CN101107013A - 生物活性组合物 - Google Patents

生物活性组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101107013A
CN101107013A CNA2005800460146A CN200580046014A CN101107013A CN 101107013 A CN101107013 A CN 101107013A CN A2005800460146 A CNA2005800460146 A CN A2005800460146A CN 200580046014 A CN200580046014 A CN 200580046014A CN 101107013 A CN101107013 A CN 101107013A
Authority
CN
China
Prior art keywords
component
compositions
bioactivator
acid
edible
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800460146A
Other languages
English (en)
Inventor
格兰特·托马斯·罗林
戈特弗里德·利希蒂
罗伊·迈克尔·罗宾斯-布朗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Immuron Ltd
Original Assignee
Anadis Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anadis Ltd filed Critical Anadis Ltd
Publication of CN101107013A publication Critical patent/CN101107013A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及一种生物活性组合物，包括：(d)pH敏感性生物活性剂(e)可食用含羧酸组分和(f)可食用碱性化组分，其中，所述两种组分和活性剂的比例提供的pH控制，使得：(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml pH7的去离子水中，pH值小于8.5。

Description

生物活性组合物
技术领域
本发明涉及生物活性组合物，特别涉及这样一种生物活性组合物，其对pH敏感，且需要在胃部环境中或通过胃部环境发挥作用，从而有益于人民大众。
背景技术
口服生物活性化合物的例子包括牛初乳(可用于缓解胃肠道疾病的症状)，初乳IgG部分，超免疫牛初乳，超免疫蛋黄物质和其它在国际专利申请PCT/AU03/00348(公布号WO 03/080028)中描述的物质，这些物质整体引作参考。
与pH敏感性生物活性物质相关的应用还存在不少质疑。在不同个体之间以及同一个体一天中的不同时段，其胃部环境变化很大。例如，在深夜或早餐前，没有食物的胃部环境的pH值在1.5-2之间，然而在餐后，胃部环境的pH值可以达到2-5之间，甚至更高。而且，在由于年龄或药物导致的胃分泌物受抑制的个体中，胃部pH值也许在6-7之间。另外，一个人静止的胃液的体积可以在5-40ml之间、甚至更宽的范围内变化。
已经有很多方法被提出，以提高pH敏感性生物活性物质的功效。
以下文献、法案、材料、设备、文章和诸如此类的讨论在本说明书中仅用于为本发明提供背景。其并不暗示或代表任何或所有这些物质形成在本申请的每一项权利要求的优先权日之前的现有技术基础或本申请相关领域中的常识的部分。
林德和迪特里希2001年提交的美国专利(专利号为6569453)，描述了一种对酸不稳定的活性化合物的给药形式，包含质子泵抑制剂，例如奥美拉唑(omeprazole)。该配方没有肠溶层，适合口服给药。该配方可以包括一种固醇，例如胆固醇，其与一种聚合物相结合，该聚合物例如聚乙酸乙烯酯或PVP/乙酸乙烯酯共聚物。该配方的制备是通过将固醇和聚合物溶解于合适的溶剂中，再将酸不稳定的质子泵抑制剂悬浮于其中，最后将获得的悬浮液喷雾干燥。
另一种方法是将酸不稳定活性组分与肠溶性包衣相结合，该包衣可快速溶解于胃部通道之后的肠内的碱性溶液中。该方法在欧洲专利刊物EP-A-0 005 129，EP-A-0 166 287，EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中被采用。当采用该方法时，活性成分通常被制备成碱性盐的形式，或者与碱性物质配伍。用于制备包衣的物质典型的是具有自由羧基基团的物质，在剂型内部含有碱性成分的情况下，包衣的溶解可以由内而外进行。自由羧基基团可以促进活性成分分解。因此有必要在包衣和核心物质之间设置一个隔离的中间层。林德和迪特里希解决这一问题是通过构建一个基质密封来为抵御苛刻的酸性条件以提供保护。活性组分需制成干燥形式，并与非水溶剂接触。上述特点增加了成本和溶剂的使用，还会导致许多生物活性物质的变性，特别是肽基物质的三级结构的变性。
惠特尔等2000年申请的美国专利(专利号为6312712)，教导了特定药物活性成分的生物利用度可以通过将所述成分与环式糊精结合起来服用的方法来加以提高。该方法的使用受限于与环式糊精具有适当反应，例如形成包合配合物，的活性成分。
奥唐奈1996年申请的美国专利(专利号为5998216)，描述了用于保持存在于体液中的蛋白的完整性的稳定性配方。该稳定性配方中一个重要的成分是一种水溶性高效能缓冲化合物。缓冲能力可以通过测量向缓冲液中加入的强酸或强碱的量所引起的pH的变化来确定。高效能可溶性缓冲化合物包括TRIS，双碱基磷酸盐/单碱基磷酸盐，碳酸氢钠和三乙醇胺。奥唐奈所提到的体液的范围包括血液，唾液，胸膜液，胃液，腹水和滑液。
由于不利的副作用，许多奥唐奈提到的缓冲液不能被用于长程治疗。
吴等1997年申请的美国专利(专利号为5851579)，描述了一种含水的肠溶性包衣组合物，该组合物包含一种碱溶性丙烯酸乳胶聚合物以及一种纤维素聚合物的铵盐或碱盐的水溶液。上述的肠溶性包衣方法已被发现对于很多肽基生物活性物质存在问题。
文德利希等1994年申请美国专利(专利号为6468959)，描述了一种用于多肽，例如胰岛素，的剂型。该剂型包含一种分散于多肽药物中的凝胶或凝胶衍生物基质。凝胶衍生物带有足够的相反净电荷以形成伪凝聚体。这受限于能够与凝胶形成凝聚体或伪凝聚体的生物活性物质，一个倾向于排斥低分子量的生物活性物质的标准。重要的是，凝聚体物质需要能在胃部pH和胃酶的双重不利条件下保护生物活性，这需要有效的优化和测试，也许根本不能实现。
A·菲耶勒斯塔德-保尔森1995年申请的美国专利(专利号为5780434)，描述了一种用于口服的、中小尺寸多肽的组合物，所述多肽例如抗利尿激素、后叶催产素及其类似物，所述组合物包括多肽，一种蛋白酶抑制剂和一种载体，该载体包含一种缓冲pH约为5的缓冲剂，其中所述混合物为小于2mm的球体形式，所述球体以具有可分解的羧基基团(肠溶性包衣)的聚合物包覆。肠溶性包衣的难点在前文中已经做了描述。该专利没有提供有关所需的胃的最终pH值或其范围的信息。
第5525634号美国专利描述了一种基质药物化合物，其中所述基质包括一种含糖聚合物。该聚合物能在胃中抵抗化学和酶的降解作用，而在结肠中易被结肠细菌酶解。该专利没有指导在胃环境中进行pH调节。
国际专利公布号为WO 03/080082的PCT申请PCT/AU03/00348(罗林和利希蒂)，描述了一种提高不稳定的生物活性物质在不利环境中的生存能力的方法，包括形成一种生物活性物质和哺乳动物初乳的混合物。该专利没有提供初乳以外任何其它物质的保护效果的教导。
众所周知，脱脂牛奶和/或蛋黄能够在不利环境下，例如冷冻和解冻，有效维持精子的生存能力(Squire et.al.(2004)in Theriogenology Sep 15；62(6)：1056-65)。
因此有必要提供一种用于pH敏感性生物活性物质的组合物，能够为广大范围内的、具有不同胃部环境的不同个体提供良好的生物利用率。
发明内容
通过对pH敏感性生物活性物质的研究，我们提高了对于这些组分的要求的认识。我们发现，对于这种组分的一部分要求是在酸性胃液中提供良好的碱性化活性，然而，如果该组分没有导致中性胃环境变成pH超过8.5，优选的是8，的碱性，这将是非常有利的。我们相信，后者的限制的出现，是因为胃的碱性波动(甚至是瞬间的波动)能导致消化酶胃蛋白酶永久性失活(The Pharmacological Basis of Therapeutics-Goodman and Gillman，5thedition，p960)。在抗酸剂的配方中，同时满足上述两种限制(低pH条件下的碱性化效果，中性pH条件下的非碱性化效果)的要求没有出现，因为抗酸剂只在酸性(pH低于4)胃液的人中使用。
我们发现，pH不稳定的生物活性物质在胃部环境中最佳的表现可以包括维持胃部的pH在4-5之间，而不是更高的pH值(例如pH7或8)，这是由于在高pH水平时，胃酸的分泌速率显著提高。
我们发现，使用一种含羧酸的组分以及一种含碱的组分，同时选择每一种组分的量，能够在胃部环境非常酸的个体在服药时保护生物活性物质，同时可以避免低酸性或中性胃部环境的个体在服药时的胃部碱性波动。通过这个方法，可以提高生物活性剂的生物利用率，而没有破坏生物活性剂或使胃蛋白酶失活的风险。
因此，本发明的第一个方面，在于提供一种生物活性剂组合物，包括：
(a)pH敏感性生物活性剂；
(b)一种可食用含羧酸组分，和
(c)一种可食用碱性化组分，
其中，所述两种组分和活性剂的比例提供的pH控制，使得：
(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和
(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml pH7的去离子水中，pH值小于8.5。
本发明的另一个方面，提供了一种pH敏感性生物活性剂用于制备口服药物的应用，包括形成一种pH敏感性生物活性剂和(a)一种可食用含羧酸组分和(b)一种可食用碱性化组分的混合物，其中，所述组合物被配制成能够反应，以使：
(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和
(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml pH7的去离子水中，pH值小于8.5。
本发明的另一个方面，提供了一种单位剂量组合物，包括一种pH敏感性生物活性剂，一种可食用含羧酸组分，以及一种可食用碱性化组分，其中：
(i)在37±3℃的温度下，当所述单位剂量加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和
(ii)在37±3℃的温度下，当所述单位剂量加入到20ml pH7的去离子水中，pH值小于8.5。
我们惊奇地发现，本发明的最终组合物提供了一种pH敏感性生物活性物质的组合物，其对于广大范围内的、具有很大不同的胃部静止体积以及胃部pH值的个体是稳定的，而实践中这一点在给个体定量给药前是无法知道的。
在这里，术语“组分”是指一个分子或完整分子的化学功能基团或片段。该分子可以是相对低分子量的分子或大分子，如蛋白质。
在这里，术语“制剂”指的是一种化学实体，例如一个分子或物质。
说明书和权利要求书中所述的“包括”及其变化形式，并不排斥其它添加物，成分，整体或步骤。
在说明书和权利要求书中，将固体组分加入液体物质中所记录的pH值的测定，是通过将固体物质以细碎的形式加入到液体物质中(少于10％w/v)，于37℃搅拌30分钟，然后在37℃使用玻璃电极校准器测量pH(具体细节见实施例“pH测定方法”)。
具体实施方式
本发明的一个优选的方面，所述组合物包括一种pH敏感性生物活性剂，还包括一种可食用含羧酸组分以及一种可食用碱性化成分，最好使(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述配方加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述配方加入到20ml pH7的去离子水中，pH值小于8.5。
所述生物活性组合物包括一种pH敏感性生物活性剂。如果100mg该活性成分和20ml0.033当量盐酸混合30min后，其活性丧失50％或更多(优选不少于75％的活性)，则该生物活性剂被认为是pH敏感的。
所述pH敏感性生物活性剂可以选自：维生素、营养补充剂、生长促进剂、抗肿瘤制剂、口服疫苗、吸入剂、活体微生物(例如原生物，如乳酸杆菌)、肽、多肽、核苷酸、多核苷酸、核苷、蛋白质、糖蛋白、糖、复合碳水化合物、抗传染剂、抗菌剂、消毒剂、防腐剂、抗抑郁药、精神活性剂、遗传修饰生物体和用作其它生物活性物质的载体的感染剂，例如细菌载体(包括大肠杆菌、沙门氏菌、弧菌、乳酸菌、杆菌、分枝杆菌、志贺氏杆菌)，病毒载体(包括腺病毒、痘病毒、杆状病毒、疱疹病毒、肠道病毒、副粘病毒和正粘病毒)，植物载体(包括烟草、土豆和香蕉)，酵母载体，免疫球蛋白，亲和纯化的免疫球蛋白抗体，包括抗疾病和疾病致病因子(如幽门螺旋杆菌、大肠杆菌、杆菌、致病性耶尔森氏菌和过敏原)的抗体和片段，衍生物以及含有以上任一种的复合物。
可食用含羧酸组分可以包括一种或多种下述物质：乙酸，抗坏血酸，多元酸组分如柠檬酸、酒石酸；氨基酸；肽链或蛋白质；褐藻酸；聚丙烯酸；以及丙烯酸，甲基丙烯酸中的一种或多种单体的共聚物；以及含羧酸的纤维素衍生物。可食用的羧酸可以具有营养价值，例如源于牛奶、蔬菜或肉类的加工的蛋白质或蛋白质片段。
可食用碱性化组分可以是任何组分，400mg剂量的所述组分能够将20ml 0.033当量的盐酸的pH升高到最终pH为4或更高。优选的，所述可食用碱性化组分能够将20ml 0.033当量的盐酸的pH升高到最终pH为5或更高，或者甚至是6或更高。该组分可以包括一种碱性制剂，例如选自：碱性磷酸盐，碱性碳酸盐，碱性碳酸氢盐，羟基盐以及它们中的两种或更多种的混合物。所述碱性化组分可以包括至少一种盐，该盐选自：钙和镁的一种或多种碳酸盐，碳酸氢盐，硅酸盐和碳酸镁复合沉淀物。所述碱性化制剂可以是其它碱性盐的形式，包括硝酸根，碳酸根或镓酸盐组分。所述碱性化组分可以包括一种含弱酸的组分，该组分已与一种碱反应，所述碱可以是一种含胺的碱，或者是氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化镁，以及氧化铝中的至少一种。
可食用的含羧酸组分(可以是质子化或去质子化的形式)和可食用的碱性化组分可以是同一种物质或同一种物质的一个部分。例如，蛋白或多聚羧酸的酸性基团部分地与氢氧化钠或含胺的碱反应，那么反应产物将同时包含两个组分。
含羧酸组分可以存在于生物活性剂中。例如，生物活性剂可以包括高分子物质，例如蛋白质，其酸和/或碱部分，在某些情况下可以被修饰，以提供所需部分之间适当的平衡。
在一个实施例中，所述生物活性剂包括：一种来自牛初乳或鸟类蛋黄的超免疫组分。所述超免疫组分可以是例如抗肠道细菌，肠道病毒，炭疽热，瘟疫，口腔细菌，呼吸道细菌，食源性细菌的超免疫物质。
在另一个优选实施例中，所述生物活性剂包括从被疫苗免疫的奶牛上收获的超免疫初乳，所述疫苗包括一种或多种细胞壁抗原，该抗原具有导致肠道疾病的革兰氏阴性菌的O型血清型反应特性。这些初乳组分以及相关的疫苗，连同更多优选的实施例，在我们同时申请中的国际申请PCT/AU2004/00277(公布号WO 2004/078209)中进行了描述，其内容在这里引作参考。
在另一个优选实施例中，所述生物活性剂包含乳铁蛋白或乳铁传递蛋白。
在另一个优选实施例中，本发明的配方包括普通的初乳和从被疫苗免疫的奶牛上收获的超免疫牛初乳，所述疫苗包括一种或多种细胞壁抗原，该抗原具有导致肠道疾病的革兰氏阴性菌的O型血清型反应特性，其中普通初乳与超免疫初乳的比例大于1∶1，优选的是大于2∶1，更优选的是大于3∶1。
在一个特别优选的实施例中，所述可食用碱性化组分为相对不溶性碱盐，例如碳酸钙或碳酸镁。
所述单位剂量组合物的形式可以是片剂，胶囊，囊片，糖浆或其它适当的形式。优选的，所述单位剂量的形式为片剂，胶囊或囊片。典型的，所述单位剂量含有50-700mg的组合物，更优选的是100-500mg的组合物。
所述含羧酸组分优选的是乳品源性蛋白，例如初乳或牛奶或它们的部分、浓缩物、酶解物或非酶解物，所述可食用的碱性化组分是碳酸钙或碳酸镁。所述乳品源性蛋白和碳酸钙或碳酸镁可以作为混合粉末一起加入胶囊或片剂中，或者这些物质被共悬于水溶液中，然后干燥并制成粉末形式。
所述乳品浓缩物优选含有超过80％的蛋白。
优选的，所述乳品源性蛋白和碳酸钙或碳酸镁的重量比大于2∶1，较好的是大于3∶1，更好的是大于5∶1。
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例
PH测定方法
在说明书和权利要求书中，将固体组分加入液体物质中所记录的pH值的测定方法如下：
(a)加入模拟胃液(除非另有规定，为20ml 0.033N、pH1.5的标准盐酸)或去离子水(除非另有规定，为20ml)到50ml的Falcon管中，在37℃水浴孵育10分钟；
(b)加入精细粉碎或碾碎的固体物质(除非另有规定，为400mg)到Falcon管中并涡旋5秒；
(c)把Falcon管绑在雷泰摇动平台搅拌器(型号为ERPM4，购自雷泰器械，Boronia，维多利亚，澳大利亚)的一端，以15度的弧度摇动，从一端到另一端的长度为35cm，通过这个方法，管的长轴也可以以15度的弧度晃动。
(d)将样品连同摇动平台置于37℃的孵育器内，50rpm晃动30分钟。
(e)在摇动和孵育后，使用pH计测量Falcon管内物质的pH，在测量每个样品前，pH计都需要被校准。
实施例1、植物乳杆菌一样品化合物
制备表1中所描述的组合物样品，该组合物被精细分离并混合在一起。生物活性物质是植物乳杆菌(冻干粉，见实施例5)
表1
    样品号   生物活性物质   羧酸组分   碱性化组分
    Lp1     100   400(初乳)   -
    Lp2     100   378(初乳)   22(碳酸钙)
    Lp3     100   -   400(碳酸钙)
    Lp4     100   -   400(碳酸钠)
    Lp6     100   320(初乳)   80(碳酸钠)
    Lp7     100   320(初乳)   80(碳酸钙)
    Lp8     100   220(柠檬酸)   180(碳酸钙)
    Lp9     100   270(柠檬酸)   130(碳酸钙)
实施例2、实施例1中描述的样品的性能
400mg样品被加到20ml 0.033N的HCL和20ml去离子水中。检测最后的pH(见pH测定方法)和处理后植物乳杆菌的生存能力，以cfu/20ml表示(见实施例6)。结果如下。
表2
  样品号 pH(酸处理后) 存活率(酸处理后) pH(水处理后) 存活率(水处理后)
    Lp1     2.2     0     6.3     4.5×106
    Lp2     3.7     1.6×105     6.9     5.2×106
    Lp3     6.6     4.4×106     8.8     3.1×106
    Lp4     9.3     2.2×106     9.6     2.1×106
    Lp6     6.9     6.0×104     9.2     2.7×106
    Lp7     5.9     3.6×106     6.9     5.9×106
    Lp8     4.75     6.4×106     5.98     5.7×106
    Lp9     2.15     0     2.27     0
讨论：
样品Lp1不是本发明的组合物-酸处理后的pH(相当于静止时胃的pH)为2.2(远低于本发明的4的下限)，植物乳杆菌不能存活。
样品Lp2不是本发明的组合物-酸处理后的pH为3.7(略低于本发明4的下限)。植物乳杆菌的存活率为水处理后的1/40。
样品Lp3不是本发明的组合物-酸处理后pH高于4，而水处理后pH高于8.5。同时植物乳杆菌也能存活，最终pH高于8.5，可以预期，使用该配方，特别是长期使用将会促进胃酸分泌或相对中性胃部环境患者的不希望的胃部碱度。
样品Lp4不是本发明的组合物-酸处理和水处理后的最终pH都高于8.5，可以预期，使用该配方，特别是长期使用将会促进胃酸分泌或相对中性胃部环境患者的不希望的胃部碱度。
样品Lp6不是本发明的组合物-水处理后的最终pH高于8.5，可以预期，使用该配方，特别是长期使用将会促进相对中性胃部环境患者的不希望的胃部碱度。
样品Lp7是本发明的组合物-酸处理后的最终pH高于4，水处理后的最终pH低于8.5，且植物乳杆菌能存活。
样品Lp8是本发明的组合物-酸处理后的最终pH高于4，水处理后的最终pH低于8.5，且植物乳杆菌能存活。
样品Lp9不是本发明的组合物-酸处理后的最终pH低于4，且植物乳杆菌不能存活。
实施例3、红霉素，脲酶样品组合物
本实施例使用的生物活性物质是红霉素和脲酶(见实施例7)。
表3
    样品号   生物活性物质     组分1 组分2
    Er1   1.0(红霉素) 320(初乳，羧基组分) 80(碳酸钠，碱性化组分)
    Er2   1.0(红霉素) 400(蔗糖，空白组分) -
    Ur1   168(脲酶) 320(初乳，羧基组分) 80(碳酸钠，碱性化组分)
    Ur2   168(脲酶) 400(蔗糖，空白组分) -
实施例4、实施例3中描述的样品的性能
表4
样品号 pH(酸处理后)     相对活性(酸处理后) pH(水处理后)     相对活性(水处理后)
    Er1     5.8     65％     7.0     95％
    Er2     1.7     ＜5％     6.8     100％
    Ur1     6.0     75％     76.9     105％
    Ur2     1.8     ＜5％     6.9     100％
讨论：
样品Er1是本发明的组合物-酸处理后的pH高于4，而水处理后的pH低于8.5。在经过两种方式处理后，红霉素的相对活性令人满意。
样品Er2不是本发明的组合物-没有羧基组分，没有碱性化组分，酸处理后生物活性物质的相对活性低。该样品中的生物活性物质经水处理后的活性设为100％的水平。
样品Ur1是本发明的组合物-酸处理后的最终pH高于4，而水处理后的pH低于8.5。在经过两种方式处理后，脲酶的相对活性令人满意。
样品Ur2不是本发明的组合物-没有羧基组分，没有碱性化组分，酸处理后生物活性物质的相对活性低。该样品中的生物活性物质经水处理后的活性设为100％的水平。
实施例5、植物乳杆菌冻干粉的制备
冻干介质(FDM)按以下方法制备(方法源于Conrad PB等(2000)in Stabilisation andpreservation of Lactobacillus acidophilus in saccharide matrices.Cryobiology 41，17-24)：二水海藻糖(Sigma)和十水四硼酸钠(Sigma)分别以40％w/v和5.7％w/v的比例溶解于无菌的0.6mM磷酸钾(pH7.2)。使用固体柠檬酸(Sigma)调节pH至6.5，然后用氢氧化胺(Sigma 29.5％溶液)调节pH至8.5。
本研究使用的植物乳杆菌购自皇家儿童医院微生物研究中心微生物保藏中心(派克维尔，维多利亚，澳大利亚)，使用16s序列(为核苷酸二级单位的DNA序列)验证。菌株在MRS琼脂培养基上在37℃下，5％CO2培养箱中菌丝培养(20平皿)48小时。从20个平皿中刮下培养物，合并于20ml 0.85％的盐水溶液中。盐水溶液室温离心15分钟，沉淀于5ml盐水中重悬。向这5ml溶液中搅拌加入5ml FDM，混合溶液在Dynavac“Mini UltraCold”冷冻干燥机中冷冻干燥。泵最大真空度为0.1mbar；冷冻干燥室的真空度(稳定状态)为0.28mbar；工作温度为-100℃；体积(致冷装置体积)为1.7L。冷冻干燥过程运行过夜(18小时)，直至真空度达到0.38mbar。冷冻干燥的物质碾磨成细粉，然后加入其它样品组分。
实施例6、植物乳杆菌存活率测定
在50ml Falcon管中(20ml液体体积)经酸或水处理后，取出250μl溶液(双份)，加入62μl预冷的200mM Tris-HCl(pH8.0)灭活。使用活体平板计数方法(viable plate counttechnique)检测植物乳杆菌的存活情况。灭活后，立即将孵育混合物十倍稀释到MRS肉汤培养基中。每份取100μl，涂布到平皿上。平皿孵育48小时，统计每个平皿上的菌落数。孵育混合物中菌落形成单体的数量通过稀释悬浮液中菌落形成单体的数量乘以稀释倍数来计算。
实施例7、其它组合物的准备/获得
脲酶为Sigma Jack Bean脲酶III型(Cat No U-1500)。该冻干粉的活力为16U/mg(1活力单位定义为：在25℃，pH7.0的条件下，每分钟由脲分解1.0μM氨)。
红霉素粉购自Boehringer Mannheim。
初乳：
下图显示了获得初乳及将其转变成加工形式的方法。
初乳粗品从奶牛收集，最好是生育后的第一次奶。初乳在奶场于4℃保存，然后保存于-20℃进行长途运输或直接送到牛奶厂。
初乳粗品加热到约37℃，然后使用旋转脱脂器除去脂肪。收获的液体可以用巴氏灭菌法或用7-10微米的陶瓷过滤系统微滤以除去细菌和碎片。然后液体被超滤(例如在-台Abcor 10m2的超滤设备中)，以除去大部分的水，乳糖和电解液，从而留下高蛋白浓缩液。收获的高蛋白浓缩液进一步处理，最好是通过冻干法(冷冻干燥)或喷雾干燥。
上述方法得到的加工的牛初乳粉末具有以下规格。以下所定义的产品作为一种适合用作澳大利亚治疗药物管理局所规定的治疗药物的内含物。
定义：牛初乳粉末源于澳大利亚或新西兰*奶牛(Bos牛)的第一道乳液并经浓缩和冻干的处理。
外观：松散，浅黄色粉末。
特性：溶于水。与水接触有轻微奶香。
湿度：2-5％m/m AS2300.1.1(1988)
脂肪：1-4％m/m AS2300.1.3(1988)
灰分(550℃)：不超过8％m/m AS2300.1.5(1988)
总氮(TN)：供参阅**AS2300.1.2(1991)
非蛋白氮(NPN)：供参阅**AS2300.1.2.2(1988)
纯蛋白质：不少于60％m/m(TN-NPN)％×6.38
蛋白质：不少于60％m/m AS2300.1.2(1991)
乳糖(一水合物)：不超过15％m/m
酶水解和氧化后紫外测定。
(Boehringer Mannheim)
总免疫球蛋白：不少于15％m/m
放射免疫扩散测定
微生物限制：符合TGA手册规定
残留物：重金属、农业的和兽医化学残留物。
根据奶制品的ANZFA食品标准法。如果没有可适用的食品标准，则适用重金属BP检测(相当于2ppm铅)和农药残留的BP标准。
*这些国家无疯牛病。其他国家的初乳粉末需要通过TGA的预检
**用于计算纯蛋白质的值。
“AS”指的是澳大利亚标准组织的系列“澳大利亚标准”文件。在这里，指的是奶制品质量和成分测定标准方法。
实施例8、红霉素活性测定
红霉素活性的测定采用枯草杆菌圆片扩散敏感性试验法(Barry AL and Thornsberry C，1991，Susceptibility tests：diffusion test procedures.In Balos A，Hauser WJ，Herman KL，Isenberg HD，and Shadomy HJ，Manual of Clinical Microbiology 5th Edition，American Societyfor Microbiology，Washington pp1117-1125)。枯草杆菌(ATCC 6633)的接种物通过下述方法准备：在过夜培养的马血琼脂培养基(HBA)上挑取至少2个菌落，并接入2ml生理盐水至混浊度相当于0.5McFarlane标准。测试用HBA平皿使用无菌接种针划线接种，浸入标准溶液中，在整个平板表面上的3个方向均匀划线，以获得均匀的接种。在使用圆片前，平板允许被干燥3-5分钟。
等份红霉素液体(酸或水处理后)用MilliQ水1∶2连续稀释，每种6个稀释梯度。然后每个稀释度取20μl，加到2份空白敏感性圆片上(英国汉普郡0xoid公司)。在放置于两个平板上之前，圆片允许干燥至少30分钟。每个平板包含6个均匀放置的圆片，对应于单独处理的6个稀释度。样品Er2(根据pH测定方法与水反应)作为对照使用，以获得标准曲线。平板在37℃孵育16-18小时。
孵育16-18小时后，加入了红霉素的枯草杆菌的易感性可以通过测量圆片周围抑制区域的半径来确定。这些区域是由于圆片上的红霉素扩散到其周围的琼脂上所造成的。标准曲线通过连续稀释的红霉素对照产生的区域的半径制得。然后测试样品的半径被用于获得红霉素活性的百分比(与没有处理的对照相比)。
实施例9、脲酶活性测定
在样品处理后，取250μl的等份，加入1/4体积的预冷的160mM Na2CO3灭活。然后这些等份以20,000g离心3分钟，冰浴保存。取上清测脲酶活性。
脲酶活性的测定使用提高敏感性的连接酶测定(在Kaltwasser和Schlegel，1966，NADH-dependent coupled enzyme assay for urease and other ammonia-producing systems.AnalyticalBiochem，16：132-138基础上的修改)。在这个反应中，脲酶催化尿素的水解：
Urea+H2O+2H+＝＞2NH4 ++CO2
该反应通过将氨产品与谷氨酸脱氢酶反应连接在一起来测定：
2NH4++2α-酮戊二酸盐+2 NADH＝＞2谷氨酸盐+2NAD++2H2O
该反应跟随着NADH到NAD的氧化。
1ml的最终测定体积中，包含50mM的Tris-HCl缓冲液(pH8.0)中的终浓度为1.6mM的α-酮戊二酸盐(Boehringer Mannheim Cat No.127 205)，1.5mM的NADH(Sigma β-NADHCat No.N-8129)，15U/ml的L-谷氨酸脱氢酶(Sigma Cat No.G-4387)，10mM的尿素(Boehringer Mannheim Cat No.100 164)和1mM的硫酸钠(Sigma Cat No.S-4766)。这些试剂在1cm程长的聚苯乙烯比色皿(Sarstedt Cat No 67.742)中混合，然后于室温平衡几分钟，再加入到Bechman Du70记录分光光度计中。在加入样品测定前，先用上述混合液将分光光度计调零。
每个孵育混合物上清样品取10μl加入到测量混合物中开始检测。室温条件下，在340nm测定反应速率，每10秒记录一次，共记录4分钟。反应速率从曲线的线性部分(通常在1-2分钟以后)开始计算，脲酶活性以每mg蛋白每分钟所水解的尿素的μmol数表示。Ur2样品用作对照。
实施例10、生物活性红霉素，乳铁蛋白：样品组合物
表5
  样品号   生物活性物质   羧酸组分     碱性化组分
    S1   1(红霉素)   320(初乳)     62(NaOH)
    S2   1(红霉素)   320(初乳)     31(NaOH)
    S3   1(红霉素)   320(初乳)     15.5(NaOH)
    S4   1(红霉素)   320(初乳)     7.8(NaOH)
    S5   1(红霉素)   320(初乳)     111(Na2HPO4)·2H2O
    S6   1(红霉素)   320(初乳)     55.5(Na2HPO4)·2H2O
    S7   1(红霉素)   320(初乳)     27.5(Na2HPO4)·2H2O
    S8   10(乳铁蛋白)   320(初乳)     40(CaCO3)
    S9   10(乳铁蛋白)   320(初乳)     60(CaCO3)
    S10   10(乳铁蛋白)   320(初乳)     70(CaCO3)
    S11   10(乳铁蛋白)   320(初乳)     80(CaCO3)
    S12   10(乳铁蛋白)   320(初乳)     90(CaCO3)
    S13   10(乳铁蛋白)   320(初乳)     100(CaCO3)
    S14   1(红霉素)   8柠檬酸·2H2O     390(Na2HPO4)·2H2O
    S15   1(红霉素)   250柠檬酸·2H2O     150(NaOH干粉)
实施例11、实施例10中描述的样品的性能
表6
    样品号     pH(酸处理后)     pH(水处理后)
    S1     11.5     11.7
    S2     8.4     11.7
S3 3.3 11.4
    S4     2.5     10.5
    S5     5.5     7.6
    S6     3.2     7.8
    S7     2.5     7.0
    S8     3.8     6.9
    S9     4.2     7.0
    S10     4.6     7.0
    S11     4.9     7.0
    S12     5.2     7.1
    S13     5.4     7.1
    S14     6.6     8.2
    S15     5.6     6.7
上述样品中，S5，S9，S10，S11，S12，S13，S14和S15是本发明的组合物。

Claims (27)

1.一种生物活性组合物，其特征在于包括：
a)pH敏感性生物活性剂，
b)一种可食用含羧酸组分，和
c)一种可食用碱性化组分，
其中，所述两种组分和活性剂的比例提供的pH控制，使得：
(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和
(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml pH 7的去离子水中，pH值小于8.5。
2.如权利要求1所述的生物活性组合物，其特征在于，当400mg所述组合物加入到20ml pH 7的去离子水时，pH值小于8。
3.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括所述生物活性剂和至少一种pH调节剂组分，该pH调节剂组分包含所述碱性化组分以及含羧酸组分中的至少一种，所述碱性化组分和含羧酸组分中的另一种则存在于所述所述生物活性剂和所述pH调节剂组分中的至少一种中。
4.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种生物活性剂和一种pH调节剂，该pH调节剂同时含有所述可食用含羧酸组分和所述可食用碱性化组分。
5.如权利要求1所述的生物活性组合物，其特征在于，所述组合物包括所述生物活性剂、一种含有所述碱性化组分的碱性化制剂，以及一种含有所述含羧酸组分的制剂。
6.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，所述生物活性剂选自：维生素、营养补充剂、生长促进剂、抗肿瘤制剂、口服疫苗、吸入剂、活体微生物、肽、多肽、核苷酸、多核苷酸、核苷、蛋白质、糖蛋白、糖、复合碳水化合物、抗传染剂、抗菌剂、消毒剂、防腐剂、抗抑郁药、精神活性剂、遗传修饰生物体和用作其它生物活性物质的载体的感染剂，例如细菌载体(包括大肠杆菌、沙门氏菌、弧菌、乳酸菌、杆菌、分枝杆菌、志贺氏杆菌)，病毒载体(包括腺病毒、痘病毒、杆状病毒、疱疹病毒、肠道病毒、副粘病毒和正粘病毒)，植物载体(包括烟草、土豆和香蕉)，酵母载体，免疫球蛋白，亲和纯化的免疫球蛋白抗体，包括抗疾病和疾病致病因子(如幽门螺旋杆菌、大肠杆菌、杆菌、致病性耶尔森氏菌和过敏原)的抗体和片段，衍生物以及含有以上任一种的复合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，所述生物活性剂选自：生长促进剂、口服疫苗、益生菌、抗菌剂、细菌载体、免疫球蛋白、抗体以及抗体片段。
8.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种pH调节剂，该pH调节剂含有所述含羧酸组分，所述含羧酸组分含有至少一种物质，该物质选自：乙酸，多元酸组分，氨基酸，或肽链，蛋白质或海藻酸，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，丙烯酸和甲基丙烯酸中的一种或两种的共聚物，以及含有羧基的纤维素衍生物。
9.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种pH调节剂，该pH调节剂具有一种含羧酸组分，该含羧酸组分包含初乳、柠檬酸和酒石酸中的至少一种。
10.如权利要求8所述的生物活性组合物，其特征在于，所述含有所述羧酸组分的酸性剂为牛初乳。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，400mg的所述组合物含有足够的可食用碱性化组分，以将20ml 0.033当量的盐酸的最终pH值提高至4或更高，优选的最终pH为5或更高。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括一种pH调节剂，该pH调节剂含有一种碱性化组分，该碱性化组分选自：碱性磷酸盐，碱性碳酸盐，碱性碳酸氢盐，羟基盐以及它们中的两种或更多种的混合物。
13.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，包括一种可食用碱性化制剂，该碱性化制剂包含所述碱性化组分，且选自以下组分中的至少一种为：碳酸钙，碳酸镁，碳酸氢镁，硅酸盐，以及含有硝酸盐，碳酸盐或镓酸盐组分的碱性盐。
14.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，所述碱性化组分包括一种与碱反应的含有弱酸的组分，所述碱选自：含胺的碱，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化铝，氧化钙或氢氧化钙，氧化镁或氢氧化镁，以及氧化铝或氢氧化铝。
15.如前述权利要求中任一项所述的生物活性组合物，其特征在于，所述生物活性剂包括至少一种物质，该物质选自：源自超免疫牛初乳或超免疫鸟类蛋黄的抗体。
16.如权利要求15所述的生物活性组合物，其特征在于，所述抗体抗至少一种抗原，所述抗原选自：肠道细菌，肠道病毒，炭疽，瘟疫，口腔细菌，呼吸道细菌和食源性细菌。
17.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述生物活性剂包含从经疫苗免疫的奶牛获得的牛初乳的超免疫组分，所述疫苗包括一种或多种细胞壁抗原，所述抗原具有导致肠道疾病的革兰氏阴性菌的O型血清型反应特性。
18.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述生物活性剂包含乳铁蛋白或乳铁传递蛋白。
19.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于包括：
作为生物活性剂的所述牛初乳的超免疫组分，该超免疫组分从经过疫苗免疫的奶牛中收获，该疫苗包括一种或多种细胞壁抗原，所述抗原具有导致肠道疾病的革兰氏阴性菌的O型血清型反应特性，和；
一种包含牛初乳的pH值调节剂；
其中，正常牛初乳与超免疫牛初乳的比例大于1∶1。
20.如权利要求19所述的组合物，其特征在于，所述比例大于3∶1。
21.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种碱性化制剂，该制剂包含可食用碱性化组分，所述碱性化组分选自碳酸钙和碳酸镁。
22.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含一种制剂，该制剂包含一种羧酸组分，所述羧酸组分选自：初乳、牛奶或它们的组分、浓缩物或水解产物，且所述可食用碱性化组分至少是碳酸钙和碳酸镁中的一种。
23.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，来自牛奶的蛋白质与碳酸钙或碳酸镁的重量比大于2∶1。
24.如权利要求23所述的生物活性组分，其特征在于，所述比例大于4∶1。
25.一种单位剂量的组合物，其特征在于包括一种pH敏感性生物活性剂，一种可食用含羧酸组分，以及一种可食用碱性化组分，其中：
(i)在37±3℃的温度下，当所述单位剂量加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和
(ii)在37±3℃的温度下，当所述单位剂量加入到20ml pH 7的去离子水中，pH值小于8.5。
26.如权利要求25所述的单位剂量的组合物，其特征在于，所述组合物由权利要求1至24中的任一项所限定。
27.一种pH敏感性生物活性剂用于制备口服药物的应用，其特征在于包括制成一种由所述pH敏感性生物活性剂与a)一种可食用含羧酸组分和b)一种可食用碱性化组分组成的混合物，其中：
所述组合物被配制成能够反应，以使：
(i)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml 0.033当量的盐酸中，pH值达到4～8，和
(ii)在37±3℃的温度下，当400mg所述组合物加入到20ml pH 7的去离子水中，pH值小于8.5。
CNA2005800460146A 2004-11-22 2005-11-18 生物活性组合物 Pending CN101107013A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62955904P 2004-11-22 2004-11-22
US60/629,559 2004-11-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101107013A true CN101107013A (zh) 2008-01-16

Family

ID=36406768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800460146A Pending CN101107013A (zh) 2004-11-22 2005-11-18 生物活性组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20090169566A1 (zh)
EP (2) EP1814591A4 (zh)
KR (1) KR20070109985A (zh)
CN (1) CN101107013A (zh)
AU (1) AU2005306579B2 (zh)
WO (1) WO2006053383A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104398398A (zh) * 2014-10-27 2015-03-11 陈少威 一种细胞量子动力素(平衡剂)及其使用方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124870A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 Anadis Ltd Delivery of flu antibodies to surfaces in contact with air
CA2718381A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Yaron Ilan Colostrum-derived immunoglobulin preparation comprising anti-insulin antibodies for the treatment of metabolic syndrome
KR101785120B1 (ko) 2009-04-27 2017-10-12 이뮤론 리미티드 병적 장애의 치료 및/또는 예방에 이용되는 항-ｌｐｓ 풍부한 면역글로블린 조제물
US8524220B1 (en) 2010-02-09 2013-09-03 David Gordon Bermudes Protease inhibitor: protease sensitivity expression system composition and methods improving the therapeutic activity and specificity of proteins delivered by bacteria
US8771669B1 (en) 2010-02-09 2014-07-08 David Gordon Bermudes Immunization and/or treatment of parasites and infectious agents by live bacteria
US9597379B1 (en) 2010-02-09 2017-03-21 David Gordon Bermudes Protease inhibitor combination with therapeutic proteins including antibodies
ES2628032T3 (es) 2010-08-17 2017-08-01 Immuron Limited Preparación de inmunoglobulina enriquecida con anti-LPS para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de un trastorno patológico
EP2986316B1 (en) 2013-04-19 2023-01-25 Immuron Limited Methods and compositions for the treatment and/or prophylaxis of clostridium difficile associated disease
EP3062801A1 (en) 2013-10-30 2016-09-07 Hadasit Medical Research Services And Development Limited Anti-lps enriched immunoglobulin for use in treatment and/or prophylaxis of fibrosis
US9737592B1 (en) 2014-02-14 2017-08-22 David Gordon Bermudes Topical and orally administered protease inhibitors and bacterial vectors for the treatment of disorders and methods of treatment
US20150318530A1 (en) * 2014-05-01 2015-11-05 Sila Nanotechnologies, Inc. Aqueous electrochemical energy storage devices and components
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CA3138094A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
FI90544C (fi) 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
IL98087A (en) 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
SE9300937L (sv) 1993-03-19 1994-09-20 Anne Fjellestad Paulsen Komposition för oral administrering av peptider
AU6847894A (en) * 1993-06-23 1995-01-17 Viable Bioproducts Ltd. Method for the improvement of wound healing and compositions therefor
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
EP0689840A1 (de) * 1994-06-28 1996-01-03 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neues orales Erythromycinbase enthaltendes Arzneimittel
US5531989A (en) * 1994-10-28 1996-07-02 Metagenics, Inc. Immunoglobulin and fiber-containing composition for human gastrointestinal health
EP2179726A3 (en) * 1995-12-26 2012-09-26 Block Drug Company, Inc. Dietary fiber inulin delivery system
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5998216A (en) 1996-10-01 1999-12-07 Beth Israel Deaconess Medical Center Stabilizing formulation for preserving the integrity of proteins present in a body fluid sampled ex-vivo for evaluation as a specimen
US5851579A (en) 1996-10-28 1998-12-22 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating compositions
ES2216351T3 (es) 1997-12-08 2004-10-16 Altana Pharma Ag Nueva forma de supositorio que comprende un compuesto activo labil o acidos.
TWI233805B (en) * 1999-07-01 2005-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Stabilized pharmaceutical composition in lyophilized form as antifungal agent
US6312712B1 (en) 1999-08-26 2001-11-06 Robert R. Whittle Method of improving bioavailability
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN100366295C (zh) 2000-01-27 2008-02-06 佩罗斯美国公司 肠递送用组合物
CA2361323C (en) * 2000-11-07 2014-08-05 Linsey Mclean Nutritional supplement for the prevention and treatment of excessive intestinal permeability
NZ535195A (en) * 2002-03-21 2006-11-30 Anadis Ltd Compositions containing labile bioactive materials and mammalian colostrum, methods of preparation and treatment
KR20050012224A (ko) * 2002-05-21 2005-01-31 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 그렐린 함유 의약 조성물
US6776979B2 (en) * 2002-12-30 2004-08-17 Marvin B. Frager Periodontal treatment compound and method of use
AU2003901008A0 (en) 2003-03-04 2003-03-20 Anadis Ltd Composition for the treatment and prevention of bacterial infections

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104398398A (zh) * 2014-10-27 2015-03-11 陈少威 一种细胞量子动力素(平衡剂)及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006053383A1 (en) 2006-05-26
US20090169566A1 (en) 2009-07-02
EP1814591A1 (en) 2007-08-08
EP2417986A1 (en) 2012-02-15
EP1814591A4 (en) 2009-04-22
AU2005306579B2 (en) 2012-01-19
KR20070109985A (ko) 2007-11-15
AU2005306579A1 (en) 2006-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101107013A (zh) 生物活性组合物
US11452748B2 (en) Probiotic formulations and methods for use
Dianawati et al. Survival of microencapsulated probiotic bacteria after processing and during storage: a review
CN100571715C (zh) 含有生物活性物质的组合物及其制备和处理方法
ES2568955T3 (es) Microorganismos metabólicamente activos y métodos para su producción
US8097245B2 (en) Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same
JP2593501B2 (ja) 動物成長促進剤
EP2647694B1 (en) Dead lactobacillus biomass for antimicrobial use and a production method therefor
CN102172262B (zh) 用于感染的酶疗法
US8796203B2 (en) Use of tight junction antagonists to treat inflammatory bowel disease
US20220257670A1 (en) Methods and products for treatment of gastrointestinal disorders
EP0321481B1 (en) Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals
US20120288483A1 (en) Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same
CN1901924B (zh) 用于抑制细菌定居的方法
CN102016003B (zh) 微生物复合体
Goderska et al. An in vitro gastrointestinal model to evaluate the tolerance of encapsulated Lactobacillus and Lactococcus strains with synbiotic containing lactobionic acid via lyophilization technique to harsh gastric conditions during storage time
Yamazaki et al. Antibacterial effects of lactoferrin and a pepsin-generated lactoferrin peptide against Helicobacter pylori in vitro
KR102165688B1 (ko) 그람 양성균 배양용 배양액
AU2003212098B2 (en) Compositions containing labile bioactive materials and mammalian colostrum, methods of preparation and treatment
RU2790481C1 (ru) Антибактериальная композиция на основе эндолизинов и лекарственные средства в форме геля или спрея с ее использованием
JP2604332B2 (ja) ビフィズス菌増殖促進飼料
Guan et al. Biomaterials Coating to Camouflage Bacteria Enhance Bacterial Biocompatibility
JP2000135077A (ja) ヘリコバクター・ピロリ選択培地及びそれを用いたヘリコバクター・ピロリの選択的培養方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20080116

C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned