JPH0699424B2 - 抗潰瘍性ピリミジン誘導体 - Google Patents
抗潰瘍性ピリミジン誘導体Info
- Publication number
- JPH0699424B2 JPH0699424B2 JP1035991A JP3599189A JPH0699424B2 JP H0699424 B2 JPH0699424 B2 JP H0699424B2 JP 1035991 A JP1035991 A JP 1035991A JP 3599189 A JP3599189 A JP 3599189A JP H0699424 B2 JPH0699424 B2 JP H0699424B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydrogen
- alkoxy
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、潰瘍の治療に有用なH+/K+ATPアーゼ酵素の阻
止剤としての８−（２−ピリミジルスルフィニル）キノ
リン類およびその医薬上許容しうる酸付加塩に関するも
のである。
止剤としての８−（２−ピリミジルスルフィニル）キノ
リン類およびその医薬上許容しうる酸付加塩に関するも
のである。
総合して消化性潰瘍として知られる慢性胃潰瘍および十
二指腸潰瘍はダイエット手段、薬物治療および外科治療
を含む各種の治療を症状の程度に応じて用いうる一般的
な病気である。胃酸過多症および消化性潰瘍の治療に有
用な特に価値ある治療剤はヒスタミン−H2リセプタ拮抗
剤であって、動物体におけるH2−リセブタ部位にて生理
学上活性な化合物ヒスタミンの作用を阻止することによ
り胃酸の分泌を抑制するよう作用する。
二指腸潰瘍はダイエット手段、薬物治療および外科治療
を含む各種の治療を症状の程度に応じて用いうる一般的
な病気である。胃酸過多症および消化性潰瘍の治療に有
用な特に価値ある治療剤はヒスタミン−H2リセプタ拮抗
剤であって、動物体におけるH2−リセブタ部位にて生理
学上活性な化合物ヒスタミンの作用を阻止することによ
り胃酸の分泌を抑制するよう作用する。
極く最近、オメプラゾール［すなわち２−（ピリジルメ
チルスルフィル）ベンズイミダゾール］および関連化合
物［ドラグス、第32巻、第15頁（1986）］はH+/K+ATPア
ーゼ酵素系の阻止に関与するメカニズムによって作用す
る抗潰瘍剤であることが示された。
チルスルフィル）ベンズイミダゾール］および関連化合
物［ドラグス、第32巻、第15頁（1986）］はH+/K+ATPア
ーゼ酵素系の阻止に関与するメカニズムによって作用す
る抗潰瘍剤であることが示された。
８−ベンズイミダゾール−チオアルキル−ジヒドロキノ
リン誘導体は、酸抑制および細胞保護の特性を有する抗
潰瘍剤であるとヨーロッパ特許出願第239,129A号公報に
報告されている。
リン誘導体は、酸抑制および細胞保護の特性を有する抗
潰瘍剤であるとヨーロッパ特許出願第239,129A号公報に
報告されている。
今回、次の構造： ［式中、ｎは１であり;Qは水素、フルオロ、クロル、ニ
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、２〜４個の炭素原
子を有するアルカノイルアミノ、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは各アルキルが１〜４個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノであり;Xは水素、１〜５個の炭素原子を有
するアルキルまたは１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシであり;Yは水素、フルオロ、クロル、ブロモ、１〜
５個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜５個の炭
素原子を有するアルキルであり；かつＺは水素、１〜５
個の炭素原子を有するアルキル、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ、アミ
ノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、各ア
ルキルが１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、アニリノ、アルキルが１〜４個の炭素原子を有する
Ｎ−アルキルアニリノ、ベンジルアミノ、アルキルが１
〜４個の炭素原子を有するＮ−アルキルベンジルアミ
ノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノである］ を有する化合物がH+/K+ATPアーゼ系の有力な阻止剤であ
りかつ有用な抗潰瘍剤であることが判明した。
トロ、アミノ、トリフルオロメチル、２〜４個の炭素原
子を有するアルカノイルアミノ、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは各アルキルが１〜４個の炭素原子を有するジア
ルキルアミノであり;Xは水素、１〜５個の炭素原子を有
するアルキルまたは１〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシであり;Yは水素、フルオロ、クロル、ブロモ、１〜
５個の炭素原子を有するアルコキシまたは１〜５個の炭
素原子を有するアルキルであり；かつＺは水素、１〜５
個の炭素原子を有するアルキル、１〜５個の炭素原子を
有するアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキルオキシ、アミ
ノ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルアミノ、各ア
ルキルが１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノ、アニリノ、アルキルが１〜４個の炭素原子を有する
Ｎ−アルキルアニリノ、ベンジルアミノ、アルキルが１
〜４個の炭素原子を有するＮ−アルキルベンジルアミ
ノ、モルホリノ、ピペリジノまたはピロリジノである］ を有する化合物がH+/K+ATPアーゼ系の有力な阻止剤であ
りかつ有用な抗潰瘍剤であることが判明した。
さらにｎが０である式Ｉの中間体も本発明の１部であ
る。
る。
さらに本発明は、医薬上許容しうるキャリヤと、胃壁細
胞H+/K+ATPアーゼ阻止量のｎが１である式Ｉ化合物とか
らなることを特徴とする哺乳動物における胃壁細胞H+/K
+ATPアーゼを阻止する医薬組成物、並びに胃潰瘍を治療
する必要がある哺乳動物患者に胃壁細胞H+/K+ATPアーゼ
阻止量のｎが１である式Ｉ化合物を投与することを特徴
とする治療を必要とする哺乳動物患者における胃壁細胞
H+/K+ATPアーゼの阻止による胃潰瘍の治療方法を包含す
る。
胞H+/K+ATPアーゼ阻止量のｎが１である式Ｉ化合物とか
らなることを特徴とする哺乳動物における胃壁細胞H+/K
+ATPアーゼを阻止する医薬組成物、並びに胃潰瘍を治療
する必要がある哺乳動物患者に胃壁細胞H+/K+ATPアーゼ
阻止量のｎが１である式Ｉ化合物を投与することを特徴
とする治療を必要とする哺乳動物患者における胃壁細胞
H+/K+ATPアーゼの阻止による胃潰瘍の治療方法を包含す
る。
この系列における好適群の化合物はｎが１であり、Ｑお
よびＹがそれぞれ水素でありかつＸが１〜５個の炭素原
子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。この群
における特に好適なものはＸがメチルでありかつＺが水
素である化合物、ＸがメチルでありかつＺがエトキシで
ある化合物、並びにＸがメチルでありかつＺがメチルで
ある化合物である。
よびＹがそれぞれ水素でありかつＸが１〜５個の炭素原
子を有するアルキルである式Ｉの化合物である。この群
における特に好適なものはＸがメチルでありかつＺが水
素である化合物、ＸがメチルでありかつＺがエトキシで
ある化合物、並びにＸがメチルでありかつＺがメチルで
ある化合物である。
第２群の好適化合物はｎが１であり、ＱおよびＹがそれ
ぞれ水素でありかつＸが１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシである式Ｉを有する。特に好適なものは、Ｘが
エトキシでありかつＺが水素である化合物である。
ぞれ水素でありかつＸが１〜５個の炭素原子を有するア
ルコキシである式Ｉを有する。特に好適なものは、Ｘが
エトキシでありかつＺが水素である化合物である。
第３群の好適化合物はｎが１であり、Ｘが水素でありか
つＺが１〜５個の炭素原子を有するアルコキシである式
Ｉを有する。特に好適なものはＹがメチルであり、Ｚが
メトキシでありかつＱが水素である化合物、およびＹが
水素であり、ＺがエトキシでありかつＱがフルオロであ
る化合物である。
つＺが１〜５個の炭素原子を有するアルコキシである式
Ｉを有する。特に好適なものはＹがメチルであり、Ｚが
メトキシでありかつＱが水素である化合物、およびＹが
水素であり、ＺがエトキシでありかつＱがフルオロであ
る化合物である。
ｎが１である式Ｉの抗潰瘍性化合物は、対応するスルフ
ィド（ｎ＝０）を適当な酸化剤により酸化して製造され
る。
ィド（ｎ＝０）を適当な酸化剤により酸化して製造され
る。
特に有用な酸化剤は、スルフィドをスルホキシドまで容
易に変換しうる公知の酸化剤である。これらは、たとえ
ばアセトンもしくは酢酸のような適する溶剤における30
％過酸化水素、無水クロム酸、過マンガン酸カリウムな
どを包含する。選択される酸化剤はｍ−クロル過安息香
酸である。これは、反応生成物が非酸性となりかつ簡単
な塩基水溶液での抽出により過酸または酸副生物のいず
れかから容易に分離しうるので特に適している。
易に変換しうる公知の酸化剤である。これらは、たとえ
ばアセトンもしくは酢酸のような適する溶剤における30
％過酸化水素、無水クロム酸、過マンガン酸カリウムな
どを包含する。選択される酸化剤はｍ−クロル過安息香
酸である。これは、反応生成物が非酸性となりかつ簡単
な塩基水溶液での抽出により過酸または酸副生物のいず
れかから容易に分離しうるので特に適している。
ｍ−クロル過安息香酸を用いるこの酸化法はたとえばア
セトン、ハロアルカン、芳香族炭化水素、テトラヒドロ
フランもしくは酢酸エチルのような反応不活性溶剤にて
スルフィド１当量当り１当量プラス完全な酸化を確保す
べく10〜25％という僅か過剰量の酸化剤と、約５倍当量
の重炭酸ナトリウムとを用いて行われる。
セトン、ハロアルカン、芳香族炭化水素、テトラヒドロ
フランもしくは酢酸エチルのような反応不活性溶剤にて
スルフィド１当量当り１当量プラス完全な酸化を確保す
べく10〜25％という僅か過剰量の酸化剤と、約５倍当量
の重炭酸ナトリウムとを用いて行われる。
反応体を０℃で合し、かつ添加が完了した後に反応物を
室温まで加温する。反応時間はスルフィドの構造に応じ
て変化することができる。一般に、反応を完結するには
数時間を要する。反応の経過は、所望に応じ種々の時間
間隔で採取した試料を簡単な薄層クロマトグラフィーに
かけて追跡することができる。
室温まで加温する。反応時間はスルフィドの構造に応じ
て変化することができる。一般に、反応を完結するには
数時間を要する。反応の経過は、所望に応じ種々の時間
間隔で採取した試料を簡単な薄層クロマトグラフィーに
かけて追跡することができる。
反応が完結した後、これを重炭酸ナトリウム水溶液と水
不混和性の酢酸エチルのような有機溶剤との間に分配さ
せる。非水層から単離された生成物は、再結晶化または
カラムクロマトグラフィーによって精製することができ
る。
不混和性の酢酸エチルのような有機溶剤との間に分配さ
せる。非水層から単離された生成物は、再結晶化または
カラムクロマトグラフィーによって精製することができ
る。
本発明の１部である中間スルフィドは、２−ハロピリミ
ジンを適当な８−メルカプトキノリンとカップリングさ
せて製造される。実用上、等モル量の反応体を、たとえ
ば１当量の有機第三アミン（たとえばトリエチルアミ
ン）を含有するメタノールのような反応不活性溶剤中で
合する。
ジンを適当な８−メルカプトキノリンとカップリングさ
せて製造される。実用上、等モル量の反応体を、たとえ
ば１当量の有機第三アミン（たとえばトリエチルアミ
ン）を含有するメタノールのような反応不活性溶剤中で
合する。
反応は室温にて行なわれ、反応時間は約12〜24時間であ
る。反応の完結後、反応混合物を水または重炭酸ナトリ
ウム水溶液および水不混和性有機溶剤に添加することが
できる。有機層から単離した後、生成物を所要に応じ再
結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことができる。
る。反応の完結後、反応混合物を水または重炭酸ナトリ
ウム水溶液および水不混和性有機溶剤に添加することが
できる。有機層から単離した後、生成物を所要に応じ再
結晶化またはカラムクロマトグラフィーにより精製する
ことができる。
式（Ｉ）の新規な化合物の医薬上許容しうる酸付加塩も
本発明に包含される。これらの塩は、遊離塩基を水溶液
または適当な有機溶剤のいずれかにおける適当な鉱酸も
しくは有機酸と接触させて容易に製造される。次いで、
固体の塩を沈澱により、或いは溶剤の蒸発により得るこ
とができる。特に好適な塩は塩酸塩およびマレイン酸塩
である。
本発明に包含される。これらの塩は、遊離塩基を水溶液
または適当な有機溶剤のいずれかにおける適当な鉱酸も
しくは有機酸と接触させて容易に製造される。次いで、
固体の塩を沈澱により、或いは溶剤の蒸発により得るこ
とができる。特に好適な塩は塩酸塩およびマレイン酸塩
である。
抗潰瘍剤としての本発明による化合物の有用性は、犬の
胃粘膜から分離されたH+/K+ATPアーゼの阻止によりイン
ビトロで反映される。酵素活性は、ベイル等の方法［ブ
リティッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー、第82
巻、第651〜657頁（1984）］を僅か改変して分析した。
酵素（１〜２μｇ）を２×10-3ＭのMgCl2と0.01MのKCl
を含むまたは含まない0.05Mのトリス−Cl緩衝剤（pH7.
5）と最終容積0.590mlの酸活性化試験薬剤とを含有する
媒体と共に37℃にて45分間予備培養した。0.010ミリモ
ルのATP（最終濃度３×10-3Ｍ）を添加して反応を開始
させた。トリクロル酢酸を4.2％の濃度まで添加するこ
とにより反応を停止させた。たとえばシグマ・ケミカル
・カンパニー社［米国、ミズリー州63178、セントルイ
ス、私書箱14508］から市販されているフィスケおよび
サバロー還元剤を用いて、遊離された無機燐酸塩を測定
した。この試験においては、好ましくは薬剤を先ず最初
に1:1のジメチルスルホキシド:0.02N HCl中で37℃にて3
0分間培養することにより酸活性化させた。
胃粘膜から分離されたH+/K+ATPアーゼの阻止によりイン
ビトロで反映される。酵素活性は、ベイル等の方法［ブ
リティッシュ・ジャーナル・ファーマコロジー、第82
巻、第651〜657頁（1984）］を僅か改変して分析した。
酵素（１〜２μｇ）を２×10-3ＭのMgCl2と0.01MのKCl
を含むまたは含まない0.05Mのトリス−Cl緩衝剤（pH7.
5）と最終容積0.590mlの酸活性化試験薬剤とを含有する
媒体と共に37℃にて45分間予備培養した。0.010ミリモ
ルのATP（最終濃度３×10-3Ｍ）を添加して反応を開始
させた。トリクロル酢酸を4.2％の濃度まで添加するこ
とにより反応を停止させた。たとえばシグマ・ケミカル
・カンパニー社［米国、ミズリー州63178、セントルイ
ス、私書箱14508］から市販されているフィスケおよび
サバロー還元剤を用いて、遊離された無機燐酸塩を測定
した。この試験においては、好ましくは薬剤を先ず最初
に1:1のジメチルスルホキシド:0.02N HCl中で37℃にて3
0分間培養することにより酸活性化させた。
抗潰瘍剤としての本発明による化合物のインビボにおけ
る有用性は、特にその細胞保護活性によっても示され
る。この活性は、米国特許第4,560,690号の実施例18に
記載された方法を用いてラットにおけるエタノール誘発
性の胃潰瘍の阻止によって示される。
る有用性は、特にその細胞保護活性によっても示され
る。この活性は、米国特許第4,560,690号の実施例18に
記載された方法を用いてラットにおけるエタノール誘発
性の胃潰瘍の阻止によって示される。
抗潰瘍剤としての本発明による化合物のインビボにおけ
る有用性は１部には次の方法によるラットでの胃抗分泌
活性により反映される： ラットをまばたき反応またはピンチ反応がなくなるまで
（一般にラットは僅かにチアノーゼ性となる）エッテル
瓶に入れる。次いで、ラットを仰向けにしかつエーテル
コーンを鼻に覆せる。ラットの変色を監視すると共に、
ラットが過度に青色となった場合はコーンを除去するこ
とが重要である。小型ピンセットを用いて皮膚を持上
げ、かつ小型の鋏により胸骨の2cm下から胸骨まで切開
を行なう。同様にして筋肉層を切断して肝臓を露出させ
る。真直な平滑ピンセットを用いて大きな肝臓を静かに
持上げ、膵臓組織および腸を露出させる。腸を静かに持
上げ、かつ胃に触れることなく幽門括約筋を探す。慎重
に、湾曲したピンセットを幽門の下に挿入する。所定長
さの絹糸（約10cm）を通してきっちり結ぶ。この手順に
際し血管が切断されれば、胃に対する血液供給がこのよ
うな状態下で著しく害されるので、このラットは使用し
ない。薬剤またはベヒクルの注射を十二指腸に行なう。
切除部の上方および下方を摘まんでラットを持上げ、か
つ腹部内容物を腹腔内へ静かに戻す。切除部を傷クリッ
プによって閉塞する。傷を閉鎖した後、ラットを他の手
術したラットと共に可視ボックス箱に収容する（４匹／
籠１個）。15分間以内に、ラットはエーテル麻酔から完
全に回復すると思われる。これらラットを、閉鎖が適切
に行なわれない場合に生じうる出血につき慎重に監視す
る。手術してから２時間後、ラットをナトリウムペンタ
バルビトール（1ml/kg）の腹腔内注射によって殺す。小
型ピンセットを用いて腹部を持上げ、次いでこれを切開
鋏によって切開する。大きい肝臓を持上げる。食道は小
さい方の肝臓の下に位置する。湾曲したピンセットを食
道の下に入れて持上げる。止血鉗子を用いて食道を胃か
らクランプすると共に、胃を静かに切除する。硼珪素チ
ューブの上方の漏斗にて、胃をより大きい湾曲に沿って
切除し、内容物を放出させる。最後の内容物を絞り出
す。液体を包含するチューブを遠心分離器にて室温で15
分間にわたり3000×rpmにて遠心分離する。上澄液をパ
ッスールピペットにより慎重に取出し、かつ目盛り付き
遠沈管に入れる。容積を記録する。自動滴定装置（終点
＝pH7.0）を用いて、pHおよび酸生成量（μ当量）/hr/
ラット体重100gを決定する。その結果を酸分泌の抑制％
（mg/kg）として記録する。
る有用性は１部には次の方法によるラットでの胃抗分泌
活性により反映される： ラットをまばたき反応またはピンチ反応がなくなるまで
（一般にラットは僅かにチアノーゼ性となる）エッテル
瓶に入れる。次いで、ラットを仰向けにしかつエーテル
コーンを鼻に覆せる。ラットの変色を監視すると共に、
ラットが過度に青色となった場合はコーンを除去するこ
とが重要である。小型ピンセットを用いて皮膚を持上
げ、かつ小型の鋏により胸骨の2cm下から胸骨まで切開
を行なう。同様にして筋肉層を切断して肝臓を露出させ
る。真直な平滑ピンセットを用いて大きな肝臓を静かに
持上げ、膵臓組織および腸を露出させる。腸を静かに持
上げ、かつ胃に触れることなく幽門括約筋を探す。慎重
に、湾曲したピンセットを幽門の下に挿入する。所定長
さの絹糸（約10cm）を通してきっちり結ぶ。この手順に
際し血管が切断されれば、胃に対する血液供給がこのよ
うな状態下で著しく害されるので、このラットは使用し
ない。薬剤またはベヒクルの注射を十二指腸に行なう。
切除部の上方および下方を摘まんでラットを持上げ、か
つ腹部内容物を腹腔内へ静かに戻す。切除部を傷クリッ
プによって閉塞する。傷を閉鎖した後、ラットを他の手
術したラットと共に可視ボックス箱に収容する（４匹／
籠１個）。15分間以内に、ラットはエーテル麻酔から完
全に回復すると思われる。これらラットを、閉鎖が適切
に行なわれない場合に生じうる出血につき慎重に監視す
る。手術してから２時間後、ラットをナトリウムペンタ
バルビトール（1ml/kg）の腹腔内注射によって殺す。小
型ピンセットを用いて腹部を持上げ、次いでこれを切開
鋏によって切開する。大きい肝臓を持上げる。食道は小
さい方の肝臓の下に位置する。湾曲したピンセットを食
道の下に入れて持上げる。止血鉗子を用いて食道を胃か
らクランプすると共に、胃を静かに切除する。硼珪素チ
ューブの上方の漏斗にて、胃をより大きい湾曲に沿って
切除し、内容物を放出させる。最後の内容物を絞り出
す。液体を包含するチューブを遠心分離器にて室温で15
分間にわたり3000×rpmにて遠心分離する。上澄液をパ
ッスールピペットにより慎重に取出し、かつ目盛り付き
遠沈管に入れる。容積を記録する。自動滴定装置（終点
＝pH7.0）を用いて、pHおよび酸生成量（μ当量）/hr/
ラット体重100gを決定する。その結果を酸分泌の抑制％
（mg/kg）として記録する。
胃壁細胞H+/K+ATPアーゼを阻止することにより哺乳動物
患者における胃潰瘍を処置（予防および治療）するに
は、本発明の化合物を経口ルート（腸溶性被覆手段）お
よび非経口ルートを含む各種の慣用の投与ルートによっ
て投与する。好ましくは、化合物を経口投与する。一般
に、これらの化合物は処置すべき哺乳動物患者の体重1k
g当り毎日約0.25〜50mg、好ましくは毎日約0.5〜30mg/k
gの投与量にて１回でまたは分割して経口投与する。非
経口投与が望ましければ、これらの化合物は処置すべき
哺乳動物患者の体重1kg当り約0.2〜20mgの全１日投与量
にて投与することができる。体重100kgのヒトの場合、
これは約25〜5000mg/1日（好ましくは約50〜3000mg/1
日）の１日経口投与量となり、かつ約20〜2000mg/1日の
非経口投与量となる。しかしながら、担当医の判断で、
処置される患者の状態および用いる特定化合物に応じて
投与量の変動が必らず生ずる。
患者における胃潰瘍を処置（予防および治療）するに
は、本発明の化合物を経口ルート（腸溶性被覆手段）お
よび非経口ルートを含む各種の慣用の投与ルートによっ
て投与する。好ましくは、化合物を経口投与する。一般
に、これらの化合物は処置すべき哺乳動物患者の体重1k
g当り毎日約0.25〜50mg、好ましくは毎日約0.5〜30mg/k
gの投与量にて１回でまたは分割して経口投与する。非
経口投与が望ましければ、これらの化合物は処置すべき
哺乳動物患者の体重1kg当り約0.2〜20mgの全１日投与量
にて投与することができる。体重100kgのヒトの場合、
これは約25〜5000mg/1日（好ましくは約50〜3000mg/1
日）の１日経口投与量となり、かつ約20〜2000mg/1日の
非経口投与量となる。しかしながら、担当医の判断で、
処置される患者の状態および用いる特定化合物に応じて
投与量の変動が必らず生ずる。
投与する際、活性成分は一般に医薬上許容しうるキャリ
ヤもしくは希釈剤とさらに組合せられる。適する医薬キ
ャリヤは不活性希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液およ
び各種の有機溶剤を包含する。式（Ｉ）の新規な化合物
もしくはその塩と医薬上許容しうるキャリヤとを組合せ
て得られる医薬組成物は、たとえば錠剤またはカプセル
などの各種の投与形態で容易に投与される。これらの医
薬組成物は所望ならばさらに、たとえば香料、結合剤、
賦形薬などの成分を含有することもできる。たとえば経
口投与の場合、各種の賦形薬（たとえばクエン酸ナトリ
ウム）を含有する錠剤を、各種の崩壊剤（たとえば澱
粉、アルギン酸および或る種の珪酸複塩）、並びに結合
剤（たとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンお
よびアカシアゴム）と一緒に用いる。さらに、たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の目的に有用
である。同様な種類の固体組成物は、軟質および硬質充
填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることも
できる。その好適物質は乳糖および高分子量のポリエチ
レングリコールを包含する。
ヤもしくは希釈剤とさらに組合せられる。適する医薬キ
ャリヤは不活性希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液およ
び各種の有機溶剤を包含する。式（Ｉ）の新規な化合物
もしくはその塩と医薬上許容しうるキャリヤとを組合せ
て得られる医薬組成物は、たとえば錠剤またはカプセル
などの各種の投与形態で容易に投与される。これらの医
薬組成物は所望ならばさらに、たとえば香料、結合剤、
賦形薬などの成分を含有することもできる。たとえば経
口投与の場合、各種の賦形薬（たとえばクエン酸ナトリ
ウム）を含有する錠剤を、各種の崩壊剤（たとえば澱
粉、アルギン酸および或る種の珪酸複塩）、並びに結合
剤（たとえばポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンお
よびアカシアゴム）と一緒に用いる。さらに、たとえば
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクのような滑剤もしばしば錠剤化の目的に有用
である。同様な種類の固体組成物は、軟質および硬質充
填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることも
できる。その好適物質は乳糖および高分子量のポリエチ
レングリコールを包含する。
好ましくは本発明の化合物は、単位投与形態（すなわち
医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と組合せて活
性物質の適当量を含有する物理的に分離した単一の投与
単位）として経口投与される。この種の単位投与形態の
例は、投与単位の全量の約10〜90％を占める活性成分
（すなわち式（Ｉ）の化合物）を薬５〜1000mg含有する
錠剤またはカプセルである。上記したように、経口投与
に用いる錠剤またはカプセルは、活性成分が小腸で放出
されるように腸溶性被覆すべきである。
医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と組合せて活
性物質の適当量を含有する物理的に分離した単一の投与
単位）として経口投与される。この種の単位投与形態の
例は、投与単位の全量の約10〜90％を占める活性成分
（すなわち式（Ｉ）の化合物）を薬５〜1000mg含有する
錠剤またはカプセルである。上記したように、経口投与
に用いる錠剤またはカプセルは、活性成分が小腸で放出
されるように腸溶性被覆すべきである。
非経口投与には、たとえばプロピレングリコール、塩化
ナトリウム、デキストロースもしくは重炭酸ナトリウム
の水溶液のような無菌水溶液における式（Ｉ）の化合物
の溶液または懸濁液が用いられる。この種の投与形態
は、好適には所望に応じ緩衝される。非経口投与に適す
る無菌の液状媒体の作成は当業者に周知されている。
ナトリウム、デキストロースもしくは重炭酸ナトリウム
の水溶液のような無菌水溶液における式（Ｉ）の化合物
の溶液または懸濁液が用いられる。この種の投与形態
は、好適には所望に応じ緩衝される。非経口投与に適す
る無菌の液状媒体の作成は当業者に周知されている。
以下、本発明を実施例により説明する。しかしながら、
本発明はこれら実施例の特定例のみに限定されないこと
を了解すべきである。温度は全て℃とする。核磁気共鳴
スペクトル（NMR）は重水素化クロロホルム（CDCl3）、
重水素化メタノール（CD3OD）または重水素化ジメチル
スルホキシド（DMSO−d6）における溶液につき測定し、
かつピーク位置はテトラメチルシランからのppmダウン
フィールドとして記録する。ピーク形状については次の
記号を用いる:bs、幅広シングレット;s、シングレット;
d、ダブレット;t、トリプレット;q、クワルテット;m、
マルチプレット。
本発明はこれら実施例の特定例のみに限定されないこと
を了解すべきである。温度は全て℃とする。核磁気共鳴
スペクトル（NMR）は重水素化クロロホルム（CDCl3）、
重水素化メタノール（CD3OD）または重水素化ジメチル
スルホキシド（DMSO−d6）における溶液につき測定し、
かつピーク位置はテトラメチルシランからのppmダウン
フィールドとして記録する。ピーク形状については次の
記号を用いる:bs、幅広シングレット;s、シングレット;
d、ダブレット;t、トリプレット;q、クワルテット;m、
マルチプレット。
実施例１ ８−（２−ピリミジルスルフィニル）キノリン（I,n＝
1;X,Y,ZおよびＱ＝Ｈ） 170mg（0.71ミリモル）の８−（２−ピリミジルチオ）
−キノリンを含有する5mlのテトラヒドロフランの溶液
へ300mgの重炭酸ナトリウムを添加し、かつ混合物を０
℃まで冷却した。同じ溶剤5mlにおけるｍ−クロル過安
息香酸（153mg、1.0当量）を滴加した。添加が完了した
後、反応物を25℃まで加温しかつ１晩攪拌した。反応混
合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、かつ生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで脱水しかつ減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸エチ
ルでトリチル化しかつ濾過した。84mg。m.p.152〜155
℃。
1;X,Y,ZおよびＱ＝Ｈ） 170mg（0.71ミリモル）の８−（２−ピリミジルチオ）
−キノリンを含有する5mlのテトラヒドロフランの溶液
へ300mgの重炭酸ナトリウムを添加し、かつ混合物を０
℃まで冷却した。同じ溶剤5mlにおけるｍ−クロル過安
息香酸（153mg、1.0当量）を滴加した。添加が完了した
後、反応物を25℃まで加温しかつ１晩攪拌した。反応混
合物を重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、かつ生成物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ
ムで脱水しかつ減圧濃縮した。残留物を少量の酢酸エチ
ルでトリチル化しかつ濾過した。84mg。m.p.152〜155
℃。
NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）は8,86（dd,J＝4.3,1.6
Hz,1H）,8.73（d,J＝5.0Hz,2H）,8.48（dd,J＝7.2,1.2H
z,1H）,8.18（dd,J＝8.1,1.5Hz,1H）,7.95（dd,J＝8.3,
1.3Hz,1H）,7.76（dd,J＝9.0,7.2Hz,1H）,7.43（dd,J＝
8.2,4.3Hz,1H）および7.24（t,J＝5.1Hz,2H）ppmに吸収
を示した。
Hz,1H）,8.73（d,J＝5.0Hz,2H）,8.48（dd,J＝7.2,1.2H
z,1H）,8.18（dd,J＝8.1,1.5Hz,1H）,7.95（dd,J＝8.3,
1.3Hz,1H）,7.76（dd,J＝9.0,7.2Hz,1H）,7.43（dd,J＝
8.2,4.3Hz,1H）および7.24（t,J＝5.1Hz,2H）ppmに吸収
を示した。
実施例２ ８−（４−ｎ−プロポキシ−２−ピリミジルスルフィニ
ル）キノリン （I,n＝1;X＝ｎ−C3H7O;Y,ZおよびＱ＝Ｈ） Ｏ℃まで冷却された塩化メチレン40mlにおける８−（４
−ｎ−プロポキシ−２−ピリミジルチオ）キノリン710m
g（2.38ミリモル）と重炭酸ナトリウム999mg（11.9ミリ
モル）との混合物へ15分間かけて同じ溶剤15mlにおける
ｍ−クロル過安息香酸574ml（3.33ミリモル）を滴下し
た。この反応混合物を30分間攪拌し、次いで室温まで加
温しかつ１晩攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し
かつ有機層を順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液と水と飽
和ブライン溶液とで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで脱水しかつ濃縮して745mgの粗生成物を
得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製
した。367mg。
ル）キノリン （I,n＝1;X＝ｎ−C3H7O;Y,ZおよびＱ＝Ｈ） Ｏ℃まで冷却された塩化メチレン40mlにおける８−（４
−ｎ−プロポキシ−２−ピリミジルチオ）キノリン710m
g（2.38ミリモル）と重炭酸ナトリウム999mg（11.9ミリ
モル）との混合物へ15分間かけて同じ溶剤15mlにおける
ｍ−クロル過安息香酸574ml（3.33ミリモル）を滴下し
た。この反応混合物を30分間攪拌し、次いで室温まで加
温しかつ１晩攪拌した。反応物を塩化メチレンで希釈し
かつ有機層を順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液と水と飽
和ブライン溶液とで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで脱水しかつ濃縮して745mgの粗生成物を
得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製
した。367mg。
NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）は8,85（d,J＝4.3,1.6H
z,1H）,8.42（dd,J,7.2,1.3Hz,1H）,8.38（d,J＝5.5Hz,
1H）,8.17（dd,J＝8.1,1.6Hz,1H）,7.92（dd,J＝8.3,1.
4Hz,1H）,7.72（t,J＝7.7Hz,1H）,7.4（dd,J＝8.1,4.0H
z,1H）,6.45（d,J＝5.6Hz,1H）,4.0（m,2H）,1.48（b,2
H）および0.79（t,J＝7.4Hz,3H）ppmに吸収した。
z,1H）,8.42（dd,J,7.2,1.3Hz,1H）,8.38（d,J＝5.5Hz,
1H）,8.17（dd,J＝8.1,1.6Hz,1H）,7.92（dd,J＝8.3,1.
4Hz,1H）,7.72（t,J＝7.7Hz,1H）,7.4（dd,J＝8.1,4.0H
z,1H）,6.45（d,J＝5.6Hz,1H）,4.0（m,2H）,1.48（b,2
H）および0.79（t,J＝7.4Hz,3H）ppmに吸収した。
実施例３ 実施例１または２の一般的な酸化法を用い、かつ適当な
スルフィドから出発して、次の生成物を製造した： 製造例Ａ ８−（２−ピリミジルチオ）キノリン 乾燥メタノール5mlにおけるキノリン−８−チオール塩
酸塩210mg（1.06ミリモル）の溶液へ、同じ溶剤2mlにお
ける２−クロルピリミジン128mg（1.05ミリモル）を添
加し、次いで乾燥トリエチルアミン148μｌ（１ミリモ
ル）を添加した。この反応混合物を室温にて１晩攪拌
し、次いでメタノールを減圧除去した。残留物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。
有機層を分離し、脱水しかつ濃縮した。残留物をクロロ
ホルムに再溶解し、かつ加熱することなく濃縮した、残
留物を酢酸エチルでトリチル化し、濾過しかつ乾燥させ
た。170mg。m.p.165〜168℃。
スルフィドから出発して、次の生成物を製造した： 製造例Ａ ８−（２−ピリミジルチオ）キノリン 乾燥メタノール5mlにおけるキノリン−８−チオール塩
酸塩210mg（1.06ミリモル）の溶液へ、同じ溶剤2mlにお
ける２−クロルピリミジン128mg（1.05ミリモル）を添
加し、次いで乾燥トリエチルアミン148μｌ（１ミリモ
ル）を添加した。この反応混合物を室温にて１晩攪拌
し、次いでメタノールを減圧除去した。残留物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。
有機層を分離し、脱水しかつ濃縮した。残留物をクロロ
ホルムに再溶解し、かつ加熱することなく濃縮した、残
留物を酢酸エチルでトリチル化し、濾過しかつ乾燥させ
た。170mg。m.p.165〜168℃。
製造例Ｂ 製造例Ａの手順を用いかつ適当な出発物質から出発し
て、次のスルフィドを製造した： 製造例Ａ ８−（２−（ピリミジルチオ）キノリン 乾燥メタノール5mlにおけるキノリン−８−チオール塩
酸塩210mg（1.06ミリモル）の溶液へ、同じ溶剤2mlにお
ける２−クロルピリミジン128mg（1.05ミリモル）を添
加し、次いで乾燥トリエチルアミン148μｌ（１ミリモ
ル）を添加した。この反応混合物を室温にて１晩攪拌
し、次いでメタノールを減圧除去した。残留物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。
有機層を分離し、脱水しかつ濃縮した。残留物をクロロ
ホルムに再溶解し、かつ加熱することなく濃縮した、残
留物を酢酸エチルでトリチル化し、濾過しかつ乾燥させ
た。170mg。m.p.165〜168℃。
て、次のスルフィドを製造した： 製造例Ａ ８−（２−（ピリミジルチオ）キノリン 乾燥メタノール5mlにおけるキノリン−８−チオール塩
酸塩210mg（1.06ミリモル）の溶液へ、同じ溶剤2mlにお
ける２−クロルピリミジン128mg（1.05ミリモル）を添
加し、次いで乾燥トリエチルアミン148μｌ（１ミリモ
ル）を添加した。この反応混合物を室温にて１晩攪拌
し、次いでメタノールを減圧除去した。残留物を飽和重
炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間に分配させた。
有機層を分離し、脱水しかつ濃縮した。残留物をクロロ
ホルムに再溶解し、かつ加熱することなく濃縮した、残
留物を酢酸エチルでトリチル化し、濾過しかつ乾燥させ
た。170mg。m.p.165〜168℃。
製造例Ｂ 製造例Ａの手順を用いかつ適当な出発物質から出発し
て、次のスルフィドを製造した：
て、次のスルフィドを製造した：
Claims (10)
- 【請求項１】式： ［式中、Ｑは水素、フルオロ、クロル、ニトロ、アミ
ノ、トリフルオロメチル、２〜４個の炭素原子を有する
アルカノイルアミノ、１〜５個の炭素原子を有するアル
コキシ、１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは各
アルキルが１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミ
ノであり;Xは水素、１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは１〜５個の炭素原子を有するアルコキシであ
り;Yは水素、フルオロ、クロル、ブロモ、１〜５個の炭
素原子を有するアルコキシまたは１〜５個の炭素原子を
有するアルキルであり;Zは水素、１〜５個の炭素原子を
有するアルキル、１〜５個の炭素原子を有するアルコキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、５〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキルオキシ、アミノ、１〜４個の炭
素原子を有するアルキルアミノ、各アルキルが１〜４個
の炭素原子を有するジアルキルアミノ、アニリノ、アル
キルが１〜４個の炭素原子を有するＮ−アルキルアニリ
ノ、ベンジルアミノ、アルキルが１〜４個の炭素原子を
有するＮ−アルキルベンジルアミノ、モルホリノ、ピペ
リジノまたはピロリジノであり；かつｎは０または１の
整数である］ を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】ＱおよびＹがそれぞれ水素であり、ｎが１
でありかつＸが１〜５個の炭素原子を有するアルキルで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】ＸがメチルでありかつＺが水素である請求
項２記載の化合物。 - 【請求項４】ＸがメチルでありかつＺがエトキシである
請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】ＸがメチルでありかつＺがメチルである請
求項２記載の化合物。 - 【請求項６】ＱおよびＹがそれぞれ水素であり、ｎが１
でありかつＸが１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ
である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】ＸがエトキシでありかつＺが水素である請
求項６記載の化合物。 - 【請求項８】ｎが１であり、Ｘが水素でありかつＺが１
〜５個の炭素原子を有するアルコキシである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項９】Ｙがメチルであり、Ｚがメトキシでありか
つＱが水素である請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｙが水素であり、Ｚがエトキシでありか
つＱがフルオロである請求項８記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US156371 | 1988-02-16 | ||
| US07/156,371 US4808591A (en) | 1988-02-16 | 1988-02-16 | Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01250377A JPH01250377A (ja) | 1989-10-05 |
| JPH0699424B2 true JPH0699424B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=22559294
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1035991A Expired - Lifetime JPH0699424B2 (ja) | 1988-02-16 | 1989-02-15 | 抗潰瘍性ピリミジン誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808591A (ja) |
| EP (1) | EP0330329B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0699424B2 (ja) |
| KR (1) | KR910002582B1 (ja) |
| AT (1) | ATE78477T1 (ja) |
| AU (1) | AU604398B2 (ja) |
| CA (1) | CA1317946C (ja) |
| DE (1) | DE68902152T2 (ja) |
| DK (1) | DK70389A (ja) |
| ES (1) | ES2042994T3 (ja) |
| FI (1) | FI90774C (ja) |
| GR (1) | GR3005745T3 (ja) |
| HU (1) | HU200455B (ja) |
| IE (1) | IE61945B1 (ja) |
| IL (1) | IL89257A (ja) |
| MY (1) | MY103822A (ja) |
| NO (1) | NO171850C (ja) |
| NZ (1) | NZ227996A (ja) |
| PT (1) | PT89712B (ja) |
| ZA (1) | ZA891133B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4859679A (en) * | 1988-07-19 | 1989-08-22 | Pfizer Inc. | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives |
| DE4037003A1 (de) * | 1990-05-30 | 1991-12-05 | Bayer Ag | Substituierte azine |
| CA2060282C (en) * | 1991-01-31 | 1997-11-25 | Katsutoshi Ishikawa | Pyrimidinyloxy(thio) quinoline derivative, preparation process of the derivative, and agri-horticultural fungicide comprising the derivative as active ingredient |
| US5202329A (en) * | 1991-01-31 | 1993-04-13 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Pyrimidinyloxy(thio)quinoline derivative, and agri-horticultural fungicide comprising the derivative as active ingredient |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4423047A (en) * | 1980-01-10 | 1983-12-27 | Nyegaard & Co. A/S | Pyrimidine-2-sulphides and their S-oxides for use in medicine and methods of use therefor, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and per se novel sulphides and S-oxides |
| US4963566A (en) * | 1986-03-28 | 1990-10-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzimidazolyl-sulfinyl-tetrahydroquinolines |
| AU2817989A (en) * | 1987-12-11 | 1989-07-05 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Novel benzimidazole derivatives |
| JPH0615273A (ja) * | 1992-07-01 | 1994-01-25 | Funai Electric Co Ltd | イオン水生成器の電源装置 |
-
1988
- 1988-02-16 US US07/156,371 patent/US4808591A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-02-06 EP EP89301119A patent/EP0330329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 DE DE8989301119T patent/DE68902152T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-06 ES ES89301119T patent/ES2042994T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-06 AT AT89301119T patent/ATE78477T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-02-10 IL IL89257A patent/IL89257A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 CA CA000590948A patent/CA1317946C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-02-14 PT PT89712A patent/PT89712B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-14 MY MYPI89000183A patent/MY103822A/en unknown
- 1989-02-14 ZA ZA891133A patent/ZA891133B/xx unknown
- 1989-02-15 JP JP1035991A patent/JPH0699424B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-15 IE IE48489A patent/IE61945B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-15 NO NO890632A patent/NO171850C/no unknown
- 1989-02-15 HU HU89768A patent/HU200455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-02-15 NZ NZ227996A patent/NZ227996A/en unknown
- 1989-02-15 DK DK070389A patent/DK70389A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-02-15 FI FI890720A patent/FI90774C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-15 KR KR1019890001722A patent/KR910002582B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-15 AU AU29946/89A patent/AU604398B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-09-17 GR GR920402071T patent/GR3005745T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2042994T3 (es) | 1993-12-16 |
| HU200455B (en) | 1990-06-28 |
| KR910002582B1 (ko) | 1991-04-27 |
| IL89257A0 (en) | 1989-09-10 |
| EP0330329A1 (en) | 1989-08-30 |
| CA1317946C (en) | 1993-05-18 |
| NZ227996A (en) | 1990-08-28 |
| JPH01250377A (ja) | 1989-10-05 |
| FI890720A (fi) | 1989-08-17 |
| FI90774C (fi) | 1994-03-25 |
| IE890484L (en) | 1989-08-16 |
| FI90774B (fi) | 1993-12-15 |
| DE68902152D1 (de) | 1992-08-27 |
| US4808591A (en) | 1989-02-28 |
| FI890720A0 (fi) | 1989-02-15 |
| DK70389D0 (da) | 1989-02-15 |
| MY103822A (en) | 1993-09-30 |
| DK70389A (da) | 1989-10-17 |
| NO171850C (no) | 1993-05-12 |
| HUT49347A (en) | 1989-09-28 |
| NO890632D0 (no) | 1989-02-15 |
| IL89257A (en) | 1993-01-31 |
| ZA891133B (en) | 1990-09-26 |
| AU604398B2 (en) | 1990-12-13 |
| KR900012927A (ko) | 1990-09-03 |
| PT89712B (pt) | 1994-04-29 |
| NO890632L (no) | 1989-08-17 |
| PT89712A (pt) | 1989-10-04 |
| EP0330329B1 (en) | 1992-07-22 |
| GR3005745T3 (ja) | 1993-06-07 |
| ATE78477T1 (de) | 1992-08-15 |
| AU2994689A (en) | 1989-08-17 |
| IE61945B1 (en) | 1994-11-30 |
| NO171850B (no) | 1993-02-01 |
| DE68902152T2 (de) | 1992-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0654471B1 (en) | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same | |
| US4472409A (en) | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects | |
| RU2100358C1 (ru) | Производные 5-пирролил-2-пиридилметилсульфинилбензимидазола и способ их получения (варианты) | |
| EP1246809B1 (en) | 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4520025A (en) | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| NO163131B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
| WO2000009498A1 (en) | Prodrugs of proton pump inhibitors | |
| IE840655L (en) | 1,3-thiazolidine derivatives | |
| US6852739B1 (en) | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors | |
| AU781133B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use | |
| WO2001034573A1 (en) | Compounds | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| JPH0699424B2 (ja) | 抗潰瘍性ピリミジン誘導体 | |
| EP0336544A1 (en) | Heteroaryl 4-amino-3-acylquinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric secretion | |
| JP2002510293A (ja) | 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物 | |
| US4859679A (en) | Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives | |
| JP2005515169A (ja) | レトロウイルス感染の治療方法 | |
| JP2005509644A (ja) | 抗レトロウイルスのピリジン及びキノリン誘導体 | |
| JPS58135881A (ja) | 置換ベンズイミダゾ−ル類、その製造方法と利用、およびこれを含む医薬 | |
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| WO1984004245A1 (en) | Naphtalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharma ceutical uses | |
| JP3046924B2 (ja) | イミダゾリン誘導体又はそれらの可能な互変異性体及びそれらの製造方法並びにそれらを有効成分とする創傷治療薬 | |
| AU2862184A (en) | Naphthalene aminoalkylene ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses | |
| JP2008502654A (ja) | プロトンポンプインヒビターとしてのアミノ−ハロゲン−イミダゾピリジン | |
| JPH0660098B2 (ja) | 抗潰瘍剤 |