NO163131B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO163131B
NO163131B NO85853226A NO853226A NO163131B NO 163131 B NO163131 B NO 163131B NO 85853226 A NO85853226 A NO 85853226A NO 853226 A NO853226 A NO 853226A NO 163131 B NO163131 B NO 163131B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
compound
pyrid
production
starting materials
Prior art date
Application number
NO85853226A
Other languages
English (en)
Other versions
NO163131C (no
NO853226L (no
Inventor
Akira Nohara
Yoshitaka Maki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15916456&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO163131(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO853226L publication Critical patent/NO853226L/no
Publication of NO163131B publication Critical patent/NO163131B/no
Publication of NO163131C publication Critical patent/NO163131C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av pyridinderivater som er nyttige f.eks. som midler mot magesår.
Som pyridinderivater som har aktivitet mot magesår, er de som er beskrevet i NO-patent nr. 152216 og NO-patentsøknad nr. 823691 kjente.
Selv om disse kjente forbindelsene har en syresekresjons-inhiberende virkning er deres beskyttelsesvirkning for mage slimhinnen -utilstrekkelig, de kan følgelig ikke betraktes som tilfredsstillende midler mot magesår. Videre er disse forbindelsene beheftet med ulemper som f.eks. at deres fysikalsk-kjemiske egenskaper er ustabile, og at de lett dekomponerer.
Det antas at gastrointestinale sår induseres ved ubalanse mellom aggressive faktorer, f.eks. saltsyre, pepsin, og beskyttelsesfaktorer, f.eks. slimsekresjon og blodgjen-nomstrømming i slimhinnen. Følgelig ønsker man et legemiddel som både har en virkning ved at det inhiberer magesyre-sekresjonen og som samtidig forbedrer beskyttelsen av mages1imhinnen.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille et middel mot magesår som har utmerkede virkninger ved at det inhiberer magesyresekresjon, beskytter mageslimhinnen og forhindrer sårdannelse. Det er funnet at en viss type pyridinderivater oppfyller dette formålet, og det er utført studier som har ført fram til foreliggende oppfinnelse.
De nye pyridinderivatene som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen har den generelle formelen:
hvor R<*> er hydrogen, metoksy eller trifluormetyl, R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller metyl, R<4> er C2_5-fluorert alkyl, og n er 0 eller 1, eller farmakologisk akseptable salter derav. ;Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel (I) ved at en forbindelse med formelen: hvor Ri har den ovenfor angitte betydning, får reagere med en forbindelse av formel (III) ;hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, en av X<*> og X<2> er SH og den andre er en avspaltbar gruppe og, om nødvendig, underkastes reaksjonsproduktet oksydasjon, og, om ønsket, omdannes en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Spesielt foretrukket er fremstillingen av følgende forbindelser: 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-pyrid-2-yl]metylsul-finylbenzimidazol, 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorprop-oksy )pyrid-2-yl]metylsulfinylbenzimidazol og 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy )pyrid-2-yl]metyl sulfinyl-benzimidazol, på grunnlag av disse forbindelsenes spesielle og foretrukne aktivitet, hvilket vil fremgå fra de senere angitte forsøksdata.
I formlene ovenfor kan C2-5 fluorerte alkylgrupper angitt ved R<4> eksemplifiseres ved 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,3,3,3-pentafluorpropyl, 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-l-(trifluormetyl)-2,2,2-trifluoretyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutyl og 2,2,3,3,4,4,5,5-oktafluorpentyl.
Eksempler på de avspaltbare gruppene X<1> og X<2> i formlene ovenfor er halogen, fortrinnsvis klor, brom eller jod, eller en reaktiv forestret hydroksygruppe, f.eks. en arylsul-fonyloksy, f.eks. fenylsulfonyloksy eller tosyloksy, eller en cl-4 alkylsulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, eller en organisk fosforyloksy, f.eks. difenylfosforyloksy, dibenzyl-fosforyloksy eller di-C1_4 alkylfosforyloksy (f.eks. dimetylfosforyloksy) o.l.
R<1> kan være plasssert ved 4- eller 5-posisjonen, fortrinnsvis ved 5-posisjonen.
Et sulfidderivat (I) (n = 0) kan fremstilles ved å la en forbindelse (II) reagere med en forbindelse (III). Det er hensiktsmessig å gjennomføre denne reaksjonen i nærvær av en base. Basen kan f.eks. være alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid og kaliumhydrid; alkalimetall, f.eks. metallisk natrium; natriumalkoholat, f.eks. natriummetoksyd eller natriumetoksyd; alkalimetallkarbonat, f.eks. kaliumkarboat eller natriumkarbonat; og organiske aminer, f.eks. trietylamin. Oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen kan eksemplifiseres ved alkoholer, f.eks. metanol eller etanol, så vel som dimetylformamid. Mengden av en base som benyttes i reaksjonen er vanligvis et lite overskudd sammenlignet med den ekvivalente mengden, men den kan være et stort overskudd. Nærmere bestemt er den 1-10 ekvivalenter, fortrinnsvis 1-4 ekvivalenter. Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra 0°C til kokepunket for oppløsningsmidlet som benyttes, fortrinnsvis fra 20°C til 80°C. Reaksjonstiden varierer fra 0,2 til 24 timer, fortrinnsvis fra 0,5 til 2 timer.
Et sulfinylderivat (I) (n = 1) kan fremstilles ved å utsette en forbindelse (I) (n = 0) for oksydasjon. Oksydasjonsmidlet som benyttes er f.eks. persyre, som m-klorperbenzosyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre og permaleinsyre, eller natriumbromid eller natriumhypoklorit eller hydrogenperoksyd. Oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen er f.eks. halogenert hydrokarbon som kloroform eller diklormetan, etere, f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, amider, f.eks. dimetylformamid, alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol og t-butanol eller vann, og disse oppløsningsmidlene kan benyttes enkeltvis eller i blanding. Oksydasjonsmidlet benyttes fortrinnsvis i tilnærmet ekvivalent mengde, eller et lite overskudd relativt forbindelsen (I) (n = 0). Nærmere bestemt er det 1-3 ekvivalenter, fortrinnsvis 1-1,5 ekvivalenter. Reaksjonstemperaturen varierer fra temperaturen under isavkjøling til rundt kokepunktet for oppløs-ningsmidlet som anvendes, vanligvis fra isavkjølingstempera-turen til romtemperatur, fortrinnsvis fra 0°C til ICC. Reaksjonstiden varierer vanligvis fra 0,1 til 24 timer, fortrinnsvis fra 0,1 til 4 timer.
Forbindelsen (I) fremstilt ved fremgangsmåten angitt ovenfor kan isoleres og renses ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. ved rekrystallisasjon og kromatografi.
Forbindelsen (I) kan overføres til farmakologisk akseptable salter derav ved i og for seg kjente fremgangsmåter, som eksempler på saltene kan nevnes hydrogenklorid, hydrogenbro-mid, hydrogeniodid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat og citrat.
Blant forbindelsene (I) gir de som har n = 0 stabile salter, mens de med n = 1 kan eksistere som en vandig oppløsning som er ustabil.
Fremgangsmåten til fremstilling av utgangsmaterialet (III) beskrives på følgende måte.
En nitroforbindelse av formelen (IV) [hvor R<2> og R<3> hart de ovenfor angitte betydninger] får reagere med et alkoholderi-vat R<4>OE (IV) [hvor R<4> har den ovenfor angitte betydning] i nærvær av en base, slik at man får et alkoksyderivat av formel (VI) [hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger]. Basen kan eksemplifiseres ved alkalimetall, f.eks. litium, natrium og kalium; alkalimetallhydrid, f.eks. natriumhydrid og kaliumhydrid; alkoholat, f.eks. kalium-t-butoksyd og natriumpropoksyd; alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat, f.eks. kaliumkarbonat, litiumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat og natriumhydrogenkarbonat; eller alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd. Oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen er f.eks. ved siden av R<4>OH selv, etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, så vel som ketoner som aceton og metyletylketon, acetonitril, dimetylformamid og heksametyl-fosforsyre-triamid. Reaksjonstemperaturen velges fortrinnsvis innenfor området fra temperaturen for isavkjøling til temperaturer nær kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes. Reaksjonstiden varierer vanligvis fra 1 til 48 timer.
Den slik fremstilte forbindelsen (VI) underkastes oppvarming (80 til 120°C) i nærvær av eddiksyreanhydrid alene eller sammen med en mineralsyre, f.eks. svovelsyre og perklorsyre, slik at man får et 2-acetoksymetylpyridinderivat av formel (VII) [hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger]. Reaksjonstiden varierer vanligvis fra 0,1 til 10 timer.
Deretter underkastes forbindelsen (VII) alkalihydrolyse, slik at man får et 2-hydroksymetylpyridinderivat av formelen (VIII) [hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger]. Alkali kan f.ekes. være natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Oppløsnings-midlet som benyttes i reaksjonen er f.eks. metanol, etanol og vann. Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra 20°C til 60°C. Reaksjonstiden ligger innenfor området 0,1 til 2 timer.
Forbindelsen (VIII) underkastes videre reaksjon med et kloreringsmiddel som tionylklorid eller et forestringsmiddel, f.eks. et organisk sulfonsyreklorid som metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid, eller et uorganisk fosforsyre-klorid som f.eks. difenylfosforylklorid, slik at man får forbindelsen (III). Mengden av kloreringsmidlet som benyttes i reaksjonen er vanligvis et stort overskudd sammenlignet med mengden av forbindelsen (VIII). Oppløsningsmidlet som benyttes i reaksjonen er f.eks. kloroform, diklormetan og tetrakloretan. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis innenfor området fra 20°C til 80°C, og reaksjonstiden er 0,1 til 2 timer.
Mengden av det organiske sulfonsyrekloridet eller det organiske fosforsyrekloridet som benyttes i reaksjonen er vanligvis ekvivalent med et lite overskudd, og reaksjonen gjennomføres vanligvis i nærvær av en base. Basen er f.eks. en organisk base som trietylamin og tributylamin, eller en uorganisk base som natriumkarbonat, kaliumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat. Mengden av base som benyttes i reaksjonen er vanligvis ekvivalent med et lite overskudd. Oppløsningsmidlet som benyttes ved reaksjonen er f.eks. kloroform, diklormetan, karbontetraklorid eller acetonitril. Reaksjonstemperaturen varierer vanligvis fra temperaturen under isavkjøling til en temperatur rundt kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes. Reaksjonstiden varierer vanligvis fra få minutter til et par timer. Det er vanligvis foretrukket å benytte den fremstilte forbindelsen (III) umiddelbart i reaksjonen med en forbindelse (II).
Ved en reaksjon svarende til den ovenfor omtalte fremgangsmåte (I) overføres en forbindelse av formelen (IX) [hvor R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger] til en forbindelse av formelen (X) [hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger].
Deretter underkastes forbindelsen (X) metylering med dimetylsulfat, slik at man får en forbindelse av formel (XI)
[hvor R<2>, R<3> og R4 har de ovenfor angitte betydninger]. Reaksjonstiden kan vanligvis utføres uten oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturern varierer fra 100°C til 120°C, og reaksjonstiden ligger innenfor området fra 0,1 til 4 timer.
Videre får forbindelsen (XI) reagere med en radialkilde som f.eks. ammoniumpersulfat, eller et hvilket som helst annet persulfat i metanol, slik at man får den ovenfor nevnte forbindelse (VIII). Reaksjonstemperaturen ligger innenfor området fra 20°C til 80°C, og reaksjonstiden varierer fra 0,5 til 4 timer.
De farmakologiske virkningene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse "beskrives på følgende måte.
Som modeller for gastrointestinale sår har stress-induserte sår forårsaket av frihetsberøvelse og vann-neddykking, indometacin-induserte sår og etanol-induserte mageslim-hinnelesjoner vært benyttet. Som en modell for å etterligne magesår hos mennesker er imidlertid indometacin-indusert mage"antral"sår rapportert i "Gastroenterology" (Satoh et al. 81, side 719, 1981), denne ble betraktet som en verdifull eksperimentell modell. I det følgende gjengis data for anti-magesårvirkninger av forbindelsene (I) og noen av de andre representative kjente forbindelser, på magesårmodelien angitt i den ovenfor nevnte litteraturreferansen.
Ved fastsettelse av ulcus-indeks har man som nevnt målt arealet av lesjoner i antrum, mens man tidligere i noen tilfeller målte summen av lengden av lesjonene i korpus og i grenseområdet for korpus/antrum.
Ifølge beskrivelsen i Gastroenterology, 36, p 45, 1959, spesielt side 45, rapporteres det at størstedelen av magesår oppstår på eller innen 2,5 cm av den mindre krumming hos både menn og kvinner.
Ut fra rapporten er den eksperimentelle modell som er benyttet i foreliggende tilfelle mer lik det som er tilfellet hos mennesker i forbindelse med magesår enn den tidligere nevnte bestemmelse av summen av lengden av lesjnene i korpus og i grenseområdet for korpus/antrum.
Ved fastsettelse av ulcus-indeks er det her benyttet hannrotter.
Såvidt vites er det ingen rapporter i det hele tatt på magesår ved bruk av hunnrotter. Grunnen er at foringsmekan-ismen hos hunnrotter er forskjellig fra den hos hannrotter, og videre blir hunnrottens kjønnscyklus (4 dager) som beror på hunnlige kjønnshormoner, påvirket av lucerasjon. Det er i tillegg vist i J. Edward Berk, MD, D. Sc, ed., Bockus, Gastroenterology, vol. 2, side. 1013, 1985, spesielt side 1020, i høyre spalte som danner forbindelse med side 1021, venstre spalte, at hunnkjønn er dominerende i forhold til hunnkjønn når det gjelder ulcerasjon hos mennesker.
Av de ovenfor angitte grunner vil det fremgå at hannrptten bør benyttes når det gjelder nøyaktig fastsettelse av ulcus-indeks .
Eksperimentell fremgangsmåte:
7 uker gamle Sprague-Dawley hannrotter ble underkastet faste i 24 timer. Disse dyrene fikk administrert forsøksforbindel-sene inn i magen ved hjelp av et magerør. Etter 30 minutter ble det administrert indometacin, 30 mg/kg subkutant. I løpet av 30-90 minutter etter administreringen av indometacin hadde dissse dyrene fri tilgang til matpellets (Japan Clea, CE-2). 5 timer etter administreringen av indometacin ble 1 ml 1$ "Evans blått" injisert i dyrene via halevenen, deretter ble dyrene avlivet med karbondioksydgass. Magen ble fjernet sammen med den nedre delen av spiserøret og tolvfingertarmen. Spiserøret ble lukket, 10 ml 1$ formalin-oppløsning ble ført inn i magen fra tolvfingertarmen og deretter ble tolvfingertarmen lukket. Hele magen ble neddykket i 1% formalinoppløsning. 15 minutter senere ble magene åpnet langs den største krummingen. Sårområdene som fantes i den "antrale" mage sl imhinnen ble målt under et disseksjonsmikroskop med et okkular med firkantet nettinndel-ing (xlO). Den totale summen av de individuelle lesjonene på hvert dyr ble målt, og den gjennomsnittlige verdien pr. gruppe ble beregnet. Basert på forskjellen mellom den gjennomsnittlige verdien for hver gruppe og verdien for kontrollgruppen ble omfanget av inhiberingen bestemt. Forsøksforbindelsen på indometacin ble suspendert i en 55é gummi arabicum oppløsning, og administrert i et volum på
2 ml/mg.
Eksperimentelle resultater:
Som det fremgår av de ovenfor angitte data har forbindelsen med formel I en overlegen antimagesårvirkning som er 1,5-20 ganger høyere enn virkningen av kjente forbindelser. Videre viser forbindelsen (I) utmerket virkning ved at den inhiberer magesyresekresjon, beskytter mageslimhinnen og forhindrer sårdannelse.
Vedrørende toksisiteten av forbindelsen (I) forårsaket oral administrering av forbindelsen som ble anvendt i forsøket med ant i sårdannelse (forbindelsen med R<1> = E, R<2> = CH3, R<3> = E, R<4> = CE2CF2CF3, n = 1) på mus, selv i en dose på 2 000 mg/kg, ingen dødelig effekt, følgelig har forbindelsen (I) lav toksisitet.
Som beskrevet ovenfor har forbindelsen (I) antimagesårvirkning, den har en kontrollerende virkning på magesyresekre-sjonen og beskytter slimhinnen, videre har den lav toksisitet og er relativt stabil som en kjemisk forbindelse. Forbindelsen (I) kan følgelig benyttes til profylakse og behandling av sår i fordøyelseskanalen (f.eks. magesår, tolvfingertarmsår) og gastritt hos pattedyr (f.eks. mus, rotte, kanin, hund, katt og menneske).
Når forbindelsen (I) benyttes som et middel mot magesår for behandling av sår i fordøyelsessystemet hos pattedyr, kan den administreres oralt i doseringsformer som kapsler, tabletter, granulater etc. ved sammensetning med en farmakologisk akseptabel bærer, eksipiens, fortynningsmiddel osv. Den daglige dosen er 0,01-30 mg/kg, fortrinnsvis 0,1-3 mg/kg.
Forbindelsen (I) (n = 0) er nyttig som et utgangsmateriale for fremstilling av forbindelsen (I) (n = 1).
Fremgangsmåten til fremstilling av utgangsforbindelsen som skal anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som fremgangsmåtene til fremstilling av forbindelsen (I), er nærmere beskrevet i de følgende referanseeksemplene og arbeidseksemplene.
Referanseeksempel 1
I 2,2,3,3-tetrafluorpropanol (10 ml) ble det oppløst 2,3-dimetyl-4-nitropyridin-l-oksyd 82 g). Til oppløsningen ble det litt etter litt tilsatt kalium-t-butoksyd (1,6 g) ved romtemperatur. Blandingen ble deretter oppvarmet til 80-90°C i 22 timer. Reaksjonsoppløsningen ble fortynnet med vann, og deretter underkastet ekstraksjon i kloroform. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på en kolonne av silikagel (70 g). Eluering ble utført med metanol-kloroform (1:10), deretter ble det rekrystallisert fra etylacetat-heksan, slik at man fikk 2,6 g 2,3-dimetyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)-pyridin-l-oksyd som fargeløse nåler, smeltepunkt 138-139°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den som er angitt ovenfor ble forbindelser (VI) fremstilt fra forbindelser av formel
(IV).
Referanseeksempel 2
En blanding av 2,3-dimetyl-4-nitropyridin-l-oksyd (2,0 g), metyletylketon (30 ml), 2,2,3,3,3-pentafluorpropanol (3,05 ml), vannfritt kaliumkarbonat (3,29 g) og heksametyl-fosforsyretriamid (2,07 g) ble oppvarmet til 70-80<>C i 4,5 dager under omrøring, deretter ble uoppløselig materiale filtrert fra. Filtratet ble konsentrert og det ble tilsatt vann. Blandingen ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktoppløsningen ble tørket over magnesiumsulfat, deretter ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndampning. Resten ble kromatografert på en kolonne av silikagel (50 g), eluert med kloroform-metanol (10:1), og rekrystallisert fra etylacetat-heksan, slik at man fikk 2,4 g 2,3-dimetyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)pyridin-l-oksyd som fargeløse nåler, smeltepunkt 148-149°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til fremgangsmåten ovenfor ble forbindelser (VI) fremstilt fra utgangsforbindelsene (IV).
Referanseeksempel 3
Konsentrert svovelsyre (to dråper) ble tilsatt til en oppløsning av 2,3-dimetyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)-pyridin-1-oksyd (2,6 g) i eddiksyre-anhydrid (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 100°C i 4 timer, og deretter konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (20 ml), og det ble tilsatt nat r iumhydr ok syd (1,2 g) oppløst i vann (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ble deretter konsentrert. Til resten ble det tilsatt vann og blandingen ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat, deretter ble oppløsningsmidlet fjernet ved inndamping. Resten ble kromatografert på en kolonne av silikagel (50 g), eluert med kloroform-metanol (10:1), og rekrystallisert fra isopropyleter, slik at man fikk 1,6 g 2-hydroksymetyl-3-metyl-4-(2,2,3,3-tetrafluorpropoksy)pyridin som gule krystaller, smeltepunkt 67-68°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til fremgangsmåten angitt ovenfor ble forbindelser (VIII) fremstilt fra forbindelsene
(VI).
_RÅf.^aj^s_e_eJ^s_eji^e_l_ _4_
Til en oppløsning av 3,5-dimetyl-4-nitropyridin-l-oksyd (2,0
g) i 2,2,3,3,3-pentafluorpropanol (10 g) ble det ved 0°C litt etter litt tilsatt kalium-t-butoksyd (2 g) i løpet av 15
minutter. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 18 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt kloroform, og den ble deretter filtrert med celitt. Filtratet ble kromatografert på en kolonne av silikagel (80 g), eluert med etylacetat-heksan (1:1), deretter med 20$ metanol-etylacetat, og rekrystallisert fra eterheksan, slik at man fikk 2,6 g 3,5-dimetyl-4-(2 ,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)pyridin-1-oksyd som krystaller, smeltepunkt 89-91°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til fremgangsmåten ovenfor ble forbindelser (X) fremstilt fra forbindelser (IX).
Referanseeksempel 5
En blanding av 3,5-dimetyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)-pyridin-l-oksyd (2,5 g) og dimetylsulfat (1 ml) ble oppvarmet til 120"C i 30 minutter, deretter ble blandingen tilsatt metanol (12,5 ml). Blandingen ble så ved 80°C dråpvis tilsatt amm on i umpe r su 1 f at (4,3 g) oppløst i vann (20 ml) metanol (10 ml) i løpet av et tidsrom på 30 minutter, og omrørt i ytterligere 30 minutter. Den resulterende oppløsningen ble konsentrert. Til resten ble det tilsatt is, det ble nøytralisert med natriumkarbonat, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstraktet ble tørket på natriumsulfat, etterfulgt av fjernelse av oppløsningsmidlet ved inndamping slik at man fikk 2,2 g 3,5-dimetyl-2-hydrok-symetyl-4-( 2,2,3,3,3-pentaf luorpropoksy )pyridin som et oljeformig stoff.
Ved en fremgangsmåte svarende til fremgangsmåten ovenfor ble forbindelser (VIII) fremstilt fra forbindelser av formel (X).
Eksempel 1
Til en oppløsning av 2-hydroksymetyl-3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)pyridin (350 mg) i kloroform (10 ml) ble det tilsatt tionylklorid (0,2 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømming i 30 minutter, og ble deretter konsentrert. Resten ble oppløst i metanol (4 ml). Oppløsningen ble tilsatt til en blanding av 2-merkapto-benzimidazol (200 mg), 28% natriummetoksydoppløsning (1 ml) og metanol (6 ml), som ble oppvarmet under tilbakestrømming i 30 minutter. Fra den resulterende oppløsningen ble metanol fjernet ved inndamping. Til resten ble det tilsatt vann, og oppløsningen ble underkastet ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en fortynnet natriumhydroksyd-oppløsning, etterfulgt av tørking på magnesiumsulfat. Fra den resulterende oppløsningen ble oppløsningsmidlet fjernet ved fordamping. Resten ble så kromatografert på en kolonne av silikagel (20 g), eluert med etylacetat-heksan (2:1), og deretter rekrystallisert fra etylacetat-heksan, slik at man fikk 370 mg 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)pyrid-2-yl]metyltiobenzimidazol.1/2 hydrat i form av fargeløse plater, smeltepunkt 145-146°C.
Ved en fremgangsmåte svarende til den ovenfor angitte hie forbindelser (I) (n = 0) fremstilt ved å la forbindelser (II) reagere med forbindelser (III).
Eksempel 2
Til en oppløsning av 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy )pyrid-2-yl]metyltiobenzimidazol (2,2 g) i kloroform (20 ml) ble det under isavkjøling i løpet av et tidsrom på 30 minutter dråpvis tilsatt m-klorperbenzosyre (1,3 g) oppløst i kloroform (15 ml). Oppløsningen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble kromatografert på en kolonne av silikagel (50 g), eluert med etylacetat og deretter rekrystallisert fra aceton-isopropyleter, slik at man fikk 1,78 g 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropoksy)-pyrid-2-yl]metylsulfinylbenzimidazol som blekt gule prismer, smeltepunkt 161-163°C (dekomponering).
Ved en fremgangsmåte svarende til fremgangsmåten ovenfor ble forbindelser (I) (n = 1) fremstilt fra forbindelser (I) (n = 0).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivie pyridinderivater med formelen: hvor R<1> er hydrogen, metoksy eller trifluormetyl, R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen eller metyl, R<4> er C2- 5 fluorert alkyl, og n er 0 eller 1, eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at man lar en forbindelse med formelen: hvor R<*> har den ovenfor angitte betydning, reagere med en forbindelse med formelen: hvor R<2>, R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, og en av X<*> og X<2> er SH, og den andre er en avspaltbar gruppe, og, om nødvendig, underkastes reaksjonsproduktet oksydasjon, og om ønsket, omdannes en således erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-pyr id-2-yl)metylsul finylbenzimidazol , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgansmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-metyl-4-( 2 , 2 ,3,3,3-pentaf luoropropoksy)-pyrid-2-yl]metylsul-finylbenzimidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoksy )pyrid-2-yl]metylsulfin-ylbenzimidazol , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-metyl-4-(2 ,2 ,2-trifluoretoksy )pyrid-2-yl]metyltiobenz-imidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-metyl-4-(2,2,3,3,3-pentaf luorpropoksy )pyr id-2-yl] metyl tio-benzimidazol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Analogif remgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-metyl-4-(2,2,3-3,-tetrafluorpropoksy)pyrid-2-yl]metyltiobenz-imidazol.karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO853226A 1984-08-16 1985-08-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. NO163131C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59171069A JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1984-08-16 ピリジン誘導体およびその製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853226L NO853226L (no) 1986-02-17
NO163131B true NO163131B (no) 1990-01-02
NO163131C NO163131C (no) 1994-10-24

Family

ID=15916456

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853226A NO163131C (no) 1984-08-16 1985-08-15 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater.
NO1995002C NO1995002I1 (no) 1984-08-16 1995-03-31 Lansoprazol/ 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-pyrid-2-yl]metylsylfinylbenzimidazol

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1995002C NO1995002I1 (no) 1984-08-16 1995-03-31 Lansoprazol/ 2-[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-pyrid-2-yl]metylsylfinylbenzimidazol

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4628098A (no)
EP (1) EP0174726B1 (no)
JP (1) JPS6150978A (no)
KR (1) KR920002128B1 (no)
AU (1) AU570130B2 (no)
BG (1) BG60415B2 (no)
CA (1) CA1255314A (no)
DE (3) DE19975017I2 (no)
DK (1) DK171340B1 (no)
ES (1) ES8607288A1 (no)
GE (1) GEP19960313B (no)
GR (1) GR851981B (no)
HK (1) HK4792A (no)
HU (1) HU195210B (no)
IE (1) IE58363B1 (no)
MX (1) MX9203043A (no)
NL (1) NL930109I2 (no)
NO (2) NO163131C (no)
PH (1) PH20946A (no)
SG (1) SG103291G (no)
SU (1) SU1507211A3 (no)
UA (1) UA7140A1 (no)
ZA (1) ZA856117B (no)

Families Citing this family (237)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3585252D1 (de) 1984-07-06 1992-03-05 Fisons Plc Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen.
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1276017C (en) * 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
DK171989B1 (da) * 1987-08-04 1997-09-08 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoler
AU3690289A (en) * 1988-05-25 1989-12-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds
JP2536173B2 (ja) * 1988-08-18 1996-09-18 武田薬品工業株式会社 注射剤
US5223515A (en) * 1988-08-18 1993-06-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole
AT391693B (de) * 1988-11-15 1990-11-12 Cl Pharma Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
IE64199B1 (en) * 1988-12-22 1995-07-12 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
DK0382489T3 (da) * 1989-02-10 1995-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
CA2053527C (en) * 1990-10-17 2002-03-12 Takashi Sohda Pyridine derivatives, their production and use
TW209174B (no) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
ES2036948B1 (es) * 1991-11-21 1994-09-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de compuestos derivados de piridina.
PL307026A1 (en) * 1992-07-08 1995-05-02 Monsanto Co Method of producing ppaliative effect in respect to swine gastric ulcers
SK279554B6 (sk) * 1992-07-28 1998-12-02 Astra Aktiebolag Jeho analógy
EP0683776B1 (de) * 1993-02-17 1999-04-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
ES2060541B1 (es) * 1993-02-26 1995-11-16 Vinas Lab Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo.
ES2063705B1 (es) * 1993-06-14 1995-07-16 S A L V A T Lab Sa Intermedio para la sintesis de lansoprazol y su procedimiento de obtencion.
TW280770B (no) * 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
US5502195A (en) * 1993-11-04 1996-03-26 Slemon; Clarke Sulfoxide-carboxylate intermediates of omeprazole and lansoprazole
CN1048980C (zh) * 1994-03-29 2000-02-02 广东汕头鮀滨化学药业总公司 一种新的吡啶衍生物及其制备方法和应用
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
GB9423968D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Astra Ab Resolution
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
HRP960232A2 (en) * 1995-07-03 1998-02-28 Astra Ab A process for the optical purification of compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
DK1092434T3 (da) * 1995-09-21 2004-07-26 Pharma Pass Ii Llc Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf
SE521100C2 (sv) * 1995-12-15 2003-09-30 Astra Ab Förfarande för framställning av en bensimidazolförening
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US6599927B2 (en) 1996-10-11 2003-07-29 Astrazeneca Ab Use of an H+, K+-ATPase inhibitor in the treatment of Widal's Syndrome
TW385306B (en) * 1996-11-14 2000-03-21 Takeda Chemical Industries Ltd Method for producing crystals of benzimidazole derivatives
JP2002510293A (ja) * 1997-05-30 2002-04-02 ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション 抗潰瘍剤として新規なベンゾイミダゾール誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含有する薬学的組成物
ATE281178T1 (de) 1997-07-25 2004-11-15 Altana Pharma Ag Protonenpumpenhemmer als kombinationstherapeutika mit antibakterielle wirkenden substanzen
SE9704870D0 (sv) 1997-12-22 1997-12-22 Astra Ab New pharmaceutical formulation I
CN1195500C (zh) 1998-05-18 2005-04-06 武田药品工业株式会社 可口腔崩解的片剂
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
IE990506A1 (en) * 1998-06-26 2000-11-15 Russinsky Ltd Pyridine Building Blocks
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
ATE225175T1 (de) * 1998-07-22 2002-10-15 Sepracor Inc Pharmazeutische zubereitungen enthaltend hydroxylansoprazol und deren verwendungen
CA2338311C (en) 1998-08-10 2007-01-23 Michael E. Garst Prodrugs of the pyridyl methyl sulfinyl benzimidazoles
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
AU772726B2 (en) 1998-08-12 2004-05-06 Takeda Gmbh Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
JP3926936B2 (ja) 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US20040224989A1 (en) * 1999-01-29 2004-11-11 Barberich Timothy J. S-lansoprazole compositions and methods
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
TWI243672B (en) 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
PT1187601E (pt) 1999-06-07 2005-11-30 Altana Pharma Ag Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido
TWI289557B (en) * 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
EP1191025B1 (en) 1999-06-30 2005-06-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystals of lansoprazole
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
US6262085B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6268385B1 (en) 1999-08-26 2001-07-31 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical formulations
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US6262086B1 (en) 1999-08-26 2001-07-17 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6312723B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Pharmaceutical unit dosage form
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US6780880B1 (en) 1999-08-26 2004-08-24 Robert R. Whittle FT-Raman spectroscopic measurement
US6326384B1 (en) 1999-08-26 2001-12-04 Robert R. Whittle Dry blend pharmaceutical unit dosage form
US6228400B1 (en) 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
KR100359256B1 (ko) * 1999-10-06 2002-11-04 한미약품공업 주식회사 란소프라졸의 개선된 제조방법
SE9903831D0 (sv) * 1999-10-22 1999-10-22 Astra Ab Formulation of substituted benzimidazoles
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
ES2171116B1 (es) * 2000-04-14 2003-08-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol.
ES2511774T3 (es) 2000-05-15 2014-10-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formas cristalinas de (R)-lansoprazol
WO2002012225A1 (fr) 2000-08-04 2002-02-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sels de composé à base de benzimidazole et leurs applications
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
HU229356B1 (en) * 2000-12-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole
EP1341524B1 (en) 2000-12-07 2011-10-19 Nycomed GmbH Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
KR100430575B1 (ko) * 2001-02-21 2004-05-10 주식회사 씨트리 란소프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
CA2445513A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-27 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US20040248941A1 (en) * 2001-09-25 2004-12-09 Keiji Kamiyama Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CN100562317C (zh) 2001-10-17 2009-11-25 武田药品工业株式会社 含大量酸不稳定药物的颗粒
SE0104295D0 (sv) * 2001-12-18 2001-12-18 Astrazeneca Ab New process
CA2480824A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline
WO2003084518A2 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Suspension orale de microcapsules de principes actifs
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
KR100873419B1 (ko) * 2002-06-18 2008-12-11 페어차일드코리아반도체 주식회사 높은 항복 전압, 낮은 온 저항 및 작은 스위칭 손실을갖는 전력용 반도체 소자
EP1556371B1 (en) * 2002-07-19 2006-04-19 Winston Pharmaceuticals LLC Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
EP1534278A4 (en) * 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
JP2006500380A (ja) * 2002-08-21 2006-01-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾールの精製方法
KR101067795B1 (ko) 2002-08-30 2011-09-27 니코메드 게엠베하 알레르기성 비염을 치료하기 위한 사이클레소나이드 및 항히스타민제의 조합물의 용도
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
ES2534713T3 (es) * 2002-10-16 2015-04-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparaciones sólidas estables
EP1743893A1 (en) 2002-11-18 2007-01-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol
AU2003294405A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable lansoprazole containing more than 500 ppm, up to about 3,000 ppm water and more than 200 ppm, up to about 5,000 ppm alcohol
DE10254167A1 (de) 2002-11-20 2004-06-09 Icon Genetics Ag Verfahren zur Kontrolle von zellulären Prozessen in Pflanzen
US7301030B2 (en) 2002-12-06 2007-11-27 Nycomed Gmbh Process for preparing (S)-pantoprazole
NZ540815A (en) 2002-12-06 2008-03-28 Nycomed Gmbh Process for preparing optically pure active compounds
US7507829B2 (en) * 2002-12-19 2009-03-24 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
JP2006516574A (ja) * 2003-02-05 2006-07-06 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ランソプラゾール安定化方法
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
ES2245277T1 (es) * 2003-03-12 2006-01-01 Teva Pharmaceutical Industries Limited Solidos cristalinos y amorfos de pantoprazol y procedimientos para su preparacion.
EP1602362B1 (en) 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
EP1611901B1 (en) * 2003-03-13 2013-07-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Preventive or remedy for teeth grinding
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
MXPA05013316A (es) * 2003-06-10 2006-03-17 Teva Pharma Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol.
CA2529984C (en) 2003-06-26 2012-09-25 Isa Odidi Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors
MXPA06000410A (es) * 2003-07-15 2006-03-17 Allergan Inc Procedimiento para preparar profarmacos isomericamente puros de inhibidores de la bomba de protones.
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2536902A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-10 Agi Therapeutics Limited Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
WO2005076987A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
GB0403165D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Ct Novel uses for proton pump inhibitors
BRPI0507837A (pt) * 2004-02-18 2007-07-10 Allergan Inc métodos e composições para a administração intravenosa de compostos relacionados a inibidores de bomba de prótons
US20070060621A1 (en) * 2004-02-18 2007-03-15 Hughes Patrick M Methods and compositions for the administration of prodrugs of proton pump inhibitors
CN1964704A (zh) * 2004-03-03 2007-05-16 特瓦制药工业有限公司 包含酸不稳定药物的稳定药用组合物
US20050239845A1 (en) * 2004-04-16 2005-10-27 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
BRPI0510251A (pt) * 2004-04-28 2007-10-23 Altana Pharma Ag derivados de dialcóxi-imidazopiridina
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
CN102775388B (zh) 2004-09-13 2016-01-20 武田药品工业株式会社 氧化化合物的制备方法和制备装置
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
CN101107013A (zh) 2004-11-22 2008-01-16 阿纳迪斯有限公司 生物活性组合物
EP1681056A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
EP2275088B2 (en) 2005-02-25 2018-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing granules
KR100771659B1 (ko) 2005-03-23 2007-10-30 주식회사 카이로제닉스 판토프라졸 및 그 중간체의 제조방법
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
EP1889841A4 (en) * 2005-06-07 2010-04-07 Takeda Pharmaceutical CRYSTAL OF A SALT OF A BENZIMIDAZOLE COMPOUND
CA2611917A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Injection
US7601737B2 (en) 2005-07-26 2009-10-13 Nycomed Gmbh Isotopically substituted proton pump inhibitors
WO2007041630A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007074856A1 (ja) 2005-12-28 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 口腔内崩壊性固形製剤の製造法
KR20080081071A (ko) 2005-12-28 2008-09-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방출 제어 고형 제제
CN101400670B (zh) * 2006-03-10 2012-10-10 阿利健制药有限公司 具有抗幽门螺杆菌作用的吡啶衍生物
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
US7863330B2 (en) * 2006-06-14 2011-01-04 Rottapharm S.P.A. Deloxiglumide and proton pump inhibitor combination in the treatment of gastrointestinal disorders
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
WO2008035189A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A method for the purification of lansoprazole
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US9205094B2 (en) 2006-12-22 2015-12-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
JP5366558B2 (ja) 2006-12-28 2013-12-11 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊性固形製剤
WO2008087665A2 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Matrix Laboratories Ltd Process for preparation of lansoprazole
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
TW200840574A (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Univ Nat Taiwan The pharmaceutical component for treating hearing loss disease
US20100210847A1 (en) * 2007-07-17 2010-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate
JP5629581B2 (ja) 2007-10-12 2014-11-19 タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド 食物の摂取から独立した消化器疾患の治療方法
NZ593629A (en) * 2007-12-18 2012-11-30 Watson Pharma Private Ltd Stable amorphous R-lansoprazole prepared by optically resolving racemic lansoprazole
WO2009088857A1 (en) 2007-12-31 2009-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Crystalline solvated forms of (r) -2- [ [ [3-methyl-4- (2, 2, 2-trifluoroethoxy) -2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1h-benz imidazole
AU2009215514B9 (en) 2008-02-20 2014-01-30 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090227633A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-10 Bassam Damaj Methods to inhibit tumor cell growth by using proton pump inhibitors
UA103189C2 (ru) 2008-03-10 2013-09-25 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическая форма бензимидазольного соединения
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
AU2009336561A1 (en) 2008-05-14 2010-07-15 Watson Pharma Private Limited Stable R-(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same
MX2011002515A (es) 2008-09-09 2011-04-07 Astrazeneca Ab Metodo de administracion de una composicion farmaceutica a un paciente que lo necesita.
US20100113527A1 (en) * 2008-09-30 2010-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of dexlansoprazole
US20100093747A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Erica Brook Goodhew Method of inducing negative chemotaxis
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
WO2010134099A1 (en) 2009-05-21 2010-11-25 Cadila Healthcare Limited One pot process for preparing omeprazole and related compounds
WO2011004387A2 (en) 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of dexlansoprazole polymorphic forms
MX2011013467A (es) 2009-06-25 2012-02-13 Astrazeneca Ab Metodo para tratar un paciente que corre el riesgo de desarollar una ulcera asociada a antiinflamatorio no esteroide (aine).
CA2782285A1 (en) 2009-12-02 2011-06-09 Luigi Mapelli Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011080501A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
US20130216617A1 (en) 2010-06-29 2013-08-22 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
MX2013006247A (es) 2010-12-03 2014-01-31 Takeda Pharmaceutical Tableta oralmente desintegradora.
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
AU2011350396A1 (en) 2010-12-27 2013-07-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating tablet
US9233103B2 (en) 2011-03-25 2016-01-12 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Methods for treating heartburn, gastric bleeding or hemorrhage in patients receiving clopidogrel therapy
SG11201402400YA (en) 2011-11-30 2014-06-27 Takeda Pharmaceutical Dry coated tablet
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
EA026456B1 (ru) 2011-12-16 2017-04-28 Атопикс Терапьютикс Лимитед Фармацевтическая композиция на основе антагониста crth2 и ингибитора протонного насоса для лечения эозинофильного эзофагита
BR112014016085A8 (pt) 2011-12-28 2017-07-04 Pozen Inc composições aprimoradas e métodos para distribuição de omeprazol mais ácido acetilsalicílico
WO2013108068A1 (en) 2012-01-21 2013-07-25 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of 2-pyridinylmethylsulfinyl benzimidazoles, their analogs and optically active enantiomers
CN108057028A (zh) 2013-01-15 2018-05-22 铁木医药有限公司 片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物
EP3000470A4 (en) 2013-05-21 2017-01-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet
US9457011B2 (en) 2014-02-25 2016-10-04 Muslim D. Shahid Compositions and methods for the treatment of acid-related gastrointestinal disorders containing a dithiolane compound and a gastric acid secretion inhibitor
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
US20170246187A1 (en) 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY
CN107365300B (zh) * 2017-07-26 2019-08-02 桂林华信制药有限公司 一种有效去除兰索拉唑粗品中杂质的方法
CN114163419A (zh) * 2021-12-24 2022-03-11 辰欣药业股份有限公司 一种兰索拉唑的制备方法
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR920002128B1 (ko) 1992-03-12
AU4589585A (en) 1986-02-20
HK4792A (en) 1992-01-17
EP0174726B1 (en) 1989-04-26
NL930109I1 (nl) 1993-10-18
SG103291G (en) 1993-02-19
KR870002125A (ko) 1987-03-30
US4689333A (en) 1987-08-25
DE19975017I2 (de) 2009-08-06
ES8607288A1 (es) 1986-05-16
GEP19960313B (en) 1996-06-24
NO163131C (no) 1994-10-24
DK171340B1 (da) 1996-09-16
DK356485D0 (da) 1985-08-06
NO1995002I1 (no) 1995-03-31
BG60415B2 (bg) 1995-02-28
DE3569736D1 (en) 1989-06-01
JPS6150978A (ja) 1986-03-13
IE58363B1 (en) 1993-09-08
PH20946A (en) 1987-06-10
NL930109I2 (nl) 1997-02-03
US4628098A (en) 1986-12-09
UA7140A1 (uk) 1995-06-30
HU195210B (en) 1988-04-28
ZA856117B (en) 1986-04-30
AU570130B2 (en) 1988-03-03
ES546152A0 (es) 1986-05-16
DK356485A (da) 1986-02-17
MX9203043A (es) 1992-07-01
JPH0244473B2 (no) 1990-10-04
IE851976L (en) 1986-02-16
EP0174726A1 (en) 1986-03-19
CA1255314A (en) 1989-06-06
DE19975020I2 (de) 2009-08-06
HUT39444A (en) 1986-09-29
SU1507211A3 (ru) 1989-09-07
GR851981B (no) 1985-12-16
NO853226L (no) 1986-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163131B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater.
EP0654471B1 (en) Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and process for preparing the same
EP0208452B1 (en) Pyridine derivatives, their production and use
CA1256878A (en) Benzimidazol derivatives and their production
US4555518A (en) Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors
NO823691L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye substituerte benzimidazoler.
CA2615678C (en) Isotopically substituted pantoprazole
EP0262845A1 (en) Heterocyclic substituted azole derivatives
CA2053527C (en) Pyridine derivatives, their production and use
EP0233760B1 (en) Sulfenamide derivatives and their production
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
JPH0717631B2 (ja) ピリジニウム誘導体およびその製造法
JPH0699424B2 (ja) 抗潰瘍性ピリミジン誘導体
RU2035461C1 (ru) Производные пиридина
JPH0430953B2 (no)
JPH075593B2 (ja) 新規なスルホキシド体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired