NO170931B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170931B
NO170931B NO870228A NO870228A NO170931B NO 170931 B NO170931 B NO 170931B NO 870228 A NO870228 A NO 870228A NO 870228 A NO870228 A NO 870228A NO 170931 B NO170931 B NO 170931B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
radical
compound
indicated above
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NO870228A
Other languages
English (en)
Other versions
NO870228L (no
NO870228D0 (no
NO170931C (no
Inventor
Jordi Frigola Constansa
Augusto Colombo Pinol
Juan Pares Corominas
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of NO870228D0 publication Critical patent/NO870228D0/no
Publication of NO870228L publication Critical patent/NO870228L/no
Publication of NO170931B publication Critical patent/NO170931B/no
Publication of NO170931C publication Critical patent/NO170931C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av 2-alkylbenzimidazolderivater samt salter derav.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til den foreliggende oppfinnelse, kan også benyttes i den farmasøytiske industri som mellomprodukter og til fremstilling av medisinske produkter.
De inhibitoriske virkninger på magesyresekresjon er godt dokumentert (se særlig DE-A-3.404.610; US-A-4.472.409; EP-A-0.074.341; EP-A-0.045.200; EP-A-0.005.129) for 2-benzimida-zolyl-tio (eller -sulfinyl)alkylpyridinderivater med den generelle formel
hvor n er 0 eller 1.
NO-PS 142 401 angir en fremgangsmåte til påvirkning av magesyresekresjon ved administrering til pattedyr
a) en forbindelse med formel I
eller b) en forbindelse med formelen II eller c) en forbindelse med formelen III
for å motvirke magesyresekresjonsforstyrrelser.
De nye 2-alkylbenzimidazolderivater fremstilt ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen har den generelle formel
I:
X er et nitrogenatom (N), eller et karbonatom som er
forbundet med et annet radikal Rg (C-Rs);
Y er et nitrogenatom (N) eller en N-oksid-gruppe
(N -> 0) ;
Z er et svovelatom (S), en sulfinylgruppe (S -> 0) eller
en sulfonylgruppe (0 <- S -> 0);
R1 og R2 som kan være like eller forskjellige er et hydrogenatom, et halogen, et lineært eller forgrenet C1-C4-laverealkylradikal, en nitrogruppe (N02), en trifluormetylgruppe (CF3), et Ci- C^-alkoksy- eller alkyltioradikal, et karboksylradikal (COOH), et karboksyalkylradikal såsom karboksymetyl eller karboksyetyl eller
et alkanoyl- eller aryloylradikal
r3 er et hydrogenatom, et C^-C^j-laverealkylradikal eller et karbonylradikal som er forbundet med et annet radikal
R4 er et hydrogenatom eller et C1-C4-laverealkylradikal; R5 er et hydrogenatom, et metylradikal, et hydroksyradikal eller et C-L-C4-alkoksyradikal;
R5 er et hydrogenatom, et metylradikal, et nitroradikal
(N02) eller et C1-C4-alkoksyradikal;
R7 er et hydrogenatom, et C1-C4-laverealkylradikal eller
et C1-C4-alkoksyradikal;
Rg er et hydrogenatom eller et metylradikal;
Rg er et C1-C4-laverealkylradikal eller fenyl, og
R^O er e-t: C1-C4~alkoksyradikal,
men med unntagelse av den forbindelse med formelen I hvor:
X er CH,
Y er N,
Z er S, og
R]_-R7 er H.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at minst én av de følgende operasjoner utføres:
A) omsetting av en forbindelse som har den generelle formel II med en forbindelse som har den generelle formel III
hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor,
og ett av de to radikaler Z^ og Z2 består av et -SH-radikal og det andre er en avgangsgruppe, særlig valgt fra halogener, fortrinnsvis fluor, klor eller brom; radikaler dannet ved for-estrede grupper og som er reaktive, særlig acetyloksy, tosyloksy eller mesyloksy; eller alternativt alkyltio- eller alkylsulfinylgrupper, f.eks. metyltio eller metylsulfinyl; eller alternativt B) ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel II med en forbindelse som har den generelle formel III, hvor:
X og F^-Ry har de betydninger som er angitt ovenfor,
Y angir en N-oksid-gruppe (N -> 0)
Z]_ består av et -SH-radikal og Z2 er et hydrogenatom, .
blir en forbindelse med den generelle formel I fremstilt hvor X og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor,
Y er et nitrogenatom og Z er et svovelatom; eller alternativt C) ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel IV
med en forbindelse som har den generelle formel V
hvor radikalene X, Y, R^, R2, R5, Rg og R7 har de betydninger
som er angitt ovenfor og Rn er et hydrogenatom eller et laverealkylradikal såsom metyl eller etyl,
blir en forbindelse med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y, R]_, R2, R5/ R5 og R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, R3 og R4 er et hydrogenatom og Z er et svovelatom; eller alternativt
D) ved oksidasjon, med en støkiometrisk mengde av et oksidasjonsmiddel, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor X, Y og R3.-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er et svovelatom, blir forbindelser med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y og R±- Rj har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er en sulfinylgruppe (S -> 0); idet det nevnte oksidasjonsmiddel fortrinnsvis velges fra hydrogenperoksid, persyrer såsom m-klorperbenzoesyre, salpetersyre, natriummetaperjodat, kromsyre, mangandioksid, klor, brom eller sulfurylklorid; eller alternativt E) ved oksidasjon, med et oksidasjonsmiddel i en mengde som er to til tre ganger større enn den støkiometriske mengde, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor X, Y og R]_-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er et svovelatom; blir forbindelser med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er en sulfonylgruppe (0 <- S -> 0); idet det nevnte oksidasjonsmiddel fortrinnsvis velges fra hydrogenperoksid, persyrer såsom m-klorperbenzoesyre, salpetersyre, natriummetaperjodat, kromsyre, mangandioksid, klor, brom eller sulfurylklorid; eller alternativt F) ved nitrering, i en blanding av svovelsyre og salpetersyre, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R2 og R3 er hydrogenatomer og X, Y, Z, Ri og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor,
blir forbindelser med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y, Z, Ri og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, R2 er en nitrogengruppe (N02) og R3 er et hydrogenatom; eller alternativt
G) for fremstilling av forbindelsene som har den generelle formel I hvor Ri og R2 er karboksymetyl (COOCH3) eller karboksyetyl (COOCH2CH3) , R3 er et hydrogenatom og R2 eller Ri, X, Y, Z og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ og R2 er et karboksylradikal (COOH), R3 er et hydrogenatom og R2 eller Rlf X, Y, Z og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med metanol eller etanol; eller alternativt H) for fremstilling av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R3 er et C1-C4-laverealkylradikal og X, Y, Z, Ri, R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 er et hydrogenatom og X, Y, Z, Ri R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med et alkyleringsmiddel, såsom dimetylsulfat, dimetylformamid-dimetylacetal eller et alkylhalogenid hvor de foretrukne halogener er klor, brom og jod; eller alternativt
I) for fremstilling av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R3 er et karbonylradikal som er forbundet med et annet radikal Ri0 (-C-Ri0) og X, Y, Z, Ri, R2 og R4-Rio har de
0
betydninger som er angitt ovenfor,
blir en forbindelse som har den generelle formel I hvor R3 er et hydrogenatom og X, Y, Z, Ri, R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med en forbindelse som har den generelle formel VI
hvor Rio har den betydning som er angitt ovenfor,
eller de oppnådde forbindelser omsettes til sine terapeutisk akseptable salter under anvendelse av vanlige fremgangsmåter.
Derivatene med den generelle formel I og deres salter er egnede til å hindre eller behandle mage- og tarmsykdommer i pattedyr, innbefattet menneske, hovedsakelig magesyresekresjon og den cellebeskyttende evne.
Derivatene med den generelle formel I kan også benyttes i den farmasøytiske industri som mellomprodukter og til fremstilling av medisinske produkter.
De nye derivater med den generelle formel I kan fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved de ovenfor angitte fremgangsmåter som nå skal beskrives nærmere.
Fremgangsmåte A
Ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel
II:
med en forbindelse som har den generelle formel III:
hvor X, Y, R1-R7 samt og Z2 har de betydninger som er ang itt ovenfor.
Omsettingen av en forbindelse som har formelen II med en forbindelse som har formelen III utføres i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. alkoholer såsom metanol eller etanol, blandinger av disse alkoholer med vann, eller etere som f.eks. tetrahydrofuran. Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en egnet base, enten uorganiske baser såsom natriumhydroksid eller natriumhydrid eller organiske baser såsom tertiære aminer. Reaksjonen mellom disse to forbindelser utføres ved temperaturer som tilnærmet ligger i området fra
-5°C til kokepunktet for reaksjonsblandingen.
I de forbindelser med den generelle formel I som fremstilles, har X, Y og R1-R7 de betydninger som er angitt ovenfor, og Z er et svovelatom.
Fremgangsmåte B
Ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel II med en forbindelse som har den generelle formel III hvor X, Y, R^- Rj, Zi og Z2 har de betydninger som er angitt ovenfor.
Reaksjonen mellom disse to forbindelser utføres fortrinnsvis i eddiksyreanhydrid ved temperaturer mellom 60 °C og kokepunktet for reaksjonsblandingen. I de forbindelser med formelen I som fremstilles, har X og R-^- R- j de betydninger som er angitt ovenfor, Y er et nitrogenatom og Z er et svovelatom.
Fremgangsmåte C
Ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel
IV:
med en forbindelse som har den generelle formel V:
hvor X, Y, R]_, R2, R5, R6/ R7 0( 3 Rll har de betydninger som er angitt ovenfor.
Omsettingen av en forbindelse som har den generelle formel IV med en forbindelse som har den generelle formel V utføres fortrinnsvis i en uorganisk syre, såsom saltsyre eller polyfosforsyre ved temperaturer som ligger i området fra ca. 60°C til ca. 150°C under et atmosfære av nitrogen.
I de forbindelser med formelen I som fremstilles, har X, Y, Rl' R2' R5' R6 0<3 R7 de betydninger som angitt ovenfor, R3 og R4 er et hydrogenatom og Z er et svovelatom.
Fremgangsmåte D
Ved oksidasjon, med en støkiometrisk mengde av oksidasjons-middelet, av forbindelsene som har den generelle formel I, hvor X, Y og R3.-R7 har de betydninger som angitt ovenfor og Z er et svovelatom, fremstilles forbindelser med den generelle formel I hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er en sulfinylgruppe (S -+ 0) .
Oksidasjonen av svovelatomet til en sulfinylgruppe utføres fortrinnsvis i nærvær av et oksidasjonsmiddel valgt fra hydrogenperoksid, persyrer såsom meta-klorperbenzosyre, salpetersyre, natriummetaperjodat, kromsyre, mangandioksid, klor, brom eller sulfurylklorid. De forskjellige oppløsningsmidler som benyttes kan være eddiksyre, alkoholer såsom metanol eller etanol og klorerte oppløsningsmidler såsom metylenklorid eller kloroform. Oksidasjonen utføres ved temperaturer mellom ca. -
70°C og ca. 50°C og fortrinnsvis mellom ca. -20°C og ca. 30°C.
Noen av de nye forbindelser kan foreligge som optiske isomerer eller racemater avhengig av startmaterialet og fremgangsmåten. I det tilfelle hvor R4 er en substituent annen enn hydrogen,
er der to chirale sentra
som følgelig gir opphav til
en racemisk blanding som kan separeres i to diastereoisomere rene racemater ved kromatografiske prosesser eller ved
fraksjonell krystallisasjon. De racemater som fås kan separeres for oppnåelse av deres enantiomerer ved bruk av optisk aktive syrer for å danne salter som kan separeres ved forskjeller i oppløselighet, eller rekrystallisasjon med et optisk aktivt oppløsningsmiddel eller ved hjelp av mikro-organismer .
Fremgangsmåte E
Ved oksidasjon av forbindelsene som har den generelle formel I hvor X, y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er et svovelatom, med et oksidasjonsmiddel i en mengde som er 2-3 ganger større enn den støkiometriske mengde, blir forbindelsene som har den generelle formel I fremstilt hvor X, y og R^-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er en sulf onylgruppe (0 *- S -* 0) .
Oksidasjonsmidlene og oppløsningsmidlene er de samme som de som er beskrevet i fremgangsmåte D. Oksidasjonsreaksjonen utføres ved værelsestemperatur eller høyere temperaturer inntil kokepunktet for oppløsningsmiddelet.
Fremgangsmåte F
Ved nitrering, i en blanding av svovelsyre og salpetersyre, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R2 og R3 er hydrogenatomer og X, Y, Z, R^, R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir der fremstilt forbindelser som har formelen I hvor X, Y, Z, R]_ og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, R2 er en nitrogruppe (N02) og R3 er et hydrogenatom.
Nitreringsreaksjonen utføres ved temperaturer mellom -5°C og 3 0°C i en tid mellom 1 time og 6 timer.
Fremgangsmåte G
For å fremstille forbindelsene som har den generelle formel I hvor R]_ og R2 er karboksymetyl (COOCH3) eller karboksyetyl (COOCH2CH3) , hvor R3 er et hydrogenatom og X, Y, Z, eller R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse med den generelle formel I hvor R]_ eller R2 er et karboksylradikal (COOH), R3 er et hydrogenatom og R^ eller R2, X, Y, Z eller R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med metanol eller etanol.
Forestringsreaksjonen utføres ved bruk av den valgte alkohol som oppløsningsmiddel og i nærvær av en uorganisk syre, såsom saltsyre eller en organisk syre såsom p-toluensulfonsyre ved værelsestemperatur eller høyere temperaturer inntil kokepunktet av alkoholen i et tidsrom på mellom to dager og to timer.
Fremgangsmåte H
For å fremstille forbindelsene som har den generelle formel I hvor R3 er et C1-C4-laverealkylradikal og X, Y, Z, R]_, R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse som har den generelle formel I hvor R3 er et hydrogenatom og X, Y, Z, R1; R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med et alkyleringsmiddel såsom dimetylsulfat, dimetylformamid-dimetylacetal eller et alkylhalogenid hvor de foretrukne halogenider er klor, brom og j od.
Alkyleringsreaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. alkoholer såsom metanol eller etanol, ketoner såsom dimetylaceton, en blanding av disse alkoholer eller ketoner med vann, inerte oppløsningsmidler såsom toluen, eller aprotiske polare oppløsningsmidler såsom dimetylformamid. De beste betingelser for utførelse av reaksjonen er å operere i nærvær av en egnet base (bortsett fra når dimetylformamid-dimetylacetal anvendes som en reagens), enten uorganiske baser såsom kaliumhydroksid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller organiske baser såsom tertiære aminer.
Alkyleringsreaksjonen utføres ved værelsestemperatur eller høyere temperaturer inntil kokepunktet for oppløsningsmiddelet i et tidsrom mellom 2 og 24 timer.
Alkyleringen kan også utføres under faseoverføringsbetingelser ved bruk av et kvaternært ammoniumsalt, fortrinnsvis surt tetrabutylammoniumsulfat, som katalysator.
I de forbindelser hvor R]_ er forskjellig fra R2, fås i noen tilfeller to posisjonelle isomerer, og disse kan separeres ved fraksjonen krystallisasjon eller ved kromatografiske metoder.
Fremgangsmåte I
For å fremstille forbindelsene som har den generelle formel I hvor R3 er et karbonylradikal som er forbundet med et annet
radikal
og X, Y, Z, Rlf R2 og R4-R10 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse med den generelle formel I hvor R 3 er et hydrogenatom og X, y, Z, Rlf R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med en forbindelse som har formelen VI:
hvor Riq har den betydning som er angitt ovenfor.
Reaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. ketoner såsom dimetylketon, etere såsom tetrahydrofuran, blandinger av ketoner med vann, klorerte oppløsningsmidler såsom metylenklorid, eller aprotiske oppløsningsmidler såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksid. De beste betingelser for utførelse av denne reaksjon er å operere i nærvær av en egnet base, enten en uorganisk base såsom natriumhydrid, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller en organisk base såsom trietylamin. De mest passende temperaturer varierer mellom -5°C og 35°C, idet reaksjonstiden er mellom 1 time og 24 timer.
For de forbindelser hvor R]_ er forskjellig fra R2 fås i noen tilfeller to posisjonelle isomerer, og disse kan separeres ved fraksjonell krystallisasjon eller ved kromatografiske metoder.
Forbindelsene som har den generelle formel I kan syntetiseres enten i form av fri base eller i saltform, avhengig av reaksjonsbetingelsene og startmaterialenes beskaffenhet. Saltene kan omsettes til fri base ved bruk av basiske midler såsom alkalier og alkalimetallkarbonater, eller ved ione-veksling. Videre kan de frie baser i syntetisert form i sin tur danne salter med uorganiske eller organiske syrer.
Forbindelsene med den generelle formel I blir fortrinnsvis syntetisert ved fremgangsmåte A og dets sulfider valgfritt oksidert ved fremgangsmåter D og E, den etterfølgende alkylering eller acylering kan utføres ved henholdsvis fremgangsmåter H eller I.
Forbindelsene med de generelle formler II, III, IV og V er kjent og kan fremstilles fra lett tilgjengelige forbindelser ved fremgangsmåter som ligner kjente fremgangsmåter. Således blir f.eks. forbindelsene med den generelle formel II syntetisert ved omsetting av forbindelsene som har den generelle formel IV med alfamerkaptoalkanoiske syrer (E.S. Milner, jun., S. Snyder og M.M. Joullié, J. Chem. Soc. 1964, 4151, P. Lochou, og J. Schoenieber, Tetrahedron, 1976, 32, 2023) eller alternativt med alfa-hydroksyalkanoiske syrer, og i dette tilfelle, etterfølgende valgfri behandling med tosylklorid, mesylklorid eller tionylklorid (W.R. Siegart og A.R. Day, J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, 4391). Forbindelsene som har den generelle formel V syntetiseres ved omsetting av forbindelsene som har den generelle formel III med tioglykol-syre eller et alkyltioglykolat når Z2 er en av avgangsgruppene som angitt i fremgangsmåte A eller hydrogen, og i dette sistnevnte tilfelle er Y N -* 0 (F.M. Hershenson og L. Bauer, J. Org. Chem., 1969, 34, 655). Forbindelsene som har den generelle formel V kan også syntetiseres ved omsetting av forbindelsene som har den generelle formel III når Z2 er SH med et alkylkloracetat eller et alkylbromacetat i et basisk medium. 1 de eksempler som følger skal fremstillingen av nye derivater ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen beskrives. Noen typiske former for bruk innen de forskjellige anvendelsesområder skal også beskrives.
Eksempel 1
Fremgangsmåte A:
Fremstilling av 2-(2-benzimidazolylmetyltio)pyrimidin
10,0 g (0,06 mol) av 2-klormetylbenzimidazol settes til en oppløsning på 6,7 g (0,06 mol) av 2-merkaptopyrimidin og 2,4 g (0,06 mol) natriumhydroksid i 200 ml etanol og 20 ml vann. Blandingen holdes under tilbakeløp i 2 timer og etanolen fordampes av. Residuet tas opp med vann (50 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml), den organiske fase tørkes med natriumsulfat, filtreres og fordampes til et volum på 40 ml oppløsning, i hvilken der krystalliseres 10,2 g (70 prosent) av 2-(2-benzimidazolylmetyltio)pyrimidin, smeltepunkt 154-155°C.
Dataene for identifisering av produktet er vist i tabell 1 og 2-
Eksempel 2- 18 og 21- 26
De forbindelser som er identifisert ved eksemplene 2-18 og 21-2 6 i tabell 1 og 2 fremstilles generelt ved fremgangsmåte A eller C. Forbindelsene ifølge eksemplene 6, 10 og 21-26 kan også fremstilles ved fremgangsmåte B.
Eksempel 6
Fremgangsmåte B:
Fremstilling av 5,6-dimetyl-2-(2-pyridyltiometyl)benzimidazol
En oppløsning på 3,84 g (0,02 mol) av 5,6-dimetyl-2-merkapto-metylbenzimidadazol og 1,9 g (0,02 mol) pyridin-N-oksid i 50 ml eddiksyreanhydrid varmes opp til 100°C i 4 timer. Eddik-syreanhydridet dampes av, residuet tas opp med aceton og blandingen filtreres og konsentreres til et volum på 20 ml. Fra denne oppløsning krystalliseres 2,6 g (48 prosent) 5,6-dimetyl-2-(2-pyridyltiometyl)benzimidazol. Produktet som derved fås er identisk med det som fås ved fremgangsmåte A, og dataene for identifikasjonen er vist i tabell 1 og 2.
Eksempel 10
Metode C:
Fremstilling av 5-benzoyl-2-(2-pyridyltiometyl)benzimidazol
8,45 g 2-(2-pyridyltio)eddiksyre (0,05 mol) og 10,6 g 4-benzoyl-1,2-fenylendiamin (0,05 mol) i 100 ml 4N saltsyre varmes opp under tilbakeløp i 2 dager. Blandingen tillates å avkjøle og nøytraliseres med ammoniakkoppløsning. Den ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml), og ekstraktet tørkes (Na2S04), filtreres og konsentreres til et volum på 125 ml. Fra denne oppløsning krystalliserer 11,7 g (68 prosent) av 5-benzoyl-2-(2-pyridyltiometyl)benzimidazol. Produktet som derved fås er identisk med det som fås ved fremgangsmåte A, og dataene for identifikasjonen er vist i tabell 1 og 2.
Eksempel 22
Fremgangsmåte C:
Fremstilling av 5-metoksy-2-(4-metyl-2-pyridyl-tiometyl)benzi-midazol 10,6 g etyl-2-(4-metyl-2-pyridyltio)acetat (0,05 mol) og 8,8 g 4- metoksy-l,2-fenylendiaminhydroklorid (0,05 mol) i 400 ml 6N saltsyre varmes opp under tilbakeløp i 2 dager. Blandingen tillates å avkjøle og nøytraliseres med ammoniakkoppløsning. Den ekstraheres med etylacetat (3 x 100 ml) , og ekstraktet tørkes (Na2S04), filtreres og konsentreres til et volum på 75 ml. Fra denne oppløsning krystalliserer 8,4 g (59 prosent) av 5- metoksy-2-(4-metyl-2-pyridyltiometyl)benzimidazol, smeltepunkt 138-140°C. Dataene for identifikasjonen av produktet er vist i tabell 1 og 2.
Eksempel 27
Fremgangsmåte D:
Fremstilling av 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimida-zol 10,1 g (0,05 mol) av 85 prosent rent m-klorperoksybenzoesyre settes langsomt til en oppløsning avkjølt til -15°C, av 17,3 g (0,05 mol) 5-benzoyl-2-(2-pyridyltiometyl)benzimidazol i 250 ml diklormetan. Blandingen omrøres ved en temperatur på under -10°C i 30 minutter, og 100 ml natriumkarbonatoppløsning tilsettes. Den organiske fase dekanteres, vaskes med natriumkarbonat og vann og tørkes deretter (Na2S04). Når denne er blitt filtrert, dampes oppløsningsmiddelet av, og residuet krystalliseres i aceton. 12,0 g (66,5 prosent) 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol, smeltepunkt 142-145°C fås.
Dataene for identifikasjonen av produktet er vist i tabell 3 og 4.
Eksempel 28- 53
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 28-53 i tabell 3 og 4 fremstilles ved den samme fremgangsmåte som beskrevét i eksempel 27.
Eksempel 54
Fremgangsmåte E:
Fremstilling av 5-klor-2-(2-pyridylsulfonylmetyl)benzimidazol 5/7 g (0,028 mol) av 85 prosent ren m-klorperoksybenzoesyre settes til en oppløsning på 2,76 g (0,01 mol) 5-klor-2-(2-pyridyltiometyl)benzimidazol i 75 ml kloroform. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 4 timer, og 50 ml natriumkar-bonatoppløsning tilsettes. Den organiske fase dekanteres, vaskes med natriumbikarbonat og vann og tørkes (Na2S04). Når denne er blitt filtrert, blir oppløsningsmiddelet dampet av og residuet krystallisert i etylacetat og 2,55 g (83 prosent) 5-klor-2-(2-pyridylsulfonylmetyl)benzimidazol, smeltepunkt 183-186°C, fås.
Dataene for indentifikasjonen av produktet er vist i tabell 5 og 6.
Eksempel 55- 58
Forbindelsene identifisert ved eksemplene 55-58 i tabell 5 og 6 fremstilles ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 54.
Eksempel 59
Fremgangsmåte F:
Fremstilling av 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol
Til en oppløsning avkjølt til -5°C av 2,57 g (0,01 mol) 2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol i 20 ml konsentrert svovelsyre, blir en blanding, også avkjølt, på 2 ml 65 prosents styrke salpetersyre og 3 ml konsentrert svovelsyre tilsatt på en slik måte at temperaturen ikke overstiger 0°C. Når tilsetningen er fullstendig, holdes blandingen i 1 time med omrøring og helles på is.
Blandingen nøytraliseres med natriumhydroksid til en pH-verdi på 7,1-7,2, og produktet filtreres av og vaskes med vann. Når dette er tørt fås 2,93 g (97 prosent) 5-nitro-2-(2-pyridylsul-finylmetyl)benzimidazol, smeltepunkt 207-209°C.
Dataene for identifikasjon av produktet er vist i tabell 7 og 8.
Eksempel 19
Fremgangsmåte G:
Fremstilling av 5-karboksymetyl-2-(4-metyl-2-pyridyltiometyl) - benzimidazol
En oppløsning på 5,98 g av det sure 5-karboksy-2-(4-metyl-2-pyridyltiometyl)benzimidazol (0,02 mol) i 100 ml metanol mettet med saltsyre varmes opp under tilbakeløp i 6 timer. Metanolen dampes av, og residuet tas opp med 25 ml etanol. Fra denne oppløsning krystalliserer 5,82 g (93 prosent) av 5-karboksymetyl-2-(4-metyl-2-pyridyltiometyl)benzimidazol-hydroklorid, smeltepunkt 121-124°C. Dataene for identifikasjonen av produktet er vist i tabell 1 og 2.
Den forbindelse som er identifisert ved eksempel 20 i tabell 1 og 2 fremstilles ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 19.
Eksempel 60 og 61
Fremgangsmåte H:
Fremstilling av 5-benzoyl-l-metyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)-benzimidazol og fremstilling av 6-benzoyl-l-metyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol
En blanding på 3,61 g 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)-benzimidazol (0,01 mol), 0,40 g natriumhydroksid (0,01 mol) og 2 ml dimetylsulfat (0,02 mol) i 50 ml etanol og 5 ml vann holdes under tilbakeløp i 3 timer. Etanolen dampes av og residuet fortynnes med vann og ekstraheres med kloroform. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes og fordampes. Residuet kromatograferes med silikagel ved bruk av kloroform/metanol (99:1) og deretter kloroform/metanol (95:5) som elueringsmiddel. Ved fraksjonen krystallisasjon av den endelige fraksjon i etylacetat fås 0,47 g (12,5 prosent) 5-benzoyl-l-metyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol, smeltepunkt 174-177°C, og 1,5 g (40 prosent) 6-benzoyl-l-mety1-2-(2-pyridylsulf inylmetyl)benzimidazol, smeltepunkt 181-183°C.
Dataene for identifikasjonen av produktene svarende til eksempel 60 og 61 er vist i tabell 7 og 8.
Eksempel 62 og 63
Fremgangsmåte I:
Fremstilling av 5-benzoyl-l-karboksyetyl-2-(2-pyridylsulfinyl-metyl) benzimidazol
1,54 g etylkloroformat (0,014 mol) settes til en oppløsning på 3,61 g 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol (0,01 mol) og 1,41 g trietylamin (0,014 mol) i 60 ml metylenklorid. Blandingen røres om i 24 timer ved værelsestemperatur og vaskes med fortynnet natriumhydroksidoppløsning og deretter med vann og tørkes (Na2S04). Den organiske fase fordampes til tørrhet og residuet kromatograferes med silikagel ved bruk av etylacetat som elueringsmiddel, og de følgende to isomerer fås: 1,2 g (27,7 prosent) av 5-benzoyl-l-karboksyetyl-2-(2-pyridylsulfinylmetyl)benzimidazol og 1,6 g (36,9 prosent) av 6-benzoyl-l-karboksyetyl-2- (2pyridylsulf inylmetyl) - benzimidazol.
Dataene for identifikasjonen av produktene svarende til eksemplene 62 og 63 er vist i tabell 7 og 8.
Eksempel 64
Den forbindelse som er identifisert ved eksempel 64 i tabell 7 og 8 fremstilles ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 60 og 61.
Inhibitorisk virkning på magesyresekresjon
Fremgangsmåte ifølge Shay
[Shay, H. ; Komarov, S.A.: Feis, S.S.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.; Gastroenterology, 5, 43 (1945) - Visscher, F.E.; Seay, P.H.; Taxelaar, A.P.; Veldkamp, W.; Vånder Brook, M.J.; Pharmac. Exp. Ther., 110, 188 (1954) - "Animal Experi-ments in Pharmacological Analysis", F.R. Domer; CC. Thomas Pub., Springfield, Illinois, USA, 1970, p. 140].
I dette forsøk ble Wistar-hannrotter som veide 200-250 g brukt, idet dyrene ble underkastet faste fra dagen forut for forsøket med tilgang til vann ad libitum. Et minimum på 4 dyr brukes i hver gruppe forsøk.
Rottene bedøves med etyleter, laparotomi utføres og mageporten underbindes, og innsnittet i buken blir deretter sydd igjen. Tilførselen av produktene, med bæreren (vehicle) for kontrollgruppen, utføres intraduodenalt (i.d.) før snittet i buken sys igjen. Dosen som gis i det første forsøk er 40 mg/kg, og den 50 prosent effektive dose (ED50) i.d. bestemmes også i et andre forsøk. Den bærer som benyttes er 5 prosent vekt/vol. gummi arabicum i dobbeltdestillert vann.
To timer etter underbinding av mageporten blir rottene drept ved forlenget bedøvelse med etyleter, og volumet av magesaft måles og den samlede surhet bestemmes ved et pH-meter utstyrt med en automatisk byrette. For hvert produkt og for hver dose som utprøves bestammes den prosentvise inhibisjon av magesyresekresjon i forhold til kontrollgruppen.
Ved ikke-begrensende eksempler er resultatene som fås for noen av derivatene ifølge oppfinnelsen vist i tabell 9.
Akutt toksisitet i mus
Fremgangsmåte ifølge Litchfield og Wilcoxon
[Litchfield, J.T. og Wilcoxon, E.J., J. Pharmacol. Exp. Therap., 96, 19-113 (1949)].
Produktet gis oralt, suspendert i 5 prosent gummi arabicum i dobbeltdestillert vann. Volumet som gis er 10 ml/kg. Den femti prosent dødlige dose (LD50) beregnes i henhold til den angitte fremgangsmåte.
Ved ikke-begrensende eksempler er resultatene som oppnås for noen av derivatene ifølge oppfinnelsen vist i tabell 10.
I human terapi avhenger selvsagt dosen som gis av derivatene ifølge oppfinnelsen av hvor alvorlig den tilstand som skal behandles er. Dosen vil generelt ligge i området 3 0-60 mg/dag. Derivatene ifølge oppfinnelsen vil gis f.eks. i form av
tabletter eller injiserbare ampuller.
To eksempler på anvendelse av derivatene er angitt nedenfor.
Eksempel på sammensetning pr. tablett 3 0-mg tabletter
60- mg tabletter
Eksempel på sammensetning pr. iniiserbar am<p>ulle Iniiserbare apmuller, 6 mg/ ml

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terepautisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater som har den generelle formel:
    og også deres terapeutiske akseptable salter, hvor X er et nitrogenatom (N), eller et karbonatom som er
    forbundet med et annet radikal Rg (C-R8);
    Y er et nitrogenatom (N) eller en N-oksid-gruppe (N -> 0) ;
    Z er et svovelatom (S), en sulfinylgruppe (S -> 0) eller
    en sulfonylgruppe (0 <- S -> 0);
    R1 og R2 som kan være like eller forskjellige er et
    hydrogenatom, et halogen, et lineært eller forgrenet C1-C4-laverealkylradikal, en nitrogruppe (N02), en trifluormetylgruppe (CF3), et C^- C^-alkoksy- eller alkyltioradikal, et karboksylradikal (COOH), et karboksyalkylradikal såsom karboksymetyl eller karboksyetyl eller
    et alkanoyl- eller aryloylradikal (-C-R9) ;
    it 0
    R3 er et hydrogenatom, et C1-C4~laverealkylradikal eller
    et karbonylradikal som er forbundet med et annet radikal R10 (-C-R10);
    it
    o
    R4 er et hydrogenatom eller et C1-C4-laverealkylradikal; R5 er et hydrogenatom, et metylradikal, et hydroksyradi
    kal eller et C1-C4-alkoksyradikal;
    R6 er et hydrogenatom, et metylradikal, et nitroradikal
    (N02) eller et C1-C4-alkoksyradikal;
    R7 er et hydrogenatom, et C1-C4-laverealkylradikal eller
    et C1-C4-alkoksyradikal;
    R8 er et hydrogenatom eller et metylradikal;
    Rg er et C1-C4-laverealkylradikal eller fenyl, og R10 er et C1-C4-alkoksyradikal,
    men med unntagelse av den forbindelse med formelen I hvor: X er CH, Y er N, Z er S, og Rl~R7 er H,karakterisert ved at minst én av de følgende operasjoner utføres: A) omsetting av en forbindelse som har den generelle formel II med en forbindelse som har den generelle formel III hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, og ett av de to radikaler Z^ og Z2 består av et -SH-radikal og det andre er en avgangsgruppe, særlig valgt fra halogener, fortrinnsvis fluor, klor eller brom; radikaler dannet ved for-estrede grupper og som er reaktive, særlig acetyloksy, tosyloksy eller mesyloksy; eller alternativt alkyltio- eller
    alkylsulfinylgrupper, f.eks. metyltio eller metylsulfinyl; eller alternativtB) ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel II med en forbindelse som har den generelle formel III, hvor:
    X og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor,
    Y angir en N-oksid-gruppe (N -> 0)
    Z± består av et -SH-radikal og Z2 er et hydrogenatom,
    blir en forbindelse med den generelle formel I fremstilt hvor X og R^-- R- j har de betydninger som er angitt ovenfor,
    Y er et nitrogenatom og Z er et svovelatom; eller alternativt C) ved omsetting av en forbindelse som har den generelle formel IV
    med en forbindelse som har den generelle formel V
    hvor radikalene X, Y, R^, R2, R5, Rg og R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og R]_]_ er et hydrogenatom eller et laverealkylradikal såsom metyl eller etyl,
    blir en forbindelse med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y, Rlf R2, R5/ Rg og R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, R3 og R4 er et hydrogenatom og Z er et svovelatom; eller alternativt D) ved oksidasjon, med en støkiometrisk mengde av et oksidasjonsmiddel, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er et svovelatom,
    blir forbindelser med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er en sulfinylgruppe (S -> 0);
    idet det nevnte oksidasjonsmiddel fortrinnsvis velges fra hydrogenperoksid, persyrer såsom m-klorperbenzoesyre, salpetersyre, natriummetaperjodat, kromsyre, mangandioksid, klor, brom eller sulfurylklorid; eller alternativt E) ved oksidasjon, med et oksidasjonsmiddel i en mengde som er to til tre ganger større enn den støkiometriske mengde, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor X, Y og Ri~ R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er et svovelatom;
    blir forbindelser med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y og R1-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor og Z er en sulfonylgruppe (0 <- S -> 0);
    idet det nevnte oksidasjonsmiddel fortrinnsvis velges fra hydrogenperoksid, persyrer såsom m-klorperbenzoesyre, salpetersyre, natriummetaperjodat, kromsyre, mangandioksid, klor, brom eller sulfurylklorid; eller alternativt F) ved nitrering, i en blanding av svovelsyre og salpetersyre, av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R2 og R3 er hydrogenatomer og X, Y, Z, Ri og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor,
    blir forbindelser med den generelle formel I fremstilt hvor X, Y, Z, Ri og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, R2 er en nitrogengruppe (N02) og R3 er et hydrogenatom; eller alternativt G) for fremstilling av forbindelsene som har den generelle formel I hvor Ri og R2 er karboksymetyl (C00CH3) eller karboksyetyl (COOCH2CH3), R3 er et hydrogenatom og R2 eller Ri, X, Y, Z og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse med den generelle formel I hvor Ri og R2 er et karboksylradikal (C00H), R3 er et hydrogenatom og R2 eller Rlf X, Y, Z og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med metanol eller etanol; eller alternativt H) for fremstilling av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R3 er et C1-C4-laverealkylradikal og X, Y, Z, Rl' R2 °9 R4~R7 kar de betydninger som er angitt ovenfor, blir en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 er et hydrogenatom og X, Y, Z, Ri R2°9 R4~R7 ^ar de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med et alkyleringsmiddel, såsom dimetylsulfat, dimetylformamid-dimetylacetal eller et alkylhalogenid hvor de foretrukne halogener er klor, brom og jod; eller alternativt I) for fremstilling av forbindelsene som har den generelle formel I hvor R3 er et karbonylradikal som er forbundet med et
    annet radikal
    og X, Y, Z, Rlf R2 og R4-R10 har de
    betydninger som er angitt ovenfor,
    blir en forbindelse som har den generelle formel I hvor R3 er et hydrogenatom og X, Y, Z, R]_, R2 og R4-R7 har de betydninger som er angitt ovenfor, omsatt med en forbindelse som har den generelle formel VI
    hvor R10 har den betydning som er angitt ovenfor,
    eller de oppnådde forbindelser omsettes til sine terapeutisk akseptable salter under anvendelse av vanlige fremgangsmåter.
NO870228A 1986-01-20 1987-01-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater NO170931C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8600695A FR2593178B1 (fr) 1986-01-20 1986-01-20 Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870228D0 NO870228D0 (no) 1987-01-20
NO870228L NO870228L (no) 1987-07-21
NO170931B true NO170931B (no) 1992-09-21
NO170931C NO170931C (no) 1992-12-30

Family

ID=9331254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870228A NO170931C (no) 1986-01-20 1987-01-20 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4791114A (no)
EP (1) EP0234980B1 (no)
JP (1) JPS62181274A (no)
KR (1) KR890002291B1 (no)
CN (1) CN1016060B (no)
AT (1) ATE80625T1 (no)
AU (1) AU587680B2 (no)
BR (1) BR8700191A (no)
CA (1) CA1296336C (no)
DD (1) DD259401A5 (no)
DE (2) DE234980T1 (no)
DK (1) DK23887A (no)
ES (1) ES2003658A6 (no)
FR (1) FR2593178B1 (no)
GR (2) GR880300076T1 (no)
HU (1) HU197566B (no)
NO (1) NO170931C (no)
PL (1) PL154487B1 (no)
PT (1) PT84141B (no)
SU (1) SU1586513A3 (no)
YU (1) YU45932B (no)
ZA (1) ZA87343B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK8600939A (no) * 1985-03-05 1986-09-06
SE8804628D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
ES2171116B1 (es) * 2000-04-14 2003-08-01 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol.
GB0108592D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2484089C1 (ru) * 2009-04-09 2013-06-10 Ариджен Фармасьютикалз, Инк. Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori
CA2959208C (en) 2014-08-29 2023-09-19 Tes Pharma S.R.L. Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (no) * 1968-10-21 1971-06-03
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US4619944A (en) * 1981-06-01 1986-10-28 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1016060B (zh) 1992-04-01
YU6087A (en) 1988-08-31
CN87100363A (zh) 1987-09-02
FR2593178A1 (fr) 1987-07-24
ZA87343B (en) 1987-08-26
BR8700191A (pt) 1987-12-08
DE3781703T2 (de) 1993-02-18
ATE80625T1 (de) 1992-10-15
JPS62181274A (ja) 1987-08-08
KR890002291B1 (ko) 1989-06-28
NO870228L (no) 1987-07-21
AU6762187A (en) 1987-07-23
EP0234980A1 (fr) 1987-09-02
GR880300076T1 (en) 1988-12-16
PL263733A1 (en) 1988-07-07
PT84141B (pt) 1989-05-31
US4791114A (en) 1988-12-13
ES2003658A6 (es) 1988-11-01
NO870228D0 (no) 1987-01-20
GR3006109T3 (no) 1993-06-21
AU587680B2 (en) 1989-08-24
NO170931C (no) 1992-12-30
YU45932B (sh) 1992-09-07
DK23887D0 (da) 1987-01-16
DD259401A5 (de) 1988-08-24
SU1586513A3 (ru) 1990-08-15
DE234980T1 (de) 1988-02-25
HUT44781A (en) 1988-04-28
HU197566B (en) 1989-04-28
KR870007157A (ko) 1987-08-17
CA1296336C (fr) 1992-02-25
PT84141A (fr) 1987-02-01
EP0234980B1 (fr) 1992-09-16
DE3781703D1 (de) 1992-10-22
DK23887A (da) 1987-07-21
PL154487B1 (en) 1991-08-30
FR2593178B1 (fr) 1988-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4628098A (en) 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles
EP0175464B1 (en) Benzimidazole derivatives and their production
DK170819B1 (da) Substituerede 2-[(3,4-dialkoxypyrid-2-yl)metyltio eller metylsulfinyl]benzimidazoler, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse
US5891895A (en) Hydroxypyridine derivatives their production and use
NO168303B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocyklyloksoftalazinyl-eddiksyre-derivater
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
EP0262845A1 (en) Heterocyclic substituted azole derivatives
US5051515A (en) Novel generation of heteroaryl thio, sulfoxy, or sulfonyl alkyl azoles
NO170931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-alkylbenzimidazolderivater
GB2207916A (en) Nitromethane compounds and pharmaceutical compositions containing them
US3862955A (en) Process for the preparation of 1,2-benzisothiazolin 3-ones
US5312824A (en) Certain 2-[(4-difluoromethoxy-2-pyridyl)-methylthio or methylsulfinyl-5-benzimidazoles useful for treating peptic ulcers
US3444175A (en) Certain picolylmethyl sulfones
US5082943A (en) Novel imidazole derivatives
NO165195B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nye derivater am 4,5-dihydro-oksazolyl-2-((2-pyridyl)-metyl-tio- eller metylsulfinyl)-benz- eller tienoimidazoler.
JPS6216469A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
SU764609A3 (ru) Способ получени производных бензимидазолкарбамата
US3551444A (en) Lower alkyl sulfinyl methyl imidazoles
US3663550A (en) 2-lower alkyl-2,3-dihydrothieno(3,2-c)quinoline oxides
KR0139260B1 (ko) 고리화된 이미다졸을 가지는 벤즈이미다졸 유도체
US5180836A (en) Imidazole derivatives
JPH0588712B2 (no)
JPH03133975A (ja) 新規なフェノキシチオフェン誘導体
JPH01121274A (ja) ２−置換シクロヘプトイミダゾール誘導体、抗潰瘍剤並びにその製法