PT89712B - Processo para a preparacao de derivados de pirimidina antiulcerosos - Google Patents
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Description
PFIZER INC
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA ANTIULCEROSOS
Estes compostos apresentam a fórmula geral (I):
ou um seu sal de adição de ácidos farmacêuticamente aceitavel em que Q é, por exemplo, hidrogénio, fluoro, cloro ou nitro;
X é hidrogénio, alquilo ou alcoxi; Y é, por exemplo, hidrogénio ou cloro; Z é. por exemplo, hidrogénio, alquilo ou alcoxi; e n é 1.
processo de preparação consis_ te em se oxidar um análogo de (I) em que n é 0, com um equivalente de um agente de oxidação num solvente inerte à reacção.
-3As úlceras gástricas e duodenais crónicas, conhecidas em conjunto como úlceras pépticas, constituem doenças comuns em erlação âs quais se pode utilizar uma serie de tratamentos, incluindo medidas dietéticas, terapêuticas, com drogas e cirurgia, dependendo da gravidade da situação. Agentes terapêuticos particularmente importantes úteis para o tratamento da hiperacidez gástrica e das ulceras pépticas sao os antagonistas dos recep tores H2 da histamina, os quais actuam de modo a bloquear a acção do composto histamina fisio 1ogicamente activo nos sitios dos receptores H2 no organismo do animal e desse modo inibir a secreção do acido gástrico.
Mais recentemente, verificou-se que o omeprazole, um 2-(piridilmeti1sulfini1)benzimidazole e compostos afins (Drugs 32, 15 (1986) actuam como agentes ant,Lxúlce4^a--r actuando por meio de um mecanismo envolvendo a inibição do sistema enzimãtico ATPase H+/K+:
Os derivados da 8-benzimidazole-tioa1qui1o-dihidro quinolina são referidas no requerimento da EPO no.239.129 A, como sendo agentes anti-úlcera com propriedades de supressão de acido e de citoprotecção.
Foi actualmente verificado que compostos com a estrutura que se segue são inibidores patentes do sistema ATPase H+/K+, e são agentes anti-ulcera úteis.
X
Υ ζ
ou um sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável, em que n é 1 , Q é hidrogénio, fluoro, cloro, nitro, arnino, trif1uorometi1 o , alcanoilamino, com dois a quatro átomos de carbono ,a 1coxi com um a cinco átomos de carbono, alquilo com um a cinco átomos de carbono ou dialquilamino tçndo o referido alquilo um a quatro átomos de carbono; X é hidrogénio, alquilo com um a cinco átomos de carbono ou alcoxi com,jum··a-.x-i-n-co átomos de carbono; Y é hidrogénio, fluoro, cloro, bromo, alcoxi com um a cinco átomos de carbono ou a/ quilo com um a cinco átomos de carbono; e Z é hidrogénio, alquilo com um a cinco átomos de carbono, alcoxi com um a cinco átomos de carbono, fenoxi, benziloxi, cic1oa1qui1oxi com cinco a sete átomos de carbono, arnino, alquilamino com de um a quatro átomos de carbono, dialquilamino tendo o referido alquilo de um a quatro a-tomos de carbono, anilino N-alquilani1ino tendo o referido alquilo de um a quatro átomos de carbono; benzilamino. N-a1qui1benzi1amino tendo o referido alquilo de um a quatro átomos de carbono, morfolino, pipe ridino ou pirrolidino.
Também em parte do presente invento é constituída por intermediarias com a formula I, em que in é 0.
Além disso o presente invento inclui uma composição farmacêutica para a inibição da ATPase
-5H+/K+ das células parietais gástricas num mamífero compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitavel e uma quantidade inibidora da ATPase H+/K+ das células parietais gástricas, de um composto com a formula I, onde n_ é 1 e um método para o tratamento de ulceras gástricas por inibição da ATPase H+/K+ das células parietais num animal mamífero que necessite desse tratamento compreendendo a dministração ao referido indivíduo de uma quantidade inibidora da ATPase H+/K+ das células parietais, de um composto com a formula I em que n é 1.
Um grupo preferido de composto desta serie é constituído pelos compostos com a formula I onde n é 1, Q é Y são cada um deles hidrogénio, e X é alquilo com um a cinco átomos de carbono. Especia 1 mente preferidos neste grupo são os compostos em que X é metilo e Z é hidrojenio, onde X é metilo e Z é etoxi e onde X é metilo e Z é metilo.
Um segundo grupo de compostos preferidos é constituído pelos compostos com a formula I onde n é 1, Q e Y são cada um deles hidrogénio e X é alcoxi com um a cinco átomos de carbono. Especialmente preferido é o composto onde X é etoxi e Z é hidrogénio.
Um terceiro grupo de compostos preferidos é constituído pelos compostos com a formula I, O£ de £ é 1, X é hidrogénio e Z é alcoxi com de um a cinco átomos de carbono. Especialmente preferdios são os compostos em que Y é metilo, Z é metoxi e Q é hidrogénio e onde Y é hidrogénio e Z é etoxi e Q é fluoro.
-6Os compostos anti-ulcera com a formula I, em que n é 1 são preparados por oxidação do sulfureto corresponde (n = 0) usando um agente de oxidação apropr i ado.
Os agentes mais uteis são agentes de oxidaçao conhecidos que podem converter rapidamente um sulfureto num sulfóxido.
Estes incluem peróxido de hidrogénio e 30% num solvente apropriado tal como acetona ou ácido acético, anidrido crómico, permanganato de potássio etc., 0 agente de oxidação de escolha e acido m-cloroperbenzo i co.
___ Este é particularmente apropria do visto que o produto da reacção é não-acídico e pode ser rapidamente separado quer do acido(per) que do produto secundário acido por meio de simples extracção com base aquosa destes últimos.
Este processo de oxidação usando ácido m-c 1 oroperbenoico é realizada num solvente de raecção inerte tal como acetona, haloalcanos, hidrocarbonetos aromáticos, tetrahidrofurano. ou acetato de etilo usando um equivalente de agente de oxidação por equivalente de sulfureto mais um ligeiro excesso de 10-25% para assegurar oxidação completa, e um equivalente cerca de cinco vezes maj_ or de bicarbonato de sodio.
-7Os reagentes são combinados a 0°C depois da adição ficar completa deixa-se a reacção aquecer até à temperatura ambiente. 0 tempo de reacção pode variar dependendo da natureza estrutural do sulfureto. Em geral, são requer idas . (necessarias ) varias horas para que a reacção fique completa. 0 curso da reacção pode ser seguido, se desejado, submetendo amostras removidas com varias intervalos, de tempo, a cromatografia simples de placa delgada.
Quando a reacção fica completa ela é dividida entre uma solução aquosa de bicarbonato de sodio e um solvente orgânico não miscivel com a água, tal como acetato de etilo. 0 produto, que é isolado a partir da camada não aquosa, pode ser purificado por recristalização ou por cromatografia de coluna.
Os sulfuretos intermediários, que também fazem parte da presente invento são preparados ligando uma 2-halopirimidinas com uma 8-mercaptoquinolina Na pratica, quantidades equimolares dos reagentes são combinados num solvente reacção inerte, tal como metanol contendo um equivalente de uma amina terciaria organica, tal c£ mo a trieti1amina .
A reacção é realizada a tempera turas ambientes, variando o tempo de reacção entre cerca de 12 a 24 horas. Ao ficar completa, a mistura da reacção pode ser adicionada a agua ou a uma solução aquosa de bicarbonato de sodio e a um solvente orgânico não miscivel com a agua. 0 produto, ao ser isolado da camada organica, pode ser purificado, se requerido, por recristalização ou cromatografia de coluna.
-8Os sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis dos novos compostos com a formula (I) são também abrangidos pelo presente invento. Os sais são preparados rapidamente fazendo contactar uma base livre com um mineral apropriado ou um acido orgânico quer numa so lução aquosa que num solvente apropriado. 0 sal sodio, pode então ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente. Os sais especialmente preferidos são os sais clorohidreto e maleato.
A utilidade, dos presentes compostos como agentes anti-ulcera é recflectido i n vitro pelo seu poder de inibição da ATPase H+/K+ isolada da mucosa gástrica canina. A actividade enzimatica foi associada de acordo com Bei1 et al., Br it, J, Pharmacol .
82, 651 -657 (1984) com ligeiras modificações. 0 enzima ( l^micçuig-tamas) foi pré-incubado a 37°C durante 45 minutos _ 3 com um meio contendo 2 χ 10 M MgC^, tampão 0,05M Tris-Cl (pH 7,5) com ou sem KCL0.01M, e a droga do teste foi activa da com acido num volume final de 0,590 ml. A reacção foi começada pela adição de 0,010 mmol de ATP(concentração o final 3 χ 10 Μ). A reacção foi terminada adicionando ácido tricloroacetico numa concentração de 4,2%. 0 fosfato inorgânico libertado foi determinado usando Fiske and Subbarow Reducer disponível comercialmente (por exemplo, a partir de Sigma Chemical Co. P.O. Box 14508, St. Louis,
Mo 63178, U.S.A.).
Neste teste as drogas de prefe rência primeiramente activadas com acido por incubação em dimeti1su1foxido :HC1 0.02N a 37°C , durante 30 minutos.
-9Α utilidade ί η ν i vo dos presentes compostos como agentes anti-ulcera é também indicada particularmente pela sua actividade citoprotectora . Essa actividade é demonstrada pela inibição da ulceração gastrica em ratos, induzida pelo etanol, usando o método do Exemplo 18 da Patente dos EUA No.4.560.690.
A utilidade in vivo dos presen tes compostos agentes anti-ulcera é, em parte, reflectida pe lasua actividade anti-secretora gástrica em ratos pelo método que se segue:
Coloca-se um rato num (jarro) recipiente com éter até lhe desaparecer o reflexo de pestanejar ou o reflexo do/ao beliscão (normalmente o rato fica ligeiramente cianotico) rato é então colocado de costas, sendo colocado num cone, de.-et-er sobre o seu nariz. E importante monitorizar a cor do rato, e remover o cone se o rato ficar excessivamente azul.
Com pinças dentadas para rato, levanta-se a pele e faz-se uma incisão com pequenas tesouras desde 2 cm por baixo do esterno até ao esterno.
A camada muscular é cortada do mesmo modo proporcionando uma exposição do figado. 0 lobo graúdo do figado é levantado suavemente. Com pinças lisas rectas expondo o tecido pancreatico e o intestino. 0 intestino é levado suavemente e o esfincetr piloro é localizado sem tocar no estomago. Usem-se cuidadosamente pinças curvas por baixo do piloro Uma fesão do fio de seda (aproximadamente 10 cm) é puxada (feita passar) de um lado ao outro e é bem atada num nó completo. Se o vaso sanguíneo fôr cortado durante o processo, o rato não?será usado visto
-10o fornecimento de sangue ao estomago ter sido gravemente com prometido nessas condições. Faz-se uma injecção da droga ou veiculo no duodeno. 0 rato é levantado agarrando-o acima e abaixo da incisão, e o conteúdo abdominal é de novo introduzido na cavidade. A incisão é fechada, com pinças para incisão (ferida). A seguir à fixação das feridas (incisões) com grampos, os ratos são alojados em gaiolas, pa_ ra expasisão com outros ratos subsmetidos a cirurgia, 4/ gaiola.
Ao fim de 15 minutos os ratos parecem ter recuperado completamente da anestesia pelo éter. Os ratos são moritorizados , cuidadosamente em relação a hemorragias, que podem ocorrer se os grampos não tiverem sido apropriadamente colocados. Duas horas após o acto cirur gico o rato é sacrificado por injecção i.p. de pentabarbitol de sodio ( 1m1 /kg). Usam-se pinças dentadas para retirar o ab.dmonjáji^. sendo este então aberto por incisão, com tesoura para dissecação. E retirada o lobo grande do fígado.
esofago é localizado (fixada) sob a lobo pequeno do figado São colocadas pinças curvas sob o esofago que é levantado.
E utilizado um agente hemostatico para separar o esofago do estomago e para isolar cuidadosamente o estomago.
estomago é cortado ao longo da sua grande curvatura libertando o seu conteúdo para um funil sobre um tubo de silicato de boro. 0 ultimo dos conteúdos é espremido. Os tubos contendo o fluido são faitos rodar numa centrifugação a 3.000 χ rpm. durante 15 minutos à temperatura ambiente. Os produtos flutuantes são removidos cuidadosamente com pipetas de Pasteur, e colocadas nos tubos graduadas da centrífuga. São registados os volumes. Utiliza-se um titulador automático (valor limite = pH 7,0) para determinar o pH e os microequivalentes da produção da acido/
hora/100 g de peso corporal do rato. Os resultados são referidos como % de inibição da secreção de acido em mg/kg.
Para o tratamento (profiláctico j e terapêutico) das ulceras gastricas num mamifero por inibição da ATPase H+/K+ das células parietais gastricas, os produtos do presente invento são administradas por uma serie de vias de administração convencionais incluindo a via oral (com dispositivos com revestimento enterico) e a paren terico. De preferencia, os compostos são administrados oralmente. Em egral, estes compostos serão administrados oralmente em doses variando entre cerca de 0,25 e 50 mg/kg do peso corporal do mamifero a ser tratado, de preferencia entre cerca do 0,5 a 30 mg/kg, por dia, em doses simples (únicas) ou divididas.
___ Se se desejar a administração parentérica, então estes compostos podem ser administrados em doses diarias totais variando entre cerca de 0,2 e 20 mg/kg do peso corporal do mmaifero a ser tratado. Num homem com 100 kg, isso significa uma dose oral diaria de cerca de 25-5.000 mg/dia (de preferencia de 50-3.000 mg/dia) e uma dose parentérica de cerca de 20-2.000 mg/dia. Contudo, de acordo com o médico assistente, pode necessariamente ocorrer uma certa variação, dependendo da situação a ser tr/ tada e do particular composto utilizado.
Quando administrados, os ingredientes activos serão geralmente ainda combinados com veicu los ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes ou agentes de enchimento inertes, soluções aquosas estereis e vários solventes orgânicos.
As composições farmacêuticas formadas por combinação dos novos compostos com a formula (I) ou seus sais e veículos farmaceuticamente aceitáveis são rapidamente administrados numa serie de formas de dosagem tais como comprimidos ou capsulas, etc. Estas composições farmaceuticas podem, se desejado, conter ingredientes adicionais, tais como aromatizantes , agentes de ligação, exdpientes, etc., Assim, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como citrato de sodio, são utilizados juntamer^ te com varias agentes de desintegração tais como amido, acido algurico e certos si1icatos , (sucrose ) complexos, juntamente como agentes de ligação tais como po1ivini1pirro lidona, sucrose, gelatina e acacia. Adicionalmente, são frequentemente uteis para a formação de comprimidos, lauril de sodio e talco. Podem também ser utilizados compo sições solidas de um tipo semelhante como agentesde enchimento em capsulas de galatina mole e dura.
Os materiais preferidos para esse fim incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicois de elevado peso molecular.
De preferência, os produtos deste invento são administrados oralmente sob a forma de unidade de dosagem , iso é, numa unidade de dosagem simples fisicamente descontínua contendo uma quantidade apropriada do composto activo em combinação com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitavel. Exemplo dessas formas de unidades de dosagem são comprimidos em/ou cápsulas contendo de cerca de 5 a 1.000 mg do ingrediente activo, compreendendo o composto com a formula (I) de cerca de 10% a 90% de peso total de unidade de dosagem.
Tal como foi previamente mencionado, os comprimidos ou cap_ sulas usadas em administração oarl devem ser revestidas anteriormente e entericamente. de modo a que o agente activo seja libertado no intestino delgado.
Para administração parentérica, são utilizados soluções ou suspensões de compostos com a formula (I) em soluções aquosas estéreis, por exemplo propj_ leno glicol aquoso, cloreto de sodio, dextrose ou solução de bicarbonato de sodio. Essas formas de dosagem são tamponadas apropriadamente, se desejado.
A preparação de meios líquidos estéries apropriados para administração parenterica será bem conhecida pelos especialistas nesta técnica.
__ 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos que se seguem. Contudo, deve ser compreendido que o invento não se limita aos detalhes específicos destes exemplos. Todas as temperaturas são em graus centígrados. Foram medidos os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) para soluções em clorofórmio denterado (CDC13) metanol denterado (CDgOD) ou dimetil sulfoxido dente rado (DMSO-dç) e são referidas posições de pico em partes por milhão a partir de tetrameti1si1 ano . São usadas para os formatos dos picos as abreviaturas que se seguem;
S, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet;
m, mu 11 i ρ1 et.
Exemplo 1
8-(2-PirimidilSulfini1)qu i no 1ina (I , n = 1; X , Y, Z e Q = H)
A uma solução de 5 ml de tetrahidrofurano contendo 170 mg (0,71 mmole) de 8-(2-pirimidi 1 - , tio )quinolina adicionaram-se 300 mg de bicarbonato de sodio e a mistura arrefeceu até 0°C.
Adicionou-se gota a gota acido m-cloroperbenzoico (153 mg, 1,0 eg) em 5 ml do mesmo solvente. Depois da adição ficar completa a .reacção foi deixada aquecer até 25°C e foi agitada durante a noite. A mistura da recação foi vertida para uma solução de~bi'Ca'rtr5ríato de sodio e o produto foi extraido com acetato de etilo. A camada organica foi separada, seca sobre ι sulfato de sodio e concentrada i n vacuo. 0 residuo foi | triturado com uma pequena quantidade de acetato de etilo e filtrado, 84 mg. p.f. 152-155°C.
espectro RMN (300 MHz,
CDClg) revelou absorção a t8,86(dd, J=4,3, 1,6Hz, 1H), 8,73(d,
J=5,0Hz, 2H), 8,48(dd, J=7,2, 1,2Hz, 1H),8^18 (dd,
J=8;1, 1,5Hz, 1H) , 7,95(dd, σ=8;3, 1,3Hz, 1H) ,
7,76(dd, J=9;0, 7,2Hz, 1H), 7,43(dd, J=8,2 , 4,3Hz, 1H) e 7;24ft, J=5,lHz, 2H)ppm.
ιι
I Exemplo 2 ί
i
I ' 8-(4-£-Propoxi-2-pirimidilsulfinil) - qu i no 1i na (I , n = 1 ; X = n-(3H70; Y , Z e Q = H) t /
A uma mistura de 710 mg (2,38 mmole6 de 8-(4-£-propoxi-2-pirimidi11io)quino 1ina e 999 mg de bicarbonato de sodio (11,9 mmole) em 40 ml de cloreto de metileno arrefecido até 0DC. adicionaram-se gota a gota durante um período de 15 minutos 574 mg (3,33 mmole). de acido m-c1oroperbenzoico em 15 ml do mesmo solvente.
A mistura da recação foi agitada durante 30 minutos e foi então deixada aquecer’até á temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A reacçãjO fo^;.di.lui4ia- com cloreto de metileno e a camada organica !
foi lavada sucessivamente com uma solução saturada de bicar bonato de sodio, água e uma solução salina saturada.
A fase organica foi separada, seca dobre sulfato de magnésio e concentrada para dar origem a 745 mg do produto crú o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de silica, 367 mg.
espectro de RMN (300 MHz, CDClg) revelou absorção a 8,85 (dd, lr6HzT lH), 8,42(dd, j=7,2, 1,3Hz, IH), 8z38(d, J=5z5Hz, IH) , 8,17(dd, j=8?l, 1,6Hz, IH), 7,92(dd, J=8,3, lr4Hz, IH), 7,72(t, J=7f7Hz, IH) , 7,4(dd, J=8r1, 4,0Hz, IH) , 6,54(d,
J=5,6Hz, IH), 4,0(m, 2H), l,48(b, 2H) e 0,79(t,
J=7.4Hz, 3H)ppm.
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Exemplo 3
Utilizando os processos gerais de oxidação do Exemplo 1 ou 2. e começando com o sulfureto apropriado, foram preparados os compostos dos produtos que se seguem
(300MHz,ppm)
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PREPARAÇAQ A (8-(2-Pirimidiltio)Quinolina
A uma solução de 210 mg (1,06 mmole) de clorohidreto de quino 1ina-8-tiol em 5 ml de metanol seco adicionaram-se 128 mg (1,05 mmole) de 2-cloropiri midina em 2 ml do mesmo solvente, seguindo-se 148 ul (1 mmole de tr i et i1am i na seca.
A mistura da reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite seguindo-se a remoção do metanol in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre uma solução saturada de bicarbonato de sodio e acetato de etilo.
A fase organica foi separada, seca e concentrada. 0 resíduo foi redissolvido em cloroformio e concentrado sem calor. 0 resíduo foi triturado com acetato de etilo, filtrado e seco, 170 mg, p.f. 165-168°C.
PREPARAÇAO Β
Utilizando o processo da Preparação A e começando com os materiais de partida apropriados, foram preparados os sulfuretos que se seguem:
CH3O C2H5°
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CH30
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| ch3 | H | H | no2 |
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| CH3 | H | H | NHCOCH |
| CH3 | H | ch3 | Cl |
| CH3 | H | CH3O | H |
| Í-C3H7O | H | H | H |
| CH3O | H | H | Cl |
| C2H5° | H | H | Cl |
| CH3 | H | H | (CH3)21 |
| CH3 | H | H | F |
| CH3 | H | ch3 | Cl |
| ch30(ch2)2o | H | H | H |
| C2H5° | CH3 | H | H |
| C2H5O | H | ch3 | Cl |
CH
CH
H
CH
CH H CH3 (CH3)2N
H CH3 f ch3 H H H ch3 NHCOCH3 H CH3 NH2
Claims (1)
1-.- Processo para a preparação de um composto da formula ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente acei tável em que Q é hidrogénio, fluoro. cloro, nitro, trifluoro metilo. a 1 canoi1amino com dois a quatro átomos de carbono, alcoxi com um a cinco átomos de carbono, alquilo com um a cinco átomos de carbono ou d i a 1 qu i 1 ami no tendo o referido alquilo um a quatro átomos de carbono; X é hidrogénio alquilo com um a cinco átomos de carbono; Y é hidrogénio, fluoro. cloro, bromo, alcoxi com um a cinco átomos de carbono ou alquilo com um a cinco átomos de carbono; Z é hidrogénio, alquilo com a cinco átomos de carbono, alcoxi com um a cinco átomos de carbono, fenoxi . benziloxi, ciclo alquiloxi com cinco a sete átomos de carbono, amino. alquilamino tendo um a quatro átomos de carbono, dia 1qui1amino tendo o referido alquilo um a quatro átomos de carbono, anilino, N-alqui1ani1ino tendo o referido alquilo um a quatro átomos, benzilamino, N-alqui1benzi1amino tendo o re ferido alquilo um a quatro átomos de carbono, morfolino,
-39piperídino , ou pirrolidino; e £ é 1, caracterizado , por se oxidar um composto com a fórmula I em que Q, X, Y e 1 são tal como foram definidos e n é 0 com cerca de um equivalente de um agente de oxidação num solvente inerte â reacção.
23- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente de oxidação ser ácido m-cloroperbenzoico, o solvente inerte à reacção ser cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano, e a temperatura da reacção ser cerca de 0-25°C.
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