórfica inovadora no armazenamento.

[0044] A estabilidade da forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina produzida no Exemplo 1 foi avaliada pelo teor de substância e comparada com a estabilidade do protótipo por um método de envelhecimento acelerado.

[0045] Todas as amostras foram armazenadas em frascos de vidro vedados com batentes de borracha com tampas de alumínio em uma câmara climatizada sob condições de teste aceleradas. O teor de substância ativa é determinado por HPLC com o uso dos respectivos padrões.

[0046] O método de "envelhecimento acelerado" consiste em manter o fármaco medicinal testado em temperaturas e umidade que excedem a temperatura e umidade de seu armazenamento durante o manuseio. Em temperaturas elevadas, como regra, processos físico-químicos que ocorrem em agentes medicinais são acelerados, levando a alterações de qualidade indesejáveis ao longo de um período de tempo. Desse modo, em temperaturas elevadas, o período de tempo durante o qual os indicadores de qualidade controlada do agente medicinal são preservados dentro de limites aceitáveis (vida útil experimental) é artificialmente reduzido em comparação com a vida útil em temperatura de armazenamento. Isso possibilita reduzir significativamente o tempo necessário para estabelecer uma data de expiração.

[0047] De acordo com os resultados obtidos no processo de “envelhecimento acelerado” do agente medicinal, também é possível solucionar o problema inverso, isto é, definir uma temperatura de armazenamento que fornece uma vida útil especificada.

[0048] A vida útil (C) em temperatura de armazenamento (tst) está relacionada à vida útil experimental (CE) em uma temperatura elevada (te) de armazenamento experimental pela seguinte relação: C=K · CE em que o coeficiente de correlação é: 𝑡3 −𝑡𝑥𝑝. 𝐾=𝐴 10

[0049] O coeficiente de temperatura da taxa de reação química (A) é tomada como sendo 2,5. Essa dependência tem como base a regra de Van't-Hoff em um aumento de 2-4 vezes em taxas de reação química quando a temperatura é elevada em 10 °C.

[0050] De acordo com GPM.1.1.0009.15, o valor do coeficiente de correlação (K), que depende do intervalo de temperatura selecionado (te –tst) igual a 30 °C é 15,6. O período experimental de armazenamento para a vida útil selecionada de 3 anos é 71 dias.

[0051] O processamento estatístico de parâmetros é realizado com o uso do pacote de software estatístico SPSS Statistics 19.0.

[0052] É mostrado que a forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina de acordo com a invenção tem estatisticamente aumentado significativamente a estabilidade em armazenamento, em comparação com o protótipo.

[0053] Foi determinado que após 71 dias de armazenamento com o método de envelhecimento acelerado, a forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina de acordo com esta invenção tem estatisticamente aumentado significativamente a estabilidade e permanece quimicamente pura. A substância de protótipo permanece quimicamente pura por menos de 10 dias, então, o teor da substância ativa é reduzido em mais de 3 %. Ou seja, a forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina de acordo com esta invenção é significativamente mais estável em armazenamento, em comparação com o protótipo. Tabela 3. A avaliação de estabilidade pelo método de envelhecimento acelerado em comparação com o protótipo.

O tempo de Quantidade de substância ativa, como armazenamento em detectado por HPLC, como uma (te-tst) = 30 °C, porcentagem (%) de teor teórico dias Forma polimórfica Protótipo inovadora de maleato de trimebutina 0 100 100 10 100 99,9 20 99,9 99,5 30 99,9 99,2 40 99,9 98,6 50 99,9 98,1 60 99,9 97,5 71 99,8 96,6 Exemplo 4. Determinar higroscopicidade.

[0054] A higroscopicidade reduzida é uma grande vantagem da forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina durante a produção e o armazenamento da substância.

[0055] A higroscopicidade foi avaliada armazenando-se o composto sólido em câmaras com umidade relativa constante em temperatura ambiente por 96 horas. Uma comparação entre a forma polimórfica anidro de maleato de trimebutina e o protótipo em temperatura ambiente mostrou que o protótipo é higroscópico e exibe um grande aumento em umidade, começando em 60 % de umidade relativa. A forma polimórfica inovadora de maleato de trimebutina não mostra qualquer aumento significativo em umidade, exceto para armazenamento em umidade relativa acima de 90 %. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 4. Tabela 4. Avaliar a higroscopicidade em temperatura ambiente

(96 horas) em comparação com o protótipo. Umidade Aumento (forma Aumento relativa, % polimórfica inovadora (protótipo), de maleato de % trimebutina), % 0 0,0 0,0 15 0,0 0,0 30 0,0 0,2 45 0,0 0,4 60 0,1 1,5 75 0,3 4,5 90 3,7 9,1 100 6,3 12,5 Exemplo 5. Produzir o agente medicinal na forma de comprimido.

[0056] 1.600 mg de amido, 1.600 mg de lactose triturada, 400 mg de talco e 1.000 mg da forma polimórfica do composto de maleato de trimebutina foram misturados e prensados para produzir uma barra. A barra resultante foi triturada em grânulos e peneirada, e 14-16 mesh de grânulos foram coletados. Os grânulos obtidos desse modo foram encapsulados em uma forma de comprimido adequada pesando 560 mg, cada. Exemplo 6. Produzir o fármaco medicinal em forma de cápsula.

[0057] A forma polimórfica do composto de maleato de trimebutina foi cuidadosamente misturada com pó de lactose na razão 2:1. A mistura de pó resultante foi embalada em cápsulas gelatinosas de tamanho adequado de 300 mg, cada. Exemplo 7. Produzir o fármaco medicinal na forma de composições de injeção para injeção intramuscular,

intraperitoneal ou subcutânea.

[0058] 500 mg da forma polimórfica do composto de maleato de trimebutina foram misturados com 300 mg de clorobutanol, 2 ml de propilenoglicol e 100 ml de água de injeção. A solução resultante foi filtrada e colocada em ampolas de 1 ml, cada, que, então, foram vedadas. Exemplo 8. Estudar atividade antiespasmódica da forma polimórfica inovadora.

[0059] Os experimentos foram realizados em tiras isoladas da bexiga de camundongos brancos fêmea não lineares pesando 173 ± 13 g [I.V. Gerashchenko, N.A. Mohort "The study of the antispasmodic activity of imidazo [1,2-a] azepinium derivatives on isolated rat bladder strips". Experimental and Clinical Pharmacology, 2014, Volume 77, Nº 6, p. 24-26]. Os animais foram mantidos em uma temperatura de 22-24 °C e a umidade de 65-75 % com um período de claridade de 14 horas sobre uma ração farelada padrão com acesso livre à água. Antes do experimento, os animais foram colocados em uma gaiola sem acesso à comida e à água por 1 h. Após pesagem, a bexiga foi separada dos animais e colocada em uma mesa cirúrgica de parafina em uma massa da solução tampão de Krebs que tem a seguinte composição (em mmol/l): NaCl - 132; KCl - 4,7; NaH2PO4 - 1,4; NaHCO3 - 16,3; CaCl 2 - 2,5; MgCl2 - 1,05; glicose - 6,5. Aeração da solução foi realizada com carbogênio (uma mistura de gás que contém 5 % de CO2/95 % de O2).

[0060] Após limpar a bexiga da adipose e tecidos conectores, o fundo da bexiga foi cortado, então, dois anéis de 1 mm de largura foram cortados. Os anéis foram cortados na metade para obter tiras que foram colocadas em uma câmara de fluxo com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min e uma temperatura de 37 ± 0,5 °C. O estiramento primário das tiras isoladas foi realizado com uma carga de 0,25 g.

[0061] A influência da forma polimórfica sob estudo do tom basal das tiras isoladas foi estudada após estabelecer sua reação para estimulação periódica com uma solução de hiperpotássio de Krebs (KCl 40 mM). A forma polimórfica sob estudo foi dissolvida em sulfóxido de dimetila e adicionada à solução de hiperpotássio de Krebs para criar concentrações de 10-7, 10-6, 10-5, 10-4 mol/l, que foram bombeadas através da câmara de modo cumulativo, cada uma por 15 minutos.

[0062] Uma força de movimentos contráteis foi medida no modo isométrico com o uso de calibragens de cepa capacitiva FTC-0.1. As contrações foram registradas por um computador pessoal com o uso de um conversor analógico-para-digital.

[0063] O tônus basal foi medido em gramas usando-se o mecanograma registrado. Então, uma porcentagem de relaxamento foi calculada, tomando a reação das tiras em uma solução de hiperpotássio de Krebs para 100 % de contração.

[0064] Processamento de dados estatísticos foi realizado com o uso de software Origin 7.5 e Microsoft Office Excel

2010. A atividade antiespasmódica foi avaliada nas concentrações indicadas na porcentagem máxima de relaxamento (£max, %). O relaxamento máximo alcançou 60 % em relação à origem de uma solução da forma polimórfica inovadora em uma concentração de 10-4 mol/l, o que indica uma alta atividade antiespasmódica da forma polimórfica inovadora do composto de maleato de trimebutina.

[0065] A invenção pode ser aplicável em medicina e farmacologia.

Claims (6)

REIVINDICAÇÕES

1. Forma polimórfica de maleato de trimebutina, sendo a forma polimórfica caracterizada por ter picos característicos no padrão de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 21,5; 23,4; 27,9; 30,8.

2. Forma polimórfica de maleato de trimebutina, sendo a forma polimórfica caracterizada por ter picos característicos no padrão de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3.

3. Forma polimórfica de maleato de trimebutina, sendo a forma polimórfica caracterizada por ter picos característicos no padrão de difração de pó de raios X nos seguintes ângulos 2θ, ° (± 0,1°): 8,7; 11,6; 13,2; 15,3; 17,6; 20,1; 20,3; 20,8; 21,5; 23,4; 24,7; 25,4; 27,3; 27,9; 30,8; 34,7; 35,8; 39,1; 45,0.

4. Composição farmacêutica, sendo a composição caracterizada por conter uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma polimórfica de maleato de trimebutina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.

5. Uso da forma polimórfica de maleato de trimebutina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento da síndrome do intestino irritável, íleo paralítico pós-operatório e para preparação para examinações endoscópicas e raios X do GIT.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o medicamento estar na forma de comprimidos, cápsulas ou injeções colocadas em uma embalagem farmaceuticamente aceitável.