PT90927B

PT90927B - Processo para a preparacao de (+) 1-{(3,4,5-trimetox)benziloximetil}-1-fenil-n,n-demetil-n-propilamina, util em terapeutica

Info

Publication number: PT90927B
Application number: PT90927A
Authority: PT
Inventors: Alain Pierre Calvet; Jean-Louis Junien; Xavier Bernard Louis Pascaud; Francois Joseph Roman; Agnes Grouhel; Henri Jacobelli; Gilbert Gustave Aubard
Original assignee: Jouveinal Sa
Priority date: 1989-02-20
Filing date: 1989-06-21
Publication date: 1995-05-04
Also published as: IS3478A7; PT90927A; KR0146340B1; HK73496A; FI892911A0; DK298889A; NO172339B; AU3664189A; NZ229558A; AU614851B2; JP2525244B2; FI94860C; FR2643369B1; NO892410D0; CA1331994C; ATE87609T1; FR2643369A1; EP0384088A1; JPH02264749A; NO172339C

Description

“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (+) l-/“(3,4,5-TRIMETOXI)BENZILOXIMETIL7-1-FENIL-N,N-DIMETIL-N-PROPILAMINA, UTIL EM TERAPÊUTICA .

e de seus sais de adição com ácidos terapeuticamente aceitá veis, especialmente o D(-) tartarato de ( + ) l-/3,4,5-trimeto xi Jbenziloximetil7-1-fenil-N,N-dimetil-n-propilamina, que compreende a reacção entre o (+)2-dimetilamino-2-fenil-n-bu tanol de fórmula

e um halogeneto de 3,4,5-trimetoxibenzilo de fórmula ,°CH₃

XH₂C

em que X é um halogénio de preferência cloro, bromo ou iodo, e, se necessário, a salificação por meio de um ácidoEste invento também se relaciona com um processo para a preparação de um medicamento util em gastroenterologia, que contêm a amina dextrógira de fórmula (I) ou um dos seus sais.

presente invento tam por objectivo um medicamento que, administrado por via oral, por um lado, aumenta a evacuação gástrica, por outro lado é anti-espasmódico e, por consequência, age sobre diversas disfunções da via gastrointestinal.

E do conhecimento que a evacuação gástrica pode ser aumentada ou acelerada por diversos compostos. Assim, a metoclopramida que é proposta depois de 1964, como anti-emética e modificadora do comportamento digestivo, possui essa propriedade. Entretanto, este produto que pertende à classe dos neurolépticos é de um emprego delicado, dizendo na indicação das contra-indicações, as precauções no emprego, as interacções medicamentosas e os efeitos indesejáveis citados no Dictionnaire Vidal - Ed. 1988 p. 1320.

Deste modo, as restrições indicadas para a sua utilização associadas aos derivados anticolinérgicos, aos compostos de anti-parkinson e aos neurolépticos com os quais ele está assinalado, tanto as inibições de actividade assim como as possibilidades sinergéticas do efeito centrai limitam notavelmente a sua indicação.

Recentemente. M. Gué et Coll. (Gastroenterol. Clin. et Biol., 1988, 12, 2 bis mostraram que, por via oral dois compostos conhecidos até à data pelas suas propriedades analgésicas, provocam um aumento na evacuação gástrica no cão. Os autores explicam o fenómeno pelo facto de estes produtos: Trifluadom e o U-50, 488 terem uma afinidade preferencial pelos receptores opiáceos do tipo Kapa e, verdadeiramente, agem localmente sobre estes receptores situados na mucosa gástrica por que provocam um aumento da evacuação.

Contudo, estes compostos são conhecidos principalmente porque possuem uma actividade analgésica geral, do tipo opiáceo, visto que eles são administrados por via oral (Pharmaprojects - V & D Publications, Ltd - Maio e Agosto 1988.

Esta actividade é anunciada por não provocar o efeito de dependência como a morfina, mas está acompanhada de um fenómeno de tolerância que necessita de administração de quantidades crescentes do produto para obter o efeito pretendido.

Deste modo estes compostos, não são utilizados até hoje a titulo de reagentes farmacológicos e sem aplicações conhecidas na terapêutica humana, sobre a for ma de medicamentos.

O presente invento tem como objectivo um medicamento que actua sob a via gastrointestinal ao mesmo tempo por uma acção anti-espasmodica e por um efeito de aumento da evacuação gástrica estando estas acções nem ao menos sensivelmente diminuídas do efeito central e do fenómeno de dependência ou de habituação.

O medicamento é caracterizado pelo facto que contêm, a titulo de principio activo, o enantiómero dextrógido de um óxido de éter de amina: a ( + ) l-/~(3,4,5-trimetoxi)benziloximetil7-1-fenil-N,N-dimetil-n-propilamina de fórmula

e de seus sais de adição, utilização terapêutica.

com os ácidos compatíveis a uma

O presente invento foi realizado de maneira imprevista para uma sucessão de estudos . então o essen ciai está relatado dentro do que se segue:

Na Patente dos Estados Unidos da Améri^ ca ηδ 4.301.1S3 o pedido é reivindicado à protecção de óxidos de éteres de amina gue possuem propriedades anestéticas locais; espasmódicas e analgésicas.

A fim de definir mais precisamente esta última propriedade para o composto mencionado, há o exemplo 2 da patente, onde efectuaram a resolução óptica deste produto racémico e obtiveram por um lado o enantiómero dextrógido que é o produto deste invento, e, por outro lado, o enantiómero levogido.

E do reconhecimento geral que a procura in vitro da afinidade de ligação aos receptores opiáceos é um modo de estudo dos compostos potencialmente analgésicos (opiate receptor binding in Drug Research p. 183-262 - Ed. Robert A. 0¹Brien-Dekker-1986).

Os compostos opticamente activos, que são deste modo preferidos na Patente dos Estados Unidos da América, o produto nomeado para U 50.488 e a morfina a titulo de referência, estavam comprometidos neste ensaio se não fossa a técnica descrita por F. Roman et coll. em J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, p. 404-407.

No ponto fulcral do estudo, foi constatado que o produto do invento se distingue dos outros compostos pelo facto de mostrar uma afinidade de ligação ao receptor mu, delta e Kapa estudados e na diferença dos compostos preferidos da Patente dos Estados Unidos da América indicados, que mostram sobretudo uma afinidade mu e do composto U 50.488 que, como é anunciado, se liga especificamente aos receptores kapa.

Estes resultados são significativos de actividades analgésicas potenciais para estes produtos (CRC Handbook of Stereoisomers : Drugs in P hycopharmacology CRC Press, Inσ - 1984 p. 402); eles foram por isso comprometidos num teste in vivo reconhecido como sendo determinante desse efeito.

De uma maneira surpreendente, o compo£ to do invento, neste ensaio é praticamente desprovido de efei^ to analgésico e contrariamente aos outros produtos que se mostram activos.

Uma última tentativa para determinar a expressão in vivo das propriedades constatadas in vitro para o produto foi então realizada pelo teste elaborado por M. Gué et Coll. (referência já citada).

Tendo em vista o ensaio, o produto do invento mostra sem margem para duvidas uma actividade que favorece o evacuamento gástrico dos sólidos no cão, Por outro lado, o efeito observado está inibido pelos compostos reconhecidos como antagonistas ao opiáceo.

Deste modo, de uma forma não compreendida e particular, o composto do invento que mostra in vitro uma afinidade aos receptores opiáceos mu, delta e kapa, não o exerce in vivo e podendo ser esperada uma actividade analgésica central, mas uma actividade local sobre os receptores opiáceos da mucosa gástrica e provoca deste modo o aumento da evacuação gástrica dos sólidos no cão.

Para além disso, é igualmente notável que o produto possuia também uma actividade anti-espasmódica

Assim, em solução aquosa, e a uma concentração de 1.70-10~5 molar, o produto inibe 50% da amplitude dos espasmos provocados pelo cloreto de bário sob o duodeno do rato. Neste teste que é aqui realizado in vitro a morfina é inactivada uma concentração mais de 5 vezes superior àquela do produto do invento.

A dualidade dos efeitos do produto expiimem-se pelo aumento do evacuamento gástrico dos sólidos e da abolição dos espasmos intestinais é particularmente interessante pelos peritos do ramo sobre os diversos estágios da via gastrointestinal.

As numerosas disfunções da via gastrointestinal são susceptiveis de serem tratadas. Cita-se, entre outros exemplos os problemas gastrointestinais provocados pelos tratamentos medicamentosos de longa duração, como por exemplo alguns analgésicos ou neurolépticos.

Deste modo, o produto do invento está apropriado a normalizar a actividade da via gastrointestinal dos pacientes tratados pelos compostos analgésicos do tipo morfinico que são conhecidos por retradar o escoamento gástrico e provocar os espasmos de alguns músculos intestinais (Goodman and Gilman's The Pharmocological Basis ofTherapeutics - 6ême ed. 1980 - p. 503 a 504).

Os ensaios e resultados que têm vindo a ser relatados e que permitem dar ao invento estão desenvol vidos de uma forma detalhada naquilo que se segue.

Os ensaios comparativos que permitem determinar as propriedades particulares dos produtos do invento e mais particularmente da D {-) tartarato de (+) 1-Γ (3,4,5-trimeto xi )-benziloximetil7-l-fenil-N,N-dimetil-n-propilamina que é preferida foram realizados com os compostos racémicos da patente dos Estados Unidos da América nS 4. 301.163 a saber a (+/-)-l-/( 3,4-dimetoxi )benziloximetil7-1-fenil_7-N,N-dimetil-n-propilamina. a (+/-)l-benziloximetil-l-fenilN,N-dimetil-n-propilamina, a (+/-)1-/(3,4,5-trimetoxi )benziloximetil_7-l-f enil-N-metil-n-propilamina e a (+/-) 1-p. clorobenziloximetil-l-p. metoxifenil-N ,Ν-dimetil-g-etilamina, que são respectivamente os produtos dos exemplos 1,

3, 12 e 13 descritos e anunciados preferidos a esta patente.

Noutra, e igualmente a titulo do produto em comparação foi utilizado:

- o antipodo do levógido do composto do invento a (-) 1-/(3.4.5-trimetoxi)benziloximetil7-l-fenil -Ν,Ν-dimetil-n-propilamina logo a preparação está descrita na parte experimental do texto;

- a Trimebutina (DCI) que é o (+/-) 3,

4,5-trimetoxi benzoato de dimetilamino-2-fenil-2-n-butanol, o objectivo da patente francesa nQ 2369M e que tem a estrutura quimica vizinha daquela do racémico correspondente ao produto do invento:

- o composto codificado U. 50.488 precedentemente citado activo sobre a evacuação gástrica e que a trans-3, 4-dicloro-N-metil-N-/’2- (1-pirrolidinil )ciclohexil7 fenilacetamida anunciado como analgésico da acção central e anti-piléptico (Pharmaprojects - entrada em Agosto de 1988).

Enfim, nestes ensaios a morfina foi utilizada como substância analgésica de referência.

Deste modo a actividade do enantiómero é comparada àquela dos compostos racémicos. Todas as vezes que ele é conhecido nos ensaios praticados, os receptores postos em jogo são estereosselectivos dum único enantiómero, o outro está inactivo. como está descrito em CRC Handbook of Stereoisomers Ed. Donald F. Smith. 1984, p. 401 a 440: Opiates agonists and antagonists: Pharmacological, behavotial, and neurochemical effects of stereoisomers.

Nos ensaios realizados e a propósito de comparação, ele é tido em conta de ser feito e para um composto racémico a expressão do resultado do ensaio será multiplicada por dois ou ainda por um resultado de valor dado da dose do produto racémico responsável do efeito, será dividido por dois antes de comparação com o resultado do composto do invento.

Dizer que foi descrito precedentemente ao estudo da afinidade de ligação dos produtos aos receptores opiáceos mu, delta e kapa foi realizado segundo a técnica descrita por F. Roman et coll. (citado anteriormente).

-11Os resultados estão apresentados no Quadro 1 que se segue e são exprimidos em CIj-θ que são as concentrações nanomolares dos produtos em solução capazes de inibir 50% das ligações de um ligando radioac tivo especifico ligado ao receptor considerado.

Quadro 1 :

Afinidade de ligação do composto e dos produtos de comparação aos receptores mu. delta e kapa.

: Composto do ensaio ._Praduto do Invento : Enantiomèr_o +

Antípoda,- Er.antiomèr_o Ex. 1 de, US n° 4,301,163 Ex. 3

Ex.12

Ex.13 :- trimebutina :- U. 50,488 morfina

Rec. siu : ?.ec.delta : Rec.kapa

196	: 540 :	232
580	: 12 320 :	2 631
110	: 7 300 :	I 113
190	: 14 700 :	56-3
360	: 2 250 :	2 280
250	: 4 390 :	900
146	: 1 750 :	1 463
028	: 14 610 :	66
7	152 :	127

Considerando estes resultados e mesmo em praticamente para os compostos racémicos a correcção precedente proposta, e que não está descrita no Quadro 1, é notável que o enantiómero dextrógido do invento seja o único composto com a morfina mostrar umaafinidade sob os três receptores estudados e com uma intensidade nâo negligivel.

-12Por conta, considerando o único receptor mu, os compostos dos exemplos 3, 12 e 13 da patente dos Estados Unidos da América do mesmo que da trimebutina são tanto senão mais activos. Ε o mesmo para o composto U 50.488 se considerar o receptor kapa sozinho.

A afinidade dos compostos aos receptores opiáceos in vitro são muitas vezes representativos de propriedades farmacológicas analgésicas (CRC Handbook of Stereoisomers - citado anteriormente), os produtos são comprometidos num teste in vivo apropriado a pôr em evidência esta actividade analgésica por via geral.

Este teste realizado em ratos segundo uma técnica derivada daquela de Koster B. (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412) consiste a estudar a influência dos produtos administrados por via oral ao animal sob as manifestações dolorosas provocadas pela administração por via intra-peritoneal de uma solução de ácido acético.

Para isso, os animais em lotes de 10, são sujeitos a um jejum de alimentação e de bebida, durante 20 horas, antes do teste. Eles recebem agora em solução aquosa os produtos em estudo na razão de 2 ml de solução por 100 g de peso corporal. depois de 10 minutos. uma injecção intraperitoneal de 0.25 ml de uma solução de ácido acético a 0,5% (v/v) mantido a 37°C. Três minutos depois desta injecção, o numero de caimbras abdominais apresentadas pelos animais começam a ser contadas e durante 10 minutos.

Os animais são considerados como analgisados logo que elas apresentam um numero de caimbras inferiores à metade da média das caimbras apresentadas pelos anjL mais do lote testenunha,

ⁱU_=tS=5«*^:=S>>

No teste, os produtos foram administrados na dose de 50 mg por kg. a morfina utilizada como referêri cia provoca, por via oral, à razão de 10 mg por kg, um efeito analgésico de 78%.

O quadro 2 apresenta os resultados des te estudo. Eles põem em evidência e confirmam a particularidade do produto do invento que se mostra muito pouco analgésico em comparação aos outros compostos estudados. Esta cons tatação tanto mais marcante para estes compostos racémicos é aplicada a correcção proposta. Nesta caso, o enantiómero dextrógido do invento (17,60%) é praticamente 3 vezes menos analgésico que a trimebutina (24.3 χ 2 = 48.6%) e 5 vezes menos (44.0 x 2 = 88.0%) que os compostos do exemplo 12 da patente dos Estados Unidos da América.

Quadro 2 :

Actividade analgésica in vivo (50 mg/kq - via oral)

: Composto de ensaio _; %de analge-(p) _:
	sia
. _ produto do invento
: Enantiomèrt, ⁺	17,6 («)
: - Ex. 3 de US n» 4,301,163	27,6 (*) :
: - Ex. 12	44,0 (») :
: - Ex. 13	27,9 (*“) :
^_ trimebutina	24,3 (“) :
: - U. 50,488	90,0 (**») :

-14(p) probabilidade - Teste T de Student («) p 0,05 (* sd p 0,01 (* * *) p 0,001

A procura da actividade local do produto do invento sob os receptores opiáceos da mucosa gástrica foi efectuada segundo um método inspirado daquele descrito por M. Gué et coll. (citado anteriormente).

Os autores estudaram no cão, a acção dos compostos opiáceos do tipo mu e do itpo kapa após a adrni nistração por via oral. As doses baixas utilizadas não se observam efeitos para os compostos mu agonistas, ainda que os compostos do tipo kapa agonistas (logo a U.50.488) favoreçam a evacuação gástrica da fase sólida do alimento do cão, estando este efeito de algum modo inibido pelos compostos opiáceos antagonistas: a naloxona e o MR 2265, que são conhecidos são respectivamente os antagonistas dos receptores mu e dos receptores kapa (D. Romer et coll. . Life Scien-1 ces, 31, p. 1217-1220. 1982)

Depois deste estudo, os autores avançam que os compostos opiáceos do tipo kapa agonista como o Trifluadom e o U 50.488, logo que são administrados por via oral . modificam a evacuação gástrica através da sua acção local.

Na hipótese de montar uma acção deste tipo para o produto do invento, este foi comprometido neste ensaio como para produtos de comparação . o seu antípoda do levógido e da trimebutina que é conhecido pela sua actividade reguladora do funcionamento gastro-intestinal.

O principio do ensaio consiste a medir o conteúdo gástrico do animal, uma hora após a injecção de uma refeição que compreende 400 g de matérias sólidas com 21,7% de matérias secas compostas por:

- proteínas 7.7%

- lipidos 4.5%

- hidratos da carbono 6.9%

- sais minerais 2.6% e 20 g de figado de carneiro, contendo cianobalamina radiomarcada. O alimento foi consumido em cerca de 5 minutos pe. los animais. Depois de uma hora, o conteúdo gástrico é recolhido por intermediário dum canudo colocado num lugar a 10 cm do piloro, depois da experiência.

A amostra recolhida foi pesada e homogenizada. A sua radioactividade é medida e a expressão da evacuação gástrica exprimida em percentagem e calculada pela fórmula:

(cpml. . PI - cpm2 . p) x 100 % de evacuação = -----------------------------cpml . PI em que :

cpml é a radioactividade por grama de figado marcado que foi misturado

PI é o peso do figado marcado misturado no alimento cpm2 é a radioactividade por grama de amostra recolhi da depois de uma hora p é o peso dessa amostra recolhida depois de uma hora

Praticamente, cada ensaio é realizado com três cães e consiste em administrar 20 minutos depois da ingestão do alimento anteriormente descrito, um gel que contêm o produto de ensaio numa dose de 0,25 mg por kg do animal ou também um gel placebo que serve determinar o fenóme no testemunha do evacuamento gástrico do animal.

Os três cães recebem, cada um. tratamento duas vezes numa ordem arbritária. Enfim, numa última série de ensaios, 3 cães recebem uma administração, por via intravenosa, de uma solução de MR 2266 ou de naloxona numa razão de 0,1 mg por kg de peso. O alimento é apresentado e ingerido 20 minutos depoie da administração do gelo que contêm o produto do ensaio. Os valores de evacuação das fases sólidas são medidas como está descrito mais tarde e comparadas com o teste de Mann et Whitney (teste U). A diferença em relação aos valores testemunha são considerados significativos visto que p é < ou = a 0,05.

O efeito dos produtos do ensaio está objectivado pela % de variação que é calculada segundo a relação:

(% evacuamento ensaio - % evac. testem λ100 % de variação = ----------------------------------------% evacuamento da testemunha

Os resultados obtidos através deste estudo estão descritos no quadro 3.

Quadro 3 :

Efeito dos produtos sob a evacuação gástrica dos sólidos nos cães

Produto do ensaio (*)	: Variação	com	% :
- Produto do Invento Enantiomèrb·(*)		+	110	%
- id. + naloxona		+	5	%
- id ♦ MR 2266		+	14	*
- Antípoda - Enantioznèro {-)		-	26	*	k
- Trimebutina		—	4	%

λ excepção da trimebutina que foi administrada numa dose de 5 tng/kg os produtos foram, tendo em conta o procedimento descrito, administrados numa razão de 0,25 mg/kg.

A acção do produto do invento é inegavelmente uma hora depois da sua administração de um efeito duplo de evacuação gástrica dos sólidos nos cães, em comparação com o efeito do seu antípoda de levogido e quatro vezes menos importante.

Por consequinte, a acção observada está inibida por sua vez pela naloxona que é mais particularraente antagonista dos receptores mu e o MR 2266 antagonista dos receptores kapa. o que permite de atribuir o efeito do evacuamento a uma actividade geral do tipo agonista sob os re-18-

ceptores opiáceos locais da mucosa gástrica e mais particul mente sobre os receptores mu e kapa

A actividade anti-espasmódica do produto do invento sob a forma do seu D (-) tartarato foi pesquisada in vitro sob o duodeno do rato, que foi uma parte essencial da via intestinal para este animal.

Sobre um fragmento deste tecido, o e£ tudo consiste a provocar as contracções por um agente espas mogeno, que neste estudo é o cloreto de bário, depois de de terminar a concentração da solução (ΟΙ^θ) do produto capaz de in.ibir 50% da amplitude das contracções provocadas.

Os resultados do estudo estão apresen tados no quadro 4.

Quadro 4 :

Actividade anti-espasmódica in vitro sob	O
duodeno do (Espasmogeno o	rato BaCl₂ )
_; .Produto do ensaio	: Ciso mol. litro :
: -produto do ensaio
: Enantiomèro ( + )	: 1,70. 10-’
: - Papavérin a	: 2,74. 10-’
: - Morphina	: inactivo a	10-* :

Agora que a morfina é inactiva neste ensaio, o produto do invento mostra a actividade ligeiramente superior àquela da papaverina. que é considerada como o composto de referência da actividade espasmolítica.

Enfim, o estudo da toxidade aguda do produto do invento mostra igualmente um interesse notável frente a frente ao seu antípoda do levógido.

Esta toxidade foi estudada por via oral nos ratos macho. Os produtos do ensaio foram administrados numa razão de 2 ml da sua solução aquosa para 100 g do peso do animal. Os animais são a seguir observados durante as três horas que se seguem a administração e depois quotidianamente durante quatorze dias, ao qual momento eles são sacrificados e depois autopsiados.

Os ^DL5q (doses letais que provocam a morte de 50% dos animais) foram calculados segundo o método de Reed J.L. et Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27, p. 493).

Os resultados obtidos figuram no quadro 5 que se segue e mos tram que o produto do invento é cerca de duas vezes menos tóxicos neste ensaio que são antípodas de levógido.

Quadro 5 :

Toxidade aguda por via oral em ratos

Produto do ensaio

DLso mg/kg :

- Produto do invento _ ” ·

Enantionèro (⁺) ^:

- Antípoda - Enantiomèr'd (“) : 255

Os estudos que veem a ser descritos mostram sem equivoco o interesse do produto do invento logo as propriedades particulares em que consistem, por um lado, numa actividade local do tipo agonista sobre os receptores opiáceos da mucosa gástrica e. por outro lado, numa actividade local anti-espasmódica notavelmente ao nivel intestinal justificando a titulo duplo a sua utilização notratamento das disfunções digestivas, naquelas onde a motricidade gástrica está ligada, como o refluxo gastro oesofagieno das úlceras, de dispepsia, das gastrites, da colopatia funcional e das discineses biliares

A titulo do principio activo do medicamento segundo o invento, ele pode ser utilizado a amina livre que é a (+) -l-/3,4,5-tr imetoxi )benziloximetil_7-l-f enil-N,N-dimetil-n-propilamina ou seus sais de adição, com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

Como exemplo. os ácidos cloridrico, bromidrico, fosfórico, sulfurico. assim como os ácidos acéticos, citrico, glucónico. maleico são utilizados. No que re£ peitapeita aos ácidos orgânicos o ácido D (-) tartárico permite obter o sal de adição preferida com o composto do inven to porque, por um lado, a sua purificação por cristalização no etanol é fácil e eficaz e. por outro lado, é solúvel em água, e logo apropriado para a preparação das formas farmacêuticas aquosas, sem ser higroscópio. Ele apresenta a esta^ bilidade fisico-quimica necessária à sua utilização como principio activo na industria farmacêutica.

invento diz respeito também com um processo para a preparação de oxido de éter de amina dextrógido e do seu D (-) tartarato, que podem ser obtidos:

- seja pelo processo preferido aparentado ao apresentado na patente dos Estados Unidos da América nS 4.301.163 e que consiste em fazer reagir o (+) 2-dimetilamino-2-fenil-n-butanol preparado segundo o método descrito no pedido da patente japonesa publicada com o nS 16416/1980 de 1 de Maio de 1980, com um halogeneto de 3.4.5-trimetoxibenzilo de fórmula

em que X é um átomo de halogénio que é cloro, bromo ou iodo.

Mais precisamente, prepara-se em primeiro lugar um alcoolato metálico de álcool de amino dextrógido por reacção com um metal alcalino como o sódio, o potássio, ou seus hidretos ou suas amidas. Esta reacção é correntemente realizada em solventes aromáticos como o benzeno, o tolueno ou xilenos ou em solventes de éteres, como o éter dietilico, o dioxano, o tetra-hidrofurano ou ainda em solventes como o dimetilsulfóxido, a dimetilformamida, o acetonitrilo, a dimetilacetamida. a hexametilfosforotraraida.

A reacção de salinificação é efectuada em utilizar uma mole de álcool, de 0,7' a 1,5 moles de agente metálico e, de preferência de 0,9 a 1,2 mole deste agente. A tempetatura de salinificação é cumprida entre os 0 e 140°C e mais particularmente entre os 20 e os 110°C.

-22O sal metálico do álcool de amino é formado depois de 30 minutos a 6 horas de reacção, depois ele é condensado com o halogeneto de 3.4.5-trimetoxibenzilo a uma temperatura compreendida entre 0 e 140°C e mais favoravelmente de 70 a 110°C. A duração da condensação é de 1 a 24 horas e mais favoravelmente entre 2 e 6 horas, podendo o estado de avanço da reacção ser seguido por cromatografia sobre leitos finos. A separação do produto formado foi realizado por dois métodos habituais descritos no exemplo ilustrativo.

óxido do éter de amina dextrógido ob tido pode significar com os ácidos apropriados jácitados.

De uma maneira preferida esta operação é efectuada pelo ácido tartárico, que é utilizado numa razão de 0,75 a 1,25 mole por mole do produto a salinizar. A reacção é realizada em solventes como as acetonas ou os álcoois de pequeno peso molecular. 0 etanol é preferido.

Ele é utilizado numa razão de 3 a 10 volumes por partes em peso do isómero. Deste modo para uma. mole, adiciona-se habitualmente de 5 a 7 volumes por peso de etanol e de 0,95 a 1.05 moles de ácido D (-) tartárico.

A reacção é conduzida a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C durante 15 minutos a 5 horas e mais precisamente entre 30 minutos e uma hora, a uma temperatura compreendida entre 35 e 55°C.

A cristalização do sal está completa depois de 48 horasa 20°C e permite obter por filtração o D (-) tartarato do isómero dextrógido do invento num estado de pureza que satisfaz na sua utilização terapêutica. Contra tudo, se for necessário, o produto é purificado por cristalização em etanol.

-23- seja para resolução do óxido de éter de amina racémico preparada como o exemplo 2 da patente dos Estados Unidos da América.nS 4.301.163.

De uma maneira convencional esta resolução é efectuada por separação dos diastereoisómeros formados depois da salinificação com os ácidos opticamente activos. Este processo é correntemente praticado. Encontra-se uma compilação particularmente completa dos reagentes e do seu emprego em Optical Resolution Procedures for Chemical compounds - Vol. 1 : Amines and related compounds. Paul Newman - 1978.

Mais precisamente . o processo consiste em salinificar em solução, num solvente que pode ser uma cetona ou um álcool ponto de ebulição inferior ou vizinho de 80°C, a propilamina racémica correspondente por um ácido orgânico dextrógido (+) num sal do ácido (+) de propilamina (-) insolúvel; por separação deste sal insolúvel por filtração, para obter uma solução que contêm em vez do ácido (+) e o enantiómero (+) de n-propilamina, por evaporação do solvente desta solução até â secura para obter um resíduo, por dissolução do resíduo em água c alcalinização de solução até um pH vizinho ou superior a 10. por adição de uma solução de um hidróxido alcalino ou de um alcalino terroso ou ainda de amoníaco, por extracção da n-propilamina dextrogida libertada por um solvente orgânico depois evaporar este solven te orgânico de extracção para obter a (+) n-propilamina procurada.

Para pôr em acção esta produção deste método de resolução, os enantiómeros do ácido tartárico são preferidos. O seu emprego consiste, numa primeira etapa, na forma dos diastereoisómeros com o ácido Z. ( + ) tartárico, na eliminação por filtração do diastereoisómero formado entre o

ácido e o enantiómero levógido que cristaliza, depois de tra^ tamento do filtrado de forma a libertar o seu sal e do isolei mento do isómero dextrógido da n-propilamina , que é o objectivo do invento e, finalmente, a preparação do seu sal de adição com o ácido D (-) tartárico, sal que eventualmente pode ser purificado, como está descrito atrás.

Assim, para efectuar a resolução de uma mole do composto racémico utiliza-se 0,6 a 1,5 moles do ácido Z. ( + ) tartárico, que são postas a reagir para a salinificação de amina. num solvente, que de preferência, é um álcool com ebulição vizinha ou inferior a 80°C. E preferido que este solvente seja anidro, O etanol absoluto é o mais frequentemente utilizado numa razão de 3 a 30 partes em volume por parte em peso do composto a tratar.

A salinificação é realizada com aquecimento da solução obtida em 5 minutos a 1 hora ao refluxo do solvente, depois deixando cristalizar por arrefecimento do diastereoisómero composto do ácido Z ( + ) tartárico e do . l antipoda de levógido do composto do invento.

Este sal que é um produto secundário é eliminado por filtração. 0 filtrado é em seguida tratado de uma forma apropriada para obter o enantiómero dextrógido do invento, com este efeito, elimina-se o solvente por destilação, retoma-se o resíduo com uma solução alcalina em quantidade suficiente para obter um pH vizinho ou superior a 10, depois extraçção do produto do invento num solvente apropriado como o éter ou o clofceto de metileno.

Depois da evaporação do solvente de extraçção o enantiómero dextrógido do invento é purificado como precedentemente descrito, por formação de um sal de adjl ção especialmente com o ácido D (-) tartárico que é preferido, depois purificação desse sal.

-25Estes processos são ilustrados de forma não limitativa da parte experimental pelos exemplos que descrevem os seus modos de realização e as caracteristicas dos produtos do invento obtidos.

A utilização do produto do invento e de seus sais são mostrados por tratamento de várias disfunções da motricidade digestiva. Segundo a natureza e a gravidade da infecção a tratar a dose terapêutica quotidiana está compreendida entre 5 a 1000 nrg e mais favoravelmente entre 25 e 500 mg do produto podem ser absorvidas numa ou mais doses.

O produto está apresentado sob as formas medicamentosas convencionais como os comprimidos, os ge les, os supositórios, as soluções ou as suspensões bebíveis ou pulverizáveis ou ainda injectáveis.

Para as formas galenicas ditas secas a quantidade do principio activo pode intervir numa razão de 5 a 80¼ em peso do produto terminado, o conjunto dos excipientes intervêem, por sua parte, numa razão de 95 a 20% do seu peso.

Nas formas ditas aquosas (suspensões e soluções) o principio activo pode intervir numa razão de 0,1 a 20% em peso da composição de água e de diversos adjuvantes representando 99,9 a 80% do peso total da posparação terminada.

A titulo de ilustração, as preparações de soluções injectáveis de 0,5% (p/v) e aquelas de comprimidos revestidos de 100 mg por unidade de (-) tartarato do composto do invento são apresentados.

-26Formulações

Soluções injectáveis de 0.5% (p/v)

Compostos para a preparação de 100 ml de solução:

- (-) tartarato de ( + ) 1-/ (3.4,5-trimetoxi)benziloxi-metil7-l-fenil-N.N-dimetil-n-propilamina 0,500 g

- cloreto de sódio de laboratório 0.850 g

- água destilada para preparações injectáveis q . b. p . 100,0 ml

Preparação :

Os compostos são solubilizados em cerca de 95% da quantidade de água destilada prevista para a preparação, a uma temperatura vizinha dos 20°C e sob agitação A solução obtida é filtrada numa membrana de porosidade de 22 lillcrons, depois o filtrado é completado ao volume exacto com água destilada igualmente filtrada. A solução é condicio nada à razão de 5 ml por ampola. que são de seguida seladas e depois esterilizadas a 12l°C, durante 30 minutos.

A

Comprimidos revestidos com 100 g de principio activo por unidade.

Fermula unitária :

- (-) tartarato de ( + ) 1-Γ(3,4.5-trimetoxi)benziloxime-

til7-1-fenil-N,N-dimetil-n-propilamina	100,0 mg
- fosfato di-cálcico	30,0 mg
- lactose	132,0 mg
- amido de milho	80,0 mg
- carboximetilamido	10,0 mg
- polivinil-pirrolidona 25	16,0 mg

- celulose microcristalina	20,0	mg
- estearato de magnésio	4 ,0	mg
- talco	8.0	mg
- hidroxipropilmetil-celulose	4,4	mg
- bioxido de titano	1,1	mg
para um total de	.405,5	mg

Preparação :

Num mistárador malaxador introduziu-se

- principio activo	1750 g
- fosfato di-cálcico	525 g
- lactose	2320 g
- amido de milho	1400 g
- carboximetilamido	175 g

adiciona-se a mistura obtida, por molhagem, uma solução de 105 g de polivinil-pirrolidona 25 em 770 ml de água purificada. A mistura é granulada num aparelho equipado com uma rede com abertura de 2 mm, os grãos são secos numa estufa aos 50°C, depois calibrados por passagem por uma pereira de abertura de 1 mm.

Num misturador a 6365 g destes grãos adicionam-se 346 g de celulose microcristalina, 69 g de estearato de magnésio e 139 g de talco. Depois de mistura o produto é comprimido numa razão de 401,5 mg por unidade, depois os comprimidos obtidos revestidos em turbina, aos 40°C, por uma suspensão aquosa de bioxido de titânio e de hidroxipropil-metil-celulose para obter finalmente os comprimidos

revestidos terminados, com um peso médio de 406,7 mg de peso unitário e contendo cada um 100,0 mg do (-) tartarato do pro^ duto do invento.

PARTE EXPERIMENTAL

Processos de preparação.

Exemplo 1 (preferido)

a) ( + ) l-Γ (3,4,5-trimetoxi) benziloximetil_7-l-f enil-N , N-dimetil-n-propilamina.

Num reator protegido de humidade e sob atmosfera de azoto, introduziu-se 60 ml de dioxano anidro, depois 6,20 g de hidreto de sódio em suspensão a 80% (p/p) em parafina (0.207 mol).

Sob agitação e sem ultrapassar os 50°C introduziu-se 40,0 g (0.207 mol) de (+) 2-dimetilamino-2-fenil-butanol (<7. = + 7.9° ; C = 1, etanol). A suspensão é mantida sob agitação aos 40°C. durante 45 minutos, depois arrefecimento a uma temperatura vizinha dos 20°C.

Em duas horas, sem ultrapassar os 50°C introduz-se 44,9 g (0.207 mol) de cloreto de 3,4,5-trimetoxibenzilo com 5 ml de dioxano anidro. O meio reaccional é aquecido aos 70 - 75°C e mantido durante 4 horas a esta temperatura. Depois do arrefecimento, a mistura é abandonada uma noite, depois adiciona-se lentamente 200 ml de água mantendo a uma temperatura inferior aos 20°C. Depois de adicificação com ácido sulfúrico ate pH 1. extrai-se com 60 ml de tolueno.

A fase do tolueno é separada e afastada. A fase ácida é alcalinizada por uma solução concentrada êe lexívia de soda, depois extractada por 2 vezes com 150 ml de cloreto de metileno.

As fases orgânicas reunidas são lavadas com água, depois desidratadas sobre Na₂SO₄. O solvente é destilado. O produto é obtido sob a forma de um óleo viscoso amarelo pálido.

Peso : 70,30 g Rend : 91%

RMN - 1H-CDC1₃ (60 MHz, TMS int) - Desvios quimicos em p.p.m. : 0.70 (tripleto, 3H) ; 1,95 (quadrupleto, 2H) ; 2,32 (singuleto, 6H) 3,90 (singuleto,

11H) ; 4,55 (singuleto, 2H) : 6,55 (singuleto, 2H) 7,35 (maciço, 5H) ^M + 16.5° (c = 6, etanol)

b) Salinificação pelo ácido D (-) tartárico.

Num reactor, introduz-se 3,50 g (9,38 mmol) dD enantiómero dextrógido precedente, 1,37 g (9,13 mmol) do ácido D (-) tartarico e 21,0 ml de etanol absoluto.

A mistura é aquecida sob agitação, aos 50°C e mantida 30 minutos a esta temperatura. A solução fói progressivamente esfriada durante 16 horas , até cerca dos 10°C. Os cristais são filtrados e secos sob vácuo, aos 50°C até peso constante.

P = 147°C

Peso : 4.06 g

Rend. = + 14,5°

85% (c=5, HC1N)

Uma porção deste produto é recristalizado em etanol, fervente 15 volumes por partes, em peso).

Os cristais obtidos têm um ponto de fusão e um poder rotatório idêntico ao produto depois tratado. Em consequência, os valores do ponto de fusão e do poder rotatório mencionados abaixo são considerados como características do produto purificado .

*

Exemplo 2

a) Resolução do composto racémico

Num reactor protegido de humidade, introduz-se 210 ml de etanol absoluto, 30,0 g (80,3 mmol) de (+/-) 1-f (3,4,5-trimetoxi ) benzi loximetil_7-l-f enil-N , N-dimetil-n-propilamina. Adiciona-se em seguida 9,6 g (64,2 mmol) de ácido (+)tartárico depois aquecimento da mistura sob agitação até ao refluxo, que é mantido durante 15 minutos.

A solução obtida é progressivamente arrefecida sob agitação até aos 20°C, depois deixada durante uma noite.

Os insolúveis são filtrados e separados. Eles contêm essencialmente o (+)tartarato do enantió mero levógido antípoda do produto do invento, que é purificado por tipo de comparação, por recristalização no etanol absoluto numa razão de 5 volumes por partes em peso do produto, até um poder rotatório constante.

= -14.5° (c = 5. HC1 N)

Ζ o** 1 d

filtrado alcoólico da primeira cri£ talização que contem o produto do invento é evaporado sob vácuo e o resíduo dissolvido em 160 ml de água.

A solução é alcalinizada até pH 10 com uma solução concentrada de hidróxido de sódio depois extractada por duas vezes com 120 ml de cloreto de metileno.

As fases orgânicas reunidas são lavadas com água depois secas sob NaSO₄. Depois da eliminação do cloreto de metileno por destilação, obtem-se um residuo oleoso amarelo pálido enriquecido no isómero dextrógido

Peso : 16,50 g Rend. ponderai : 55% => + 14,7° (c = 6, etanol) - pureza óptica = 89%

b) Salinificação pelo ácido D (-) tartárico

Procede-se segundo o modo operatório descrito em b) do Exemplo 1 e partindo de 12,6 g (33,7 mmol) do produto anterior e de 5,05 g (33,7 mmol) do ácido D (-) tartárico em 110 ml de etanol anidro. O produto cristaliza do é filtrado e seco

Peso : 13,8 g Rend = 78%

P = 143-145°C Γ<αΊ²³ = + 13,8° <^c=⁵. HC1N)

D pureza óptica = 95% produto é recristalizado em 65 ml de etanol ao refluxo. Depois do arrefecimento lento, aos 20°C, sob agitação, os cristais são filtrados e secos ao vácuo até peso constante

Peso : 12,4 g

Rend = 90%

F = 147°C r 7 25 _D = + 14.5° (c=5, HC1N)

Uma porção do produto é tratado em meio alcalino e extraída com cloreto de metileno. O resíduo oleoso amarelo pálido obtido depois da evaporação presente um poder rotatório («*· ) de +16,6° com uma concentração de 6% (p/v), em etanol. Este valor é considerado característico nas condições de determinação da pureza óptica do isómero dextrógido, que é o objectivo do invento.

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação da (+ ) 1-Γ (3,4,5-tr imetoxi )-benziloximetil_7-l-f enil-N , N-dimetil -n-propilamina de fórmula e de seus sais de adição com os ácidos terapêuticamente acei táveis, particularmente e D(-) tartarato de (+) l-/~3,4,5-t rime toxi )benziloximetil_7 -1-f enil - N, N-dime til -n-propilamina caracterizado por compreender a reacção do (+)2-dimetilamiηο-2-fenil-n-butanol de fórmula \

N /\ ciu

-34cSS³' com um halogeneto de 3.4 5-trimetoxibenzilo de fórmula em que X é um halogênio, de preferência cloro, bromo ou iodo, e, para a preparação de um sal, a salificação por meio de um ácido.
2ã. - Processo para a preparação da (+ ) 1-Γ (3,4.5-trimetoxibenziloximetil7-1-fenil-N,N-dimetil-n-propilamina de fórmula

-35e de seus sais de adição com os ácidos terapeuticamente acei táveis, particularmente do D(-) tartarato de (+) 1-/(3,4,5-trimetoxi)benziloximetil 7-1-fenil-N.N-dimetil-n-propilamina, caracterizado por compreender a salificação, em solução num solvente, da propilamina racémica correspondente por meio de um ácido orgânico dextrógiro ( + ) num sal do ácido de propilamina (-) insolúvel, a separação deste sal insolúvel por filtração para obter uma solução contendo por sua vez o ácido (+) e o enantiómero (+) da n-propilamina; a evaporação do solvente desta solução até a secura para obter um residuo a dissolução do residuo em água e a alcalinização da solução até um pH vizinho ou superior a 10. por adição de uma solução de hidróxido de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de amoníaco; a extracção da n-propilamina dextrógita libertada por um solvente orgânico; depois, a evaporação deste solvente orgânico de extracção para obter a (+) n-propilamina pretendida; e. para a preparação de um sal, a salificação por meio de um ácido.
3a. - Processo de acordo com a reivindicação 2. caracterizado por compreender a salificação da propilamina racémica num solvente utilizando o ácido L. (+) tartárico.
4â. - Processo para a preparação de ura medicamento util em gastroenterologia, caracterizado por compreender a mistura da amina dextrógira, ou de um dos seus sais, preparados de acordo com as reivindicações anteriores , possuindo uma acção local sobre os receptores opiáceos do

-36tracto gastro-intestinal , sensivelmente privada de acções centrais e tendo igualmente uma acção espasmolitica, com um excipiente farmaceuticamente aceitável.