JPS5923307B2 - オキシインド−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、すぐれた薬理作用を有する新規なオキシイン
ドール誘導体、すなわち、一般式〔式中、Ｒ＾１および
Ｒ＾２はそれぞれ水素原子またはメチル基、Ｒ＾３はシ
クロアルキル基またはフェニル基、Ｒ＾４は低級アルキ
ル基を意味する〕で示されるオキシインドール誘導体に
関する。

本発明の化合物は、すぐれた血小板凝集抑制作用、消炎
作用を有し、血栓、動脈硬化等の予防または治療薬およ
び消炎剤として有用である。本明細書において、シクロ
アルキル基とは、炭素数３〜８個のシクロアルキル基を
意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル基などである。また、低級アルキル基とは、
炭素数１〜４個の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を意
味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げら
れる。

本発明の代表的な化合物としては、たとえば以下のもの
を挙げることができる。

５−〔３−（Ｎ−ブチルーＮ−シクロヘキシルアミノカ
ルボニル）プロポキシ〕オキシインドール、５−〔３−
（Ｎ−ブチルーＮ−シクロヘキシルアミノカルボニル）
プロポキシ〕オキシインドール、５−〔３−（Ｎ−エチ
ルアニリノカルボニル）プロポキシ〕オキシインドール
、５−〔３−（Ｎ−メチルーＮ−シクロヘキシルアミノ
カルボニル）マ゜ロポキシ〕−３、３−ジメチルオキシ
インドール、５−〔３−（Ｎ−プロピルアニリノカルボ
ニル）プロポキシ〕３、３−ジメチルオキシインドール
、閉一〔３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチノげニリノカルボニ
ル）プロポキシ〕オキシインドール、５−〔３−（Ｎ−
エチル−Ｎ−シクロヘブチルアミノカルポニノリプロボ
キシ〕オキシインドール、５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロオクチルアミノカルボニル）プロポキシ〕−３
，３−ジメチルオキシインドール、５−〔３−（Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル）プ
ロポキシ〕−３，３−ジメチルオキシインドール、５−
〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロプロピルアミノカルボ
ニル）プロボキシ〕−３，３−ジメチルオキシインドー
ル、５−〔３−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル）プロボキシ］３−メチルオキシインドー
ル。

本発明の化合物は種々の方法で製造できるが、その代表
的な方法を挙げれば、たとえば、つぎの反応式−１およ
び反応式−２で示される力法がある〔式中、Ｘはハロゲ
ン原子を意味し、Ｒ１〜Ｒ４は前記と同じである〕上記
反応式−１で示される力法は、公知のヒドロキシオキシ
インドール誘導体〔〕と、公知のハロアミド〔〕とを通
常の脱ハロゲン化水素反応に対して行なわれる。

ハロアミド中のハロゲン原子としては臭素、塩素、沃素
が挙げられる。この脱ハロゲン化水素反応は塩基性化合
物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。塩基
性化合物としては公知のものを広く使用でき、たとえば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭素水素カリウ
ム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラートなどのアルコラード、トリエチルアミン、ビリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基が挙げ
られる。該反応は無溶媒でもあるいは溶媒の存在下でも
行なわれ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
のものがすべて用いられ、たとえばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール
などのアルコール類、ジメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライムなどの
エーテル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド
、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが挙げられる。また該反応は沃化ナトリウム
、沃化カリウムなどの金属沃化物の存在下に行なうのが
有利である。上記力法におけるヒドロキシオキシインド
ール誘導体〔〕とハロアミド〔〕との使用割合はとくに
限定されず、広範囲の中から適宜に選択される力｛、通
常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましくは
等モル〜２倍モル量用いる。

また、その反応温度もとくに限定されないが、通常、室
温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で行なわれる
。反応時間は通常１〜３０時間、好ましくは１〜１５時
間である。反応式−２で示される力法は、カルポキシア
ルコキシオキシインドール誘導体〔〕もしくはそのカル
ボキシ基の活性化合物と公知のアミン〔〕とを通常のア
ミド結合生成反応に付して行なわれる。

アミド結合生成反応としては種々の方法が挙げられ、た
とえば、イ）混合酸無水物法、すなわち、カルボン酸〔
〕にアルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物
とし、これにアミン〔〕を反応させる方法、口）活性エ
ステル法、すなわち、カルボン酸〔〕をｐ−ニトロフエ
ニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの活
性エステルとし、これにアミン〔〕を反応させる方法、
ノ））カルボジイミド法、すなわち、カルボン酸〔〕に
アミン〔〕をシンクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水縮合さ
せる力法、→その他の方法として、カルボン酸〔〕を無
水酢酸などの脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これ
にアミン〔〕を反応させる方法、カルボン酸〔〕と低級
アルコールとのエステルにアミン〔〕を高温高圧下に反
応させる力法、カルボン酸ハライドにアミン〔〕を反応
させる力法などを挙げることができる。

これらのうちで混合酸無水物法が好ましい。混合酸無水
物法において使用されるアルキルハロカルボン酸として
はクロロギ酸メチル、プロモギ酸メチル、クロロギ酸エ
チル、プロモギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなどが
挙げられる。混合酸無水物は通常のシヨツテンーバウマ
ン反応により得られ、これを通常単離することなくアミ
ン〔〕と反応させることにより本発明化合物が製造され
る。シヨツテンーバウマン反応式−３反応は塩基性化合
物の存在下に行なわれる。

用いられる塩基性化合物としてはシヨツテンーバウマン
反応に慣用の化合物が用いられ、たとえば、トリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基が挙げられる。該反応は−２『Ｃ
−１００℃、好ましくはＯ〜５０℃において行なわれ、
反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間で
ある。得られた混合酸無水物とアミン〔〕の反応は、反
応温度が−２０℃〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃
、反応時間が５分〜１０時間、好ましくは５分〜５時間
、の条件下に行なわれる。混合酸無水物法は一般に溶媒
中で行なわれる。用いられる溶媒は混合酸無水物法に慣
用の溶媒がいずれも使用可能であり、具体的には塩化メ
チレンタロロホルム、ジタロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢
酸エチルなどのエステル類、Ｎ，ＮＬジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙
げられる。該法におけるカルボン酸〔〕とアルキルハロ
カルボン酸とアミン〔〕の使用割合は通常等モルずつ使
用されるが、カルボン酸に対してアルキルハロカルボン
酸およびアミンをｌ〜１．５倍モル使用してもよい。上
記反応式−２において、出発原料として用いられる一般
式〔〕の化合物のうちＲ１およびＲ２が共に水素原子で
ある化合物は公知であるが、Ｒ１およびＲ２の一方もし
くは両方がメチル基である一後記一般式〔ａ〕で示され
るカルボキシアルコキシオキシインドール誘導体は新規
化合物であり、たとえば下記反応式−３で示される方法
で容易に製造できる。

！ ′ 〔式中、Ｒ１およびＲ２の一力は水素原子またはメチル
基、他力はメチル基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ５は低級ア
ルキル基を意味する〕すなわち、公知のヒドロキシオキ
シインドール誘導体〔ａ〕に、ハロゲノ脂肪酸エステル
誘導体〔〕を反応させて得られる一般式〔Ｖｌのアルコ
キシカルボニルアルコキシオキシインドール誘導体を加
水分解することにより製造される。

一般式〔ａ〕の化合物と一般式〔〕の化合物との反応は
、前記の脱ハロゲン化水素反応と同様の条件下で行なわ
れる。

また、一般式〔〕の加水分解反応は、通常の加水分解反
応の条件下で行なわれ、慣用の触媒、たとえば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基性化合物、硫酸
、塩酸などの鉱酸、酢酸、芳香族スルホン酸などの有機
酸の存在下、通常の不活性溶媒中で行なわれる。

該溶媒としては、加水分解反応に慣用の溶媒はいずれも
使用でき、たとえば、水、メタノール、エタノール、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げら
れる。該反応は通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜
１００℃にてｌ時間〜１２時間反応させればよい。上記
各反応式によつて生成される化合物は、通常の分離手段
により、各反応混合物から容易に単離精製することがで
き、たとえば、抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロ
マトグラフイ一、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイ
一などが適宜採用される。

本発明の化合物は、前記のごとくそのすぐれた薬理作用
により、血栓症、動脈硬化症等の予防、治療剤あるいは
消炎剤として人間その他の動物に用いられるが、この化
合物はそのままであるいは慣用の製剤担体と共に投与す
ることができる。

投与単位形態としてはとくに限定はなく、必要に応じ適
宜選択して使用される。かかる投与単位形態としては、
錠剤、散剤、顆粒剤、経口用溶液などの経口剤、注射剤
等の非経口剤などを例示できる。また、この化合物の有
効量は投与されるべき人間およびその他の動物の種類、
年令、体重、さらには病状などにより変わるが、通常１
日当り０．０６〜１０η／Ｋ９とするのがよい。また投
与単位形態中に有効成分を１〜５００ワ含有せしめるの
がよいＯ本発明において、錠剤、カプセル剤、経口用溶
液などの経口削は常法に従つて製造される。

たとえば、錠剤は、本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴムな
どの製剤学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤
は本発明化合物を不活性の製削充填剤もしくは稀釈剤と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充
填される。シロツプ剤もしくはエリキシル剤は本発明化
合物をシヨ糖などの甘昧剤、メチル一およびプロピルパ
ラベン類などの防腐剤、着色剤、調昧削などと混合して
製造される。また非経口投与用薬剤も常法に従つて製造
され、たとえば、本発明化合物を滅菌した液状担体に溶
解して製造される。好ましい担体は水または生理食塩水
である。所望の透明度、安定性および非経口使用の適応
性を有する液剤は約１〜５００ワの有効成分を、水およ
び有機溶剤に溶解し、かつ分子量が２００〜５０００で
あるポリエチレングリコールに溶解して製造される。こ
の溶解にはナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メ
チルセルローズ、ポリビニルピロリドン、ポリビニルア
ルコールなどの潤滑剤が含有されているのが好ましい。
この液剤にはベンジルアルコール、フエノール、チメロ
サールなどの殺菌制および防カビ剤、さらに必要に応じ
シヨ糖、塩化ナトリウムなどの等張削、局所麻酔剤、安
定削、緩衝剤などを配合してもよい。非経口投与用薬剤
は、常法により凍結乾燥して凍結乾燥粉末とし、用時水
または生理食塩水に再溶解して使用してもよい。つぎに
参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例 １ ＤＭＦ５０−に３，３−ジ・メチル−５−ヒドロキシオ
キシインドール３．３２ｆ！および炭酸カリウム２．５
ｇを加え、約６０℃にて３０分間攪拌する。

これにγ−ブロモ酪酸メチル３９９を同温度にて攪拌下
に滴下し、その後２時間反応させる。反応後、溶媒を留
去し、残渣をクロロホルムに溶解させ、稀炭酸カリウム
水溶液および水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。乾燥剤を炉去し、母液を濃縮し、残渣を石油
エーテルで結晶化させ、ついでエタノールから再結晶し
て無色針状晶の５−（３−メトキシカルボニルプロポキ
シ）３，３−ジメチルオキシインドール２，５９を得る
。融点１０７．５〜１０８．５ドＣ参考例 ２ １８０！）塩酸５０ｍｖに５−（３−メトキシカルボニ
ルプロポキシ）−３，３−ジメチルオキシインドール２
．２ｇを加えて８０−１００℃にて２時間攪拌する。

冷後、結晶を沢取し、水洗し、含水１タノールから再結
晶して無色針状晶の５−（３−カルポキシプロボキシ）
−３，３−ジメチル万キシインドール２，０９を得る。
融点１４１−１４．２５℃実施例 １酢酸エチル１００
ｍ１に５−（３−カルボキシプロボキシ）−３，３−ジ
メチルオキシインドール１．３９およびトリエチルアミ
ン０．８３ｍ１を加え、ついでこれに、外部氷冷攪拌下
、内温０〜２『Ｃにてクロル炭酸イソブチル０，６５ｍ
１を滴下する。

滴下後、２０分間同温度にて攪拌し、室温下Ｎ−メチル
シクロヘキシルアミン０．６５ｉを滴下し、この混合物
を２時間攪拌して反応させる。反応後、反応混合液に酢
酸エチル１００ｍ１を加え、これを２％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、１０１）塩酸および水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。乾燥剤を済去し、母液を濃縮し
、残渣を石油エーテルで結晶化させたのち、酢酸エチル
から再結晶して無色稜状晶の５−〔３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニノりプロポキシ〕一
３，３−ジメチルオキシインドール１，４９を得る。融
点９２〜９３．５℃実施例 ２〜５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子または
   メチル基、Ｒ＾３はシクロアルキル基またはフェニル基
   、Ｒ＾４は低級アルキル基を意味する〕で示されるオキ
   シインドール誘導体。