HU197566B

HU197566B - Process for producing 2-benzimidazolyl-alkyl-thiosulfinyl and -sulfonyl derivatives and pharmaceuticals comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU197566B
Application number: HU87137A
Authority: HU
Inventors: Jordi F Constansa; Augusto C Pinol; Juan P Corominas
Original assignee: Esteve Labor Dr
Priority date: 1986-01-20
Filing date: 1987-01-19
Publication date: 1989-04-28
Also published as: HUT44781A; AU587680B2; DE3781703D1; PL154487B1; DE3781703T2; GR880300076T1; NO170931B; GR3006109T3; US4791114A; YU6087A; EP0234980B1; ES2003658A6; DE234980T1; BR8700191A; JPS62181274A; KR890002291B1; NO870228L; DK23887A; FR2593178A1; SU1586513A3

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2-benzimidazol-alkil-tio-, -szulfinil- és -szulfonil-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — a képletben

X jelentése nitrogénatom vagy -C-R₈ általános képletű csoport,

Y jelentése nitrogénatom vagy )N-*O képletű csoport,

Z jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkoxi-,

1—5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy -C(O)R₁₀ általános képletű csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom, metil- vagy nitrocsoport,

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₈ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

R₁₀ jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy

R₅, R₆ és R₇ legalább egyike hidrogénatom; kivéve azt a vegyületet, amelyben X jelentése =CH- képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése kénatom és R,, R₂, R₃, R₄, R₅, Rg és R₇ jelentése hidrogénatom-.

A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.

Az (A) általános képletű ismert 2-benzimidazolil-tio- (vagy -szulfinil) -alkil-pirid in -származékok gyomorsav kiválasztást inhibitáló hatása jól ismert (lásd a 3 404 610 számú német szövetségi kőztársaságbeli közrebocsátási iratot, a 4 472 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, a 0 074 341, a 0 045 200 és a 0 005 129 számú európai szabadalmi leírásokat); az (A) általános képletben n értéke 0 vagy 1.

A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói alkalmazhatók emlősöknél, így humán kezelésben is gastrointestinális megbetegedések ellen, ezek megelőzésére valamint a sejtműködés védelmére.

Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:

A eljárás

Egy (II) általános képletű benzimidazol-származékot egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R,2

R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Z, és Z₂ csoport közül az egyik jelentése -SH csoport, a másik csoport jelentése egy leszakadó csoport, célszerűen halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy reakcióképes észtercsoport, célszerűen acetil-oxi-, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport; vagy alkil-tio- vagy alkilszulfinil-csoport, célszerűen metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport.

A (II) általános képletű vegyületeknek (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját megfelelő oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban, ezen alkoholoknak vízzel való elegyében, vagy éterben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A műveletet célszerűen bázis jelenlétében végezzük; bázisként használhatunk szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet vagy szerves bázist, így például terc-amint. A reakció hőmérséklete —5°C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között változhat.

Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében X, Y és R, — R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadott és Z jelentése kénatom.

B eljárás

E műveletnél olyan (II) és (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyek képletében X, R, — R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, Y jelentése N-»O képletű csoport, Z, jelentése -SH képletű csoport és Z₂ jelentése hidrogénatom.

A reakciót célszerűen ecetsavanhidridben, 60°C és az elegy forráspontjának hőmérséklete között végezzük.

Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében X és R, — R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadott, Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése kénatom.

C eljárás

E művelet során egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; a képletekben X, Y, R,, R₂, R₅, R_s és R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, R,, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil — célszerűen metil- vagy etilcsoport.

A C eljárást előnyösen szervetlen sav, így például sósav vagy polifoszforsav jelenlétében, mintegy 60°C és I5O°C közötti hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában végezzük.

Ezzel az eljárással R₃ és R₄ helyében hidrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben X, Y, R,, R₂, R₅, R_fi és R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos.

i eljárás

Egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y és R[ — R₇ jelentése a fentiekben 3

-3197566 megadottal azonos — sztöchiometrikus menynyiségű oxidálószerrel oxidálunk; ily módon Z helyében szulfinilcsoportot. (S—*O) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kapunk; a képletben X, Y és R, — R₇ jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A kénatomnak szulfinilcsoporttá való oxidációját célszerűen hidrogén-peroxiddal, persavval, így például m-klór-perbenzoesavval, salétromsavval, nátrium-perjodáttal, krómsavval, mangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal végezhetjük. Oldószerként használhatunk ecetsavat, továbbá alkoholokat, így például metanolt vagy etanolt, klórozott oldószereket, mint például metilén-kloridot vagy kloroformot. Az oxidációt —70 és 50°C közötti hőmérsékleten, célszerűen —20 és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek optikai izomerek vagy racemátok formájában keletkeznek, a felhasznált kiindulási anyagtól és az eljárástól függően. Abban az esetben, ha R₄ jelentése hidrogénatomtól eltérő, két asszimetria-centrum lehet jelen; [(a) képletű csoport] ennek következtében racém elegyet kapunk, amit két, tiszta racemáttá különíthetünk el; az elkülönítést kromatográfiás eljárással vagy frakcionált kristályosítással végezhetjük. A kapott racemátokat optikailag aktív savak segítségével enantiomerekké választhatjuk szét; a kapott sókat az oldékonysági különbségek alapján, vagy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással illetőleg mikroorganizmusok segítségével választhatjuk szét.

ii eljárás

A Z helyében kénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket — a képletben X, Y és R, — R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — két-háromszoros mennyiségű oxidálószerrel kezelve olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben Z jelentése szulfonilcsoport. (O <—S—>0).

Oxidálószerként az i eljárásnál leírtakat alkalmazhatjuk. Az oxidációt szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhetjük.

iii eljárás

Az R₂ és R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületeket — a képletben X, Y, Z, R, és R₄ — R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — kénsav és salétromsav eleggyel nitráiva olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében R₂ jelentése nitrocsoport, R₃ jelentése hidrogénatom és X, Y, Z, R, és R₄ — R₇ jelentése a fentiekben megadottal azonos.

A nitrálást —5°C és 30°C közötti hőmérsékleten 1—6 óra alatt hajtjuk végre.

iv eljárás

Az R₃ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyü4 leteket — a képletben X, Y, Z, R,, R₂ és R₄ — R₇ jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — az R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiinduva állítjuk elő — a képletben a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadottal azonos.E kiindulási vegyületeket alkilezöszerrel,így például dimetil-szulfáttal,dimetil-formamiddal, dimetil-acetáttal vagy alkil-halogeniddel, célszerűen alkil-kloriddal, alki 1-jodiddal vagy -bromiddal alkilezhetjük.

Az alkilezést megfelelő oldószerben, így például alkoholban, mint például metanolban vagy etanolban végezzük; oldószerként alkalmazhatunk ketonokat, így például dimet 1-acetont; továbbá ezen alkoholoknak és acetonoknak vízzel való elegyét; valamint közömbös oldószert, így például toluolt, vagy eprotonos oldószert, mint dimetii-formamidot. A reakciót előnyösen megfelelő bázisban végezzük (kivéve azt az esetet, amikor oldószerként dimetii-formamidot vagy dimetilacetált használunk), bázisként használhatunk szervetlen bázist, így káiium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, vagy valamely szerves bázist, így például tercier-amint.

Az alkilezést szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőmérsékleten végezzük (egészen az oldószer forráspontjának hőmérsékletéig felmehetünk), mintegy 2—24 óra alatt.

A műveletet végezhetjük két fázisos rendszerben is, ekkor az alkilezéshez fázistranszíer-katalizátort, így például kvaterner ammóniumsót, célszerűen tetrabutil-ammónium-szulfátot alkalmazunk.

Azoknál a vegyületeknél, amelyek képletében R, jelentése R₂ jelentésétől eltérő, két szerkezeti izomer képződik, ezen izomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különíthetjük el.

v eljárás

Az R₃ helyében -CO-R₁₀ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — a képletben X, Y, Z, R,, R₂, R₄ — R,_o jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos — az R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből kiindulva (e képletben X, Y, Z, R_t, R₂, R₄-R₇ jelentése a fentiekben megadottal azonos) állíthatjuk elő. E vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel — a képletben R,_o jelentése a fentiekben megadottal azonos — reagáltatjuk.

E reakciót megfelelő oldószerben, így például ketonban, mint dimetil-ketonban, éterben, így például tetrahidrofuránban, ketonoknak vízzel való elegyében, továbbá klórozott oldószerben, igy például metilén-kloridban vagy aprotonos poláros oldószerben, így például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük. A műveletet előnyösen megfelelő bázis jelenlétében végezzük; bázisként használhatunk szervetlen bá-4197566 zist, így nátrium-hidridet, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy szerves bázist, például 'trietil-amint. A célszerű reakcióhőmérséklet 15 és 35°C között van, a reakcióidő 1—24 óra.

Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R, jelentése R₂ jelentésétől eltérő, két szerkezeti izomer formájában kapjuk, az izomereket frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással különítjük el egymástól.

A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően az (1) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában kapjuk. A kapott sót bázis, így például alkálifém-karbonátok vagy ioncserélő anyagok segítségével szabad bázissá alakíthatjuk át. A szabad bázist szervetlen vagy szerves sav segítségével sóvá alakíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az A eljárással állítjuk elő; a kapott szulfidvegyületeket az i és ii eljárással szulfoxiddá oxidálhatjuk; az utólagos alkilezést vagy acilezést a iv, illetőleg az v eljárással végezhetjük el.

A (II), (III), (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert vegyületekből, ismert eljárással állíthatók elő. így például a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, ezen vegyületeket alía-merkapto-alkánsavakkal reagáltatva állíthatjuk elő [Milner E. S. jun.,. Synder S. és Joullié M.M: J. Chem. Soc. 4151 (1964); Lochou P. és Schoenieber J.: Tetrahedron 32, 2023 (1976) ]; vagy másik megoldásként a (II) általános képletű vegyületek előállíthatok alfa-hidroxi-alkánsavakkal való reakcióval; és az ezt követően, tozil-kloriddal, mezil-kloriddal vagy tionil-kloriddal végzett kezeléssel [Siegart W.R. és DayA.R.: J. Am. Chem. Soc. 79,4391 (1957)].

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (III) általános képletű vegyületeket tio-glikolsavval vagy tio-glikolsav-alkil-észterrel reagáltatunk az esetben, ha Z₂ jelentése leszakadó csoport — ahogy ezt az A eljárásnál említettük, vagy Z₂ jelentése hidrogénatom, ez utóbbi esetben Y jelentése N — O csoport. ]Hershenson

F. M. és Bauer L.; J. Org. Chem. 34, 655 (1969)]. Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatok Z₂ helyében SH képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből kiindulva is, ez esetben a vegyületeket klór-ecetkav-alkil-észterrel vagy bróm-ecetsav-alkil-észterrel kell reagáltatni bázikus közegben.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

1. Példa

A eljárás:

2-(2-benzimidazolil-metil-tio) - pirimidin előállítása

10,0 g (0,06 mól) 2-któr-metil-benzimidazolt adunk 6,7 g (0,06 mól) 2-merkapto-piri6 midinnek és 2,4 g (0,06 mól) nátrium-hidroxidnak 200 ml etanollal és 20 ml vizzel készült elegyéhez. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, háromszor 50—50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd 40 ml térfogatra betöményítjük; ebből 10,2 g (70%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki.

Op.; 154 955°C.

Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az

1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.

2—18. és 21 —26. példák

Az 1. és 2. táblázatban szereplő, 2—12,

14—18. és 21 26. számú példák vegyületeit az A vagy a C eljárással állítottuk elő. A 6 —

10. és 21 —26. számú példák vegyületeit a B eljárással is előállítottuk.

6. Példa

B eljárás

5,6-dimetil-2-(2-piridil-tio - metil)-benzimidazol előállítása

3,84 g (0,02 mól) 5,6-dimetil-2-merkaptometil-benzimidazolt és 1,9 g (0,02 mól) piridin-N-oxidot 50 ml ecetsavanhidridben 100°C hőmérsékleten 4 óra hosszat hőkezelünk. Ezt követően az ecetsavanhidridet lepároljuk, a maradékot acetonnal felvesszük, az elegyet szűrjük, majd 20 ml-re betöményítjük. Ebből az oldatból 2,6 g (48%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. Az A eljárásnál kapott vegyülettel azonos terméket kapunk; az azonosítási adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza.

10. Példa

C eljárás

5-benzoil-2-(2-piridil-tio-metiI) - benzimidazol előállítása

8,45 g 2-(2-piridil-tio)-ecetsavat (0,05mól) és 10,6 g 4-benzoil-l,2 - fenilén - diamint (0,95 mól) 100 ml 4n sósavval elegyítünk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig forraljuk. Ezt követően az elegyet hagyjuk lehűlni, majd ammónia-oldattal semlegesítjük. Az oldatot 100—100 ml etil acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fáz st nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, má d 125 ml térfogatra betöményítjük. Ebből az oldatból 11,7 g (68%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki. A kapott termék az A eljárással kapottal azonos; az azonosítási adatokat az 1. és 2. táblázat tartalmazza.

22. Példa

C eljárás

5-metoxi - 2-(4-metil-2-píridil-tio-metil)-benzimidazol előállítása

10,6 g 2- (4-metiI-2-piridil-tio)-ecetsavas-etil észtert (0,05 mól) és 8,8 g (0,05 mól)

4-metoxi-1,2-fenilén-diamin-sósavas sót 400 ml 6n sósavhoz adunk, az elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 2 napig hő5

-5197566 kezeljük. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd ammónia oldattal semlegesítjük, 100— 100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd 75 ml térfogatra betömé8 nyítjük. Ebből az oldatból 8,4 g (59%) cím szerinti vegyület kristályosodik ki.

Op.: 138— 140°C.

A jellemző adatokat az 1. és a 2. táblázat 5 foglalja össze.

1. táblázat

(I

) általános

képietíí

vegyületek jellemző adatai

(z

jelentese

kón.t tóm)

?elda szama

X

Ύ

^R2

^R3

^R,

*5

O.p. °C

IR

(KBr)

cm'¹

1

=N-

=N—

-Π

-H

154-145

750

(bázis)

2

=N-

-ll

-11

-H

-ÜH

-H

-CH,CH,CH,

234-236

740

(bázis)

3

=N-

-11

-H

-ch₃

-H

-Cll₃

164-167

750

(bázis)

4

=CH-

=N-

-H

-NO*

-11

,85-187

750;

1340;

15,0

(bázis)

5

=CH-

=N-

-ch₃

-H

-11

-H

133-135

755

(bázis)

6

«CH-

«Ν-

-ch₃

-H

-11

-H

,48-151

750

(bázis)

7

=CH-

=N-*O

-H

193-196

730

(bázis)

8

= CH-

=N-

-Cl

-H

,31-134

750

(bázis)

9

= CH-

=N-

-C1'₃

-H

121-127

765

(HC1)

10

=C11-

CsíkCO-

-11

-H

129-134

760;

,665

(HC1)

1 1

=CH-

=N-

CHjO-

-11

-H

136-145

770

(ba'zis)

12

=CH-

=N-

-H

-CH

, -H

-H

173-175

750

(bázis)

14

-é-CHj

«Ν-

c₆h₅co-

-ll

-ti

-H

-11

-ch₃

-H

69-73

730;

1660

(bázis)

15

c₆h₅co-

-11

-H

-R

103-108

750;

,660

(bázis)

16

=C-CHj

=N-

-H

-11

“11

-H

-11

~H

,33-137

740

(bázis)

17

=CH-

=N-

-R

-11

-R

-11

-R

-H

-CH₃

147-150

740

(bázis)

18

=Cll-

=N-

-CP₃

-H

-ch₃

87-92

810

(bázis)

21

=Cll-

C₆ll₅C0-

-H

-uh₃

,65-168

825;

1665

(HC1)

22

=CH~

= N-

ch₃o-

-H

-ch₃

138-140

800

(bázis)

23

=CH-

=N-

ch₃co-

-H

-ll

-ch₃

141-144

1695

; 840

(HCl)

24

«CH-

«Ν-

-ch₃

-H

-ch₃

139-141

810

(bázis)

25

=C1Í-

«Ν-

-ch₃

-H

-11

-ch₃

156-159

805

(bázis)

26

«CH-

=N-

-Cl

-H

-11

-H

-ll

-H

-ch₃

147-149

795

(bázis)

(I) általános

2. táblázat képietíí vegyületek jellemző adatai

Példa ²H NMR [l)MS0-d₆] száma

1	8,64	(d, 2H);	7,58-	7,10 (m,	6H); 4,72	(s, 2H)
2	7,56-	7,05 (m,	4H);	7,20 (é,	2H); 6,01	(s, 1H);
	4,64	(s, 2H);	2,43	(t, 2H);	1,58 (sext	2H);
	0,84	(t, 311)
3	7,51	(ra, 2H) ;	7,14	(m, 2H);	6,89 (s, Γ	8);
	6,52	(é, 1H)	5 4,67	(s, 2H)	; 2,34 (s,	6H)
4	9,17	(s, 1H);	8,30	(m, 1H);	7,65-7,00	(m, 6H);
	4,81	(s, 2H)
5	10,53	(é, 1H)	; 8,47	(d, 1H);	7,70-6,94	(m, 6H);
	4,70	(s, 2H);	2,39	(s, 3H)
6	8,46	(d, 1H);	7,75-	7,05 (ra,	5H); 6,05	(é, 1H);
	4,62	(s, 2H)	; 2,27	(s, 6H)
7	8,45-	6,90 (m,	911);	4,56 (s,	2H)
8	8,47	(d, 1H);	7,70	-7,00 (m,	7H); 4,69	(s, 2K)
9	12,82	(é, 1H)	5 8,47	(d, 1H);	7,90-7,00	(m, 6H) ;
	4,73	(s, 2H)
10	12,75	, (é, 111)	; 8,46	(d, 1H>;	7,90-7,00	(ra, 11H)
	4,73	(s, 2H)
1 1	13,41	(é, 111)	; 8,48	(d, IH);	7,77-6,74	(m, 6H) ;
	4,64	(s, 211)	; 3,76	(s, 311)
12	12,31	(é, 1H)	; 8,50	(d, 1H);	7,72-7,00	(m, 7H);
	5,52	(q, 1H);	1,87	(d, 3H)

-6197565

2. táblázat (folyt,)

Példa szama	^XH	NMR	_á [DMSO-d ₆J
13	12,00	(é,	1H)	; 8,48 (	d, 1H); 7,70-7,00
	4,73	(s,	2H)
14	9,00	(θ',	1H);	8,17	(s,	1H); 7,87 (s, 1H);
	7,62	(m,	7H);	7,33	(s,	1H); 4,71 (s, 2H);
	2, 28	(s,	3H);	2,22	(s,	3H)
15	8,30	(d,	1H) ;	8,00	(s,	1H); 7,84-7,53 (m,
	7,12	(m,	1H);	4,92	(s,	2H); 2,26 (s, 3H)
16	8,37	(d,	1H);	7,61	(é,	1H); 7,52 (m, 3H);
	7,15	(m,	3H);	4,74	(s,	2H); 2,22 (s, 3H)
1 7	10,15	(e,	1H)	5 8,34	(d,	1H); 7,53 (m, 2H)
	7,21	(m,	3H);	6,94	(d,	1H); 4,71 (s, 2H);
	2,24	(s,	3H)
18	12,71	(é,	1H)	í 8,33	(d,	1H); 7,86 (s, 1H)
	7,69	(d,	1H) ;	7,45	(d,	1H); 7,22 (s, 1H);
	6,95	(d,	1H);	4,71	(s,	2H); 2,24 (s, 3H)
21	10,40	(é,	1H)	5 %32	(d,	1H); 7,97 (s, 1H)
	7,61	(m,	7H);	7,18	(s,	1H); 6,90 (d, 1H);
	4,75	(s,	2H) ;	2,20	(s,	3H)
22	12,09	(é,	1H)	;8,33	(d,	1H); 7,37 (d, 1H);
	7,23	(s,	1H);	7,00	(m,	2H); 6,75 (d, 1H);
	4,58	(s,	2H);	3,76	(s,	3H); 2,26 (s, 3H)
23	12,50	(é,	1H)	; 8,31	(d,	1H); 8,14 (s, 1H)
	7,79	(d,	1 H) ;	7,55	(d,	IH); 7,19 (s, 1H);
	6,93	(d,	1H);	4,68	(s,	2H); 2,58 (s, 3H) ;
	2,23	(s,	3H)
24	11,74	(á,	1H)	; 8,35	(d,	1H); 7,39 (η, 2H)
	7,22	(s,	ni);	6,97	(ro,	2H); 4,70 (s, 2H);
	2,41	(s,	3H);	2,24	(s,	3H)
25	10,13	(d,	1H)	í 8,33	(d,	1H); 7,29 (s, 2H)
	7,20	(s,	1H);	6,92	(s,	IH); 4,66 (s, 2H);
	2,30	(S,	6H);	2,24	(s,	3H)
26	10,70	(é,	1H)	; 8,32	(d,	1H); 7,56 (m, 2H)
	7,19	(m,	2H);	6,92	(d,	IH); 4,70 (s, 2H);
	2,23	(.3,	3H)

27. Példa i eljárás

5-benzoil-2-(2 - piridil-szulfinil - metil) -benzimidazol előállítása

10,1 g (0,05 mól) 85%-os tisztaságú m-klór-peroxi-benzoesavat lassan —15°C hőmérsékleten 17,3 g (0,05 mól) 5-benzoil-2-(2-piridil-tio-metil)-benzimidazolnak 250 ml diklór-metánnal készült oldatához adagoljuk.

Az elegyet ezután —10°C alatti hőmérsékleten 30 percig kevertetjük, majd 100 ml nátrium-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist szűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot acetonból átkristályositjuk. 12,0 g (66,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 142— 145°C.

Az azonosítási adatokat a 3. és 4. táb55 lázat tartalmazza.

3. táblázat

z

helyében SO

csoportot

tartalmazó

(I) általános

képletű

’-együletek

jellemző

adatai

Példa szama

X

Y

^R!

^K3

*,

^Rs

^r6

^R7

Q.p. °c.

IR cm'

(KBr) -1

27

=CH-

=N-

C.H.CO- -H

-H

142-545

1660;

1030

(bázis)

28

-CH-

«Ν-

-K

-H

162-163

1040

(bázis)

29

«CH-

«Ν-

-H

-II

-H

-NOj

-H

173-176

1530; 1050

1360

(bázis)

30

«CH-

«Ν-

-cu₃

-Il

-H

157-159

1030

(bázis)

31

«CH-

=N-

-CH,

, -ch₃

-H

198-199

1025

(bázis)

-7197566

3. táblázat folytatása

l’é Ida szama

X

Y

^r2

^K=

^Rs

Q.p. ’C

IR (KBr)

cm

1 *

32

=CH-

=N-

-Cl

-H

176

1030

(bázis)

33

=N-

“N-

-H

-ch₃

-H

-CHj

144-150

1050

(bázis)

34

-CH-

=N-

-CF,

-H

196-198

1030

(bázis)

35

“CH-

=N-

-ch₃o-

-H

109-116

1035

(bázis)

36/37

=CH-

“N-

-H

-CH₃

-H

13-1-134

1040;

1050 (bázis)

38

“CH-

N —z 0

-H

181-183

1045

(bázis)

39

“CH-

“N-

-H

173-175

1035

(Hl)

40

=N-

“H-

-H

140-145

1065

(bázis)

41

“C-CHj

“N-

C₆H_sCO-

-H

-CHj

-H

145-149

1655;

1040 (bázis)

42

=Ó-CH,

=N-

c₆h_sco-

-H

156-160

1650;

1040 (HCI)

43

-C-CH,

»N-

-H

-ll

-H

165-168

1020

(bázis)

44

“C1I-

“N-

c₆h₅co-

-H

-CHj

157-161

1655;

1045 (HCI)

46

“CH-

“N-

-H

-CH₃

172-176

1055

(HCI)

47

“CH-

=N-

-CFj

-H

-ch₃

180-182

1045;

1035 (bázis)

49

“CH-

“N-

-ch₃o-

-H

-CHj

130-135

1060

(HCI)

50

=CH-

=N-

-CH3CO-

-H

-ch₃

148-150

1675;

1035 (bíízis)

51

“CH-

“N-

-ch₃

-H

-ch₃

169-172

1060

(HCI)

52

= CH-

=N-

-CU₃

-CHj

-H

-CHj

170-171

1020

(bázis)

53

=CH-

“N-

-Cl

-H

-CHj

146-149

1030

(bázis)

4. táblázat

Z helyében SO csoportot tartalmazó (I) általános ke'pletű vegyületek jellemző adatai

Példa száma	^XH NMR _ő [DMSO-dej
27	12,80 (é, 1H); 8,70 (d, 1H); 8,13-7,40 (m, 11H); 4,75 (d, 1H); 4,42 (d, 1H)
28	12,50 (é, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,10-7,70 (m, 2H);
	7,65-7,05 (m, 5H); 4,77 (d, 1H); 4,42 (d, 1H)
29	12,52 (é, 1H); 9,50 (d, 1H); 8,79 (q, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,31 (m, 4H); 4,79 (d, 1H) 4,44 (d, 1H) 12,40 (e, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,10-6,90 (m, 6H); 4,70 (d, 1H); 4,35 (d, 1H); 2,38 (s, 3H)
30
31	12,0 (é, 1H); 8,70 (q, 1H); 8,02 (m, 1H); 7,79 (q, 1H) ; 7,51 (m, 1H); 7,27 (s, 2H) 4,64 (d, 1H): 4,31 (d, 1H); 2,30 (s, 6H)
32	12,65 (é, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,10-7,45 (m, 5H); 7,17 (q, 1H); 4,70 (d, 1H); 4,36 (d, 1H)
33	12.46 (e, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,66 (d, 1H); 4,49 (d, 1H); 2.46 (s, 6H)
34	12,89 (e, 1H); 8,72 (d, 1H); 8,20-7,40 (m, 6H); 4,75 (d, 1H); 4,41 (d, 1H)
35	12,33 (e, 1H); 8,69 (d, 1H); 8,12-6,74 (m, 6H); 4,67 (d, 1H); 4,32 (d, 1H); 3,76 (s, 3H)
36	12,30 (é, 1H); 8,61 (d, 1H); 7,95-7,00 (m, 7H); 4,62 (q, 1H); 1,74 (d, 3H)

12,30 (é, 1H); 8,55 (d, 1H); 7,90-7,28 (m, 7H);

4,95 (q, 1H); 1,58 (d, 3H)

12,41 (é, 1H); 8,43 (d, 1H); 7,68-7,00 (m, 7H); 4,94 (d, IH); 4,69 (d, 1H)

11,20 (á, 2H); 8,72 (d, 1H); 8,10-7,83 (m, 2H); 7,76-7,25 (m, 5H); 4,91 (d, 1H); 4,54 (d, 1H)

12,58 (é, 1H); 8,98 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,58-7,10 (m, 4H); 4,73 (d, 1H); 4,51 (d, 1H)

-8197566

4. táblázat (folyt.)

'él da :záma				^XH	NMR	δ		DMSO-'
41	9,47	(é,	1H) ;	8,39	(s,	1H) ;	7,92	(s,	1H) ;
	7,84-	7,40	ι (m,	8H);	4,75	í (d,	1H);	4,63	(d,
	2,37	(s,	3H);	2,26	(s,	3H)
42	12,94	(é,	1H) ;	8,57	(d,	, 1H);	7,93	(s,	1H);
	7,67	(m,	9H);	4,77	(d,	IH);	4,66	(d,	1H);
	2,43	(s,	3H)
43	8,58	(dd,	1H);	7,74	(é,	, 1H) ;	7,7	1-7,	35 (m
	7,16	(m,	2H);	4,73	(d,	1H);	4,59	(d,	1H) ;
	2,38	(s,	3H)
44	8,54	(d,	1H);	7,90	(d,	1H);	7,63	(m,	9H);
	7,35	(d,	1H);	4,73	(d,	1H);	4,39	(d,	1H) ;
	2,35	(s,	3H)
46	12,52	(á,	1H) ;	8,54	(d,	, ih);	7,58	(m,	3H);
	7,23	(m,	3H);	4,72	(d,	1H);	4,37	(d,	1H);
	2,34	(s,	3H)
47	9,82	(é,	1H) ;	8,53	(d,	1H) ;	7,89	(s,	IH);
	7,72	(d,	1H);	7,58	(s,	1H);	7,47	(d,	1H);
	7,34	(d,	IH);	4,74	(d,	1H);	4,41	(d,	1H);
	2,33	(s,	3H)
49	12,24	(e,	1H) ;	8,55	(d,	, 1H);	7,63	(s,	1H);
	7,37	(m,	2H);	7,03	(s,	1H);	6,82	(d,	1H) ;
	4,63	(d,	IH);	4,28	(d,	1H);	3,78	(s,	3H);
	2,38	(s,	3H)
50	12,85	(é,	IH);	8,54	(d,	. 1H1;	8,18	(s,	1H);
	7,83	(d,	1H) ;	7,61	(s,	1H);	7,56	Cd,	1H);
	7,35	(d,	1H) ;	4,74	(d,	IH);	4,40	(d,	1H) ;
	2,62	(s,	3H);	2,35	(s,	3H)
51	9,95	(é,	1H);	8,56	(d,	1H);	7,64	(s,	1H);
	7,37	(m,	3H);	7,00	(d,	1H);	4,64	(d,	IH);
	4,28	(d,	IH);	2,44	(s,	3H);	2,38	(s,	3H)
52	12,33	(á,	1H) ;	8,56	(d,	, 1H);	7,65	(s,	1H) ;
	7,36	(d,	1H) ;	7,29	(s,	2H);	4,61	(d,	1H);
	4,26	(d,	1H);	2,40	(s,	3H);	2,31	(s,	6H)
53	12,63	(é,	1H);	8,50	(d.	, 1H);	7,58	(m,	2H);
	7,49	(s,	111) ;	7,29	(d,	1H) ;	7,16	(d,	1H);
	4,70	(d,	1H) ;	4,36	(d,	1H) ;	2,32	(s,	3H)

28.-53. Példák

A 28.—53. példákban ismertetett vegyületek jellemző adatait a 3. és 4. táblázat foglalja össze, e vegyületeket a 27. példában leírtak szerint állítottuk elő.

A 36. és 37. példa szerinti vegyületek diasztereoizomerek. Szétválasztásuk nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel, eluensként vízmentes acetont alkalmazva, történt.

^]3C NMR-spektrumok jellemző sávjai

36. példa	szerinti	vegyület: CH₃:	12,9;
CH: 58,3;
37. példa	szerinti	vegyület: CH₃:	8,6;
CH: 57,6.

54. Példa ii eljárás

5-klór - 2-(2-piridil-szuIfonil-metiI)-benz₅₅ imidazol előállítása

5,7 g (0,028 mól) 85%-os tisztaságú mklór-peroxi-benzoesavat adunk 2,76 g [0,01 mól) 5-klór-2-(2-piridil-tio-metil)-benzimidazolnak 75 ml kloroformmal készült oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra ⁶⁰ hosszat kevertetjük, majd 50 ml nátrium-karhonát-oldatot adunk az elegyhez: A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-hidrogén-karbor át-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulíáttal szárítjuk. A szűrt oldatot bepá65 roljuk, a maradékot etil-acetátból átkristá9

-9197566 lyosítjuk; 2,55 g (83%) cím szeriiiti vegyületet kapunk.

Op.: 183— 186°C.

Az azonosítási adatokat az 5. és 6. táblázat foglalja össze.

55.-58. Példa

Az 5. és 6. táblázatban ismertetett 55.—58. példákhoz tartozó vegyületeket az 54. pék dában leírtak szerint állítottuk elő.

5. táblázat

Z helyében -SOa csoportot tartalmazó (1) általános képletei vegyületek azonosító adatai

Példa száma	X	Y	Rí	R,	R>		IR (KBr) cm ¹
	r₅-		*7	O.p. *c
54	-CH-	-N	-Cl	-H	-H	-H	-H	-H	-H	183-186	1305; 1165
55	-CH-	-N-	-H	-H	-H	-H	-11	-H	-H	213	1330; 1170
56	-CII-	H-	-ch₃	-H	-H	-H	-H	-H	-H	171-173	4320; 1165; 1160
57	-Cll-		-CHj	-CHj	-H	-H	-H	-H	-H	212-214	1305; 1165
58	-CH-	«Ν-	-H	-H	-H	-CH_a	-H	-H	-H	191-195	1325; 1165

6. táblázat

Z helyében -SO^ csoportot tartalmazó (I) általános képletei ______________________vegyületek_____azonosító___sdatai___________

Példa 'H NMR ₅ [DMS0-d₆] száma

12,30 (é, 1H); 8,84 (d, 1H); 8,20-7,48 (m, 5H);

7,19 (d, 1H); 5,14 (s, 2H)

12,63 (é, 1H); 8,88 (d, 1H); 8,25-7,70 (m, 3H); 7,49 (m, 2H); 7,17 (m, 2H); 5,10 (s, 2H)

12,42 (é, IH); 8,84 (d, 1H); 8,20-7,60 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 6,97 (d, 1H); 5,07 (s, 2H);

2,38 (s, 3H)

12,24 (é, 1H); 8,84 (d, 1H); 8,17-7,65 (m, 3H); 7,25 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 2,28 (s, 6H)

12,37 (é, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,14-7,00 (m, 7H);

5,28 (q, 1H); 1,75 (d, 3H)

59. Példa iii eljárás

5-nitro-2-(2 - piridil-szulfinil-metil)-benzimidazol előállítása

2,57 g (0,01 mól) 2- (2-piridil - szulfinil-metil)-benzimidazolnak 20 ml tömény kénsavval készült és —5°C-ra lehűtött oldatához 2 ml 65%-os salétromsavnak és 3 ml koncentrált kénsavnak lehűtött elegyét adagoljuk oly módon, hogy az elegy hőmérséklete 0°C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejeződése után az elegyet egy óra hosszat kevertetjűk, majd jégre öntjük.

Az elegyet nátrium-hidroxiddal semlegesítjük 7,1-7,2 pH-ig, a keletkezett terméket leszűrjük, vízzel mossuk. Szárítás után 2,93 g (96%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 207—209°C.

A termék azonosítási adatait a 7. és a 8. táblázat ismerteti.

60. és 61. Példa iv eljárás _5Q 5-benzoil-l-metil-2-(2 - piridil-szulfiriit-metil)-benzimidazol és

6-benzoil-l-metil-2-(2-piridil-szulfinil-metil)-benzimidazol előállítása

3,61 g (0,01 mól) 5-benzoil-2-(2-piridil-szulfinil-metil-benzimidazolt, 0,40 g (0,01 ⁵⁵ mól) nátrium-hidroxidot és 2 ml (0,02 mól) dimetil-szulfátot 50 ml etanollal és 5 ml vízzel elegyítünk, az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel ⁶⁰ hígítjuk, kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepakoljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol 99:1, majd kloroform/metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A végső frakciót etil-ace-10197566 tattal frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ily módon 0,47 g (12,5%) 5-benzoil-l-metil-2- (2-p ir idil-szüli in il - metil) - benzimidazol t op.: 174—177°C), valamint 1,5 g (40%) 6-benzoil-1 -metil-2-(2-piridil-szulfinil-metil) -benzimidazolt (op.: 181 — 183°C) kapunk.

A 60. és 61. példák szerinti vegyületek jellemző adatai a 7. és a 8. táblázat tartalmazza.

62. és 63. Példa v) eljárás

5-benzoil-l-etoxi-karbonil-2-(2 - piridil -szulfinil-metil-benzimidazol (62. példa) és 6-benzoil-l-etoxi-karbonil-2-(2-piridil-szulfinil-metil-benzimidazol (63. példa) előállítása

1,54 g klór-hangyasavas-etil - észtert (0,014 mól) 3,61 g 5-benzoil-2-(2-piridil-szulfinil-metil)-benzimidazolnak (0,01 mól) és

1,41 g (0,014 mól) trietil-aminnak 60 ml metilén-kloriddal készült elegyéhez adunk. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot gyors kromatográfiás módszerrel, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva szétválasztjuk. Elsőként a 62. példa szerinti vegyü10 letet kapjuk (1,2 g, hozam: 27,7%), majd a 63. példa szerinti vegyületet kapjuk (1,6 g, hozam: 36, 36,9%).

A 62. és 63. példa vegyületeire vonatkozó azonosítási adatokat a 7. és 8. táblázat tar15 talmazza.

64. Példa

A 7. és 8. táblázatban szereplő 64. példa szerinti vegyületet a 60. és 61. példában lertak szerint állítjuk elő.

•’ύ

/. táblázat (I) általános képletű vegyületek jelemzo adatai

				Ki
száma	X	Y	Z	Ra
—	—	—		—------—	---------
59	CU-	=N-	;s -t o	— No 2	-H
60	cn-	H-	) S —»0	CfHsCO-	-H
61	CH-	=N-		-H	c₆h₅co-
62	CH-	N-	)S —> 0	c₆h₅co-	-H
63	CH-	N-	'^s —> 0	-H	C₆H₅CO-
64	CH-	N-	► o	-H	-H

K₃	Ri,	Rs	Re	r₇	Eljárás	O.p. ’C	IR	(KBr) cm
		-------	---------	——	---------	---------	---——	——
-H	-H	-H	-H	-H	iii	20/-209	1515 1040	; 1345
-CH₃	-H	-H	-H	-n	iv	174-177	1660	; 1050
-ch₃	H	-H	-H	-H	iv	181-183	1650	; 1048
-co₂ch₂ch.		-H	-H	-H	V	154-155	1760 1055	; 1660
-co₂ch₂ch_;		-H	-H	-H	V	142-145	1760 1050	; 1650
-ch₂ch₃	• H	-H	-H	-H	iv	103-105	1040

8, táblázat (I) általános képletű vegyületek jellemző adatai

Példa			^ΧΗ NMR _A [DMS0-d₆
szama
59	13,15	' (é, 1H)	; 8,69 (d, H); 8,41 (s, 1H);
	8,04	(m, 2H);	7,64 (m, 3H); 4,78 (d, IH);
	4,44	(d, 1H)
60	8,70	(d, 1H);	8,15-7,50 (ra, 11H); 4,93 (d,	1H)
	4,62	(d, 1H);	3,85 (s, 3H)
61	8,71	(d, 1H);	8,10-7,50 (ra, 11H); 4,96 (d,	1H)
	4,63	(d, 1H);	3,83 (s, 3H)
62	8,64	(d, 1H);	8,29-7,48 (ra, 11H); 5,17 (d,	1H)
	4,71	(d, 1H);	4,53 (q, 2H) ; 1,46 (t, 3H)
63	8,64	(d, IH);	8,32-7,48 (ra, 11H); 5,18 (d,	1H)
	4,75	(d, 1H);	4,47 (q, 2H); 1,34 (t, 3H)
64	8,71	(d, 1H);	8,15-7,16 (η, 7H); 4,83 (d,	1H);
	4,52	(d, 1H) ;	4,31 (q, 211); 1,34 (t, 3H)

-11197566

Gyomorsav szekrécióra kifejtett inhibitor hatás vizsgálata

A vizsgálatot Shay szerint végezzük [Shay H.; Komarov, S.A.; Feis, S.S.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5, 43 (1945) — Visscher, F.E.; Seay, P.H.; Taxelaar, A.P.; Veldkamp, W.; Vander Brook, M.J.: J. Pharmac. Exp. Ther., 110, 188 (1954) — „Animál Experiments in Pharmacological Analysis”, F.R. Domer; C.C. Thomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 140, (1970).

A vizsgálatokhoz 200—250 g tömegű Wistar fajtájú hím patkányokat használunk; az állatok a vizsgálat előtti napon nem kapnak élelmet csak tetszés szerinti mennyiségű vizet. Minden csoportban legalább 4 állat van.

Az állatokat dietil-éterrel érzéstelenítjük, laporotomiát végzünk, a pylorust lekötjük, a hasi vágást bevarrjuk. A vizsgálati vegyü20 leteket, valamint a (kontrollként használt) vivőanyagot intraduodenálisan (i.d.) adjuk be a hasi vágás bevarrása előtt. Az első vizsgálatnál 40 mg/kg dózist adunk be, a máso5 dik vizsgálatnál megállapítjuk az ED₅₀, azaz a hatásos dózis 50%-ának értékét. Vivőanyagként 5%-os vizes gumiarábikum-oldatot használunk (kétszer desztillált vizet alkalmazva).

A pyrolus lekötése után két órával, az állatokat prolongált anesthesiával (dietil-étert használva) elpusztítjuk, majd megmérjük a gyomorsav térfogatát, továbbá automatikus bürettával felszerelt pH mérő segítségével mérjük az összes sav mennyiségét. A kontrolinál mért értékekhez viszonyítva százalékban adjuk meg minden egyes vizsgált vegyü’etre vonatkoztatva a gyomorsav szekrécióra kifejtett inhibitor hatást.

A kapott eredményeket a 9. táblázat fog20 la Íja össze.

9. táblázat

Gyomorsav szekrécio'ra kifejtett inhibitor hatás vizsgálata'nál nyeit eredmények

7 Vizsgált vegyület	Gyomorsav (Dózis =	kiválasztat csökkenése %-ban 40 mg/kg, i.d.)	ED so (mg/kg, i.d.)
1. példa sze-		98	13
rinti vegyület 3, példa sze-		88	16
rinti vegyület 4. példa sze-		74	21
rinti vegyület 6. példa sze-		92	19
rinti vegyület 7. példa sze-		95	19
rinti vegyület 10. példa sze-		93	14
rinti vegyület 27. példa sze-		95	7
rinti vegyület 28. példa sze-		90	8
rinti vegyület 29. példa sze-		90	4
rinti vegyület 31. példa sze-		96	15
rinti vegyület 32. példa sze-		92	17
rinti vegyület 41. példa Sze-		80	10
rinti vegyület 44. példa Sze-		66	10
rinti vegyület 54. példa sze-		70	24
rinti vegyület 60, példa sze-		75	21
rinti vegyület 63. példa sze-		81	15
rinti vegyület

-12197566

Akut toxieitás vizsgálata egereken

A vizsgálatokat Litchíield és Wilcoxon szerint végeztük. [Litchfíeld J.T. és Wilcoxon

E.J.: J. Pharmacol. xp. Therap. 96, 19—113 (1949)].

A vizsgált vegyületeket 5%-os gumiarábikumnak kétszer desztillált vízzel készült ol22 datában szuszpendálva adjuk be. Az állatoknak 10 ml/kg szuszpenziót adunk be. Az 50%os letális dózis értékét (LD₅₀) a fent hivatkozott módszer szerint számítjuk ki.

A vizsgálati eredmények egy részét a

10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat

Akut toxieitási vizsgálatok eredménye

Vizsgált vegyület	Állat neme	Orálisan mért LD₅₀ (mg/kg)
1. példa szerinti vegyület	σ	3200
9	2700
3. példa szerinti vegyület	CJ	>3200
9	>3200
27. példa szerinti vegyület	9	3200
9	3200
28. példa szerinti vegyület	9	3200
9	3200
29. példa szerinti vegyület	ö	2400
9	2400
31. példa szerinti vegyület	9	76400
9	>6400

A humán kezelésben alkalmazandó dózis értéke függ a beteg állapotától; a dózis értéke általában 30 és 60 mg/nap között változik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket célszerűen tabletta, vagy injekció formájában adhatjuk be.

A készítmények előállítását az alábbi formulázási példákban mutatjuk be.

Tabletta előállítása mg-os tabletta összetétele:

27. példa szerinti vegyület 0,030 g

Laktóz 0,0342 g

Keményítő 0,030 g

Polivinil-pirrolidon 0,006 g

Mikrokristályos cellulóz 0,018 g

Kolloidális szilícium-dioxid 0,0012 g

Magnézium-sztearát 0 0006 g

ÖJJÖ g' mg-os tabletta összetétele:

27. példa szerinti vegyület 0,060 g.

Laktóz 0,0684 g

Keményítő 0,060 g

Polivinil-pirrolidon	0,012	g
Mikrokristályos cellulóz	0,036	g
Kolloidális szilícium-dioxid	0,0024 g
Magnézium-sztearát	0,0012	g
	w	g
Injekció előállítása
6 mg/ml-es injekció összetétele
27. példa szerinti vegyület	0,030	g
Nátrium-klorid q.s.	0,050	g
Aszkorbinsav	0,005	g
Desztillált víz	5	ni

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1) Eljárás az (I) általános képletű 2-benzimidazol-alkil-tio-, -szulfinil- és -szulfonil-származékok és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóinak előállítására — a képletben ι

X jelentése nitrogénatom vagy -C-R_g

65 általános képletű csoport, ¹

-13197566

Y jelentése nitrogénatom vagy^N-O képletű csoport,

Z jelentése kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport,

R, és R₂ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos aikoxi-, 1—5 szénatomos alkanoil- vagy benzoilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy -C(O)R_l0 általános képletű csoport,

R₄ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R₅ jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport,

R₆ jelentése hidrogénatom, metil- vagy nitrocsoport,

R₇ jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport,

R₈ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

Rio jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport azzal a megkötéssel, hogy

R₅, R₆ és R₇ legalább egyike hidrogénatom; kivéve azt a vegyületet, amelyben X jelentése =CH- képletű csoport, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése kénatom és R,, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése hidrogénatom-, azzal jellemezve, hogy

a) Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, egy (II) általános képletű benzimidazol származékot egy (III) általános képletű pirimidínil- vagy piridil-származékkal reagáltatunk, a képletekben X, Y, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, Z, és Z₂ közül az egyik csoport jelentése -SH csoport, a másik egy leszakadó csoport, célszerűen halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy reakcióképes észtercsoport, célszerűen acetil-oxi-, tozil-oxi- vagy mezil-oxi-csoport; vagy alkil-tio-, vagy alkil-szulfinil-csoport, célszerűen metil-tio- vagy metil-szulfinil-csoport, vagy

b) az Y helyében nitrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben X, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, egy (II) általános képletű benzimidazol-származékot egy (III) általános képletű pirimidínil- vagy piridil-származékkal reagáltatunk — a képletekben X, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadottal azonos,

Y jelentése >N->0 csoport, Z, jelentése -SH csoport, Z₂ jelentése hidrogénatom, vagy

c) R₃-és R₄ helyében hidrogénatomot, Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,, R₂, R₅-R₇ jelentése a tárgyi körben megadott — egy (IV) általános képletű benzol-származékot egy (V) általános 14 képletű pirimidínil- vagy piridil-származékkal reagáltatunk — a képletben X, Y, R,, R₂, R_s, R₆ és R₇ jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, R,, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, célszerűen metilvagy etil-csoport, és kívánt esetben

i) Z helyében szulíinil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadott — egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y, R,-R₇ jelentése a fentiekben megadott — sztöchiometr kus mennyiségű oxidálószerrel, célszerűen hidrogén-peroxiddal, valamely persavval, célszerűen m-klór-perbenzoesavval, vagy salétromsavval, nátrium-meta-perjodáttal, krómsavval, mangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal oxidálunk, vagy ii) Z helyében szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadott — egy Z helyében kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, X, Y, R,-R₇ jelentése a tárgyi körben megadott, 2—3-szoros sztöchiometrikas mennyiségű oxidálószerrel, célszerűen h drogén-peroxiddal, valamely persavval, célszerűen m-klór-perbenzoesavval, vagy salétromsavval, nátrium-perjodáttal, krómsavval, rrangán-dioxiddal, klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal oxidálunk, vagy iii) R₂ helyében nitrocsoportot, R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben X, Y, Z, R,, R₄-R₇ jelentése a tárgyi körben megadott — egy R₂ és R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — a képletben X, Y, Z, R₄-R₇jelentése a fentiekben megadott, kénsav és salétromsav elegyével nitrálunk, vagy iv) R₃ helyében 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben X, Y, Z, R,, R₂, R₄-R₇ jelentése a tárgyi körben megadott, egy R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Z, R,, R₂, R₄-R₇ jelentése a fentiekben megadott, alkilezőszerrel, célszerűen dimetil-szulfáttal, dimetil-formamíddal, dinetil-acetáttal vagy alkil-halogeniddel célszerűen alkil-kloridda 1, -bromiddal vagy -jodi Idái reagáltatunk, vagy

v) R₃ helyében -CO-R₁₀ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben X, Y, Z, R|, R₂, R₄-R₇ és R_l0 jelentése a tárgyi körben megadott — egy R₃ helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Z, R,, R₂, R₄-R₇jelentése a fentiekben megadott, egy (VI) áh alános képletű vegyülettel, a képletben R_n jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag megfelelő sóvá alakítjuk.

-14197566
2) Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű benzimidazol-származékot, vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sóit, a képletben X, Y, Z, R,-R₇ jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban alkalmazott vivő- és segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakí5 tünk.